ПЕРСОНАЛИЗАЦИЯ ПРОГРАММЫ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ОПЛОДОТВОРЕНИЯ У ЖЕНЩИН С ИЗБЫТОЧНОЙ МАССОЙ ТЕЛА И ОЖИРЕНИЕМ НА ОСНОВАНИИ ОЦЕНКИ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ МИТОХОНДРИАЛЬНОГО АППАРАТА тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук ГОРШИНОВА Виктория Константиновна

• ГОРШИНОВА Виктория Константиновна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук ГОРШИНОВА Виктория Константиновна

ВВЕДЕНИЕ...............................................................................5

ГЛАВА 1. Проблемы избыточного веса при лечении в программах ЭКО (обзор литературы)......................................................................13

1.1 Влияние ожирения на уровень половых гормонов и репродуктивную систему.....................................................16

1.2 Инсулин, адипокины и их воздействие на репродуктивную систему в норме и при ожирении...........................................18

1.3 Влияние ожирения на течение и исход беременности....................................................................22

1.4 Особенности лечения женщин с избыточной массой тела с использованием современных репродуктивных технологий.........24

1.5 Влияние ожирения на рецептивность эндометрия..................27

1.6 Влияние ожирения на ранние этапы оплодотворения.............30

1.7 Митохондриальный аппарат и репродуктивная система.........31

1.8 Окислительный стресс и хроническое воспаление.................35

1.9 Окислительный метаболизм в оогенезе и раннем эмбриогенезе......................................................................39

1.10 Энергетический метаболизм и состояние митохондриального ретикулума в кумулюсных клетках......................................44

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.....................46

2.1. Материал исследования..........................................................46

2.2 Дизайн исследования..............................................................47

2.3. Методы исследования.............................................................48

2.3.1. Общеклинические методы исследования.........................50

2.3.2. Гормональное исследование.......................................52

2.3.3. Ультразвуковое исследование органов малого таза.............53

2.3.4. Спермиологическое исследование эякулята......................53

2.3.5 Специальные методы исследования.................................55

2.3.6. Протокол стимуляции функции яичников........................61

2.3.7. Трансвагинальная пункция яичников..............................62

2.3.8 Метод оплодотворения и культивирования дробящихся эмбрионов in vitro.................................................................................62

2.3.9 Перенос эмбрионов в полость матки...............................64

2.3.10 Поддержка лютеиновой фазы и посттрансферного периода...........................................................................65

2.3.11 Диагностика наступления беременности.......................65

2.3.12 Статистический анализ полученных данных....................65

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ..........68

3.1. Клинико-анамнестическая характеристика включенных в исследование супружеских пар.........................................................................69

3.1.1. Возрастная характеристика супружеских пар....................69

3.1.2 Антропометрическая характеристика пациенток...............70

3.1.3. Социально-экономические характеристики исследуемых групп..............................................................................73

3.1.4. Характеристика менструальной функции женщин............73

3.1.5. Репродуктивный анамнез пациенток................................74

3.1.6. Характеристика женщин по перенесенным гинекологическим заболеваниям и оперативным вмешательствам..........................78

3.1.7. Гормональный профиль пациенток, включенных в исследование....................................................................81

3.2. Особенности лечения в программе ЭКО у женщин с избыточной массой тела.............................................................................83

3.2.1. Особенности стимуляции суперовуляции, фолликуло- и оогенеза у пациенток в исследуемых группах...........................83

3.2.2. Характеристика раннего эмбриогенеза и исходов программ ВРТ у пациенток в исследуемых группах.................................87

3.2.3. Характеристика раннего эмбриогенеза у пациенток исследуемых групп.............................................................91

3.3. Ассоциация уровня адипокинов и провоспалительных цитокинов с особенностями фолликуло, оо- и раннего эмбриогенеза.....................94

3.4. Оценка функционального состояния митохондрий в мононуклеарах периферической крови и антиоксидантной активности у пациенток исследуемых групп.....................................................................103

3.5. Оценка трансмембранного потенциала митохондрий в клетках

кумулюса у женщин с различным ИМТ.........................................106

3.6. Прогнозирование наступления клинической беременности на основании оценки ИМТ, уровня адипокинов и функциональной активности

митохондрий МПК....................................................................108

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.....................................113

ВЫВОДЫ................................................................................127

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ..........................................129

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ..........................................................131

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ............................................................134

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ПЕРСОНАЛИЗАЦИЯ ПРОГРАММЫ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ОПЛОДОТВОРЕНИЯ У ЖЕНЩИН С ИЗБЫТОЧНОЙ МАССОЙ ТЕЛА И ОЖИРЕНИЕМ НА ОСНОВАНИИ ОЦЕНКИ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ МИТОХОНДРИАЛЬНОГО АППАРАТА»

Актуальность темы исследования

Бесплодие среди супружеских пар достигает 10-15% и является одной и основных проблем современной медицины [80]. Не менее важной проблемой современного общества является эпидемия ожирения. При этом следует отметить, что возникновению данного заболевания наиболее подвержены женщины репродуктивного возраста [126].

Избыточная масса тела и ожирение определяются как аномальные и излишние жировые отложения, которые могут нанести ущерб здоровью. Избыточная масса является одной из причин нарушений менструальной функции, проявляющихся олигоменореей, ановуляцией и дисфункциональными маточными кровотечениями [111]. Однако стоит отметить, что даже при сохранении регулярного цикла, у женщин с данным заболеванием наблюдается снижение фертильности [115, 148]. Кроме того, избыточная масса коррелирует с различными сопутствующими заболеваниями, такими как ишемическая болезнь сердца, гипертония и сахарный диабет, что также может негативно отразиться на репродуктивной функции женщины.

Ожирение повышает риск осложнений беременности, в том числе гестационной гипертензии, преэклампсии, гестационного диабета, макросомии плода и др., часто приводящих к необходимости оперативного родоразрешения [24, 91].

Данные исследований подтверждают, что степень ожирения у женщин обратно коррелирует с вероятностью наступления спонтанной беременности [18, 29, 47]. Однако вопрос о влиянии избыточной массы на ответ яичников при стимуляции фолликулогенеза и эффективность лечения методом экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) все еще остается открытым.

В настоящее время данный вопрос широко обсуждается и большинство исследователей сходятся во мнении, что при использовании методов

вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) пациенткам с избыточной массой требуются более высокие дозы гонадотропинов. При этом у таких женщин получают меньшее количество ооцитов в результате стимуляции суперовуляции, отмечаются сниженная частота имплантации, наступления клинической беременности и более высокая частота самопроизвольных выкидышей [36, 66, 117].

Одним из молекулярных механизмов снижения репродуктивной функции может являться окислительный стресс [129]. Известно, что при ожирении происходит накопление жира и образование липидных включений, в том числе и в клетках вне жировой ткани, что приводит к развитию клеточного окислительного стресса практически во всех тканях и органах. В ответ на постоянный окислительный стресс и опосредованную им индукцию провоспалительных цитокинов часто возникает асептическое воспаление, носящее хронический очаговый и даже системный характер [56]. Таким образом, можно предположить, что ожирение посредством индукции окислительного стресса и развития хронического воспаления оказывает негативное воздействие на ткань яичника, уменьшая овариальный резерв.

С другой стороны, известно, что как клеточный, так и тканевой окислительный стресс опосредованы дисфункцией митохондрий. Митохондрии - это мультифункциональные внутриклеточные органеллы, сопрягающие процесс аэробного окисления продуктов метаболизма углеводов и фосфорилирования адениновых нуклеотидов. Одной из основных функций митохондрий является поддержание энергетического баланса клетки и создание необходимого для клеточных процессов уровня эквивалентов свободной энергии в виде аденозинтрифосфата (АТФ).

Состояние ооцита также зависит от полноценного функционирования митохондрий, обеспечивающих необходимый уровень АТФ. Ранее было показано, что определяющее значение в успешном оплодотворении и развитии предимплантационных эмбрионов имеет функциональное состояние митохондрий [105].

Ожирение у самок мышей приводит к митохондриальной дисфункции в ооцитах и зиготах, опосредованной развитием состояния окислительного стресса: гиперполяризации, возрастанию скорости репликации митохондриальной ДНК и уровня биогенеза митохондриальных мембран. Эти данные подтверждают теорию, согласно которой избыточная калорийность пищи и, в частности, высокая доля жиров приводит к увеличению активности митохондрий на фоне индуцированного окислительного стресса, что в конечном итоге приводит к митохондриальной дисфункции и негативно влияет на качество ооцитов [57, 86].

Сегрегация хромосом в метафазе является высоко энергозависимым процессом, то есть ооциту для нормальной работы веретена деления и предотвращения развития анеуплоидий необходим достаточный уровень АТФ, а факторы, нарушающие способность митохондрий синтезировать АТФ, снижают качество ооцитов [72]. Так в работе Маскй^ег R. с соавторами (2012) было показано, что в неоплодотворившихся ооцитах женщин с морбидным

Л

ожирением (индекс массы тела (ИМТ) > 35.0 кг/м ) значительно чаще, чем у женщин с нормальным весом, обнаруживалось два веретена деления или преобладали клетки с дезорганизованным веретеном и неправильным расположением хромосом [140]. Предполагают, что снижение синтеза энергии в виде АТФ на фоне дисфункции митохондриального аппарата у женщин с ожирением приводит к высокому уровню анеуплоидий в ооцитах, высокой частоте образования аномальных эмбрионов, снижению частоты имплантации и наступлению клинической беременности и спонтанным выкидышам [25, 57].

В связи с этим, изучение молекулярных механизмов снижения фертильности у женщин с избыточной массой тела со стороны оценки хронического воспаления и окислительного стресса является актуальным и перспективным. Данное исследование позволит оптимизировать подход к лечению данной группы женщин и повысить эффективность лечения в программе ЭКО, в частности, добавив к показателю наступления клинической беременности возможность оценки вероятности живорождения.

Цель исследования:

Персонализация программы ЭКО для женщин с избыточной массой и ожирением на базе комплексной оценки параметров системного окислительного стресса с учетом функциональной активности митохондрий мононуклеаров периферической крови.

Задачи исследования:

1) Проанализировать клинико-анамнестические данные у обследуемых групп женщин.

2) Определить корреляцию гормонального профиля обследуемых женщин с количественными и качественными показателями фолликуло-, оогенеза и раннего эмбриогенеза во время проведения программы ЭКО.

3) Сопоставить данные сравнительного анализа функциональной активности митохондрий кумулюсных клеток с качеством полученных ооцитов и ранних эмбрионов

4) Изучить корреляцию концентрации адипокинов, общего глутатиона и функциональной активности митохондрий мононуклеаров периферической крови (МПК) с ответом яичников при стимуляции суперовуляции у женщин с нормальной и избыточной массой.

5) Провести сравнительный анализ частоты наступления беременности и живорождения в исследуемых группах с учетом измеренных показателей провоспалительных цитокинов, состояния митохондрий МПК и маркеров окислительного стресса.

6) Разработать алгоритм дифференцированного подхода в лечении женщин с избыточной массой тела в программе ЭКО.

Научная новизна

В настоящей работе получены новые данные об особенностях раннего оо-и эмбриогенеза и его взаимосвязь с концентрацией адипокинов в плазме крови у женщин с избыточной массой тела и ожирением.

Впервые проведена оценка функциональной активности митохондрий МПК и уровня активности неферментативного звена антиоксидантной системы

у женщин с различной массой тела в рамках лечения бесплодия при помощи методов ВРТ.

Также впервые при помощи флюоресцентной микроскопии и имиджевого анализа была оценена функциональная активность митохондрий кумулюсных клеток у женщин, проходящих лечение в программе ЭКО. Исследована ассоциация трансмембранного потенциала клеток кумулюса с показателем ИМТ исследуемых женщин.

На основании полученных данных проведена комплексная научная оценка исходов программ ВРТ, а также выявлена прогностическая значимость изученных параметров.

Практическая значимость

В ходе проведенного исследования было показано снижение эффективности лечения в программе ЭКО и переносе эмбриона (ПЭ) у женщин, страдающих ожирением, проявляющееся на всех этапах - фолликуло-, оогенезе, эмбриогенезе, имплантации.

При анализе уровня провоспалительных адипокинов, функциональной активности митохондрий и маркеров антиоксидантной системы нами были выявлены показатели, позволяющие прогнозировать вероятность наступления клинической беременности, а также вероятность живорождения в день проведения трансвагинальной пункции яичников. Полученные данные позволяют дифференцировать подход к лечению женщин с метаболическими нарушениями и ИМТ от 20,0 кг/м2 и выше.

На основании проведенного анализа обоснована целесообразность определения ИМТ, уровня лептина в плазме крови, трансмембранного потенциала (Д¥) митохондрий МПК, а также доли МПК с высокополяризованными митохондриями при лечении бесплодия методами ВРТ наряду с принятым клинико-лабораторным обследованием. Разработан алгоритм персонализированного подхода к проведению программы ЭКО у женщин с избыточной массой тела, ожирением и метаболическими нарушениями при нормальных значениях ИМТ.

Представленные практические рекомендации позволят клиницистам изменить подход в лечении женщин, страдающих ожирением, тем самым способствовать улучшению эффективности лечения при помощи методов ВРТ, а также рождению здорового ребенка с меньшими рисками развития метаболических нарушений в последующей жизни.

Положения, выносимые на защиту

1) ИМТ отрицательно коррелирует с показателем АМГ в плазме крови исследуемых женщин, что может свидетельствовать о негативном влиянии ожирения на состояние овариального резерва.

2) Негативное влияние ожирения на фолликуло-, оогенез и ранний эмбриогенез обусловлено состоянием системного хронического воспаления, ассоциированного с окислительным стрессом.

3) Значение ИМТ 28,5 является граничным и разделяет популяцию

Л

исследуемых женщин на 2 подгруппы. В интервале 18,5<ИМТ<28,5 кг/м наибольшее предиктивное значение имеют показатели уровня лептина в плазме крови и трансмембранного потенциала митохондрий в МПК до стимуляции

Л

суперовуляции. Для ИМТ>28,5кг/м наибольшее предиктивное значение имеют показатель объема талии и разница трансмембранного потенциала митохондрий в МПК до и после проведения стимуляции суперовуляции.

4) Логистическая регрессионная модель на основе измерения концентрации лептина и общего глутатиона в плазме крови, числа полученных ооцитов, а также величины трансмембранного потенциала митохондрий МПК, позволяет достоверно предсказывать вероятность живорождения и на основании полученного прогноза рекомендовать перенос эмбриона в цикле лечения или в криопротоколе после нормализации метаболических нарушений.

Личный вклад автора

Автор непосредственно участвовал в выборе научного исследования, разработке цели и задач исследования, сборе материала, проведении и интерпретации результатов параметров энергопреобразующей функции МПК и

фунционального состояния митохондриального аппарата в клетках кумулюса, анализе, обобщении и статистической обработке полученных данных. Автор лично принимал участие в ведении пациенток на всех этапах лечения бесплодия в программе ЭКО и ПЭ.

Соответствие диссертации паспорту полученной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 - «акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 4 и 5 паспорта акушерства и гинекологии.

Апробация материалов диссертации

Основные положения диссертации и результаты работы представлены и доложены на XV Всероссийском научном форуме «Мать и Дитя» (Москва, 2014), VI Конгрессе по «Репродуктивной эндокринологии и бесплодию» (Анталия, Турция, 2014), XXI Всероссийском научном конгрессе с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая помощь: от менархе до менопаузы» (Москва, 2015).

Работа обсуждена на межклинической конференции отделения вспомогательных технологий в лечении бесплодия (06.08.2015 г) и заседании апробационной комиссии ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (19.10.2015 г, протокол № 9).

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены и используются в практической работе отделения вспомогательных технологий в лечении бесплодия и лаборатории митохондриальной медицины ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России.

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из которых 4 входят в перечень рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена в традиционной форме на 1 48 страницах машинописного текста. Состоит из оглавления, введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и списка литературы. Работа иллюстрирована 22 таблицами и 29 рисунками. Библиографический указатель включает 159 литературных источника, из них 13 русскоязычных и 146 иностранных работ.

ГЛАВА 1. ПРОБЛЕМЫ ИЗБЫТОЧНОГО ВЕСА ПРИ ЛЕЧЕНИИ В

ПРОГРАММАХ ЭКО (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

В настоящее время в мире около 10-15% пар страдают бесплодием [80]. Динамика изменения демографических показателей в различных странах ставит проблему бесплодного брака в ряд основных проблем современной медицины и придает ей важное медико-биологическое и социальное значение [1].

Частота бесплодных браков высока во всех странах мира и не имеет тенденции к снижению, в связи с чем растет спрос на медицинские услуги по лечению бесплодия с использованием методов ВРТ. На основании проведенного МаБсагепИаБ М.М и соавторами масштабного исследования частоты распространения бесплодия во всем мире, включая Россию, с 1990 по 2012 гг., не было выявлено значительного увеличения данного показателя за указанный период времени. Согласно опубликованным данным, количество бесплодных пар по всему миру на 2010 год составило 48.5 млн. Для России показатель распространения первичного бесплодия среди женщин в возрасте 20-44 лет составил 1.9%, а вторичного бесплодия - 3.2%, что превышает аналогичный уровень для развитых стран, но находится в пределах среднего биологического уровня распространения бесплодия в популяции человека [109].

Не менее важной проблемой современного общества является эпидемия ожирения. Примерно 1.6 миллиарда взрослого населения (от 15 лет и старше) имеют избыточный вес и около 400 миллионов страдают ожирением [58, 125]. Что касается скорости распространения ожирения, следует отметить, что наиболее высокие темпы во всех странах отмечаются среди подрастающего поколения. При этом, хотя распространение ожирения отмечено для различных этногрупп, наблюдается его значительное превалирование в развитых странах, а в некоторых регионах мира ожирением страдает половина населения. Высокий процент распространения этого феномена обусловлен сложным

взаимодействием таких факторов, как генетическая предрасположенность, окружающая среда и социальное поведение человека [110]. Значимость проблемы состоит в первую очередь в том, что на данный момент ожирение уже обогнало фактор курения как ведущую причину преждевременной смерти в большинстве развитых стран и в настоящее время рассматривается в качестве одной из серьезных угроз здоровью человека [138]. Так, установлено, что ожирение является ключевым фактором риска развития серьезных хронических заболеваний, таких как нарушения сердечно-сосудистой системы, сахарный диабет 2 типа, онкологические заболевания, метаболический синдром, а также приводит к дисфункции репродуктивной системы.

В частности, ожирение признано одной из ведущих причин развития бесплодия [80]. О негативном влиянии ожирения на репродуктивную функцию писал еще Гиппократ в своем трактате о скифах - «люди такой конституции не могут быть плодовитыми...виной тому полнота и мягкотелость. Матка у таких женщин не способна принять семя, а менструации нечастые и скудные» [63].

Механизмы снижения фертильности при ожирении до сих пор до конца не изучены. Было выявлено, что у женщин с ожирением частота бесплодия в три раза выше, чем у женщин с нормальным ИМТ [74]. У таких пациенток даже при наличии нормального овуляторного цикла отмечается снижение фертильности [18, 115, 148, 150].

Было показано, что при уровне ИМТ>25 кг/м2 наблюдается значительное удлинение отрезка времени от возникновения у женщины желания реализации репродуктивной функции до наступления беременности [59].

Увеличение данного временного периода может также носить и вторичный характер - вследствие снижения частоты половых контактов у людей, страдающих ожирением (в том числе между постоянными половыми партнерами), по сравнению с людьми, имеющими нормальную массу тела [22,30]. Было предположено, что снижение полового влечения у людей, страдающих ожирением, вызвано снижением уровня дофамина и повышением уровня серотонина в головном мозге, что является вторичным вследствие

переедания. Кроме того, повышенное потребление сахара может иметь фармакологический эффект, трансформируя сексуальное желание в сигнал к приему пищи [30]. Таким образом, снижение фертильности следует рассматривать как результат взаимодействия набора определенных патофизиологических изменений и социобиологических факторов.

Среди различных показателей, характеризующих степень ожирения, ИМТ является основным [155]. Однако использование только ИМТ без учета остальных параметров может быть подвергнуто критике, поскольку этот показатель не учитывает соотношение жировой и мышечной масс, а так же тип распределения жировой ткани (ЖТ) у индивида. Например, мускулистый спортсмен может быть классифицирован как страдающий избыточным весом или ожирением, при том, что в его организме будет мало жировой ткани. Существующий метод точного количественного определения весовой доли ЖТ от общей массы тела, основанный на измерении суммарного показателя магнитного момента вращения диполей воды (денситометрия жировой ткани методом магнитного резонанса), доступен в клиниках высокого уровня и обладает высокой стоимостью, что сужает область его применения.

Наконец, при расчете степени ожирения и оценке риска развития ассоциированных с ним заболеваний на основании измерения ИМТ необходимо принимать во внимание этнические характеристики, так как показатели избыточного веса и ожирения для жителей азиатских стран отличны от европейского населения. Эпидемиологические исследования показали, что представители монголоидной расы начинают страдать от заболеваний, связанных с избыточной массой тела, при более низком значении ИМТ по сравнению с европейцами, а негроиды - при более высоком, соответственно. Так, у представителей негроидной расы порог избыточного веса начинается с 26,3 кг/м2, а у лиц полинезийского происхождения - с 29,5 кг/м2 [155].

Таким образом, ИМТ остаётся единственно признанным международным критерием оценки веса. С целью более точной оценки типа распределения ЖТ, по рекомендации Всемирной Организации Здравоохрания (ВОЗ), вместе с ИМТ

следует проводить измерение окружности талии (ОТ) и бедер (ОБ) и оценивать соотношение объема талии к объему бедер (ОТ/ОБ). При таком подходе к определению типа распределения жировой ткани наиболее прогностически неблагоприятным вариантом ожирения оказывается висцеральный тип, характеризующийся отложением жировой ткани преимущественно в области живота и внутренних органов. Известно, что висцеральная ЖТ метаболически наиболее активна, и это является основным фактором риска развития заболеваний, ассоциированных с ожирением, в то время как периферическая ЖТ метаболически малоактивна [53].

Было показано, что при центральном типе ожирения, определяемом как увеличенный объем талии (более 80 см) или высокое значение соотношения ОТ/ОБ (более 0,8), происходит снижение фертильности [139]. Датский исследователь 7ааёБ1а В.М. с соавторами отметили, что увеличение отношения ОТ/ОБ на 0.1 приводит к снижению вероятности наступления беременности на 30% [47].

Принимая во внимание вышесказанное, стоит подчеркнуть необходимость дальнейшего изучения основополагающих механизмов влияния ожирения на репродукцию и поиска методов эффективного снижения избыточной массы тела с целью коррекции метаболических нарушений.

1.1. Влияние ожирения на уровень половых гормонов и репродуктивную

систему

За последние десятилетия представления клинических специалистов о функциях ЖТ претерпели значительные изменения. Ранее ЖТ расценивалась лишь как источник энергетически богатых субстратов окисления, необходимый для поддержания потребностей организма в различных метаболических состояниях. В современном представлении ЖТ рассматривается также как эндокринный орган (жировая железа), клетки которого обладают значительным потенциалом роста и способностью к гипертрофии. Это сложный гормонально активный орган, который секретирует молекулы, обладающие

ауто/паракринной и эндокринной активностью, и играет важную роль в регуляции энергетического баланса и гомеостаза всего организма [2, 5].

Жировая ткань (ЖТ) является не только значимым источником синтезируемых стероидных гормонов, но и местом конверсии андрогенов в эстрогены в реакции, катализируемой ароматазой, а также эстрадиола в эстрон и дегидроэпиандростерона в андростендиол и т.д. При этом по мере увеличения объема жировой ткани происходит активация этих процессов [111].

Наконец, посредством контроля уровня экспрессии транспортных белков - глобулинов, связывающих половые гормоны (ГСПГ), жировая ткань участвует в регуляции биодоступности стероидных гормонов. Известно, что распределение ЖТ в организме оказывает важное влияние на концентрацию ГСПГ в периферической крови. Так, у женщин с висцеральным типом ожирения отмечается выраженное снижение концентрации ГСПГ в сыворотке крови по сравнению с женщинами с нормальным типом распределения ЖТ. При этом концентрация сывороточных ГСПГ обратно пропорциональна соотношению ОТ/ОБ [111]. Снижение ГСПГ приводит к повышению концентрации свободных андрогенов, таких как тестостерон, дигидротестостерон и андростендиол. Повышение уровня эстрогенов, образующихся в результате периферической конверсии андрогенов, по механизму отрицательной обратной связи воздействует на гипофиз, что приводит к гиперсекреции лютеинизирующего гормона (ЛГ), что, в свою очередь, ведет к стимуляции продукции андрогенов в клетках теки яичника и развитию относительной гиперандрогенемии. Образующиеся андрогены в адипоцитах подвергаются ароматизации в эстрогены, замыкая, таким образом, круг положительной обратной связи, приводящий к быстрому нарастанию концентрации стероидов в крови и десинхронизации процессов, формирующих менструальный цикл. В результате происходит нарушение фолликулогенеза и атрезия фолликулов [29].

Поскольку ожирение нарушает баланс работы ансамбля гормонов, контролирующего активность репродуктивной системы, изменяя не только

продукцию, но и биодоступность половых гормонов, вышеописанные изменения приводят к нарушению функционирования гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси. Подобные нарушения проявляется частыми нарушениями менструального цикла по типу олигоменореи, ановуляции и дисфункциональных маточных кровотечений у данной группы женщин [111, 121].

1.2. Инсулин, адипокины и их воздействие на репродуктивную систему в

норме и при ожирении

Инсулин

Яичник является органом-мишенью для инсулина, который оказывает свое воздействие через рецепторы к инсулину и инсулино-подобному фактору роста 1 (ИПФР-1). Эти рецепторы обнаружены в клетках гранулезы, теки и в стромальной ткани яичника. Инсулин стимулирует стероидогенез в клетках теки и гранулезы, усиливая действие ЛГ за счет индукции экспрессии и увеличения числа его рецепторов [146]. Кроме того, инсулин оказывает свое действие на уровне гипофиза, где повышает чувствительность гонадотрофов к гонадолиберину, что приводит к активации стероидогенеза в яичниках [146]. ИПФР-1 участвует в пролиферации и дифференцировке клеток, контролируя в них биосинтез белка. Часто при ожирении в организме развивается состояние гиперинсулинемии и инсулинорезистентности. В печени и яичниках инсулин ингибирует синтез белка, связывающего ИПФР-1, в результате концентрация ИПФР-1 повышается, что негативно отражается на фолликуло-, оо- и эмбриогенезе. Эти изменения способствуют увеличению частоты ановуляторных циклов, ранних репродуктивных потерь и снижению фертильности у женщин с избыточной массой тела [121, 127]. Адипокины.

Адипокины - это белковые молекулы, синтезируемые клетками ЖТ, которые играют ключевую роль в регуляции энергетического метаболизма, контролируя чувство голода и насыщения при потреблении пищи, а также

участвуя в регуляции распределения ЖТ. Адипокины определяют чувствительность тканей к инсулину, а также принимают участие в индукции или блокировании каскада воспалительных реакций. Наиболее изученными адипокинами являются лептин, адипонектин, ИЛ-6, фактор некроза опухоли-а (ФНО-а), резистин. Также список известных адипокинов дополняют ретинол-связывающий белок 4, васпин, висфатин, гепсидин и др., но биологическая роль каждого из них ясна не до конца [26, 122].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук ГОРШИНОВА Виктория Константиновна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бесплодный брак. Современные подходы к диагностике и лечению / Под ред. Г. Т. Сухих, Т. А. Назаренко. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 518 с.

2. Бурлев, В.А. Жировая железа: молекулярные и функциональные особенности у беременных женщин / В.А. Бурлев // Проблемы репродукции.

- 2012. - №5. - С. 9-18.

3. Влияние ожирения на исходы лечения в программе экстракорпорального оплодотворения, ретроспективное исследование за 2013 г. / В.К. Горшинова [и др.] // Журнал Акушерство и гинекология. - 2015. -№6. - С. 79-83.

4. Горшков, И.П. Роль адипокинов в патогенезе сахарного диабета 2 типа и метаболического синдрома / И.П. Горшков, В.И. Золоедов // Вестник новых медицинских технологий. - 2010. - №1. - С. 132-134.

5. Дедов, И.И. Жировая ткань как эндокринный орган / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, С.А. Бутрова // Научный журнал Ожирение и метаболизм. -2006. - №1. - С. 6-13.

6. Зенков, Н.К. Окислительный стресс: Биохимический и патофизиологический аспекты / Н.К. Зенков, В.З. Лапкин, Е.Б. Меныцикова.

- М.: МАЙК «Наука/Интерпериодика», 2001. - 343 с.

7. Ковалева, О.Н. Адипокины: биологические, патофизиологические и метаболические эффекты / О.Н. Ковалева, Т.Н. Амбросова, Т.В. Ащеулова // Журнал внутренняя медицина. - 2009. - №3. - С. 15.

8. Особенности индукции суперовуляции у пациенток с избыточной массой тела и ожирением / М.Б. Аншина [и др.] // Проблемы репродукции. -2009. - №1.- С. 65.

9. Руководство по клинической эмбриологии / Под ред. В.С. Корсака.

- М. : издательство Медицинских книг, 2011. - 111-128 с.

10. Свободнорадикальные процессы в биосистемах / Т.Н. Попова [и др.]. -ИПК Кириллица. - 2008.

11. Скулачев, В. Мембранная биоэнергетика / В. Скулачев, А. Богачев, Ф. Каспаринский. - М.: Издательство Московского университета Москва, 2010. — С. 367 c.

12. Течение беременности и перинатальные исходы у женщин с нарушениями жирового обмена / Н.М. Подзолкова [и др.] // Научно-практический журнал акушерство и гинекология. - №6. - С. 86-92.

13. Чухарева, Н.А. Особенности течения беременности у женщин с ожирением / Н.А. Чухарева, Н.К. Рунихина, Е.Н. Дудинская // Научно-практический журнал акушерство и гинекология. - 2014. - №2.- С. 9-13.

14. Adipokines and the female reproductive tract / M. Reverchon [et al.] // Int J Endocrinol. - 2014. - P. 232-254.

15. Adiponectin increases insulin-like growth factor I-induced progesterone and estradiol secretion in human granulosa cells / C. Chabrolle [et al.] // Fertil Steril. -2009. - Vol. 92, №6. - P. 1988-1996.

16. Analysis of endometrial thickness measured by transvaginal ultrasonography in obese patients / I.C. Barboza [et al.] // Einstein (Sao Paulo). - 2014. - Vol. 12, №2. - P. 164-167.

17. Analysis of GSH and GSSG after derivatization with N-ethylmaleimide / D. Giustarini [et al.] // Nat Proto c. - 2013. - Vol. 8, №9. - P. 1660-1669.

18. An interne t-based prospective study of body size and time-to-pregnancy / L.A. Wise [et al.] // Hum Reprod. - 2010. - №25. - С. 253-264.

19. A proteomic analysis of the endometrium in obese and overweight women with recurrent miscarriage: preliminary evidence for an endometrial defect / M. Metwally [et al.] // Reprod Biol Endocrinol. - 2014. - Vol. 5, №12. - P. 75.

20. Assidi, M. Use of both cumulus cells' transcriptomic markers and zona pellucida birefringence to select developmentally competent oocytes in human assisted reproductive technologies / M. Assidi, M. Montag, M.A. Sirard // BMC Genomics. - 2015. - Vol. 16, Suppl 1. - P. S9.

21. Association of anti-mullerian hormone levels with obesity in late reproductive-age women / E.W. Freeman [et al.] // Fertil Steril. - 2007. - Vol. 87, №1. - P. 101-106.

22. Association of body weight and female sexual dysfunction: a case control study / M. Mozafari [et al.] // Iran Red Crescent Med J. - 2015. - Vol. 17, №1. - P. e24685.

23. Bavister, B.D. Mitochondrial distribution and function in oocytes and early embryos / B.D. Bavister, J.M. Squirrell // Human Reproduction. - 2000. - Vol. 15, Suppl. 2. - P. 189-198.

24. Bhattacharya, S. Effect of body mass index on pregnancy outcomes in nulliparous women delivering singleton babies / S. Bhattacharya, D.M. Campbell, W.A. Liston // BMC Public Health. - 2007. - №7. - P. 168.

25. Bielanska, M. Chromosomal mosaicism throughout human preimplantation development in vitro: incidence, type, and relevance to embryo outcome / M. Bielanska, S.L. Tan // Hum. Reprod. - 2002. - №17. - P. 413-419.

26. Bluher, M. Adipokines - removing road blocks to obesity and diabetes therapy / M. Bluher // Mol Metab. - 2014. - Vol. 3, №3. - P. 230-240.

27. Body mass index: impact on IVF success appears age-related / M.L. Sneed [et al.] // Human Reproduction. - 2008. - Vol. 23, №8. - P. 1835-1839.

28. Bohler, H.J. Adipose tissue and reproduction in women / H.J. Bohler, S. Mokshagundam, S.J. Winters // Fertil Steril. - 2010. - Vol. 94, №3. - P. 795-825.

29. Brewer, C.J. The adverse effects of obesity on conception and implantation / C.J. Brewer, A.H. Balen // Reproduction. - 2010. - Vol. 140, №3. - P. 347364.

30. Brody, S. Slimness is associated with greater intercourse and lesser masturbation frequency / S. Brody // Journal of Sex and Marital Therapy. - 2004. -Vol. 30. - P. 251-261.

31. Chappel, S. The role of mitochondria from mature oocyte to viable blastocyst / S. Chappel // Obstet Gynecol Internal - 2013. - №1. - P. 1-10.

32. Circulating adiponectin is associated with obesity and serum lipids in West Africans / K.G. Meilleur [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 2010. - Vol. 95, №7. - P. 3517-3521.

33. Dang, M. N. The Epidemiology of Obesity / M. N. Dang, B. E. Hashem // Gastroenterol Clin North Am. - 2010. - Vol. 39, №1. - P. 1-7.

34. Diet-induced obesity model: abnormal oocytes and persistent growth abnormalities in the offspring / E.S. Jungheim [et al.] // Endocrinology. - 2010. -Vol. 151, №8. - P. 4039-4046.

35. Does high body mass index increase the risk of miscarriage after spontaneous and assisted conception? A meta-analysis of the evidence / M. Metwally [et al.] // Fertil Steril. - 2008. - Vol. 90, №3. - P. 714-726.

36. Does obesity really matter? The impact of BMI on embryo quality and pregnancy outcomes after IVF in women aged <38 years / D.L. Zander-Fox [et al.] // Aust N Z J Obstet Gynaecol. - 2012. - Vol. 52, №3. - P. 270-276.

37. Effects of adipocyte-secreted factors on decidualized endometrial cells: modulation of endometrial receptivity in vitro / S. Gamundi-Segura [et al.] // J Physiol Biochem. - 2015. - Vol. 71, №3. - P. 537-546.

38. Effects of female increased body mass index on in vitro fertilization cycles outcome / H. Caillon [et al.] // Obes Res Clin Pract. - 2015. - Vol. 9, №4. - P. 382-388.

39. Effect of increased body mass index on oocyte and embryo quality in IVF patients / M. Metwally [et al.] // Reproductive Biomedicine Online. - 2007. - Vol. 15, №5. - P. 532-538.

40. Effect of male and female body mass index on pregnancy and live birth success after in vitro fertilization / K.C. Schliep [et al.] // Fertil Steril. - 2015. -Vol. 103, №2. - P. 388-395.

41. Effect of maternal height and weight on risk for preterm singleton and twin births resulting from IVF in the United States, 2008-2010 / R.P. Dickey [et al.] // Am J Obstet Gynecol. - 2013. - Vol. 209, №4. - P. 349.

42. Effects of maternal obesity on antenatal, perinatal and neonatal outcomes / M.E. Avc [et al.] // J Matern Fetal Neonatal Med. - 2014. - Vol. 11. - P. 14.

43. Effects of maternal surgical weight loss in mothers on intergenerational transmission of obesity / J. Smith [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 2009. -№94. - P. 4275-4283.

44. Effect of obesity on recombinant follicle-stimulating hormone absorption: subcutaneous versus intramuscular administration / M.P. Steinkampf [et al.] // Fertil Steril. - 2003. - Vol. 80, №1. - P. 99-102.

45. Elevated body mass index is associated with lower serum anti-mullerian hormone levels in infertile women with diminished ovarian reserve but not with normal ovarian reserve / E. Buyuk [et al.] // Fertility and Sterility. - 2011. - Vol. 95, №7. - P. 2364-2368.

46. Experimental evidence that changes in oocyte growth influence meiotic chromosome segregation / C.A. Hodges [et al.] // Human Reproduction. - 2002. -№17. - P. 1171-1180.

47. Fat and female fecundity: prospective study of effect of body fat distribution on conception rates / B.M. Zaadstra [et al.] // BMJ. - 1993. - Vol. 306. - P. 484487.

48. Female obesity adversely affects assisted reproductive technology (ART) pregnancy and live birth rates / B. Luke [et al.] // Hum Reprod. - 2011. - Vol. 26, №1. - P. 245-252.

49. Fetuses of obese mothers develop insulin resistance in utero / P.M. Catalano [et al.] // Diabetes Care. - 2009. - Vol. 32, №6. - P. 1076-1080.

50. Foster, C.E. Midwives' attitudes towards giving weight-related advice to obese pregnant women / C.E. Foster, J. Hirst // British Journal of Midwifery. -2014. - Vol. 22, №4. - P. 254-262.

51. Fridovich, I. Fundamental aspects of reactive oxygen species, or what's the matter with oxygen? / I. Fridovich // Ann N Y Acad Sci. - 1999. - Vol. 893. - P. 13-28.

52. Friedman, J.R. Mitochondrial form and function / J.R. Friedman, J. Nunnar // Nature. - 2014. - Vol. 505. - P. 335-343.

53. Galic, S. Adipose tissue as an endocrine organ / S. Galic, J.S. Oakhill, G.R. Steinberg // Mol Cell Endocrinol. - 2010. - Vol. 316. - P. 129-139.

54. Gilchrist, R.B. Oocyte-secreted factors: regulators of cumulus cell function and oocyte quality / R.B. Gilchrist, M. Lane, J.G. Thompson // Hum Reprod Update. - 2008. - Vol. 14, №2. - P. 159-177.

55. Gosman, G.G. Obesity and the role of gut and adipose hormones in female reproduction / G.G. Gosman, H.I. Katcher, R.S. Legro // Hum Reprod Update. -2006. - Vol. 12, №5. - P. 585-601.

56. Gregor, M.F. Inflammatory mechanisms in obesity / M.F. Gregor, G.S. Hotamisligil // Annu Rev Immunol. - 2011. - №29. - P. 415-445.

57. Grindler, N.M. Maternal obesity, infertility and mitochondrial dysfunction: potential mechanisms emerging from mouse model systems / N.M. Grindler, K.H. Moley // Mol Hum Reprod. - 2013. - Vol. 19, №8. - P. 486-494.

58. Haslam D. Fast facts: Obesity / D. Haslam, G. Wittert. - UK: Health Press Limited, 2009. - 7 c.

59. Hassan, M.A. Negative lifestyle is associated with a significant reduction in fecundity / M.A. Hassan, S.R. Killick // Fertility and Sterility. - 2004. - Vol. 81. -P. 384-392.

60. Hauner, H. Adipose tissue inflammation: are small or large fat cells to blame? / H. Hauner // Diabetologia. - 2010. - Vol. 53, №2. - P. 223-225.

61. High-fat diet causes lipotoxicity responses in cumulus-oocyte complexes and decreased fertilization rates / L.L.Wu [et al.] // Endocrinology - 2010. - Vol. 151, №11. - P. 5438-5445.

62. High fat diet induced developmental defects in the mouse: oocyte meiotic aneuploidy and fetal growth retardation/brain defects / K.M. Luzzo [et al.] // PLoS One. - 2012. - №7. - P. e49217.

63. Hippocratic writings / Edited by G.E.R. Lloyd // London: Penguin Books. -1978.

64. Huang, Z. The human oocyte and cumulus cells relationship: new insights from the cumulus cell transcriptome / Z. Huang, D. Wells // Mol Hum Reprod. -2010. - Vol. 16, №10. - P. 715-725.

65. Impact of overweight and underweight on assisted reproduction treatment / P. Fedorcsak [et al.] // Human Reproduction. - 2004. - №19. - P. 2523-2528.

66. Influence of BMI on risk of miscarriage after single blastocyst transfer / V. Rittenberg [et al.] // Hum Reprod. - 2011. - Vol. 26, №10. - P. 2642-2650.

67. Influence of maternal overnutrition and gestational diabetes on the programming of metabolic health outcomes in the offspring: experimental evidence / T.J. Pereira [et al.] // Biochem Cell Biol. - 2014. - №19. - P. 1-14.

68. Inhibitory effect of obesity on gonadotropin, estradiol and inhibin B levels in fertile women / G. De Pergola [et al.] // Obesity (Silver Spring). - 2006. - Vol. 14, №11. - P. 1954-1960.

69. Interactions of the hormones leptin, ghrelin,adiponectin, resistin, and PYY3-36 with the reproductivesystem / E. Budak [et al.] // Fertil Steril. - 2006. - Vol. 85, №6. - P. 1563-1581.

70. Is obesity still increasing among pregnant women? Prepregnancy obesity trends in 20 states, 2003-2009 / S.C. Fisher [et al.] // Prev Med. - 2013. - Vol. 56, №6. - P. 372-378.

71. IVF outcomes in obese donor oocyte recipients: a systematic review and meta-analysis / E.S. Jungheim [et al.] // Hum Reprod. - 2013. - Vol. 28, №10. - P. 2720-2727.

72. Jones, K.T. Chromosomal, metabolic, environmental, and hormonal origins of aneuploidy in mammalian oocytes / K.T. Jones, S.I. Lane // Exp Cell Res. -2012. - Vol. 318, №12. - P. 1394-1409.

73. Jung, U. J. Obesity and its metabolic complications: the role of adipokines and the relationship between obesity, inflammation, insulin resistance, dyslipidemia and nonalcoholic fatty liver disease / U.J. Jung, M-S. Choi // Int J Mol Sci. - 2014. - Vol. 14, №4. - P. 6184-6223.

74. Klenov, V.E. Obesity and reproductive function: a review of the evidence / V.E. Klenov, E.S. Jungheim // Curr Opin Obstet Gynecol. - 2014. - Vol. 26, №6.

- P. 455-460.

75. Leary, C. Human embryos from overweight and obese women display pheno typic and metabolic abnormalities / C. Leary, H.J. Leese, R.G. Sturmey // Hum Reprod. - 2015. - Vol. 30, №1. - P. 122-132.

76. Leese, H.J. Metabolism of the preimplantation embryo: 40 years on / H.J. Leese // Reproduction. - 2012. - Vol. 143, №4. - P. 417-427.

77. Leptin suppresses anti-Mullerian hormone gene expression through the JAK2/STAT3 pathway in luteinized granulosa cells of women undergoing IVF / Z. Merhi [et al.] // Hum Reprod. - 2013. - Vol. 28, №6. - P. 1661-1669.

78. Leptin system in embryo development and implantation: a protein in search of a function / A. Cervero [et al.] // Reprod Biomed Online. - 2005. - Vol. 10, №2.

- P. 217-223.

79. Levens, E.D. Assessing the role of endometrial alteration among obese patients undergoing assisted reproduction / E.D. Levens, M.C. Skarulis // Fertil Steril. - 2008. - Vol. 89, №6. - P. 1606-1608.

80. Lifestyle factors and reproductive health: taking control of your fertility / R. Sharma [et al.] // Reprod Biol Endocrinol. - 2013. - Vol. 16, №11. - P. 66.

81. Maheshwari, A. Effect of overweight and obesity on assisted reproductive technology - a systematic review / A. Maheshwari, L. Stofberg, S. Bhattacharya // Hum Reprod Update. - 2007. - Vol. 13, №5. - P. 433-444.

82. Mahrous, E. Regulation of mitochondrial DNA accumulation during oocyte growth and meiotic maturation in the mouse / E. Mahrous, Q. Yang, H.J. Clarke // Reproduction. - 2012. - Vol. 144, №2. - P. 177-185.

83. Maternal adiposity — a determinant of perinatal and offspring outcomes? / D.A. Lawlor [et al.] // Nat Rev Endocrinol. - 2012. - Vol. 8, №11. - P. 679-688.

84. Maternal body mass index and congenital anomaly risk: a cohort study / J. Rankin [et al.] // Int J Obes (Lond). - 2010. - Vol. 34, №9. - P. 1371-1380.

85. Maternal diabetes causes abnormal dynamic changes of endoplasmic reticulum during mouse oocyte maturation and early embryo development / C.H. Zhang [et al.] // Reprod Biol Endocrinol. - 2013. - Vol. 19, №11. - P. 31.

86. Maternal diet induced obesity alters mitochondrial activity and redox status in mouse oocytes and zygotes / N. Igosheva [et al.] // PLoS One. - 2010. - Vol. 5, №4. - P. e10074.

87. Maternal insulin resistance causes oxidativestress and mitochondrial dysfunction in mouse oocytes / X.H. Ou [et al.] // Hum Reprod. - 2012. - Vol. 27, №7. - P. 2130-2145.

88. Maternal obesity and pregnancy outcome: a study of 287,213 pregnancies in London / N.J. Sebire [et al.] // Int J Obes Relat Metab Disord. - 2001. - Vol. 25, №8. - P. 1175-1182.

89. Maternal obesity and risk of neural tube defects: a metaanalysis / S.A. Rasmussen [et al.] // Am J Obstet Gynecol. - 2008. - Vol. 198, №6. - P. 611-619.

90. Maternal obesity and the risk of infant death in the United States / A. Chen [et al.] // Epidemiology. - 2009. - Vol. 20, №1. - P. 74-81.

91. Maternal obesity, associated complications and risk of prematurity / H. Aly [et al.] // J Perinatol. - 2010. - Vol. 30. - P. 447-451.

92. Maternal obesity during pregnancy and premature mortality from cardiovascular event in adult offspring: follow-up of 1 323 275 person years / R.M. Reynolds [et al.] // Br Med J. - 2013. - Vol. 347. - P. f4539.

93. Maternal overweight and obesity in early pregnancy and risk of infant mortality: a population based cohort study in Sweden / S. Johansson [et al.] // BMJ. - 2014. - Vol. 349. - P. g6572.

94. Maternal weight in pregnancy and offspring body composition in late adulthood: findings from the Helsinki Birth Cohort Study (HBCS) / J.G. Eriksson [et al.] // Ann Med. - 2015. - Vol. 23. - P. 1-6.

95. Mechanisms of obesity-induced inflammation and insulin resistance: insights into the emerging role of nutritional strategies / M.A. McArdle [et al.] // Front. Endocrinol. - 2013. - Vol. 4. - P. 52.

96. Metabolic endotoxaemia a potential novel link between ovarian inflammati on and impaired progesterone production / K. Tremellen [et al.] // Gynecol Endocrinol. - 2015. - Vol. 31, №4. - P. 309-312.

97. Metabolic endotoxemia with obesity: Is it real and is it relevant? / N.E. Boutagy [et al.] // Biochimie. - 2015. - Vol. 29. - P. 1-10.

98. Milder ovarian stimulation for in vitro fertilization reduces aneuploidy in the human preimplantation embryo: a randomized controlled trial / E.B. Baart // Human Reproduction. - 2007. - Vol. 22. - P. 980-988.

99. Mild ovarian stimulation for IVF / M.F. Verberg [et al.] // Human Reproduction Update. - 2009. - Vol. 15, №1. - P. 13-29.

100. Mitochondria damage-associated molecular patterns and vascular function / C.F. Wenceslau [et al.] // European Heart Journal. - 2014. - Vol. 35, №18. - P. 1172-1177.

101. Mitochondrial aggregation patterns and activity in human oocytes and preimplantation embryos / M. Wilding [et al.] // Hum Reprod. - 2001. - Vol. 16, №5. - P. 909-917.

102. Mitochondrial DNA content affects the fertilizability of human oocytes / P. Reynier [et al.] // Molecular human reproduction. - 2001. - Vol. 7, №5. - P. 425429.

103. Mitochondrial functionality in reproduction: from gonads and gametes to embryos and embryonic stem cells / J. Ramalho-Santos [et al.] // Hum Reprod Update. - 2009. - Vol. 15, №5. - P. 553-572.

104. Mitochondrial fusion is required for mtDNA stability in skeletal muscle and tolerance of mtDNA mutations / H. Chen [et al.] // Cell. - 2010. - Vol. 141, №2. -P. 280-289.

105. Mitochondrial functions on oocytes and preimplantation embryos / L. Wang [et al.] // J Zhejiang Univ Sci B. - 2009. - Vol. 10, №7. - P. 483-492.

106. Mitochondrial morphology in human fetal and adult female germ cells / P.M. Motta [et al.] // Hum Reprod. - 2000. - Vol. 15, Suppl.2. - P. 129-147.

107. Mitochondrial peptidase IMMP2L mutation causes early onset of age-associated disorders and impairs adult stem cell self-renewal / S.K. George [et al.] // Aging Cell. - 2011. - Vol. 10, №4. - P. 584-594.

108. Moragianni, V.A. The effect of body mass index on the outcomes of first assisted reproductive technology cycles / V.A. Moragianni, S.M. Jones, D.A. Ryley // Fertil Steril. - 2012. - Vol. 98, №1. - P. 102-108.

109. National, regional and global trends in infertility prevalence since 1990: a systematic analysis of 277 health surveys / M.N. Mascarenhas [et al.] // PLoS Med. - 2012. - Vol. 9, №12. - P. e1001356.

110. Nguyen, D.M. The epidemiology of obesity / D.M. Nguyen, H.B. El-Serag // Gastroenterol Clin North Am. - 2010. - Vol. 39, №1. - P. 1-7.

111. Norman, R.J. Obesity and reproductive disorders: a review / R.J. Norman, A.M. Clark // Reprod Fertil Dev. - 1998. - Vol. 10, №1. - P. 55-63.

112. Obesity alters retrieved oocyte count and clinical pregnancy rates in high and poor responder women after in vitro fertilization / S. Kilic [et al.] // Arch Gynecol Obstet. - 2010. - Vol. 282, №1. - P. 89-96.

113. Obesity and leptin resistance: distinguishing cause from effect / M.G. Myers Jr. [et al.] // Trends Endocrinol Metab. - 2010. - Vol. 21, №11. - P. 643-651.

114. Obesity and poor reproductive outcome: the potential role of the endometrium / J. Bellver [et al.] // Fertil Steril. - 2007. - Vol. 88, №2. - P. 446451.

115. Obesity affects spontaneous pregnancy chances in subfertile, ovulatory women / J.W. Van der Steeg [et al.] // Hum Reprod. - 2008. - Vol. 23, №2. - P. 324-328.

116. Obesity reduces uterine receptivity: clinical experience from 9,587 first cycles of ovum donation with normal weight donors / J. Bellver [et al.] // Fertil Steril. - 2013. - Vol. 100, №4. - P. 1050-1058.

117. Obstetric outcomes after in vitro fertilization in obese and morbidly obese women / A. Dokras [et al.] // Obstetrics and gynecology. - 2006. - Vol. 108, №1. -P. 61-69.

118. Oocyte morphological abnormalities in overweight women undergoing in vitro fertilization cycles / R. Depalo [et al.] // Gynecological endocrinology: the official journal of the International Society of Gynecological Endocrinology. -2011. - Vol. 27, №11. - P. 880-884.

119. Overweight and obesity adversely affect outcomes of assisted reproductive technologies in polycystic ovary syndrome patients / Z. Bu [et al.] // Int J Clin Exp Med. - 2013. - Vol. 6, №10. - P. 991-995.

120. Pantasri T. The effects of being overweight and obese on female reproduction: a review / T. Pantasri, R.J. Norman // Gynecol Endocrinol. - 2014. -Vol. 30, №2. - P. 90-94.

121. Pasquali, R. The impact of obesity on reproduction in women with polycystic ovary syndrome / R. Pasquali, A. Gambineri, U. Pagotto // BJOG. -2006. - Vol. 113, №10. - P. 1148-1159.

122. Pereira, S.S. Adipokines: biological functions and metabolically healthy obese profile / S.S. Pereira, J.I. Alvarez-Leite // Journal of Receptor, Ligand and Channel Research. - 2014. - Vol. 7. - P. 15-25.

123. Peterson, C. M. Skeletal Muscle Mitochondria and Aging: A Review / C. M. Peterson, D. L. Johannsen, E. Ravussin // J Aging Res. - 2012. - Vol. 2012. - P. 120.

124. Pre- and post- prandial appetite hormone levels in normal weight and severely obese women / J.J.Carlson [et al.] // Nutrition & Metabolism. - 2009. -Vol. 11, №6. - P. 32.

125. Prentice, A.M. The emerging epidemic of obesity in developing countries / A.M. Prentice // Int J Epidemiol. - 2006. - Vol. 35, №1. - P. 93-99.

126. Prevalence and trends in obesity among US adults: 1999-2008 / K.M. Flegal [et al.] // JAMA. - 2010. - Vol. 303, №3. - P. 235-241.

127. Racial differences in the association between body mass index and serum IGF1, IGF2, and IGFBP3 / J.H. Fowke [et al.] // Endocr Relat Cancer. - 2010. -Vol. 17, №1. - P. 51-60.

128. Reactive oxygen species (ROS)-induced ROS release: a new phenomenon accompanying induction of the mitochondrial permeability transition in cardiac myocytes / D.B. Zorov [et al.] // J Exp Med. - 2000. - Vol. 192, №3. - P. 10011014.

129. Robker, R.L. Inflammatory pathways linking obesity and ovarian dysfunction / R.L. Robker, L.L. Wu, X. Yang // J Reprod Immunol. - 2011. - Vol. 88, №2. - P. 142-148.

130. Rugarli, E.I. Mitochondrial quality control: a matter of life and death for neurons / E.I. Rugarli, T. Langer // EMBO J. - 2012. - Vol. 31, №6. - P. 13361349.

131. Santos, T.A. Mitochondrial content reflects oocyte variability and fertilization outcome / T.A. Santos, S. El Shourbagy, J.C. St John // Fertility and sterility. - 2006. - Vol. 85, №3. - P. 584-591.

132. Schatten, H. The impact of mitochondrial function/dysfunction on IVF and new treatment possibilities for Infertility / H. Schatten, Q.Y. Sun, R. Prather // Reproductive Biology and Endocrinology. - 2014. - Vol. 12. - P. 111.

133. Siega-Riz, A.M. Prepregnancy obesity: determinants, consequences, and solutions / A.M. Siega-Riz // Adv Nutr. - 2012. - Vol. 3, №1. - P. 105-107.

134. Serum and follicular fluid leptin during in vitro fertilization: relationship among leptin increase, body fat mass, and reduced ovarian response / T.L. Butzow [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 1999. - Vol. 84, №9. - P. 3135-3139.

135. Serum haptoglobin: a novel marker of adiposity in humans / C. Chiellini [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 2004. - Vol. 89, №6. - P. 2678-2683.

136. Serum leptin levels and reproductive function during the menstrual cycle / K. Ahrens // Am J Obstet Gynecol. - 2014. - Vol. 210, №3. - P. 248.

137. Similar morphokinetic patterns in embryos derived from obese and normoweight infertile women: a time-lapse study / J. Bellver [et al.] // Hum Reprod. - 2013. - Vol. 28, №3. - P. 794-800.

138. Talmor, A. Female Obesity and Infertility / A. Talmor, B. Dunphy // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. - 2015. - Vol. 29, №4. - P. 498-506.

139. Tamer, E.C. The impact of body mass index on assisted reproduction / E.C. Tamer, L.M. Senturk // Curr Opin Obstet Gynecol. - 2009. - Vol. 21, №3. - P. 228-235.

140. Tenenbaum-Gavish, K. Impact of maternal obesity on fetal health / K. Tenenbaum-Gavish, M. Hod // Fetal Diagn Ther. - 2013. - Vol. 34, №1. - P. 1-7.

141. The association between severe obesity and characteristics of failed fertilized oocytes / R. Machtinger [et al.] // Hum Reprod. - 2012. - Vol. 27, №11. - P. 198-207.

142. The effect of gestational weight gain by body mass index on maternal and neonatal outcomes / J.M. Crane [et al.] // J Obstet Gynaecol Can. - 2009. - Vol. 31, №1. - P. 28-35.

143. The effects of oxidative stress on female reproduction: a review / A. Agarwal [et al.] // Reprod Biol Endocrinol. - 2012. - Vol. 10. - P. 49.

144. The impact of maternal body mass index on in vitro fertilization outcomes / A. Legge [et al.] // J Obstet Gynaecol Can. - 2014. - Vol. 36, №7. - P. 613-619.

145. The importance of mitochondrial metabolic activity and mitochondrial DNA replication during oocyte maturation in vitro on oocyte quality and subsequent embryo developmental competence. / H. Ge [et al.] // Molecular reproduction and development. - 2012. - Vol. 79, №6. - P. 392-401.

146. The insulin-related ovarian regulatory system in health and disease / L. Poretsky [et al.] // Endocr Rev. - 1999. - Vol. 20, №4. - P. 535-582.

147. The Istanbul consensus workshop on embryo assessment: proceedings of an expert meeting / Alpha Scientists in Reproductive Medicine and ESHRE Special Interest Group of Embryology // Hum Reprod. - 2011. - Vol. 26, №6. - P. 12701283.

148. The relationship between obesity and fecundity / N. Yilmaz [et al.] // J Womens Health (Larchmt). - 2009. - Vol. 18, №5. - P. 633-636.

149. The root of reduced fertility in aged women and possible therapeutic options: Current status and future perspectives / J. Qiao [et al.] // Mol Aspects Medicine. - 2014. - Vol. 38. - P. 54-85.

150. Trends in maternal obesity incidence rates, demographic predictors, and health inequalities in 36 821 women over a 15-year period / N. Heslehurst [et al.] // BJOG: an International Journal of Obstetrics & Gynecology. - 2007. - Vol. 114, №2. - P. 187-194.

151. Turner, N. Developmental programming of obesity and insulin resistance: does mitochondrial dysfunction in oocytes play a role? / N. Turner, R.L. Robker // Mol Hum Reprod. - 2015. - Vol. 21, №1. - P. 23-30.

152. Van Blerkom, J. Mitochondrial function in the human oocyte and embryo and their role in developmental competence / J. Van Blerkom // Mitochondrion. -2011. - Vol. 11, №5. - P. 797-813.

153. Van Blerkom, J. Mitochondria in human oogenesis and preimplantation embryogenesis: engines of metabolism, ionic regulation and developmental competence / J. Van Blerkom // Reproduction. - 2004. - Vol. 128, №3. - P. 269280.

154. Westermann, B. Bioenergetic role of mitochondrial fusion and fission / B. Westermann // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics. - 2012. -Vol. 1817, №10. - P. 1833-1838.

155. WHO/ Media center fact sheet: obesity and overweight [Digital source]. -2015. - fact sheet №311. - access mode: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/

156. World Health Organization reference values for human semen characteristics / T.G. Cooper [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2010. - Vol. 16. -P. 231-245.

157. Youle, R. J. Mitochondrial fission, fusion, and stress / R.J. Youle, A.M. Van der Bliek // Science. - 2012. - Vol. 337. - P. 1062-1065.

158. Zhang, C. The role of inflammatory cytokines in endothelial dysfunction / C. Zhang // Basic Res Cardiol. - 2008. - Vol. 103, №5. - P. 398-406.

159. Zorov, D.B. Mitochondrial reactive oxygen species (ROS) and ROS-induced ROS release / D.B. Zorov, M. Juhaszova, S.J. Sollott // Physiol Rev. - 2014. - Vol. 94, №3. - P. 909-950.