Гетерогенная система гемоглобина в условиях нормального и измененного эритропоэза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат медицинских наук Сумин, Михаил Николаевич

• Сумин, Михаил Николаевич
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сумин, Михаил Николаевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ГЕТЕРОГЕННОСТИ ГЕМОГЛОБИНА В НОРМЕ И ПРИ ДЕЙСТВИИ НА ОРГАНИЗМ ЭКСТРЕМАЛЬНЫХ ФАКТОРОВ

1.1. Нормальные типы гемоглобина

1.2. Изменения гемоглобинового спектра в онтогенезе

1.3. Функциональная характеристика изоформ гемоглобина

1.4. Изменения гемоглобинового профиля при экстремальных состояниях организма и в условиях патологии 24 1.4.1 .Гемоглобиновый профиль при сдвигах кислородного режима организма

1.4.2. Изменения гемоглобинового профиля при радиационном воздействии, апластической анемии и введении цитостатиков

1.4.3. Изменения нормальных гемоглобинов при нарушениях гемоглобинообразования

1.5. Гетерогенность гемоглобина и эритропоэз

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гетерогенная система гемоглобина в условиях нормального и измененного эритропоэза»

Актуальность исследования. Проблема адаптации организма к действию различных экстремальных факторов является центральной в современной физиологии, патофизиологии и медицине. В связи с тем, что биологическое действие большинства из них и патогенез многих заболеваний связаны с изменением кислородного режима в тканях, особое место в обеспечении адаптивных и компенсаторных процессов занимает газотранспортная функция крови.

В процессе эволюции сформировалось несколько типов белков, осуществляющих эту функцию. В настоящее время выделяют четыре типа дыхательных пигментов животных: гемоглобин, гемоцианин, хлорокруорин, гемеритрин. Гемоглобин содержат 49,58% видов животных, хлорокруории-0,58%, гемеритрин-0,17%. Распространённость гемоцианина соответствует таковой для гемоглобина. У наиболее развитых представителей животного мира основным переносчиком кислорода является гемоглобин [82,83], имеющий определённые видовые особенности.

В крови большинства живых организмов, как правило, можно одновременно зарегистрировать несколько типов гемоглобина, которые принято называть изоформами. В частности, у взрослого человека в крови циркулирует три [41 ], у крысы - шесть [94], у птиц - две [137,148], у леща - четыре [57] изоформ ы гемоглобина, различющиеся по молекулярной структуре. Эти факты легли в основу представлений о гетерогенной системе гемоглобина [94]. В то же время остаётся неясным, чем определяются различия в количестве изоформ в эритроцитах разных видов животных и их связь со степенью зрелости и строением клеток красной крови.

В настоящее время достаточно подробно описаны механизмы синтеза гемоглобина человека, смена его типов в процессе онтогенеза. Наиболее детально охарактеризована смена доминирующих изоформ гемоглобина на ранних этапах онтогенеза (антенатальный и ранний постнатальный периоды). В то же время состояние системы гемоглобина в более поздние периоды жизни неизвестно.

Многими авторами показаны изменения гемоглобинового профиля при действии экстремальных факторов. В научной литературе это явление описано для различных вариантов гипоксии: гипоксической гипоксии [91,94,62,22,110], анемической гипоксии [37,88,91,94,50,164,165,77,162], циркуляторной гипоксии [6,129], гипоксии у жителей Севера [1,8]. У человека в гипоксических ситуациях происходит возрастание содержания гемоглобина ¥, свойственного плодному периоду развития, а у животных - фракций, эквивалентных этому типу гемоглобина.

Изменения гемоглобинового профиля в виде повышения уровня гемоглобина Б регистрируются и при различных гематологических заболеваниях, таких как серповидно-клеточная анемия [17,120,244], бета-талассемия [7,47,79,113,111], апластическая анемия [123], гемобластозы [168,193] и других.

Кровь выполняет свою газотранспортную функцию в меняющихся условиях тканевой среды - в том числе при сдвигах рН, активации протеолитических ферментов (в желудочно-кишечном тракте в процессе пищеварения, в очаге воспаления, в гипоксических условиях), что ставит вопрос о физиологическом смысле различий физико-химических свойств изоформ гемоглобина и месте последних в адаптации к экстремальным воздействиям. Тем более, что с помощью метода мессбауэровской спектроскопии прямо показана зависимость электронной структуры железа и стереохимии активного цежра 01 молекулярной структуры глобина [71].

Доказано, что фетальный гемоглобин человека обладает большим, чем гемоглобин А, сродством к кислороду, более выраженным эффектом Бора [12|, кислото- и щёлочеустойчивостью [105,141]. В свете этих особенностей персистенция его в антенатальном онтогенезе и в условиях гипоксии являсюя физиологически закономерной.

Таким образом, гетерогенность гемоглобина является давно признанным фактом, а изменения соотношения между его фракциями отмечены при экстремальных состояниях, различных заболеваниях и в онтогенезе.

Однако, свойства отдельных фракций, формирование гемоглобиновсм о профиля в процессе онтогенеза, его изменения в экстремальных условиях и при патологических процессах, а также механизмы, регулирующие соотношение между фракциями гемоглобина, изучены лишь фрагментарно. Вероятно, это связано с тем, что авторы, занимавшиеся исследованием системы гемоглобина при экстремальных состояниях, как правило, изучали только соотношение фракций, не рассматривая других параметров эритрона. Кроме того, многие исследователи оценивали состояние системы гемоглобина чаще всего в какой-нибудь определённый момент времени. При этом содержание изоформ гемоглобина определялось в процентах, а не в абсолютных величинах, в то время как для выявления значимости той или иной формы гемоглобина важно проследить изменения содержания её абсолютного количества в крови в динамике действия экстремального фактора или развития патологического процесса.

Всё вышеизложенное свидетельствует о том, что понимание физиологического значения гетерогенности гемоглобина, роли отдельных изоформ в адаптации организма к экстремальным воздействиям и при различных патологических процессах требует специальных, целенаправленных исследований.

Цель исследования: изучить характер и механизмы изменений отдельных изоформ гемоглобина в процессе онтогенеза и при адаптации к действию экстремальных факторов.

Задачи исследования:

1. Определить соотношение между фракциями гемоглобина и сопоставить его с особенностями эритроцитов у животных различных видов.

2. Исследовать гемоглобиновый спектр эритроцитов крысы и курицы в течение жизни.

3. Изучить изменения гемоглобинового профиля при действии на организм гематотропных экстремальных факторов (кровопотеря, гипоксическая гипоксия, гипероксия).

4. Выявить и дать характеристику фракций гемоглобина крысы, наиболее значимых для адаптивных реакций.

5. Изучить возможности прямого и опосредованного влияния гипоксии на гемоглобиновый профиль зрелых эритроцитов.

6. Сопоставить изменения гемоглобинового профиля с состоянием эритропоэза при действии на организм экстремальных факторов.

7. Сопоставить изменения гемоглобинового профиля и других параметров эритрона в онтогенезе и при действии экстремальных факторов

8. Сравнить гемоглобиновый профиль ретикулоцитов нормальных животных и при фенилгидразиновой анемии.

Научная новизна исследования:

1. Впервые проведено определение абсолютного содержания отдельных изоформ гемоглобина в эритроцитах экспериментальных животных.

2. Показаны отличия в соотношении изоформ гемоглобина в ядросодержащих и безъядерных эритроцитах.

3. Установлено, что перестройка соотношения между фракциями гемоглобина происходит после рождения у животных с внутриутробным развитием зародыша и отсутствует у организмов, развивающихся в яйце вне организма матери.

4. Доказано наличие двух видов ретикулоцитов, отличающихся по гемоглобиновому спектру.

5. Установлены различия в смене типов гемоглобина после рождения у животных с внутриутробным развитием зародыша и развивающихся в яйце вне организма матери.

6. Впервые показано наличие изменений гемоглобинового спектра у С1арых животных на фоне сокращения плацдарма кроветворения.

7. Доказано, что изменения гемоглобинового профиля эритроцитов при действии на организм экстремальных факторов (кровопотеря, гипоксия, гипероксия) обусловлены качественной перестройкой эритропоэза.

8. Доказано, что гетерогенность гемоглобина является важным компонентом адаптивных реакций, выделены наиболее значимые для адаптации фракции гемоглобина и дана характеристика их некоторых свойств.

9. Впервые обнаружено, что при изменении соотношения между селезёночным и костномозговым эритропоэзом у кур с болезнью Марека меняется соотношение гемоглобиновых фракций эритроцитов.

Теоретическая значимость работы. Результаты исследования расширяют современные представления об участии эритрона в адаптации организма к действию различных экстремальных факторов. Полученные данные показывают, что, наряду с изменениями интенсивности эритропоэза, важную роль играет и соотношение между отдельными фракциями гемоглобина, отличающимися по своим физико-химическим свойствам. Их содержание в клетках определяется видом животного и особенностями строения эритроцита. По реакции на экстремальные воздействия среди этих фракций выделяются "реактивные" и "инертные" изоформы. Перестройка эритропоэза направлена на изменение числа клеток, в большем количестве содержащих адаптивно значимые фракции гемоглобина. Представления о качественных изменениях эритропоэза как механизме изменений гемоглобинового профиля в онтогенезе и при действии на организм экстремальных факторов позволяют с новых позиций взглянуть на процессы регенерации тканей и их становление в онтогенезе и филогенезе.

Практическая значимость работы. Полученные данные позволяют использовать гемоглобиновый профиль для оценки качественных изменений эритропоэза и адаптации организма при экстремальных состояниях, могут служить основой для разработки методов повышения резистентности организма к действию экстремальных факторов, новых подходов к диагностике и терапии гематологических заболеваний, а также для получения новых препаратов крови и кровезаменителей.

Положения, выносимые на защиту.

1. Изменения гемоглобинового профиля могут быть обнаружены на различных этапах онтогенеза животного. Их закономерности определяются морфофизиологическими особенностями индивидуального развития.

2. Отдельные фракции гемоглобина отличаются не только по физико-химическим свойствам, но и по своему участию в механизмах адашацип организма к действию экстремальных факторов.

3. В основе сдвигов в соотношении гемоглобиновых фракций в онтогенезе и при действии экстремальных факторов лежит перестройка эритропоэза. При этом выделяется два пути образования клеток красной крови. Основной путь, присущий зрелому организму в нормальных условиях, и "резервный" или "аварийный", имеющий место у молодых крыс, в старческом возрасте и при экстремальных состояниях. Он характеризуется продукцией крупных эритроцитов с повышенным содержанием 5 и 6 изоформ гемоглобина.

Апробация работы. Работа апробирована на заседании Уральского отделения физиологического общества им. И.П. Павлова (2000 г.), на заседаниях Учёного Совета Екатеринбургского филиала Института экологии и генетики микроорганизмов УрО РАН (2001,2002 г.г.), на Всероссийской научной конференции "Физиология организмов в нормальном и экстремальном состояниях" (г. Томск, 2001 г.), на 18 съезде Физиологического общества им. И.П. Павлова (г. Казань, 2001 г.). По материалам исследования опубликовано 12 научных работ.

Внедрение

Результаты диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедре физиологии человека и животных Уральского государственного университета имени A.M. Горького, на кафедре физиологии и биохимии животных Уральской государственной сельскохозяйственной академии, на кафедре физиологии и безопасности жизнедеятельности Российского государственного профессионально-педагогического университета, а также в научных разработках отдела иммунологии Екатеринбургского филиала института экологии и генетики микроорганизмов Уральского отделения Российской Академии Наук.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Сумин, Михаил Николаевич

выводы

1. Гетерогенность гемоглобина, являясь общебиологическим явлением, имеет свои особенности в зависимости от видовых свойств эритроцитов: в ядросодержащих клетках (лягушка, курица) превалируют высокоподвижные фракции, а в безъядерных (человек, крыса)- фракции с низкой электрофоретической подвижностью.

2. У животных, проходящих начальные этапы онтогенеза внутриутробно (млекопитающие), после рождения происходит перестройка гемоглобинового профиля. У крысы наблюдается снижение доли пятой и шестой изоформ в крови при увеличении- третьей. У животных на ранних этапах развития не связанных с организмом матери (птицы) такие изменения отсутствуют.

3. Соотношение между отдельными фракциями гемоглобина непостоянно на протяжении жизни животного. У молодых крыс (в первые месяцы жизни) в отличие от животных зрелого возраста, увеличено содержание пятой и шестой фракций гемоглобина и снижено содержание третьей фракции. Эю связано с постепенным сокращением образования крупных эритроцитов с высокой долей пятой и шестой фракций. У старых крыс наблюдайся возрастание содержания пятой и шестой фракций при сокращении содержания третьей фракции. Это обусловлено возобновлением продукции крупных эритроцитов с повышенным содержанием пятой и шесюй изоформ гемоглобина, что может быть расценено как фетализация эритропоэза.

4. При экстремальных воздействиях наблюдаются выраженные изменения гемоглобинового профиля. По характеру изменений все фракций гемоглобина крысы можно разделить на три группы. Первая группа -кислородзависимые - пятая-шестая и первая фракции. Уровень пятой и шестой фракций возрастает в гипоксических условиях, снижается - в гипероксических. Доля первой фракции при гипоксии практически не изменяется, падает при кровопотере, возрастает при длительной гипероксии. Ко второй группе относится вторая фракция: первоначально снижается независимо от вида воздействия, затем повышается, достигая исходной величины, либо превышая её. Третья группа - третья и четвёртая изоформы-резистентны к используемым воздействиям и изменяются лишь при гипоксической гипоксии.

5. В процессе адаптации к экстремальному воздействию в наибольшей степени меняется концентрация содержащихся в более крупных клетках кислородзависимых пятой и шестой фракций гемоглобина, характеризующихся высокой кислотоустойчивостью и большей, чем другие резистентностью к трипсину.

6. Изменения гемоглобинового профиля при действии экстремальных факторов обусловлены не внутриэритроцитарными процессами (потерей гемоглобина эритроцитами, его протеолитической деградацией, прямым влиянием экстремального фактора, действием биологически активных веществ плазмы), а изменениями эритропоэза. В условиях гипероксии сокращение продукции гемоглобинов 5,6 происходит на фоне уменьшения размеров образуемых эритроцитов. При анемии, либо гипоксической гипоксии, образуются эритроциты более крупных размеров при повышении уровня гемоглобинов 5 и 6.

7. В условиях стационарного эритропоэза гемоглобиновый спектр ретикулоцитов не отличается от такового для зрелых эритроцитов. При фенилгидразиновой анемии в циркуляцию поступают ретикулоциты с повышенным содержанием пятой и шестой фракций гемоглобина.

8. Изолированная лимфоидная инфильтрация селезёнки при сохранении интактности костного мозга у кур с болезнью Марека сопровождается изменением соотношения между гемоглобиновыми фракциями: увеличением доли гемоглобина Б при снижении доли гемоглобина А, а значит, в костном мозге и селезёнке образуются эритроциты с разным гемоглобиновым составом.

5.3. Заключение

На основании изучения возможных механизмов изменений соотношения между отдельными изоформами гемоглобина можно прийти к ряду выводов.

Изменения гемоглобинов при действии экстремальных факторов не связаны с внутриэритроцитарными перестройками изоформ. Такой вывод мы можем сделать на основании следующих фактов. Во-первых, имеет место отсутствие сходства изменений изоформ гемоглобина при протеолитической деградации со сдвигами при экстремальных состояниях, что позволяет отвергнуть ферментативный распад фракций в качестве причины изменения их соотношения. Во-вторых, отмечается отсутствие изменений гемоглобинового профиля при непосредственном действии гипоксии на эритроциты. В-третьих, имеет место отсутствие изменений изформ под действием плазмы кровопущенных животных. Вопрос о возможности протеолитической природы изменений гемоглобинового профиля при гипероксии может быть решён лишь при сопоставлении изменений гемоглобинов с состоянием эритона. Во всех прочих случаях протеолитический механизм изменений гемоглобинового профиля является маловероятным.

Изменения содержания отдельных изформ гемоглобина в первые часы после воздействия не могут быть связаны и с активацией их биосинтеза. В литературе присутствуют данные, показывающие, что для активации синтеза глобина и, тем более, появления вновь синтезированного гемоглобина в крови необходим значительно больший промежуток времени [134,269]. В частности, согласно исследованиям Barker J. [134] у овец при действии эритропоэтического стимула происходит активация синтеза гемоглобина С. Период между действием стимула и началом синтеза соответствующего iuna глобина составляет от 3 до 5 суток. Вероятно, пятая и шестая изоформы гемоглобина крысы, поступающие в кровоток в первые часы гипоксии и анемии, предобразованы в физиологических условиях, а не синтезируются при действии гипоксического фактора. Следовательно, в организме сущесгвуе! депо клеток с повышенным содержанием гемоглобинов 5 и 6. При экстремальных воздействиях эти клетки поступают в циркуляцию.

Поскольку внутриклеточные перестройки гемоглобинов не могут быть причиной изменений при гипоксии, мы можем сделать вывод о том, что сдвиг и обусловлены перераспределением клеток, отличающихся по содержанию отдельных изоформ. Наиболее вероятным механизмом этого явления служат качественные изменения эритропоэза, направленные на образование клеток, содержащих более кислотоустойчивые и более резистентные к действию протеолитических ферментов изоформы гемоглобина (пятая и шестая фракции). При этом складывается впечатление, что в экстремальных условиях включается «резервный» или «аварийный» эритропоэз.

В пользу этого положения свидетельствуют следующие факты:

1)Различия гемоглобинового профиля ретикулоцитов итакшых животных и животных с фенилгидразиновой анемией.

2)Несовпадение динамики содержания ретикулоцитов и клеток с кислотоустойчивыми фракциями гемоглобина при кровопотере.

3) Однонаправленность изменений содержания пятой и шестой фракций гемоглобина и количества крупных клеток в кровотоке при экстремальных состояниях и в онтогенезе.

4) Повышение уровня пятой и шестой фракции гемоглобина и увеличение среднего объёма эритроцита на фоне сокращения активности эритропоэза у старых животных.

5)Изменения гемоглобинового профиля эритроцитов кур с болезнью Марека в период преобладающего поражения у них селезёнки.

Предположение о двух типах эритропоэза подкрепляется дапнымп и других авторов. В частности, Weatherall D.J. с соавторами [271] высказывает точку зрения о существовании у человека двух различных популяций эритроидных предшественников, одна из которых продуцирует только гемоглобин А, а другая - гемоглобины А и F. Именно дифференциальной селекцией популяции F- клеток цитируемые авторы объясняют повышение уровня фетльного гемоглобина у взрослого человека.

Таким образом, наиболее вероятным механизмом изменений гемоглобинового профиля эритроцитов при действии на организм экстремальных факторов является качественная перестройка эритропоэза.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Реакции системы крови играют ведущую роль в комплексе механизмов адаптации к действию экстремальных факторов. Среди этих механизмов одними из важнейших являются механизмы изменения красной крови как системы, через которую реализуется газотранспортная функция. Реакциям системы эритрона в условиях экстремальных воздействий посвящено большое количество исследований. Однако подавляющее большинство работ в этой области характеризуются тем, что авторы, уделяя своё внимание количественным изменениям (количества ретикулоцитов, гемоглобина, гематокритного показателя, ретикулоцитов), практически не рассматривают качественные сдвиги в системе красной крови. Между тем, многие гематологические заболевания, характеризующиеся поражением красного ростка кроветворения, сопровождаются изменениями именно такого характера. К таким заболеваниям относятся ряд гемобластозов, эритремия, В¡2 дефицитная анемия, апластические анемии, (3-талассемия, серповидно-клеточная анемия.

Одним из важнейших качественных показателей красной крови является её гемоглобиновый профиль, то есть соотношение между отдельными изоформами гемоглобина. В результате многочисленных исследований было описано явление гетерогенности в эволюционном аспекте [94,57,133,137,253,41,132,51] в онтогенезе [55,92,116,31,57,148,195,214], при экстремальных состояниях организма [164,165,166,167,134,91,94,95,35,36,129], при гематологических заболеваниях [7,9,82,123,172,211,236]. Однако до настоящего времени полностью не расшифрована ни адаптивная значимость явления гетерогенности, ни механизмы изменений соотношения между отдельными изформами.

Гетерогенность гемоглобина является общебиологическим явлением, присущим большинству позвоночных животных. При этом количество изформ гемоглобина и соотношение между ними во многом определяется уровнем эволюционного развития животного, его видовой принадлежностью, а также используемым методом. Так, с помощью электрофореза в полиакриламидном геле у крысы можно выявить шесть фракций, у курицы, лягушки - по две. У человека с помощью данного метода можно выделить лишь две фракции. У одних видов животных (человек, крыса) преобладают быстро движущиеся фракции, у других (курица, лягушка) - медленно движущиеся. Очевидно, что у животных, имеющих ядросодержащие эритроциты, преобладают медленно движущиеся фракции, у животных, имеющих безъядерные красные клетки, -быстро движущиеся.

Гемоглобиновый профиль животных и человека претерпевает существенные изменения в течение онтогенеза. Так, общеизвестно, что у человека в онтогенезе происходит смена трёх гемоглобиновых систем. В эмбриональный период в крови персистируют примитивные гемоглобины, в плодный - доминирует гемоглобин Р, тогда как у взрослого человека преобладающей изоформой является гемоглобин А, но имеются также гемоглобины Р и Аг [116]. У крысы онтогенетические изменения гемоглобинов схожи с таковыми у человека. Согласно данным Стародуба Н.Ф.[94], до 14 суток внутриутробного развития в крови плода присутствуют эмбриональные гемоглобины Е1, Е2, ЕЗ, Е4. После 14 дня гемоглобиновый профиль сходен с таковым у взрослого животного, однако, содержание 4,5,6 фракций у плодов выше, а 3 - ниже, чем у взрослых крыс. Указанным автором были изучены фракции гемоглобина крысы до десятого дня жизни.

Нами были исследованы изменения гемоглобиновго профиля крысы на дальнейших этапах постнатального онтогенеза. Было установлено, что наибольшим изменениям в ходе онтогенеза подвергаются 3,5 и 6 изо формы гемоглобина. Так, у животных возрастом до 9-10 недель (масса до 100 г) доля гемоглобинов 5,6 выше, а 3 - ниже, чем у взрослых крыс (от 101 до 300 грамм-от 10 недель до года). У старых крыс наблюдается противоположная закономерность. У животных старше двух лет (массой более 400 г) содержание фракций 5,6 выше, а 3 - ниже, чем у крыс среднего возраста. Другими словами, в процессе старения гемоглобиновый профиль приобретает черты фетальности.

Изменения гемоглобинового профиля в онтогенезе крысы сопровождаются выраженными изменениями в системе эритропоэза. Молодые животные (моложе 9-10 недель, массой до 100 г) характеризуются более высокой интенсивностью эритропоэза, что проявляется в большей, чем у взрослых крыс клеточности костного мозга и большим содержанием эритроидных клеток в бедренной кости. При этом эритроциты молодых животных характеризуются большими размерами.

В процессе старения животного наблюдается сокращение эритропоэза, находящее отражение в уменьшении содержания эритроидных клеток в костном мозге, сопровождающемся увеличением среднего объёма эритроцита. Следовательно, изменения эритропоэза в процессе онтогенеза сопровождаются не только количественными, но и качественными изменениями. Эти изменения характерны для двух периодов индивидуального развития. Первый период соответствует раннему антенатальному онтогенезу, сопровождающемуся исчезновением из кровотока крупных эритроцитов, при одновременном уменьшении содержания пятой-шестой фракции гемоглобина и увеличении -третьей. Второй период - старческий, когда изменения эритропоэза имеют противоположную направленность: в кровотоке снова появляются крупные эритроциты при увеличении содержания 5 и 6 фракций гемоглобина и сокращении - третьей.

У птиц (куры), как и у крыс, на ранних этапах онтогенеза отмечается возрастание содержания обеих изоформ гемоглобина. В последующем изменения со стороны гемоглобина А отсутствуют, в то время, как содержание гемоглобина В сокращается, начиная с 200 дней. Сравнение онтогенетических изменений гемоглобинов крысы и курицы показывает, что в эмбриональном периоде развития птиц, как и у млекопитающих, происходят существенные качественные перестройки гемоглобинового профиля [53,94]. Первые месяцы жизни крысы характеризуются закономерными изменениями соотношения между изоформами гемоглобина, отражающими качественную перестройку эритропоэза. В тоже время у курицы аналогичные изменения отсутствуют.

Сдвиги соотношения между НЬА и НЬЭ отмечаются только на седьмые сутки жизни. В дальнейшем же, вполть до 200 дня жизни показатели не отличаюстя от таковых у суточных цыплят. Вероятно, описанное явление отражает морфофуькциональные различия, характеризующие онтогенез крысы и курицы.

Рождение характеризуется драматическими изменениями в оксигенации и выраженными изменениями эритропоэза, что приводит к десятикратному снижению продукции эритроцитов и преходящей физиологической анемии [230]. Это сопровождается и качественными сдвигами в соотношении фракций гемоглобина.

Известно, гемоглобин Б человека характеризуется более высоким сродством к кислороду, более выраженным эффектом Бора и является кислото- и щёлочеустойчивым [12]. Эти свойства определяют большую адекватность данного типа белка в условиях плацентарного кровообращения. При переходе к внеутробному существованию в связи с изменением требований, предъявляемых к газотранспортной функции, исчезает необходимость в переносчике такого рода. Более того, физиологические свойства гемоглобина Р в условиях лёгочного дыхания атмосферным воздухом оказываются инадаптивными. В связи с этим после рождения происходит замена НЬР на гемоглобин А, который в данном случае является функционально более выгодным белком.

Аналогичные изменения отмечаются и у крыс. Как было отмечено выше, у молодых животных, имеет место высокое содержание шестой фракции при сниженном уровне фракции 3, а у старых животных имеет место противоположная направленность изменений в соотношении изоформ: снижение уровня фракции 3 при повышении уровня фракций 5,6. Согласно исследованиям Стародуба Н.Ф., пятая и шестая фракции гемоглобина по ряду характеристик (устойчивость к кислоте и щёлочи) близки к фетальному гемоглобину человека. Это сходство подкрепляется и тем, что и сам фетальный гемоглобин гетерогенен по своему составу [119,273].

Общепризнанно, что изменения гемоглобинового профиля в процессе онтогенеза отражают адаптацию организма к условиям развития.

Вместе с тем, этот факт ставит вопрос о роли соотношения между отдельными изоформами в процессе адаптации к ограниченному по времени действию экстремальных факторов. На такую возможность указывает возрастание концентрации гемоглобина Б при высокогорной гипоксии [62,108], дыхательной недостаточности [6,22], сердечной недостаточности [129], кровопотере, отравлении фенилгидразином [166,167] в условиях Крайнего Севера [3].

Для изучения этой проблемы нами было проведено исследование гемоглобинового профиля в условиях экстремальных состояний.

В качестве экстремальных воздействий нами были выбраны кровопотеря как воздействие, приводящее к уменьшению в организме концентрации переносчика кислорода, и состояния, характеризующиеся изменениями газотранспортной функции - гипоксическую гипоксию и нормобарическую гипероксию.

Установлено, что в условиях стимуляции эритропоэза при кровопотере и гипоксии изменения гемоглобинового профиля наблюдались уже в первые шесть часов, в то время, как при гипероксии - только после седьмого сеанса. 11а основании направленности изменений гемоглобинового профиля были выявлены кислородозависимые фракции: в большей степени - пятая и шее кик в меньшей - первая. Доля пятой и шестой фракций гемоглобина в циркулирующей крови возрастает при гипоксии различного генеза и снижает ся при гипероксии. Первая фракция в гипоксических условиях практически не изменяется, уменьшается при кровопотере, возрастает при длшельной гипероксии. Причём, в последнем случае имеет место и абсолютное увеличение содержания этой фракции.

Изменения процентного содержания второй фракции гемоглобина имеют следующие особенности: первоначально показатель снижается независимо от вида воздействия, а затем повышается, достигая исходной величины, либо превышая её.

Третья и четвёртая изоформы достаточно резистентны к используемым экстремальным факторам. Их изменения наблюдаются только при гипоксической гипоксии. Доля четвёртой фракции снижается лишь после седьмого сеанса, а третьей - уже после первого.

Описанные изменения гемоглобинового профиля при экстремальных воздействиях позволяют поставить вопрос о физиологическом смысле наблюдаемых явлений. Для гемоглобинов крыс Стародубом Н.Ф. [94] отмечены различия отдельных изоформ по сродству к кислороду, устойчивости к действию кислоты и щёлочи. Согласно его данным очищенные препараты гемоглобина крысы обладает существенно более высоким сродством к кислороду, чем гемоглобин человека: р50 для гемоглобина крысы составляет 1,57 гПа [94]. Фракция 3 обладает существенно более высоким сродством к кислороду. АТФ в большей степени снижает сродство гемоглобина к кислороду для фракций 4,5 и 6. [94]. Кроме того, гемоглобины пятой и шестой фракций обладают максимально кислото- и щёлочеустойчивостью.

Наши данные показали совпадение динамики содержания 5,6 фракции гемоглобина в крови с клетками, содержащими кислотоустойчивый гемоглобин, что подтверждает факт большей кислотоутойчивости гемоглобинов 5 и 6.

Однако их значение для адаптивных реакций не ограничивается различиями в кислородосвязывающих свойствах и устойчивостью к действию кислоты или щёлочи. Оказалось, что пятая и шестая фракции гемоглобина в меньшей мере подвержены протеолитической деградации.

Физиологическая значимость этих фракций ещё более ярко проявляется в условиях патологии, связанной с качественными нарушениями эритропоза. Так, при серповидно-клеточной анемии субпопуляция ретикулоцитов, содержащих малое количество фетального гемоглобина, удаляется из циркуляции вследствие гемолиза, не дозревая до зрелой клетки, в то время, как ретикулоциты, содержащие большее количетво гемоглобина F, более резистентны к разрушению и достигают стадии зрелого эритроцита [191].

Описанные изменения гемоглобинового профиля при экстремальных воздействиях позволяет оставить вопрос об их механизмах. В качестве возможных механизмов рассматриваемых явлений нами были изучены следующие:

1) различная степень потери изоформ гемоглобина, 2) различная степень протеолитической деградации отдельных фракций, 3) изменение физико-химических свойств изоформ гемоглобина под влиянием экстремального фактора, 4) клеточные реакции в системе эритрона.

Возможность потери эритроцитами гемоглобина была описана в paöoiax Willekens F.L. [275] и Карелина A.A. [44]. Однако потеря отдельных фракций гемоглобина клеткой должна приводить к сокращению среднего содержания гемоглобина в эритроците, чего не наблюдалось в условиях используемых экстремальных воздействий. Следовательно, потерю гемоглобина эритроцитом как ведущий механизм изменений гемоглобинового профиля можно счтагь мало вероятной.

Исследование протеолитической деградации гемоглобина в модельных опытах с трипсином показали, что обработка гемоглобина in vitro в концентрациях фермента 1/50 приводит к повышению электрофоретической подвижности (ЭФП) всех изоформ гемоглобина, чего не наблюдалось при используемых экстремальных состояниях. Отсутствие изменений ЭФП при экстремальных воздействиях подтверждается и другими авторами [33]. Однако при низких концентрациях фермента при отсутствии изменений ЭФП наблюдается снижение содержания всех фракций гемоглобина при возрастании гемоглобина первой фракции. Поскольку подобных изменений при экстремальных состояниях не происходит, указанный механизм нельзя рассматривать как ведущий.

Единственное состояние, при котором наблюдается возрастание первой фракции при сокращении прочих - это гипероксия. Однако при данном воздействии имеет место снижение уровня лишь пятой и шестой фракций, тогда как при протеолитическом воздействии снижается уровень фракций 3-6.

Исследование влияния гипоксии на эритроциты in vitro, а также действия на эритроциты биологически активных факторов плазмы постгеморрагических крыс позволили исключить эти факторы из числа возможных механизмов изменений гемоглобинового профиля.

Все приведённые сведения позволяют отвергнуть внутриэритроцитарные изменения гемоглобина как возможный механизм изменений гемоглобинового профиля. Следовательно, внутриклеточные механизмы изменений гемоглобинового профиля являются маловероятными и, скорее всего, сдвиги в соотношении отдельных фракций гемоглобина обусловлены особенностями кроветворения в экстремальных условиях. Это подтверждается данными сопоставления изменений гемоглобинового спектра с активностью эритропоэза при экстремальных воздействиях.

Проведённые исследования показали, что в первые часы гипоксии и кровопотери со стороны миелограммы отмечаются изменения, заключающиеся в сокращении количества эритроидных предшественников в костном мозге, что может быть расценено как ускоренное созревание клеток, приводящее к выходу в кровоток ретикулоцитов.

Нами было показано, что изменения гемоглобинового профиля при кровопотере и гипоксии происходят уже в течение шести часов экстремального состояния. При гипоксии они заключаются в повышении уровня пятой и шестой фракций при снижении - второй и третьей. При кровопотере в снижении концентрации изоформ гемоглобина с первой по третью при отсутствии динамики шестой и минимальных изменениях пятой, что, по-видимому, отражает поступление этих фракций в кровоток. Однако, согласно литературным данным, 6 часов недостаточно для активации биосинтеза глобина [133,134], а, следовательно, пополнение циркулирующего пула фракций происходит за счёт предобразованных в физиологических условиях белков.

Важным проявлением, сопровождавшим первые часы развития кровопотери и гипоксии, являются перераспределительные реакции в системе красной крови. Они заключаются в поступлении в кровоток крупных клеток при удалении мелких, что приводит к возрастанию среднего объёма эритроцита. Удаление из кровотока мелких эритроцитов совпадает с мнением Ужанского Я.Г. [101,102,103,104] о том, что в первые часы экстремального состояния происходит интенсивный гемолиз эритроцитов. Реакция удаления эритроцитов из кровотока коррелирует с характеристическими изменениями селезёнки, где отмечается возрастание плотности эритроцитов в красной пульпе.

Одновременно с описанными изменениями происходят реакции системы гемоглобина. Уже в эти сроки наблюдается возрастание уровня пятой и шестой фракции и сокращение содержания второй и третьей при гипоксии и отсутствие изменений содержания шестой при незначительных изменениях пятой на фоне достоверного сокращения остальных фракций гемоглобина при кровопотере. Эти изменения согласуются с описанными перераспределительными реакциями. По-видимому, выходящие в кровоток крупные эритроциты характеризуются более высоким содержанием пятой и шестой изоформ, в то время как удаляемые мелкие характеризуются более высоким содержанием второй и третьей изоформ.

Первые часы гипоксического состояния не сопровождаются выраженными реакциями ни системы эритрона в целом, ни гемоглобнового профиля в частности.

Поздние сроки адаптации к кровопотере и гипоксии характеризуются максимальной активацией эриропоэза. Она проявляется в выраженном возрастании содержания эритроидных клеток в костном мозге и ретикулоцитозе. Со стороны эритроцитов периферической крови отмечается ещё большее содержание крупных эритроцитов, приводящее к значительному возрастанию среднего объёма эритроцита. Гемоглобиновый профиль при этом характеризуется как в том, так и в другом случае, значительным повышением количества гемоглобинов пятой и шестой фракций.

После семи сеансов гипероксии отмечается угнетение костномозгового эритропоэза, характеризующееся снижением в костном мозгу содержания эритроидных предшественников и ретикулоцитозом. В периферической крови отмечается некоторое сокращение содержания крупных эритроцитов при увеличении - мелких. Изменения гемоглобинового профиля характеризуются снижением уровня пятой и шестой фракций при возрастании- первой.

Таким образом, при используемых экстремальных воздействиях прослеживается взаимосвязь поступления в кровоток крупных эритроцитов с изменениями гемоглобинового профиля в сторону возрастания содержания пятой и шестой фракций и, наоборот, удаление крупных - со снижением содержания этих гемоглобинов.

Как показано выше, изменения гемоглобинового профиля происходят на фоне изменений эритропоэза. Поскольку активация и угнетение эритропоэза сопровождается изменением концентрации ретикулоцитов в крови, нами было предпринято исследование взаимосвязи гемоглобинового профиля с концентрацией ретикулоцитов.

Разделение эритроцитов периферической крови по плавучей плотности методом МигрИу [16,222] позволило выделить крайнюю верхнюю фракцию клеток, обогащённую ретикулоцитами (до 33,84±1,51%), и крайнюю нижнюю (с концентрацией ретикулоцитов 1,29±0,24%). Было обнаружено, что клетки обеих фракций не отличаются друг от друга по гемоглобиновому профилю. Это означает, что изменения в крови концентрации ретикулоцитов, образующихся в условиях стационарного эритропоэза, не могут изменить соотношение между изоформами гемоглобина. Однако в условиях гемолитической фенилгидразиновой анемии, в условиях ретикулоцитоза 31,24+1,55% соотношение между изоформами гемоглобина в периферической крови резко изменяется, а ретикулоциты фенилгидразиновых крыс в отличие от интактных жифотных содержат большее количество фракций 5 и 6 и меньшее -2 и 3. Таким образом, в системе эритрона могут образовываться, по меньшей мере, два вида ретикулоцитов, различающихся по гемоглобиновому профилю.

Кроме того, эти клетки могут также отличатсья по размерам и плотности, о чём свидетельствует обнаружение их во всех фракциях сепарации. Это подтверждается также данными других авторов [267,268].

Сопоставление динамики клеток, обладающих кислотоустойчивыми изоформами гемоглобина (пятая и шестая), с динамикой ретикулоцитов при кровопотере показывает, что характер изменений этих двух параметров отличается (рисунок 20). При этом на некоторые сроки развития экстремального состояния содержание клеток с кислотоустойчивыми гемоглобинами превышает уровень ретикулоцитоза. Все это позволяет сделать вывод о том, что разновозрастные популяции эритроцитов крысы не отличаются по гемоглобиновому профилю.

Поскольку нами было зафиксировано сочетание изменений гемоглобинового профиля, направленных на возрастание уровня пятой и шестой изоформ гемоглобина в крови с увеличением размеров эритроцитов, мы произвели измерение диаметра указанных клеток у интактных животных. Было обнаружено, что средний диаметр таких эритроцитов составляет 6,51±0,08 мкм при 5,8±0,1 мкм для прочих эритроцитов (р<0,001).

Таким образом, при действии экстремальных факторов и в онтогенезе наблюдаются качественные изменения эритропоэза. При этом выделяется два пути образования клеток красной крови. Основной путь, присущий зрелому организму в нормальных условиях, и «резервный» или «аварийный», имеющий место у молодых крыс, в старческом возрасте, при гипоксических условиях и при гематологических заболеваниях. Этот путь характеризуется продукцией крупных эритроцитов с повышенным содержанием 5 и 6 изоформ гемоглобина. При этом на себя обращает внимание тот факт, что, если при гипоксии и кровопотере «резервный» эритропоэз реализуется в условиях активированного кроветворения, то в старческом возрасте продукция макроцитов с высоким содержанием фракций 5,6 происходит в условиях угнетённого эритропоэза.

Данные литературы о стимулировании образования фетального гемоглобина человека при введении цитостатиков

244,236,235,265,205,209,199,190], сочетающемся с макроцитозом [93,283,209,284,285,286], подтверждают этот факт.

Анализ литературных данных указывает также на качественные изменения эритроцитов, сопровождающие сдвиги гемоглобинового профиля. Так, у человека повышение уровня гемоглобина Б, как правило, сопровождаются экспрессией, проявлением других признаков, таких как большая устойчивость к иммунному гемолизу, ьантиген на мембране [160,186,242,231], изменённое соотношение между В и С изоферментами карбоангидразы [238], особенности изоэнзимного спектра гексокиназы [189,210]. Кроме того, некоторые исследователи обращают внимание на меньшую продолжительность жизни эритроцитов фетального типа [123,55].

Указанные признаки в той или иной мере проявляются как на ранних этапах онтогенеза, так и при гипоксии взрослого организма. Помимо перечисленных особенностей персистенция фетального гемоглобина, как правило, сопровождается макроцитозом.

Макроцитоз при гипоксических состояниях описан многими авторами [224,260,279,55,5,39,45,49,52,80,138,142]. Кроме того, нами описано возрастание 5 и 6 изоформ гемоглобина у старых крыс. В то же время у человека в пожилом и старческом возрасте так же отмечается возрастание среднего диаметра эритроцита при угнетении эритроидного рос1ка кроветворения [70].

Отталкиваясь от литературных данных по изучению формирования гемоглобина Б в процессе эритропоэза, сформулированы три гипотезы, способные объяснить становление гемоглобинового профиля в процессе образования красных клеток:

1). Гипотеза отдельных клеток-предшественников для эритроидных клеток с различным содержанием изоформ гемоглобина. [123,271] Повышение образования отдельных изоформ связано со стимуляцией соответствующих клонов.

2). Гипотеза укорочения клеточного цикла. Основывается на представлении о единой родоначальной клетке для всех эритроцитов. В условиях изменённого эритропоэза (анемия, гиперплазия костного мозга, лечение цитостатиками) происходит укорочение длительности клеточного цикла и сокращение времени дифференцировки клеток. При условии возрастания скорости эритроидной дифференцировки образование ¥- клеток является атрибутом «предзрелой» коммитации клеток-предшественников, при этом экспрессия гена гамма-цепей обеспечивается либо благодаря тому, что изменения хроматина, в норме приводящие к его инактивации, осуществляются не полностью, либо, благодаря тому, что пропускается критическое деление, в ходе которого ген гамма-цепей инактивируется. Модель более короткого клеточного цикла объясняет образование Б-клеток тем, что активация транскрипции гена гамма-цепи происходит на фоне сокращения клеточного цикла клеток-предшественников или эритробластов меньше критической величины [257,277].

3) Гипотеза контакта с эритробластическим островком. Как известно, эритробластический островок является морфофункциональной единицей эритропоэза и состоит из центрального макрофага (ретикулярная клетка), окружённого развивающимися эритроидными элементами [139,140,85]. Согласно настоящей гипотезе, если на протяжение всех этапов своего развития эритроидная клетка находится в непосредственном контакте с ретикулярной клеткой (центральный макрофаг) эритробластического островка, в ней осуществляется продукция только альфа- и бета- цепей, а продукция I амма-цепей ингибирована. При эритропоэтическом стрессе происходит ускорение высвобождения клеток из островка. Эритроидная клетка, потерявшая контакт с ретикулярной, переключается с синтеза бета-цепей на образование гамма-цепей [145].

Однако ряд фактов ставят последние два взгляда под сомнение. Во-первых, это стимуляция образования фетального гемоглобина при терапии цитостатическими препаратами (гидроксимочевина, изобутирамид, бутират, дидокс), приводящей к угнетению нормального кроветворения

244,236,235,265,205,209,199,190]. Во-вторых, наши данные по исследованию гемопоэза у старых животных, свидетельствующие, что в условиях сокращения количества костномозговых эритроидных клеток имеет место повышение уровня «фетальных» (пятой и шестой) фракций гемоглобина в крови. Xoia в последних двух случаях нельзя полностью исключить интенсификацию дифференцировки и созревания отдельных сохраняющихся клеток.

Несмотря на кажущиеся различия, все три гипотезы имеют общую черту: образование нормальных эритроцитов и эритроцитов, содержащих фетальные формы гемоглобина, идут двумя различными путями. При этом процессы формирования клеток с фетальным гемоглобином также как и эритроцитов, не содержащих его, регулируются целым рядом специфических механизмов. Среди регуляторов образования F- клеток выделяют интерлейкип-3 [176], гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор [175], эритропоэтин [183], трансформирующий фактор роста - бета, Steel фактор [219,146], гамма-интерферон [217,218].

Предположение подтверждается также тем, что при экстрамедуллярном кроветворении образование гемоглобина F не ограничивается только фетальными эритропоэтическими органами экстрамедуллярного эритропоэза, а сдвиг эритропоэза в фетальные гемопоэтические органы не обязателен для индукции синтеза HbF у взрослого человека [157].

Кроме того, в пользу существования двух типов эритропоэза свидетельствуют изложенные в литературе результаты трансплантации клеток костного мозга взрослого человека, либо подростка. В этом случае пересаженные клетки синтезируют также и фетальный гемоглобин [215,123].

Гипотеза о существовании двух видов эритропоэза находит подтверждение в исследовании изменений гемоглобинового профиля при болезни Марека кур. Известно, что у взрослых кур эритропоэз протекает в двух органах: костном мозге и селезёнке. Установлено, что в условиях поражения селезёнки у кур с болезнью Марека при относительном инактном костном мозге наблюдается изменение гемоглобинвого профиля. Это свидетельствует в пользу того, что эритроциты, происходящие из этих органов, отличаются по содержанию отдельных изоформ. В пользу данной возможности свидетельствует сопоставление гемоглобинового профиля с периодами кроветворения в онтогенезе человека. Действительно, обнаруживается соответствие: период персистенции эмбриональных гемоглобинов примерно соответствует кроветворению в желточном мешке. Доминирование гемоглобина Б характерно для печёночного этапа кроветворения, а переход к преобладанию гемоглобина А сопровождает переход к костномозговому кроветворению [116,64]. Аналогичные ассоциации прослеживаются и для других видов животных. Данные литературы свидетельствуют о том, что у лягушки онтогенетическое формирование гемоглобинового профиля определяется диффернцировкой различных клеточных линий, коммиттированных к экспресии определённых гемоглобиновых фенотипов [282]. Другие авторы отмечают, что онтогенез лягушки сочетается с последовательной пролиферацией трёх различных клеточных популяций [149,226,270], происходящих: первая -из почек, вторая -из печени, третья - из костного мозга [270].

Таким образом, можно говорить о возможности существования двух качественно различных вариантов эритропоэза: стационарном, который имеет место в нормальных условиях существования и "аварийном" или "резервном", который включается в условиях адаптации и несёт черты, сходные с чертами эритропоэза на начальных этапах индивидуального развития.

На основании проведённых исследований можно прийти к заключению, что гетерогенность гемоглобина является общебиологической закономерностью и представляет собой важный элемент механизма адаптации организма к действию экстремальных факторов. Роль отдельных изоформ гемоглобина в адаптивных реакциях определяется их физико-химическими свойствами, газотранспортной способностью и, что особенно важно, резистентностью к повреждению. В основе сдвига соотношения между отдельными фракциями лежат не только изменения интенсивности эритропоэза, но и качественная его перестройка, направленная на образование клеток с различным содержанием отдельных изоформ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сумин, Михаил Николаевич, 2003 год

1. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия.- М.: Медицина.-1990.- 384 с.

2. Автандилов Г.Г. Основы патанатомической практики (рук-во).- М.: РМАПО.- 1994.-512 с.

3. Авцын А.П., Марачеев А.Н. Содержание фетального гемоглобина у жителей Севера // Вестник АМН СССР.-1974.-10.-c.49

4. Александров О.В., Матюшкин В.А., Киценко J1.C. Морфология эритроцитов при неспецифических заболеваниях лёгких (электроннно-микроскопическое исследование). //Тер. Архив.-1983.-3.-с. 85-87

5. Алмерекова A.A. Характер кроветворения у животных с гипорегенераторной анемией в период последействия высокогорной гипоксии. // Здравоохранение Киргизии.-1985.- 4.- с. 22-24.

6. Асланова Н.Р. Некоторые эритроцитарные показатели у больных гипоксией различного генеза. //Клиническая медицина.- 1991.-4.-c.56

7. Ахундова A.M., Циркина A.C. Об определении качественных форм гемоглобина при талассемии // Педиатрия.-1962.-10.-с. 10-12

8. Бабак А.Ф., Зинич В.Н. Исследование фракционного состава гемоглобина у детей, проживающих в Заполярье//Педиатрия.-1987.-2.-14-15

9. Бала Ю.М., Хритинина И.В. Клиническое значение электрофореза гемоглобина при некоторых гематологических заболеваниях // Проблемы гематологии и переливания крови.-1961.-12.-25-27

10. Бесядовский P.A., Иванов К.В., Козюра А.К. Справочное руководство для радиобиологов.- М.: Атомиздат.-1978.- 128 с.

11. Болезни крови у пожилых./ Под ред. М.Дж. Денхэма, И. Чанарина.-М. Медицина.-1989

12. Борисюк М.В. Системный анализ регуляции сродства гемоглобина к кислороду. Внутриэритроцитарная регуляция сродства гемоглобина к кислороду. //Успехи физиологических наук.- 1983.-т. 14.-1.- с. 85-101

13. Бурчинский С.Г. Активность системы эритропоэза в возрастном аспекте.// Врачебное дело.-1980.-7.-с.34-37

14. Н.Быкова И.А. Эффективный и неэффективный эритропоэз при анемиях различного генеза. Автореферат диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук.-М., 1987.-22 с.

15. Ван Лир Э., Стикней К. Гипоксия. -М.: Медицина.- 1967.- 368 с.

16. Варламова C.B. Методы сепарации возрастных фракций эрптрошпоп //Лабораторное дело.-1989.- 9.- с.33-35

17. Внутренние болезни. В 10 книгах. Книга 7: Пер. с англ./Под ред. Браунвальда Е., Иссельбахера К. Дж., Петерсдорфа Р.Г. и др.- М: «Медицина», 1996.- 720 с.

18. Гааль. Э., Мельдеши Г., Верецкей Л. Электрофорез в разделении биологических макромолекул.-М:"Мир".-1982.-223 с.

19. Гаврилов O.K., Козинец Г.И., Черняк Н.Б. Клетки костного мозга и периферической крови.- М: Медицина.- 1985.- 288 с.

20. Газарян К.Г., Кульминская A.C. Изучение механизмов инактивации генома эритироцитов птиц. Сообщ. 3. Пути терминальной дифференцировки эритроцитов. // Онтогенез.-1975.-т.6.-1.-с. 31-38

21. Гематологические болезни у детей./ Под ред. проф. Павловой М.П.- Минск: "Вышэйшая школа".- 1996 год.- 440 стр.

22. Герман А.К., Ли Б.П. Изучение фетального гемоглобина у больных активным туберкулёзом лёгких //Врачебное дело.-1974.-3 с. 15

23. Гилберт С. Биология развития, в 3 томах.- М: "МИР".- 1993.-том 1.- 228 с.

24. Гипоксия. Адаптация, патогенез, клиника.- СПб: "ЭЛБИ-СПб".- 2000.-384с

25. Гительзон И.И., Терсков И.А. Действие острой гипоксии на эритроциты .//В опросы биофизики, биохимии и патологии эритроцитов.-Красноярск,- i960.- с. 117-123

26. Гольдберг Е.Д. Справочник по гематологии с атласом микрофотограмм.-Томск: Изд-во Том. Ун-та.- 1989.-468 с

27. Горбунова H.A. О гемолитических свойствах сыворотки у собак после острой кровопотери. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия.- 1966.- 6.- с. 59-63

28. Горбунова H.A. О гемолитических свойствах экстрактов селезёнки у собак после кровопотери.// Патологическая физиология и экспериментальная терапия.- 1967.- 5.- с. 78-80

29. Горбунова H.A. Эритродиерез при экстремальных воздействиях и его роль в регенерации крови.//Гематология и трансфузиология.- 1985.-2.- с. 23-27

30. Горбунова H.A., Полторапавлова J1.A. Изменение осмотической и кислотной устойчивости эритроцитов при массивной кровопотере у собак./'/' Пробл. Гематол.- 1974.- 7.- с. 46

31. Горелышева Н.С. Качественная и количественная характеристика красной крови у доношенных и недоношенных новорождённых при некоторых формах желтух. Автореф. дисс. канд.мед. наук.- Ростов-на-Дону, 1972 год.-20 с

32. Горизонтов П.Д., Белоусова О.И., Федотова М.И. Стресс и система крови.-М: "Медицина".- 1983.- 240 с.

33. Григорьева Г.И., Леонтьев В.Г. Гемоглобин крысы в норме и при действии гипоксии// Бюллетень Экспериментальной билогиии и медицины.-1978.-т.85.-1.-с.18-20

34. Гуцол A.A., Кондратьев Б.Ю. Практическая морфометрия органов и тканей.- Томск: Издательство Томского университета.- 1988.-136 с.

35. Дударев В.П. Роль гемоглобина в механизмах адаптации к гипоксии и гипероксии.- Киев: Наук. Думка.- 1979.- 152 стр.

36. Дударев В.П., Стародуб Н.Ф. О влиянии гипо-, гипероксии на фракционный состав гемоглобина у крыс//Физиол. журн.-1979.-4.-с.413-418

37. Дунцова Е.Ф. Особенности распределения общего и фетального гемоглобина в материнской и плодовой крови при железодефицитной анемии // Акушерство и гинекология.-1971 .-6.-с.35

38. Ершова Л.И., Горбунова H.A. Механизмы гемолиза при действии экстремальных факторов.//Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-1991.-4.-с.363-365.

39. Заеко И.И., Дегтева Г.Н., Марачаев А.Г., Сороковой В.И. Состояние красной крови и эритропоэза у больных туберкулёзом лёгких европейского Севера СССР. // Проблемы туберкулёза.-1988.-5.- с. 24-28

40. Западенюк И.П., Западенюк В.И., Захария Е.А., Западенюк Б.В. Лабораторные животные. Разведение, содержание, использование в эксперименте. -Киев: Вища шк.- 1983.- 383 с.

41. Иржак Л.И. Гемоглобины и их свойства.-М.:"Наука".-1975.-239 стр.

42. Иржак Л.И. Дыхательная функция крови в индивидуальном развитии млекопитающих.- М.-Л.,"Наука".-1964.-181с.

43. Исследование системы крови в клинической практике (Под ред. Козинца Г.И. и Макарова В.А.).-М.: Триада-Х.- 1997.-480 с.

44. Карелин A.A., Филиппова М.М. , Яцкин О.Н., Блищенко Е.Ю., Назимов И.В., Иванов В.Т. Протеолитическая деградация гемоглобина в эритроцитах приводит к образованию биологически активных пептидов. // Биоорганическая химия.- 1998.- т.24.-4.- с.271-281

45. Кинетические аспекты гемопоэза./ под ред. проф Козинца Г.И. и проф Гольдберга Е.Д.- Томск: Изд. Томского университета.-1982.-110 с. 28

46. Козинец Г.И., Быкова И.А. Эритрон, структура и функция.- В кн.: Наследственные анемии и гемоглобинопатии. Под ред. Токарева Ю.Н. и др. М.-1983.- с. 23-44

47. Козинец Г.И., Дульцина С.М., Турбина Н.С. с соавт. Исследование фетального гемоглобина в эритроцитах больных анемиями различного генеза // Проблемы гематологии и переливания крови.-1980.-6.-с 26-27

48. Козинец. Г.И., Погорелов В,М., Хазем Г.М. и др. Физиологическая (запрограммированная) гибель клеток при гемопоэзе. //Клиническая лабораторная диагностика.- 1996.-1.-С.35-38

49. Колесникова Н.В., Нестерова И.В., Чудилова Г.А., Фомичева Е.В. Эритропоэз, лимфопоэз и гранулоцитопоэз в условиях острой кровопотери. // Иммунология.-1996.-4.- с. 18-21

50. Колпаков Л.Ф. Зависимость процентного содержания фетального гемоглобина от кровопотери в родах //Некоторые вопросы патогенеза, клиники, профилактики и терапии акушерских кровотечений.- под ред. проф. Бенедиктова И.И.- Труды СГМИ.-1964.-47

51. Коржуев П.А. Гемоглобин.- Москва: Наука.- 1964 год.- 286 стр.

52. Костарева Л.Г. Эритропоэз и отдельные стороны метаболизма эритроцитов при хронической пневмонии у детей. Автореф. дисс.канд.мед.наук.- Томск ,1974.

53. Кривохижина JI.B. Закономености эритропоэза в желточном мешке. // Вопросы экспериментальной физиологии.- Москва-Екатеринбург.- 1997.-е. 103-111

54. Лабораторные методы исследования в клинике. Справочник. / под ред. проф. В.В. Меньшикова.- М: Медицина.- 1987.-368 стр.

55. Леонова В.Г. Анализ эритроцитарных популяций в онтогенезе человека.-Новосибирск: Наука.- 1987.-240 стр.

56. Лихницкая И.И. Изменение кислородсвязывающих свойств крови в эмбриональном периоде.-Л.:Изд-во А.М.Н. СССР,-1950.-93с.

57. Лукьяненко В.И., Васильев A.C., Лукьяненко В.В. Гетерогенность и полиморфизм гемоглобина рыб.- СПб: Наука.- 1991.- 392 с.

58. Марачаев А.Г., Сороковой В.И., Корнев A.B., Матввев Л.Н., Брусованик Е.П., Хромов Л.Н. Биоэнергетика эритроцитов у жителей Севера. // Физиология человека.-1982.- т.З.-З.- с.50

59. Маурер Г. Диск-электрофорез. Теория и практика электрофореза в полиакриламидном геле.-М: "Мир".-1971.-271 с.

60. Методы практической биохимии./ под ред. Уильямса Б., Уилсона К.-М.:"Мир".- 1978.- 200 с.

61. Миррахимов М.М., Тилис А.Ю., Алмекрова A.A., Маркович М.С. Гемопоэз у животных с гипопластической анемией в условиях высокогорья // Механизмы регуляции в системе крови.-часть 1.- Красноярск .-1978, с.164-166

62. Могильницкая J1.B., Прокофьев В.Н. Эффект гипоксии на состояние мембран и перекисное окисление липидов в лёгких и крови крыс. // Вопр. мед. химии.-1993.-т.39.-6.- с. 34-36

63. Морщакова Е.Ф., Павлов А.Д., Румянцев А.Г. Эритропоэз и его регуляция в эмбриональном, фетальном и неонатальном периодах. //Российский вестник перинатологии и педиатрии.- 1999.-3.-с. 12-16

64. Набиева М.Н., Саломов И.Т., Ашуров А.Р. Уровень фетального гемоглобина в крови у новорождённых //Мед. журн. Узбекистана.-1974.-3.-с. 10

65. Ненашев A.A., Тищенко И.М. Определение функциональной активности популяций эритроцитов при различных гипоксических состояниях.// Лабораторное дело,-1986.- 3,- с. 134

66. Новиков Н.М. К вопросу о роли продуктов распада эритроцитов в механизме регенерации крови. Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук.- Свердловск, 1966.-210 с.

67. Новиков B.C., Горанчук В.В., Шустов Е.Б. Физиология экстремальных состояний.-СПб.:Наука.-1998.-247 с.

68. Нормальное кроветворение и его регуляция./Под ред. H.A. Фёдорова.-М.,"Медицина".-1976.- 543 с.

69. Павлов А.Д. Эритроидная дифференциация и механизмы действия эритропоэтина.//Молекулярные механизмы адаптации эритрона. Под ред. Павлова А.Д.- Рязань, 1979.- с. 11-38

70. Павлов А.Д., Морщакова Е.Ф. Регуляция эритропоэза.- М: Медицина.-1987.- 272 с.

71. Пивкин В.Д., Аношкин Н.К. Изменение гемопоэза при острой массивной кровопотере.- Саранск.- 1991,- 20 с

72. Портная Л.В. Особенности эритропоэза на ранних этапах развитяи куриного зародыша.//Система кроветворения развивающегося организма в норме и патологии, -вып. 1.-Челябинск.-1979.-с.20-29

73. Поэтова В.Т. изменения в качественном составе эритроцитов, продуцируемых при напряжённом эритропоэзе. Автореф. дис. канд. мед. наук.-Красноярск.-1965.- 23 с.

74. Практическая химия белка: Пер. с англ./под ред. А.Дарбре.-М:Мир, 1989.623 с.

75. Прогонная В.В. Содержание фетального гемоглобина при некоторых гематологических синдромах // Врачебное дело.-1969.-1.- с 26

76. Пухова Я.И. Аутоиммунный клеточный механизм физиологического разрушения эритроцитов.- Новосибирск: «Наука», 1979.-135с,.

77. Раимжанов А.Р. Особенности эритропоэза у постоянных жителей высокогорья. // Здравоохранение Киргизии.-1985.-4.- с.30-35

78. Руководство по гематологии./ под ред. А.И. Воробьёва.- М.: «Медицина», 1985.-т. 1.-448 с

79. Рябов С.И. Основы физиологии и патологии эритропоэза,-Ленинград.:"Медицина", 1971.- 255 с.

80. Рябов С.И., Шостка Г.Д. Молекулярно-генетические аспекты эриропоэза.-Л.: «Медицина», 1973.-278 с.

81. Сарычева Т.Г., Козинец Г.И. морфофункциональная характеристика эритрона в норме (обзор литературы)// Клиническая лабораторная диагностика.- 2001.- 5.-е. 3-8.

82. Северин М.В., Юшков Б.Г., Ястребов А.П. Регенерация тканей при экстремальных воздействиях на организм.- Екатеринбург: УрГМИ, 1993.185 с.

83. Справочник по гематологии/ под ред. д.м.н. Романовой А.Ф.- Киев: "Здоров'я", 1997.-324 с.

84. Стародуб Н.Ф. Гетерогенная система гемоглобина. Регуляция синтеза в норме и при патологии: Афтореф. дис.д-ра биол. наук.-М., 1982.-46 с.

85. Стародуб Н.Ф. Изучение свойств фракций гемоглобина крыс//Биохимия,-1974.-т.39.-4.-с. 757-761

86. Стародуб Н.Ф., Артюхов В.П., Грицак А.Н., Радавский Ю.Л. О природе гетерогенности гемоглобина крыс//Укр. биохим. журнал.-1979.-т.51.-2.-с. 117-129

87. Стародуб Н.Ф., Грицак А.Н. Биосинтез фракций гемоглобина крыс в условиях нормального и усиленного эритропоэза//Биохимия.-1979.-т.44.-8.-с.1493-1501

88. Стародуб Н.Ф., Грицак А.Н. Морфогенетическая смена типов гемоглобина в онтогенезе крыс//Онтогенез.-1979.-Ю.-6.- с.567-575

89. Стародуб Н.Ф., Крикливый И.А., Артюх В.П., Рекун Г.М. Функциональные характеристики фракций гемоглобина крыс//Биохимия.-1980.-т.49.-5.-с.812-820

90. Стародуб Н.Ф., Назаренко В.И. Гетерогенная система гемоглобина: структура, свойства, синтез, биологическая роль.- Киев: Наук. Думка, 1987.200 стр.

91. Стародуб Н.Ф., Рекун Г.М., Шурьян И.М. Радиационное поражение гемоглобина.-Киев:"Наукова думка", 1976.-132 с.

92. Стоцкая Г.Е., Юрченко JI.H. Фетальный гемоглобин у новорожденных acicw в зависимости от гестационного возраста// Вопр. охраны материнства и детства.- 1976.-4.-c. 15-16

93. Сукаисова Т.Г. Цитологическая характеристика клеток системы эритрон в норме и при некоторых гипер- и гипопластических сосюяниях кроветворения. Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук.-М., 1977.-26 с.

94. Терентьева Э.И., Фёдоров H.A., Горбунова H.A. Об изменениях субмикроскопической организации эритроцитов после острой кровопотери у собак. // Бюллетень экспериментальной билогии и медицины,- 1970.-9.-с. 106-109

95. Тихачек Е.С. Исследование аутоиммунных процессов при экспериментальных анемиях.// Вопросы патологии, физиологии и регенерации крови .- Свердловск, 1968.- с. 42-51

96. Ткаченко Г.Б., Русанова Н.Р., Дубская О.И. Изменение физико-химических свойств эритроцитов периферической крови при хронической сердечной недостаточности.// Кровообращение.- 1986.- т XIX.-4.-с. 52.

97. Ужанский Я.Г. Значение эритродиереза в механизме новообразования эритроцитов. Диссертация на соискание учёной степени доктора медицинских наук.- Л., 1941.-32 с.

98. Ужанский Я.Г. Роль разрушения эритроцитов в механизме регенерации крови.- Л., 1949.-220 с.

99. Ужанский Я.Г. Стресс и гемолиз.// Проблемы гематологии и переливания крови.- 1973.-11.- с.13-15

100. Ужанский Я.Г. Физиологические механизмы регуляции эритропоэза.- М.: "Медицина", 1968.-120 с.

101. Уиллоуби М. Детская гематология. Пер. с англ.-М:Медицина, 1981.- 672 с.

102. Фёдоров H.A., Горбунова H.A. Изучение продолжительности жизни эритроцитов у' собак при острой и хронической кровопотере.// Патологическая физиология и экспериментальная терапия.-1963.-1.7.-6.-с.65-70

103. Физиология системы крови. Физиология эритропоэза. Руководство по физиологии.- Л., "Наука", 1979.-360 стр.

104. Филев Л.В., Мазуров В.И., Енохин С.Ф., Коротков Д.И. Особенное i и кислородотранспортной функции эритроцитов при острой высолтной гипоксии. // Вренно- медицинский журнал.- 1989 год.- 10.- с.39

105. Фраш В.Н. Изучение эритропоэтического действия различных продуктов эритродиереза. Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук. -Свердловск, 1968.-22 с.

106. Хапугин В.А. Содержание фетального гемоглобина при некоторых заболеваниях системы дыхания // Терапевтический архив.-1972.-8.-с.75

107. Хапугин В.А., Маркина З.В., Симонова И.С. Клиническое значение НЬЬ при некоторых заболеваниях системы крови // Проблемы гематологии и переливания крови.-1976.-3.-с.60

108. Хапугин В.А., Маркина З.В., Симонова И.С. Эритроциты, содержащие фетальный гемоглобин у гематологических больных//Лаб. дело.-1974.-2.-с.ЗО

109. Циркина A.C., Ахундова A.M. Количественное изменение щелочноустойчивого гемоглобина в динамике у больной талассемией//Педиатрия.-1965.-8.-с.2-4

110. Чарыева В.Р. Закономерности смены фетального гемоглобина на гемоглобин А у здоровых детей раннего возраста // Вопр. охраны материнства и детства.- 1966.-5.-c.7-9

111. Шиляев P.P. структурно-функциональные особенности и состояние эритроцита у здоровых детей в периоде новорождённое™ и в ючеппе первого года жизни.//Вопр. Охраны материнства и детства.-1983.-1.-с.20-23

112. Эмбриональное кроветворение и гемобластозы у детей. (Иммуноцитология и иммуноцитохимия). Глузман Д.Ф., Бебешко В.Г., Нагорная В.А., и др. -Киев.-Наук.думка ,1988.-200с.

113. Юшков Б.Г., Климин В.Г., Северин М.В. Система крови и экстремальные воздействия.- Екатеринбург: УрО РАН, 1999 .- 200 стр.

114. Ястребов А.П., Юшков Б.Г., Большаков В.Н. Регуляция гемопоэза при воздействии на организм экстремальных факторов.-Свердловск: УрО АН СССР, 1988.-151 стр.

115. Abraham Е.С., Соре N.D., Braziel N.N., Huisman Т.Н. On the chromatographic heterogeneity of human fetal hemoglobin.//Biochim Biophys Acta.-1979.-v.577.-1 .-p. 159-169

116. Adekile A.D., Huisman Т.Н. HbF in sickle cell anemia. // Experientia.-1993.-15.-v. 49.-1.-p. 16-27

117. Al-Mufti R., Hambley H., Farzaneh F., Nikolaides K.H. Distribution of Jcial and embrionics hemoglobins in fetal erythroblasts enriched from maternal blood.//Hematologica.-2001.-V.86.-4.-p.357-362

118. Alperin J.B., Dow P.A., Petteway M.B. Hemoglobin A2 in health and various hematologic disorders. //Am. J. Clin. Pathol.-1977.- 3.- p.219-226

119. Alter B.P. Fetal Erythropoiesis in stress hematopoiesis// Exp. Hematol.-1979.-7.-p.200-209

120. Alter B.P., Rappoport J.M., Huisman Т.Н., Schreoder W.A., Nathan D.G. Fetal erythropoiesis following bone marrow transplantation. // Blood.-1976.-v.48.-6.-p.843-853

121. Andreux J.P., Renard M., Daffos F., Forestier F. Erythropoietic progenitor cells in human fetal blood. // Nouv. Rev. Fr. Hematol. -1991.-33(3).-p.223-226

122. Bard H. The postnatal decline of hemoglobin F synthesis in normal full-term infants. // J.Clin.Invest.-1975.-v.55.-2.-p.395-398

123. Bard H., Fourton J.C., Gagnon C., Gagnon G. Hypoxemia and increased fetal hemoglobin synthesis. // J.Pediatr.-1994.-v.l24.-6.-p.941-943

124. Bard H., Macowski E.L., Meschia G., Battaglia E.C. The relative rates of synthesis of hemoglobins A and F in immature red cells of newborn infants.//Pediatrics .-1970.-45- p.766-772

125. Bargetzi M.J., Schonenberger A., Tichelli A., Passweg J., Rabaglio M., Singer D., Sissolak G., Gratwohl A., Speck B. Hydroxyurea, erythrocyte volumes and hemoglobin F.//Schweiz.Med.Wochenschr.-1995.-v.l25.-9.-p.433-435

126. Barglessi A., Callegarini C., Conconi F. Heterogeneity and globin composition of adult chicken hemoglobin. // Experientia.-1969.-25.-2.-p.l 37-138

127. Barker J.E. Hemoglobin switching in sheep: characteristic of BFU-E- derived colonies from fetal liver.// Blood.-1980.-56.-p.495-500

128. Basu M.K., Lee M.M., Maniatis A., Bertles J.F. Characteristics of I and i antigen receptors on the membrane of erythrocytes in sickle cell anemia. // J.Lab.Clin.Med.-1984.-v.l03.-5.-p.712-719

129. Bauer Ch., Baumann R., Engels U., Pacyna B. The carbon dioxide affinity of various human hemoglobin .//J. Biol.Chem.-l975.-v.250.-2.-p.2173-2176

130. Baumann R., Goldbach E., Haller E.A., Wright P.G. Organic phosphates increase the solubility of avian heamoglobin D and embrionic chicken hemoglobin.//Biochem. J.-1984.-V. 217.-3.-p.767-771

131. Berglund B. High- altitude training. Aspects of hematological adaptation.// Sports. Med.-1992.-V. 14.-5 .-p. 289-230

132. Bessis M. Living blood cells and their ultrastructure.-Berlin-Heidelberg-N.Y.-1973.-767p.

133. Bessis M., Bricka M. Aspect dynamique des celles du sang.// Rev. Hematol.-1952.- v.7.- p.407-435.

134. Betke K., Kleihauer E. Fetaler und bleibender Blutfarbstoff in Erythrozyten und Erythroblasten von menschlichen Feten und Neugeborene.//Blut.-1958.- 4.-s.241-250

135. Biljanovic-Paunovic L., Clemons G.K., Ivanovic Z., Pavlovic-Kentera V. Erythropoietin & erythroid progenitors in rats exposed to chronic hypoxia.// Indian. J. Med. Res.- 1996.-v.104.- p. 304-10

136. Blau C.A., Constantoulakis P., al-Khatti A., Spadaccino E., el al. Telal hemoglobin in acute and chronic states of erythroid expansion. // Blood.-. 993.-v.81.-l.-p.227-233

137. Blunt M.H., Perry M., Lane R. The production of hemoglobin C by sheep at stimulated high altitude//Res. Vet. Sci.-1970.-v. 11 .-2.-p. 191 -193

138. Bogair N. The Bessis reticular. The hemoglobin "switch" and the role of fetal hemoglobin : a hypothesis.//Med. Hypotheses.-1991.-v.34.-2.-p. 105-110

139. Bohmer R.M., Campbell T.A., Bianchi D.W. Seslectively increased growth of fetal hemoglobin-expressing adult erythroid progenitors after brief treatment of early progenitors with transforming growth factor betaVABlood.-2000.-v.95.-9.-p.2967-2974

140. Braunitzer G., Godovac J. Hemoglobins, XLV. The amino acid sequence of pheasant (Phasianus colchicus) hemoglobins.// Hoppe Seylers Z. Phiziol. Chem.-1982.-v.363.-3.- p.229-238

141. Broyles R.H., Deutsch M.J. Differentiation of red blood cells in vitro.//Science.-1975 .-v. 190.-4213 .-p.471 -473

142. Bruin S.H. de., Jansson L.H.M. Comparison of the oxygen and proton binding behavior of human hemoglobin A and A2.//Biochim. et biophys. acta.-1973.-v.295.-2.-p.490-494

143. Bunn H.F., Briehe R. W. The interaction of 2,3-diphosphoglycerate with certain mammalian hemoglobins//J.Clin.Invest.-1970.-v.49.-6.- p. 1088-1095

144. Calnek B.W., Witter R.L. Marek's diseases.// Diseases of poultry.-Iowa.-1997.-p.369-414

145. Campbell T.A., Ware R.E., Nason N. Detection of hemoglobin variants in erythrocytes by flow cytometry. // Cytometry.-1999.- v.35,-3.- p.242-248

146. Card R.T., Valberg L.S. Caracteristics of shortened survival of stress reticulocytes in the rabbit.// Amer. J. Physiol.- 1967.- v.213.- p. 566-572

147. Carolla P.L., Brubaker L.H., Mengel C.L. Age of red blood cells destroyed by in vivo Hyperoxia . // Aerospace Med. .-1974,-v.l 1.- 45, p. 1273-1275

148. Chui D.H., Wong S.C., Enkin M.W., Patterson M., Ives R.A. Proportion of fetal hemoglobin synthesis decreases during erythroid cell maturation. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.-1980.-v.77.-5.-p.2757-2761

149. Choi J.W., Kiom Y., Fujino M. Hemoglobin F Synthesis is not restricted to fetal erythropoietic organs during extramedullary hematopoiesis.// Haematologica.-2002.-87.-3.-p.323-325

150. Choi J.W., Kiom Y., Fujino M., Ito M. A new anti-hemoglobin F antibody against synthetic peptides for the detection of F- cell precursors (F-blasts) in bone marrow.//Int. J. Hematol.-2001.-3.-p.277-280

151. Dan M., Hagiwara A. Detection of two types of haemoglobin (HbA and llbr) in single erythrocytes by fluorescent antibody thechnique. // Exp. Cel. Res.-1967.-v.46.-p.596-598

152. Daniels G.L., Anstee D.J. , Cartron J.P., Dahr W. et al Terminology for Red Cell Surface Antigens// Vox Sanguinis.-1999.-v.77.-l.- p.52-57

153. Darbre P.D., Lauckner S.M., Adamson J.W., Wood W.G., Weatherall D.J. Haemoglobin synthesis in human erythroid bursts during ontogeny : reproducibility and sensitivity to culture condition. // Br.J.Haematol.-1981.-v.48.-2.-p.237-250

154. Datta M.C., Abdel Rahman H.G., Srivastava K.K., Smith G.S. Genetic specificity of stress- induced anemia in rats. // Biochem. Genet.-1997.-Dec.-v.35.-1 l-12.-p.351-361

155. Datta M.C., Gilman J.G. Rat hemoglobin heterogeneity: postnatal changes in proportion of multiple components and effects of erythropoietin on marrow cell cultures. //Hemoglobin.-1981.-v.5.-7-8.- p.701-714

156. DeSimone J., Biel M., Heller P. Maintenance of fetal hemoglobin (HbF) elevations in the baboon by prolonged erythropoietic stress. // Blood.-1982.-v.60.-2.-p.519-523

157. DeSimone J., Biel S.I., Heller P. Stimulation of fetal hemoglobin synthesis in baboons by hemolysis and hypoxia. // Proc. Natl. Acad. Sci.-1978.-v.75.-6.-p.2937-2940

158. DeSimone J., Heller P., Adams J.G. Hemopoietic stress and fetal hemoglobin synthesis : comparative studies in vivo and in vitro. // Blood.-1979.-v.54.-5.-p.1176-1181

159. DeSimone J., Heller P., Biel M., Zwiers D. Genetic relationship between fetal Hb levels in normal and erythropoietically stressed baboons //Br. J.Haematol.-1981 .-v.49.-2.-p. 175-183

160. Devi G.S., Prasad M.H., Pushpavathi K., Reddy P.P., Rao D.N. Red cell enzymopathies in leukemias.//Indian J Exp Biol.-1996.-v.34.-12.-p. 1224-1228

161. Dover G.J., Boyer S.H. Quantitation of hemoglobins within individual red cells asynchronous biosynthesis of fetal and adult hemoglobin during erythroid maturation in normal subjects. // Blood.-1980.-Dec.-v.56.-6.-p. 1082-1091

162. Dover G.J., Charache S., Boyer S.H., Vogelsang G., Moyer M. 5-Axacytidine increases HbF production and reduces anemia in sickle cell disease : dose-response analysis of subcutaneous and oral dosage regimens. // Blood.-1985 -v.66.-3.-p.527-532

163. Dover G.J., Humburger R.K., Young N., Ley T., Boyer S., Charache S., Nienhuis A. Pharmacologic manipulation of fetal hemoglobin synthesis. // Prog.Clin.Biol.Res.-1985.-191.-p.447-454

164. Friedman A.D., Linch D.C., Miller B., Lipton J.M., Javid J., Nathan D.G. Determination of the hemoglobin F programm in human progenitor-derived erythroid cells. // J.Clin. Invest.-1985.-v.75.-4.-p.l359-1368

165. Gabbianellli M., Pelosi E., Bassano E., Labbaye C., Petti E., et al Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor reactivates fetal hemoglobin synthesis in erythroblast clones from normal adult. // Blood.-1989.-v.74.-8.-p.2657-2667

166. Gabbianelli M., Pelosi E., Labbaye C., Valtieri M., Testa U., Peschle C. Reactivation of HbF synthesis in normal adult erythroid bursts by 11-3.// Br. J.Haematol.-1990.-v.74.-l.-p. 114-117

167. Gahr M., Herlemann G. Reactivation of fetal erythropoiesis during the postnatal period. //Pediatr. Res.-1984.-v.l8.-2.-p.l78-180

168. Garric L.M., Sharma V.S., McDonald M.J., Ranney H.M. Rat hemoglobin heterogeneity. Two structural distinct alpha chains and functional behaviour of select components. // Biochem J.-1975.-v.149.-1.- p.245-258

169. Gilman J.G., Datta M.C. Rat hemoglobin heterogeneity: genetic variation affecting hemoglobin proportions. // Hemoglobin.-1982.- v.6,-4.- p.439-44

170. Frankis R.C., Weisw M.J., Nair R.M., Paddock G.V. Globin protein of the normal and anemic duck. // Arch. Biochem. Biophis. 1985.- v.238.-1.- p. 178186

171. Han Z.Y., Chen M., Lu J.R., Wen P., Song X.L., Wu Q.Y. Hypoxia induced increase ofMDA and echinocytes from erythrocytes in rabbit's blood with special reference to inhibition of the increase by MPEG-SOD.// Sheng Li xue Bao.-1995.-v. 47.-6.-p.565-572

172. Hashimoto K., Wilt F.H. The heterogeneity of chicken hemoglobin.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1966.- v.56.-5.-p.l477-1483

173. He Z., Russell J.E. Expression, purfication and characterization of human hemoglobins Gower-1 (£2e2), Gower-2 (a2e2) and Porlland-2 (L.2P2) assembled in complex in transgenic-knockout mice.//Blood.-2001.-4.-p.-1099-1105

174. Henri A., Testa U., Tonthat H., Riou J., Titeux M., et al. Disappearance of HbF and i-antigen during the first year of life. // Am.J.Hematol.-1980.-v.9.-2.-p.l6l-170

175. Henshaw L.A., Tizzard J.L., Booth K., Beard M.E. Hemoglobin A2 levels in vitamin B12 and folate deficiency.// J. Clin. Pathol.- 1978.- 10.- p.960-962

176. Hofmann O.M., Brittain T. Partitioning of oxygen and carbon monooxidc in three human embryonic hemoglobins.//Hemoglobin.-1998.-v.22.-4.-p.3 13-319

177. Holmes E.W. J.R., Malone J.I., Winegrad A.I., Oski F.A. Hexokinase isoenzymes in human erythrocytes : association of type II with fetal hemoglobin. // Science.-1967,-v. 156.-775.-p.646-648

178. Hoppe C., Vichnisky E., Lewis B., Foote D., Stiles L. Hydroxyurea and sodium phenylbutyrate therapy in thalassemia intermedia. // Am.J.Hematol.-1999.-vol.62.-4.-p.221-227

179. Horiuchi K., Osterhout M.L., Ohen-Frempong K. Survival of F-reticulocytes in sickle disease.// Biophem Biophys Res Commun.-1995.-v.217.-3.-p.924-930

180. Huisman T.H. The structure and function of normal and abnormal haemoglobins.//Baillieres Clin. Haematol.-1993.-1.-p. 1-30

181. Ibarra B., Monies J., Becerra C., Prea F.J., Barros-Nunez P., Aguilar-Luna J.C., Arroyo J. Fetal hemoglobin in children with different neoplasms.//Sangrc (Bare).-1991.-v.36.-5.-p.383-386

182. Junca Piera J., Farre Guerrero V., Roy Gaspar C., Milla Santos F. Distribution width of erythrocyte size. // Med. Clin.(Barc).-1990.-v.65.-3.-p.l 16

183. Kamuzora H., Jonnes R.T., Lehmann H. The ^-chain, an a-like chain of human embrionic haemoglobin //FEBS Lett.-1974.-v.46.-l.-p.l95-199

184. Kazzaz J.A., Xu J., Palaia T.A., Mantell L., Fein A.M., Horowitz S., Cellular oxygen toxicity. Oxydant injury without apoptosis.// J. Biol. Chem.- 1996,-v.271.-25.- p. 15182-15186

185. Kendall R.G., Mellors I., Hardy J., Mardle B. Patients with pulmonary and cardiac disease show an elevated proportion of immature reticulocytes. //Clin. Lab. Haematol.- 2001.- v.23.-1.- p.27-31

186. Kleihauer E., Tang T.E., Betke K. Die intrazellulare Verteilung von embryonalen Haemoglobin in roten Blutzellen menschlicher Embryonen.// Acta Haematol.- 1967.-38.- s.264-272

187. Konstantopoulos K., Lymperi S. Hydroxyurea treatment in thalassemia. // Br. J. Haematol.-1998.-v.103.-2.-p.587

188. Lavelle D., DeSimone J., Heller P. Fetal hemoglobin reactivation in baboon and man : a short perspective. // Am.J.Hematol.-l 993.-v.42.-l.-p.91-95

189. Lavelle D., DeSimone J., Heller P., Zwiers D., Hall L. On the mechanism of HbF elevation in the baboon by erythropoietic stress and pharmacologic manipulation. //Blood.-1986.- v.67.-4.-p. 1083-1089

190. Lee K.S., Huang P.C., Cohen B.H. Further resolution of adult chick hemoglobin by isoelectric focusing in polyacrylamide gel.// Biochem. Biophis. Acta.-1976.- v.427.-l.-p.l78-196

191. Leon-Velarde F., Gamboa A., Chuquiza J.A., Esteba W.A., Rivera-Chira M, Monge C.C. Hematological parameters in high altitude residents living at 4,355, 4,660, and 5,500 meters above sea level.// High. Alt. Med. Biol.-2000.- v.l .-2,- p. 97-104

192. Loukopoulos D., Voskaridou E., Stamoulakatou A., et al. Hydroxyurea therapy in thalassemia. // Ann.N.Y.Acad.Sci.-1998.-Jun.-v.30.-850.-p.l20-128

193. Luo H.Y., Liang X.L., Frye C., Wonio M., Hankins G.D., Chui D.H., Mtcr B.P. Embrionic hemoglobins are expressed in definitive cells.//Blood.-1999.-v.94.-l.-p.359-361

194. Macklis R.M., Javid J., Lipton J.M., Pettis P.K., Nathan D.G. Synthesis of hemoglobin F in adult simian erythroid progenitor-derivied colonies.//.!.Clinical. Invest.-1982.-v.70.-4.- p.752-761

195. Maier-Redelsperger M., Elion J., Girot R. F reticulocytes assay: a method to evaluate fetal hemoglobin production. // Hemoglobin.-1998.-5-6.-p.419-425

196. Maier-Redelsperger M., de Montalembert M., Flahault M.G., et al. Fetal hemoglobin and F-cell responses to long term hydroxyurea treatment in yoing cell patients. The French study Group on Sickle Cell Disease. // Blood.-1998.-v.91.-12.-p.4472-4479

197. Malone J.I., Winegrad A.I., Oski F.A., Holmes E.W. J.R. Erythrocytes hexokinase isoenzyme patterns in hereditary hemoglobinopathies. //N. Engl. J. Med.-1968.-v.279.-20.-p. 1071-1077

198. Maniatis A., ' Papayannopoulou T., Bertles J.F. Fetal characteristics of erythrocytes in sickle cell anemia : an immunofluorescence study of individual cells. // Blood.-1979.-v.54.-1 .-p. 159-168

199. Mario N., Baudin B., Giboudeau J. Qualitative and quantitative analysis of hemoglobin variants by capillary isoelectric focusing. // J.Chromatogr.B.Biomed.Sci.Appl.-l 998.-1.-p. 123-9

200. Maurer H., Behrman R.E., Honig G.R. Dependance of the oxygen affinity of blood on the presence of foetal or adult hemoglobin//Nature.-1970.-v.227.-5256.-p.388-390

201. Mcllwaine I., Rodbard D., Chrambach A. Characterization by polyactylamide electrophoresis of hemoglobins in rabbit embrio, fetus and adult. // Anal. Biochem.-1973.-v.55.-2.- p.521-538

202. Meletis J, Yataganas X, Papavasiliou E, Vaiopoulos G, Fessas P. Quantitation of hemoglobin in single erythrocytes with and without fetal hemoglobin. // Eur. J. Haematol.-1987.- v.39.-4.-p.331-338

203. Miller B.A., Olivieri N., Hope S.M., Faller D.V., Perrine S.P. Interferon-gamma modulates fetal hemoglobin synthesis in sickle cell anemia and thalassemia. // J.Interferon.Res.-1990.-v.l0.-l-p.357-366

204. Miller B.A., Perrine S.P., Antognetti G., Perlmutter D.H., emerson S.G., Faller D.V. Gamma-interferon alters globin gene expression in neonatal and adult erythroid cells. // Blood.-1987.-v.69.-6.-1674-1681

205. Miller B.A., Perrine S.P., Bernstein A., Lyman S.D., Williams D.L., Bell L.L., Olivieri N.F. Influence of steel factor on hemoglobin synthesis in sickle cell disease. // Blood.-1992.-v.79.-7.-p. 1861 -1868

206. Millete L., Glowacki R. In vivo maturation of immature reticuloses transfused into a normal rabbit.//Nature.- 1964.- v. 204.- p. 1207-1209

207. Mundee Y., Bigelow N.C., Davis B.H., Porter J.B. Flow cytometric method for simultaneous assay of foetal haemoglobin containing cells, reticulocytes and foetal hemoglobin containing reticulocytes.//Clin.Lab. Haematol.-2001.-3.-p. 149154

208. Murphy J.R. Influence of temperature and method of centrifugation on the separation of erythrocytes.// J Lab Clin Med.- 1973.-2, p. 334-41.

209. Nelson M., Zarkos K., Popp H., Gibson F. A flow-cytometric equivalent of the Kleihauer test. // Vox Sang.-1998.- v.75,-3.- p.234-241

210. Nicolaides K.H., Snijders R.J., Thorpe-Beeston J.G., et al. Mean red cell volume in normal , anemic, small, trisomic and triploid fetuses. // Fetal. Ther.-1989.-v.4.-l.-p.l-13

211. Nothum R., Braunitzer G., Hiebl I., Kosters J., Schneegans D. The hemoglobins of the adult blackbird (Turdus merula, Passeriformes). The sequence of the major (HbA) and minor component (HbD).// Biol. Chem. Hoppe Seylei -1989.- v.370.-4.- p.309-316

212. Okazaki T., Ishihara H., Shukuya R., Changes in the densir> of circulating erythrocytes of the bulfrog, tadpole, Rana catesbiana, in relation to the transition of hemoglobin during metamorphosis. //Comp.Biochem. Physiol.B.-l 982.-v.73 -2.-p.309-342

213. Osterhout M.L., Ohene-Frempong K., Horiuchi K. Identification of F-reticulocytes by two-stage fluorescence image cytometry.// J.Histochem. Cytochem.-1996.-v.44-.4-p.393-397

214. Orzalesi M.M., Hay W.W. The relative effect of 2,3-diphosphoglyeerate on the oxygen affinity of foetal and adult hemoglobin in whole blood//Experiencia.-1972.-v.28.-12.-p. 1480-1481

215. Oski F.A., Gottlieb A.J., Miller W.W., Delivoria-Papadopoolos M. The effect of deoxygenation of adult and fetal hemoglobin on the synthesis of red cell 2,3-diphosphoglycerate and its in vivo consequences //J. Clin. Invest.-1970.-v.49.-2.-p.400-407

216. Palis J., Segel G.B. Developmental biology of erythropoiesis. // Blood Rev.-1998.-2.-p.106-114

217. Papayannopoulou T., Chen P., Maniatis A., Stamatoyannopoulos G. Simultaneous assessment of i-antigenic expression and fetal hemoglobin in single red cells by immunofluorescence. // Blood.-1980.-v.55.-2.-p.221-232

218. Papayannopoulou T., Nakamoto B., Agostinelli F., Manna M., Lucarelli G., Stamatoiannopoulos G. Fetal to adult hemopoietic cell transplantation in humans: insight into hemoglobin switching.//Blood.-1986.- v.67.-1.- p.99-104

219. Papayannopoulou T., Nakamoto B., Kurachi S., Stamatoyannopoulos G Globin synthesis in erythroid bursts that mature sequentially in culture. 1. Studies in cultures of adult peripheral blood BFU-Es. // Blood.-1981.-v.58.-5.-p.969-974

220. Perrine S.P., Faller D.V. Butirate-induced reactivation of the fecal globin genes: a molecular treatment for the beta-hemoglobinopathies. /7 Cxpeiieniia.-1993.- v.49.-2.-p.l33-137

221. Piomelli S. Recent advances in the management of thalassemia. // Curr.Opin.Hematol.-1995 .-v.2.-2.-p. 159-163

222. Piatt O.S., Orkin S.H., Dover G., Beardsley G.P., Miller B., Nathan D.G. Hydroxyurea enhances fetal hemoglobin production in sickle cell anemia. //J.Clin.Invest. 1.984.-v.74.-2.-p.652-656

223. Redondo P.A., Alvarez A.I., Diez C., Fernandez-Rojo F., Prieto J.G. Physiological response to experimentally induced anemia in rats: a comparative study.// Lab. Anim. Sci.-1995.-v.45.-5.- p. 578-83

224. Reischl E., Dafre A.L. Glutatione mixed disulfides and heterogeneity of chicken hemoglobins.// Comp. Biochem. Physiol. B.-1992.-v.120.-4.- p.849-853

225. Robinson S.H., Tsong M. Hemolysis of "stress" reticulocytes: a source of erythropoietic bilirubin fornation.// J. Clin. Invest.-1970.-v.49.-5.- p. 1025-1034

226. Rochant H., Henri A., Tonthat H., Titeux M., Feuilhade F. Expression of the blood group I,i,H, and Al antigens on erythrocyte membranes studied by immunofluorescence. // J. Clin. Lab. Immunol.- 1980.-v.4.-1 .-p.35-40

227. Rochetfe J., Craig J.E., Thein S.L. Fetal hemoglobin levels in adults. // Blood Rev.- 1994.-v.8.-4.-p.213-224

228. Rodgers G.P. Overview of pathophysiology and rationale for treatment of sickle cell anemia. // Semin. Hematol.-1997.-v.34.-3.-p.2-7

229. Rodriguez F.A., Casas H., Casas M., Pages T., Rama R., Ricart A., Ventura J.L., Ibanez J., Viscor G. Intermittent hypobaric hypoxia stimulates erythropoiesis and improve aerobic capacity.// Med. Sci. Sport. Exerc.-1999.-v.31.-2.- p. 264268

230. Schhoutens A. et al. Anemia and marrow blood flow in the rat.// Brit. J. Haematol.-1990.-v.74.-4.- p. 514-518

231. Scholz H., Schurek H.J., Eckardt K.U., Bauer C. Role erythropoietin in adaptation to hypoxia.// Experientia.-1990.-v.46.-11 -12.-p. 1197-1201

232. Schooley J.C., Mahlmann L.J. Erythropoietin production in the anephric rat. 1. Relationship between nephrectomy, time of hypoxic exposure and erythropoietin production. // Blood.-1972.-v.39.-1 .-p. 152-160

233. Sewchand L.S., Lovlin R.E., Kinnear G., Rowland S. Red blood cell count (RCC) and volum (MCV) of three subjects in a hypobaric chamber .// Aviat. Space Environ. Med.-1980.-v.51.-6.-p.577-578

234. Shaw A.R., McLean N. A revaluation of the hemoglobin electrophoregram of the Wistar rat. // Comp. Biochem. and Physiol. B.-1971.-40.-p.l55-163

235. Skutelsky E., Marikousky Y., Danon D. Immunoforting of memran antigen density: a) Young and old human bllod cells; b) Development erythroid cells and extrude erythroid nuclei.// Eur. J. Immunol.-1974.-v.4.-7.- p. 512-518

236. Smith R.D., Li J., Noguchi C.T., Schechter A.N. Quantitative PCR znzlysis of HbF inducers in primaty human adult erythroid cells.// Blood.-2000.-v.95.-3.-p.863-869

237. Soothill P.W., Nicolaides K.H, Rodeck C.H., Bellingham A.J. The effect of replacing fetal hemoglobin with adult hemoglobin on blood gas and acid-base parametrs in human fetuses.// Am. J. Obstet. Gynecol.-1988.-1.- p.66-69

238. Stamatoyannopoulos G., Kurnit D.M., Papayannopoulou T. Stochastic expression of fetal hemoglobin in adult erythroid cells. // Proc. Natl. Acad. Sci.-1981.-v.78.-l l.-p.7005-7009

239. Stamatoyannopoulos G., Veith R., Galanello R., Papayannopoulou T. Hb F production in stressed erythropoiesis : observations and kinetic models. // Ann. N.Y. Acad. Sci.-1985.-445.-p.l88-197

240. Stein S., Cherian M.J., Mazur A. Preparation of six rat hemoglobins. // lbid.-1971.-17.-p.5287-5293

241. Stohlman F. Humoral regulation of erythropoiesis. 7. Shortened survival of erythrocytes produced by erythropoietin or sever anemia.// Proc. Soc. Exp Biol. Med.- 1961.- v.107.- p. 884-887

242. Takahashi S., Asaho S., Matsuoka O. Age dependent change in size distribution of blood cells in fetal and young mice. // Jikken. Dobutsu.-1987.-v.36.-2.-p.177-183

243. Tanaka A. Heterogeneity of rat hemoglobin. Isolation of constituent globin chains by HPLC and their amino acid sequence analysis.// Nippon Ika Daigaku Zasshi.-1989.-v.56-l.-p.51-8

244. Tomoda Y. Demonstration of foetal erythrocyte by immunofluoreseeni staining.//Nature.- 1964.-v.202.-p.910-911

245. Tuchinada S., Nagai K., Lehman H. Oxygen dissociation curve of hemoglobin Portland//FEBS Lett.-1975.-v .49.-3.-p.390-391

246. Vainchenker W., Testa U., Durbat A., et al. Acceleration of the hemoglobim switch in cultures of neonat erythroid precursors by adult cells. // Blood -1980 -v.56.-3.-p.541-548

247. Vainchenker W., Testa U., Rochant H., Titeux M., Henri A., Bouguet J., Breton-Gorius J. Cellular regulation of i and I antigen expression in human erythroblasts grown in vitro. // Stem Cells.-1981.-v. 1.-2.-p.97-110

248. Vaysse J., Vassy R., Eclache V., Gattegno L., Bladier D., Pilardeau P. Some characteristics of red blood cells separated according to their size: a comparison with density-fractionated red blood cells.//Am.J.Hematol.-1988.-4.-p.232-238

249. Vaysse J., Vassy R, Eclache V., Bladier D., Gattegno L., Pilardeau P. Does red blood cell size correlate with red blood cell age in mouse. II Mech. Ageing. Dev.-1988.- 44.-3.-p.265-276

250. Umemura T., Al-Khatti A., Papayannopoulou T., Stamatoyannopoulos G. Fetal hemoglobin synthesis in vivo: direct evidence for control at level of erythroid progenitor. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1988.-23.- p. 9278-9282

251. Watt K.W., Riggs A. Hemoglobins of the tadpole of the bullfrog, Rana catesbiana. Structure and function of isolated components.//J.Biol.chem.-1975.-15.-p.5934-44

252. Weatherall D.J., Clegg J.B., Wood W.G. A model for the persistence or reactivation of fetal haemoglobin production.//Lancet.-1976.-v.25.-02.-p.660-663

253. Weinberg R.S., Acosta R., Knobloch M.E., Alter B.P. Low oxygen enhances sickle and normal erythropoiesis and fetal hemoglobin synthesis in vitro. // Hemoglobin.- 1995.-v.19.-5.- p.263-275

254. Weinberg R.S., Goldberg J.D., Schofield J.M., Lenes A.L., Styczynski R., Alter B.P. Switch from fetal to adult hemoglobin is associated with a change in progenitor cell population. //J.Clin. Invest.-1983.-v.71.-4.-p.785-794

255. Wilhelm J., Herget J. Hypoxia induces free radical damage to rat erythrocytes and spleen: analysis of the fluorescent end-products of lipid peroxidation.// Int.J.Biochem.Cell Biol.-1999.-v.31 .-6.-p.671 -681

256. Willekens F.L., Bosch F.H., Roerdinkholder-Stoelwinder B., Groenen -Dopp Y.A., Werre J.M. Quantification of loss of hemoglobin components from the circulating red blood cell in vivo.//Eur. J. Haematol.-l 997.-v.58-4.-p.246-250

257. Witter R.L. The changing landscape of Marek's disease.// Avian Pathology.-1998.-27.-p.46-53

258. Wojda U., Noel P., Miller J.L. Fetal and adult hemoglobin production during adult erythropoiesis: coordinate expression correlate with cell proliferation.//Blood.-2002.-v.99.-8.-p.3005-3013

259. Wood W.G., Bunch C. Fetal-to-adult hemopoietic cell transplantation: is hemoglobin synthesis gestational age-dependent? // Prog. Clin. Biol. Res.- 1983.-134.-p.511-521

260. Zaizov R., Matoth Y. Red cell values on the first postnanal day during the last 16 week of gestation. //Am.J.Hematol.-1976.-v.l.-2.-p.275-278

261. Zheng T., Zhu Q., Brittain T. Origin of the supression of chloride ion sensivity in human embrionic hemoglobin Gower II.//IUBMB Life.~1999.-v.48.-4-.p.435-437

262. Zhu M., Rodriguez R., Wehr T., Siebert C. Capillary electrophoresis of hemoglobins and globin chains.//J.Chromatogr.-1992.-v.l-2.-p.225-37

263. Maples P.B., Palmer J.C., Broyles R.H. In vivo regulation of hemoglobin phenotypes of developing catesbiana.//Dev.Biol. -1986.-vol.l 17.-2.-p.337-341

264. Alter B.P., Gilbert H.S. The effect of hydroxyurea on hemoglobin F in patients with myeloproliferative syndromes. // Blood.-1985.vol.66.-2.-p.373-379

265. Steinberg M.H. Determinants of fetal hemoglobin response to hydroxyurea. // Semin. Hemoglobin.- 1997.-vol.34.~3.-p.8-14

266. Steinberg M.H., Lu Z.H., Barton F.B., Terrin M.L. Charache S., Dover U.J. Fetal hemoglobin in sickle cell anemia : determinants of response to hydroxyurea. Multicenter Study of Hydroxyurea. // Blood.-1997.-vol.89.-3,-p.1078-1088

267. Steinberg M.H., Nagel R.L., Brugnara C. Cellular effects of hydroxyurea in Hb SC disease. // Br.J.Haematol.-1997.-vol.98.-4.-p.838-844