Гены и регуляторные системы клеток, зависимые от NO и модификации рецепторных тиольных групп тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.03, доктор наук Турпаев Кирилл Тигранович

• Турпаев Кирилл Тигранович
• доктор наук
• 2017

Оглавление диссертации доктор наук Турпаев Кирилл Тигранович

Оглавление

Введение

Актуальность темы исследования

Разработанность темы исследования

Цель и задачи исследования

Научная новизна и теоретическая значимость работы

Практическая значимость работы

Основные методы исследования

Основные положения, выносимые на защиту

Апробация результатов

Публикации

Обзор литературы

1. Синтез и метаболизм NO

1.1. NO-синтазы

1.2. Диффузия NO

1.3. Окисленные производные NO

1.4. Концентрационные эффекты NO

2. Рецепторы NO

2.1. Белки, содержащие гем

2.1.1. Гуанилатциклаза и система cGMP

2.1.2. Цитохромоксидаза

2.2. Белки, содержащие негемовое железо

2.2.1. Аконитаза

2.2.2. Пролилгидроксилазы PHD и FIH и транскрипционный 35 фактор HIF-1a

2.3. Белки, содержащие активные SH-группы

2.3.1. G-белки семейства Ras

2.3.2. Тиоредоксин

3. Зависимые от NO сигнальные системы 43 3.1. Протеинкиназы MAP и транскрипционный фактор AP-1

3.1.1. Структура AP-1 и его участков связывания с ДНК

3.1.1.1. Субъединичн ый состав

3.1.1.2. Участки связывания с ДНК

3.1.2. Регуляция AP-1

3.1.2.1. Протеинкиназные системы

3.1.2.2. Регуляция факторов семейств Jun и Fos

3.1.2.3. Регуляция факторов семейства ATF/CREB

3.1. 3. AP-1 и рецепторы межклеточных сигнальных молекул

3.1.3.1. Рецепторы ростовых факторов

3.1.3.2. Семейство рецепторов TNFa

3.1.3.3. Рецепторы IL-1 и TLR 59 3.1.4. Кооперация AP-1 с другими транскрипционными факторами

3.1.4.1. Взаимодействия, опосредованные CBP/p300

3.1.4.2. Непосредственные контакты AP-1 с другими 63 транскрипционными факторами

3.2. Сигнальная система Keap1/Nrf2

3.2.1. Зависимые от Nrf2 защитные системы клеток

3.2.2. Регуляция экспрессии защитных генов, фактор Nrf2

3.2.3. Регуляция функциональной активности Nrf2

3.2.4. Сенсорная функция тиольных групп Keapl

3.2.5. Алкилирование тиольных групп Keapl в условиях in vivo

3.2.6. Эффекты электрофильных соединений, несвязанные с 83 индукцией зависимых от Nrf2 генов

3.2.7. Природные соединения активирующие сигнальную систему 85 Keap1/Nrf2

3.2.8. Фармакологическое применение активаторов системы 90 Keap1/Nrf2

Материалы и методы

1. Культура хондроцитов и выделение РНК

2. Культуры моноцитарных клеток

3. Другие клеточные линии

4. Получение ядерной фракции клеток

5. Использованные реагенты

6. Плазмиды, получение меченых зондов и блот-гибридизация 97 РНК

7. Выделение и электорофорез ДНК

8. Вычитающая гибридизация

9. Определение N203 по флуоресценции DAF

10. Определение экспрессии генов с использованием 100 олигонуклотидных микроматриц

11. Количественная ПЦР

12. Блот-гибридизация белков

13. Трансфекция клеток и экспрессия репортерного гена

14. Определение апоптоза в моноцитах методом проточной 106 цитометрии

15. Колориметрическое определение токсичности

16. Определение токсичности в бета-клетках 107 17 Определение генерации АФК клетками

18. Синтез соединений АМН

19. Измерение спектра поглощения конъюгатов АМН и GSH

20. Анализ конъюгатов АМН и GSH с использованием хромато- 109 масс-спектроскопии

21. Определение нитрита

22 Определение связанной с белком радиоактивной метки

23 Определение секреции инсулина 110 24. Статистический анализ

Результаты и обсуждение

1. Транскрипционный ответ клеток на действие NO

1.1. Экспрессия зависимых от N0 генов в первичных 112 хондроцитах

1.2. Экспрессия зависимых от NO генов в моноцитарных клетках

2. Анализ зависимых от N0 сигнальных систем

2.1. Исследование фосфобелков

2.2. Ингибиторный анализ сигнальных путей

2.3. Особенности индукции гена KLF2

3. Модуляция экспрессии генов в присутствии фармакологических соединений, влияющих на

метаболизм N0

3.1. Применение антиоксидантов для подавления АФА

3.2. Фармакологическая стимуляция окисления N0

3.3. Умеренная гипоксия и индукция N0-зависимых генов

3.4. Внеклеточная каталаза активирует экспрессию генов в 165 культуре хондроцитов

4. Активация экспрессии N0-зависимых и защитных генов при фармакологическом воздействии на регуляторную

систему Кеар1ЖгГ2

4.1. Влияние БМН тирфостинов на экспрессию N0-зависимых 170 генов

4.2. Структурно-функциональный анализ соединений АМН

4.3. Образование аддуктов в реакции соединений БМН с тиолами

4.4. Защитное действие соединений АМН на клетки и937

4.5. Защитное действие соединений АМН на бета-клетки

4.5.1. Индукция защитных геновНО-1 и NQO1, активация N^2, 197 подавление окислительного стресса

4.5.2. Подавление индукции iNOS и токсического действия про- 209 воспалительных цитокинов

4.6. Подавление ответа бета-клеток на про-воспалительные 217 цитокины в присутствии брусатола

4.7. Симуляция продукции N0 в клетках РТС6 при их совместном культивировании со стволовыми клетками нервной системы

Заключение

Краткое изложение результатов исследования

1. Спектр зависимых от N0 генов

2. Зависимые от N0 сигнальные пути

3. Фармакологическая модуляция ответа клеток на действие N0

4. Фармакологическое воздействие на систему Кеар1/^/2

5. Подавление токсического действия про-воспалительных 239 цитокинов на бета-клетки

6. Другие эффекты

240

Выводы

Список сокращений

Список публикаций по теме диссертации

Список литературы

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гены и регуляторные системы клеток, зависимые от NO и модификации рецепторных тиольных групп»

Актуальность темы исследования

Окись азота - подвижная сигнальная молекула, которая вызывает в эффекторных клетках множественные ответные реакции. В продуцирующих клетках N0 производят специфические N0-синтазы активность которых зависит от цитокинов и ряда других факторов межклеточной сигнализации. В физиологических условиях N0 способствует расширению зоны действия и модуляции клеточного ответа на эти факторы. В клетках-мишенях долговременный ответ на действие N0 обусловлен изменением экспрессии специфических генов. Рецепторами N0 служат белки, которые содержат гем, железо-серные центры и реактивные остатки цистеина. За исключением гуанилатциклазы, молекулярные мишени N0 (аконитаза, пролилгидроксилаза, цитохромоксидаза и др.) выполняют рецепторную функцию в дополнение к своим основным задачам. Наличие большого числа внутриклеточных рецепторов отличает N0 от других паракринных факторов. Рецепторы значительно различаются между собой по необходимым для их активации пороговым концентрациям N0. Взаимодействие N0 с разными рецепторами приводит в действие разные сигнальные системы и вызывает в клетках-мишенях широкий спектр иногда противоположных друг другу ответных реакций.

Способность N0 вызывать множественные эффекты в клетках-мишенях во многом

обусловлена тем, что со многими рецепторами взаимодействует не сама N0, а окисленные

производные, обозначаемые также как активные формы азота (АФА). Многие клеточные

рецепторы N0 содержат реактивные БИ-группы, которые образуют нитрозотиолы в

реакции с короткоживущими высшими окислами азота. В клетках интенсивность

окисления N0 и образования АФА зависят от локальной концентрации кислорода и

уровня эндогенной выработки активных форм кислорода (АФК) (Рис. 1). Наличие

дополнительных условий значительно расширяет возможности для внешнего

фармакологического воздействие на чувствительные к N0 сигнальные системы клеток.

Такое воздействие может быть достигнуто через направленное изменение эндогенного

7

синтеза и последующего метаболизма N0, что может быть обеспечено воздействием на образование в клетках АФК и АФА. Также представляет интерес выявление фармакологических соединений способных избирательно модифицировать SH-группы соответствующих рецепторов, активировать эти рецепторы и действовать как агонисты N0.

В число чувствительных к N0 сигнальных систем входит система Keap1/Nrf2. Транскрипционный фактор №£2 контролирует экспрессию большой группы генов, защищающих клетки от АФК, эндогенных электрофильных соединений и токсических ксенобиотиков. Активность №12 контролируется многофункциональным репрессорным белком Кеар1, действующим одновременно как рецептор ксенобиотиков и электрофилов и как адаптерный белок убиквитинлигазы Си13. АФА и другие эффекторные молекулы модифицируют (окисляют или алкилируют) реактивные SH-группы Кеар1, что вызывает активацию №£2. Параллельно с индукцией защитных генов, №12 участвует в негативной регуляции транскрипционного фактора ОТ'-кБ. Активация №112 приводит к подавлению зависимой от цитокинов индукции про-воспалительных генов. Вследствие низкой избирательности к лигандам, система Кеар1/№12 в достаточно доступна для фармакологических воздействий, что может быть использовано для лечения и профилактики многих заболеваний.

Не меньшее значение имеет выявление фармакологических соединений, способных подавлять сигнальную систему Кеар1/№И2. Хроническая активация №112 и повышенная экспрессия защитных генов затрудняют лечение ряда заболеваний. Немногие известные в настоящее время ингибиторы Кеар1/№И2 это брусатол, дитерпеноид растительного происхождения, и родственные по структуре природные соединения. Молекулярный механизм действия брусатола неясен. Определение этого механизма и внутриклеточных мишеней брусатола должно расширить возможности для внешнего контроля над внутриклеточными сигнальными процессами.

Разработанность темы исследования

База данных PubMed содержит более 140 000 ссылок на статьи с ключевыми словами "nitric oxide" и около 8 тысяч из них относится к 2015 г. Для сравнения, там зарегистрировано более 6 тысяч (за все годы) публикаций с ключевыми словами "keap1" или "nrff2". Тем не менее, несмотря на столь интенсивное изучение, многие аспекты действия NO малоизучены или неизвестны. На наш взгляд, основное затруднение при изучении NO связано с наличием значительного числа рецепторов и подчиненных им процессов. Неопределенность в экспериментальном выявлении клеточного ответа на NO еще более возрастает из-за зависимости от такого изменчивого фактора как уровень окисления NO до АФА. Остаются неизвестными многие возможные сенсоры NO (например, рецепторные тирозиновые протеинкиназы) и элементы внутриклеточных сигнальных путей (например, те из них, которые участвуют в передаче сигнала от рецепторов на MAP киназы и другие протеинкиназы, которые непосредственно контролируют активность транскрипционных факторов). Малоизучен механизм взаимодействия между разнородными регуляторными системами, участвующими в передаче сигнала от рецепторов NO на геном. Также остается невыясненным полный спектр зависимых от NO генов. Ранее их выявление было проведено на относительно немногих клеточных линиях, тогда как чувствительность транскрипции тех или иных генов к NO зависит от типа клеток. Кроме того, остается неизученным механизм зависимого от NO подавления экспрессии ряда генов и синтеза белка.

Один из чувствительных к NO регуляторных путей - система Keap1/Nrff2.

Активация этой системы происходит под действием широкого спектра электрофильных

соединений. Действие ряда уже известных природных и синтетических биологически

активных соединений обусловлено активацией системы Keap1/Nrff2. Многие элементы

системы Keap1/Nrf2 еще непонятны. Например, неизвестен молекулярный механизм

подавления активности транскрипционного фактора NF-kB. Во многом остается неясным

взаимодействие системы Keap1/Nrf2 с другими внутриклеточными регуляторными

системами (например, MAP киназами). Недостаточно изучена тканевая избирательность

действия активаторов системы Keap1/Nrff2 и их влияние на другие сигнальные системы

клеток. Кроме того, несмотря на то, что выявлено уже большое число активаторов

системы Keap1/Nrf2, достаточно полный анализ структурно-функциональных

соотношений проведен для немногих групп таких соединений (например,

полусинтетических тритерпеноидов, хальконов и производных куркумина). Выше было

9

отмечено, что остается неясен механизм действия брусатола, единственного известного ингибитора системы Кеар!^!^.

Цель и задачи исследования

• Определение спектра и поиск новых зависимых от N0 генов в хондроцитах и клетках моноцитарного происхождения.

• Классификация этих генов по чувствительности их экспрессии к разным пороговым концентрациям N0.

• Изучение влияния антиоксидантов и других соединений, влияющих на образование АФК и АФА, на индукцию зависимых от N0 генов.

• Выявление сигнальных систем, участвующих в транскрипционной активации зависимых от N0 генов.

• Использование таких соединений для стимуляции регуляторной системы Кеар1/№И2 и повышения устойчивости клеток к токсическому действию окислительного стресса и про-воспалительных цитокинов.

• Определение клеточных эффектов и механизма действия брусатола, ингибитора системы Кеар!^!^.

Общий план исследования можно представить в виде схемы (Рис. 2).

Работа выполнена в Федеральных государственных бюджетных учреждениях науки: Институте молекулярной биологии им. В. А. Энгельгардта РАН, Центре теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН в сотрудничестве с: Department of Medical Cell Biology, Uppsala University, Sweden; Institut de Chimie des Substances Naturelles, CNRS, Gif-sur-Yvette, France; Department of Molecular and Structural Biology, Aarhus University, Aarhus, Denmark.

Научная новизна и теоретическая значимость работы

В проведенной работе было исследовано влияние N0 на экспрессию широкого спектра генов в клетках разных типов. Источником N0 были химические генерирующие соединения, примененные в относительно высокой концентрации. В таких экспериментальных условиях рецепторами N0 служат белки, содержащие реактивные SH-группы, модификация которых вызывает параллельную активацию нескольких сигнальных путей. В физиологических условиях высокая локальная концентрация N0 происходит при воспалительных процессах, когда под действием цитокинов происходит индукция изофермента iN0S. У человека к экспрессии iN0S способны астроциты, клетки микроглии, бета-клетки поджелудочной железы, хондроциты, кератиноциты, специализированные тканевые макрофаги и некоторые лимфоциты (№).

Мы показали, что под действием доноров N0 в клетках разных типов происходит изменение экспрессии характерной группы генов. Чувствительность ряда выявленных нами генов к N0 ранее не была известна (например, KLF2 и DDIT4). Значительная часть генов, активируемых под действием N0, также чувствительна к гипоксии, окислительному стрессу, про-воспалительным цитокинам и ксенобиотикам. Вместе с тем, вся совокупность зависимых от N0 генов достаточно уникальна и, взятая в целом, не совпадает с группами генов, индукция которых происходит при других воздействиях. Многие индуцируемые N0 гены участвуют в воспалительных процессах, регуляции клеточного роста, апоптоза и синтеза белка. Многие гены, экспрессия которых снижается при инкубации клеток с донорами N0, имеют отношение к пролиферации клеток. При изучении чувствительных к N0 сигнальных путей, мы показали, что для индукции зависимых от N0 генов критически необходима параллельная активация MAP киназы p38 и тирозиновых протеинкиназ. По нашим данным, зависимая от N0 активация MAP киназы p38 опосредована активацией протеинкиназы RIP2.

Индукция зависимых от N0 генов в значительной степени зависит от дополнительных факторов (АФК и 02) что делает возможным фармакологическую регуляцию экспрессии этих генов с использованием антиоксидантов или оксидантов.

Такое воздействие может быть направлено на ингибирование образования активных форм азота (АФА) и в качестве отдаленной цели - избирательное подавление нежелательных и, напротив, усиление благоприятных эффектов N0. Мы показали, что внешняя стимуляция окисления N0 до АФА усиливает индукцию ряда зависимых от N0 генов. Напротив, антиоксиданты подавляют экспрессию зависимых от N0 генов. При этом антиоксиданты разных типов избирательно подавляют зависимую от N0 активацию тех или иных генов.

Нами показано, что индукцию многих N0-зависимых генов вызывают бензилиденмалононитрилы (БМН) и ароматические метиленмалононитрилы (АМН). Эти соединения имеют свойства сильных активаторов чувствительной к N0 сигнальной системы Кеар!^!^. При действии на клетки разных типов, соединения АМН вызывают индукцию ряда защитных генов. Соединения АМН - одни из наиболее сильных индукторов гемоксигеназы 1 (Н0-1) и ряда других защитных генов. Транскрипционное действие соединений АМН опосредовано параллельной активацией факторов N12 и е-1ип. Соединения АМН существенно повышают устойчивость клеток к повреждающему действию окислительного стресса и про-воспалительных цитокинов. Известно, что система Кеар1/№12 контролирует два отдельных регуляторных процесса, что проявляется в индукции зависимых от №Й2 и подавлении зависимых от №Б-кБ генов. Соединения АМН высокоэффективны в подавлении зависимой от КБ-кБ активации экспрессии iN0S и окислительного стресса в бета-клетках под действием про-воспалительных цитокинов. Также мы обнаружили, что в бета-клетках брусатол, известный ранее как ингибитор системы Кеар!^!^, не только подавляет активацию зависимых от N12 генов но и полностью блокирует цитотоксическое действие про-воспалительных цитокинов. В частности, брусатол подавляет зависимую от цитокинов активацию экспрессии iN0S. В отличие от соединений АМН, брусатол ингибирует экспрессию iN0S на уровне трансляции мРНК. По предварительным данным, действие брусатола основано на подавлении фактора трансляции е1Б5А, который критически необходим для синтеза белка iN0S.

Практическая значимость работы

Выше было отмечено, что важная особенность N0 как сигнальной молекулы, это способность активировать разные рецепторы и вызывать разные ответные реакции в клетках-мишенях в зависимости от уровня АФК и внутриклеточных окислительно-восстановительных процессов. В зависимости от такого контекста и других дополнительных факторов, действие N0 может быть направлено как на адаптацию к патогенным воздействиям, так и на усиление ряда нежелательных процессов. Полученные нами данные указывают на возможность фармакологической модуляции ответа клеток на действие N0 при помощи тех или иных антиоксидантов или, напротив, прооксидантов. Полученные результаты указывают на возможность избирательно подавлять или, напротив, усиливать те или иные эффекты N0.

Природные и синтетические активаторы системы Кеар1/ЫЖ - объект интенсивных исследований, что во многом связано с тем, что эти соединения могут быть применены при лечении хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваний, профилактики онкогенеза и предотвращения побочных явлений при химиотерапии и радиотерапии. Кроме того, опосредованная системой Keap1/Nrf2 индукция защитных генов в сочетании с подавлением фактора №^кВ может быть использована при лечении таких патологических состояний, как ишемия, септический шок, атеросклероз, диабет, ревматоидный артрит, и нейродегенеративные процессы.

Одна из основных причина гибели производящих инсулин бета-клеток при диабете 1 -го и отчасти 2-го типа или после трансплантации, проводимой при лечении этой болезни, - поражающее действие со стороны клеток иммунной системы и вырабатываемых ими про-воспалительных цитокинов. По сравнению с клетками других типов, островковые бета-клетки особенно высокочувствительны к про-воспалительным цитокинам. Токсическое действие цитокинов на бета-клетки обусловлено рядом факторов: ростом выработки N0 и АФК, а также активацией транскрипционного фактора №^кВ. Соединения АМН, способны подавлять индукцию генов под действием цитокинов Ш-1 в и №N7. Мы обнаружили, что брусатол представляет собой более сильный антагонист про-воспалительных цитокинов, чем АМН и другие известные соединения. Брусатол

полностью блокирует ответ бета-клеток на ГЬ-1 в и Ш№у (гибель клеток, окислительный стресс, активация экспрессии iN0S, нарушения секреции инсулина). Кроме того, брусатол может ослабить нежелательные побочные эффекты, вызываемые при неконтролируемой активации системы Кеар!^!^.

Основные методы исследования

Объектом исследования были культуры клеток разных типов. Исследование экспрессии генов проводили с использованием вычитающей гибридизации кДНК, олигонуклотидных микроматриц (cDNA microarray), блот-гибридизации РНК и количественной ПЦР Состояние сигнальных систем определяли при помощи блот-гибридизации со специфическими антителами. Устойчивость клеток к токсическим воздействиям и уровени АФК и АФА определяли методом проточной цитометрии. Структуру продуктов реакции исследуемых соединений с тиолами определяли при помощи хромато-масс-спектроскопии. Определение инсулина проводили методом иммуноферментного анализа (ELISA).

Основные положения, выносимые на защиту

• В клетках-мишенях N0 вызывает параллельное изменение активности нескольких сигнальных систем и влияет на экспрессию характерной группы генов.

• Транскрипционный ответ на N0 зависит от клеточных уровней АФК и АФА.

• Активацию ряда зависимых от N0 генов можно воспроизвести соединениями АМН, которые алкилируют сульфгидрильные группы рецепторных белков и активируют сигнальные системы Кеар1/№£2 и МАР /АР-1.

• Соединения АМН подавляют ответ клеток на про-воспалительные цитокины Ш-1Р и 1Шу.

• Брусатол полностью блокирует токсическое действие про-воспалительных цитокинов на инсулин-производящие бета-клетки.

• Действие брусатола опосредовано подавлением трансляции мРНК генов, зависимых от про-воспалительных цитокинов.

Апробация результатов работы

Материалы диссертации были представлены и обсуждены на российских и международных конгрессах и конференциях: Конференция по программе «Геном человека», Черноголовка, 1999. Annual meeting of European macrophage and dendritic cell society, Базель, октябрь 2002. Second joint French-German meeting on NO research, Гамбург, октябрь 2006. 9-th FENS Forum (Federation of European neuroscience societies), Милан, июнь 2014. По теме диссертации опубликована 23 статьи в рецензируемых научных журналах.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 26 статей в рецензируемых научных журналах, входящих в перечень ВАК.

Рисунок 1. Схема классического (еОМР-зависимого) и альтернативных путей сигнального действия N0.

Образование N0 в клетках происходит при окислении аргинина кислородом в реакции, катализируемой изоферментами N0-синтазы ^N08, iN0S). Действие N0 на

клетки-мишени обусловлено несколькими сигнальными системами. Классический путь активации зависимых от N0 сигнальных процессов основан на стимуляции растворимой гуанилатциклазы (бОС). Основные альтернативные пути обусловлены (1) подавлением клеточного дыхания в результате связвания N0 с гемовой группой цитохромоксидазы (Сс0), что отчасти воспроизводит состояние гипоксии (т.н. химическая гипоксия) и (2) модификацией 8Н-групп белков (Рг-8Н) в реакции с АФА, окисленными производными N0. Образование АФА происходит при окислении N0 молекулярным кислородом или в реакциях с АФК. щ

Рисунок 2. Обобщенная схема проведенного исследования.

Вопросы, которые были затронуты в нашей работе, пронумерованы. Участие АФА в индукции зависимых от N0 генов [1]. Внешнее воздействие на экспрессию этих генов через изменение клеточных уровней АФК [2] и N0 [3]. Определение рецепторов АФА [4] и поиск агонистов этих рецепторов [5]. Определение сигнальных систем, которые контролируют экспрессию зависимых от N0 генов [6]. Поиск ингибиторов этих сигнальных систем [7]. Выявление общего спектра зависимых от N0 генов и генов, зависимость которых от N0 ранее не была известна [8]. щ

Обзор литературы

1. Синтез и метаболизм NO

1.1 NO-синтазы

Эндогенный синтез N0 происходит в реакции с участием специфических синтаз окиси азота (Ь-аргинин, NADPH: кислород оксидоредуктазы или N0-синтазы). Известно три таких родственных по структуре фермента, которые различаются между собой по механизмам регуляции активности и тканевой специфичности. Два конститутивных изофермента традиционно обозначают по тем тканям, где они были впервые обнаружены. Это - эпителиальная (eN0S) и нейронная (nN0S) N0-синтазы. Присутствие эпителиальной N0-синтазы характерно для клеток эпителия кровеносных сосудов, тогда как нейронный изофермент находится кроме клеток нервной системы также в миоцитах, нейтрофилах, эндометрии, дыхательном, желудочном эпителии и некоторых других тканях (АЫеЛоп '.К. е! а1., 2001). Индуцибельный изофермент N0-синтазы (iN0S) присутствует в гепатоцитах, кератиноцитах, дыхательном эпителии, хондроцитах, островковых клетках поджелудочной железы, остеобластах, нейтрофилах, Т-лимфоцитах (ТЬ) и способных к фагоцитозу тканевых макрофагах (клетки Купфера, микроглия и астроциты) (РаШг А. е! а1., 2010). У грызунов (но не у человека) индуцибельная N0-синтаза присутствует в моноцитах и макрофагах (АЫеЛоп '.К. е! а1., 2001).

N0-синтазы состоят из двух каталитических доменов (Рис. 3). Оксидазный N

концевой домен содержит гемовую простетическую группу и связывает

тетрагидробиоптерин. Редуктазный С-концевой домен содержит флавинмононуклеотид

(FMN), флавиндинуклеотид (БО^ и связывает NADPH. Имея столь сложную структуру,

N0-синтазы катализируют две последовательные ферментативные реакции (оксидазную и

редуктазную) которые в аналогичных биохимических процессах обычно осуществляют

разные ферменты как, например, цитохромы Р-450 и их флавиновые редуктазы.

Изоформы N0-синтаз существенно различаются по сродству к к кислороду. Для

изоферментов N0-синтаз константы Михаэлиса Кт(02) составляет 23 (eN0S),135 ^N08) и

350 (nN0S) мкМ. Если учесть, что концентрация кислорода в большинстве тканей

находится в пределах 10-50 мкМ, видно, что в физиологических условиях активность

19

нейронной и индуцибельной NO-синтаз всегда ниже максимально возможной и пропорциональна содержанию кислорода в тканях (Thomas D.D. et al., 2008). Активность NO-синтаз также зависит уровней биоптерина и аргинина и недостаток последнего (например, вследствие активности аргиназы) вызывает разобщение редуктазной и оксидазной реакций и NO-синтазы вырабатывают супероксид (Alderton W.K. et al., 2001).

Все NO-синтазы в активном состоянии представляют собой комплексы, образованные двумя идентичными субъединицами. При димеризации происходит антипараллельне соединение субъединиц и попарное сближение их редуктазных и оксигеназных каталитических доменов. Для образования комплексов необходимо эквимолярное соединение кальмодулина с каждым из мономеров. Тем самым, NO-синтазная активность зависит от внутриклеточной концентрации Ca2+. Только для индуцибельной NO-синтазы характерно высокое сродство к кальмодулину и в условиях in vivo образование активного парного комплекса происходит уже при базовом внутриклеточном уровне Ca2+ (Alderton W.K. et al., 2001). Активация эндотелиальной и нейронной NO-синтаз требует внутриклеточной концентрации Ca2+ около 150 и 300 нМ, соответственно. В физиологических условиях активация конститутивных изоформ NO-синтаз происходит под действием нейротрансмиттеров, пептидных гормонов и других факторов межклеточной сигнализации, вызывающих рост внутриклеточного уровня Ca2+. В клетках, содержащих индуцибельную NO-синтазу, контроль основан на изменении уровня экспрессии этого фермента и (в относительно меньшей степени) - на его фосфорилировании. Активация экспрессии гена iNOS происходит под действием про-воспалительных цитокинов (IL-1, IFNy и TNFa), бактериальных липополисахаридов, а также при гипоксии (Saha and Pahan, 2006). Совместное действие нескольких из этих факторов вызывает дополнительный рост экспрессии индуцибельной NO-синтазы. Необходимо отметить, что конститутивные изоформы NO-синтаз можно считать таковыми до некоторой степени условно. В условиях гипоксии в клетках возрастает содержание нейронной NO-синтазы. Гидродинамическая нагрузка вызывает индукцию эпителиальной NO-синтазы. После активации NO-синтаз уровень NO в производящих и примыкающих клетках колеблется в широких пределах и может достигать 1,5 мкМ (отдельные области сердечной мышцы в нормальных условиях, мозг при гипоксии) (Lancaster J.R., 2006; Thomas D.D. et al., 2008). В патологических условиях, таких как аутоиммунные заболевания, диабет 1 -го типа, септический шок и ишемия рост выработки

и последующее цитотоксическое действие NO обусловлены активацией экспрессии iNOS (Ridnour L.A. et al., 2006).

NO

Рисунок 3. Структура NO-синтаз

Приведена обобщенная схема расположения структурных доменов (окидазного и редуктазного) в полипептидных цепях изоферментов NO-синтаз. Активный фермент образован двумя субъединицами (на рисунке разделены штрих-пунктирной линией), которые ориентированы относительно друг друга антипараллельно. Редуктазный домен содержит флавиновые группы (FMN и FAD) и центр связывания NADPH. Оксидазный домен содержит содержащую железо гемовую гемовую группу (на рисунке обазначена как Fe) и каталитический центр окисления аргинина. Для активации NO-синтаз требуется присоединение кальмодулина (CaM). В индуцибельной NO-синтазе (iNOS) связывание кальмодулина (CaM) происходит при самых низких внутриклеточных концентрациях Ca2+. Присоединение CaM к эндотелиальной и нейронному изоферментам (eNOS и nNOS) и их активация требует повышенного уровня внутриклеточного уровня Ca2+, что происходит при действии на клетки брадикинина, глутамата и других паракринных факторов. щ

1.2. Диффузия NO

Способность к быстрой диффузии в значительной степени обуславливает уникальные свойства NO как сигнальной молекулы. Благодаря низкому молекулярному весу, отсутствию заряда и высокой растворимости в воде и гидрофобных средах, NO легко проникает через мембраны и распространяется по тканям. Расчеты показывают, что за 1 сек молекула NO может переместиться от производящих клеток на расстояние превышающее размер клеток в 5-10 раз. Вместе с тем, когда одиночные производящие NO клетки (например, макрофаги) окружены клетками-мишенями, уровень NO быстро снижается как следствие увеличения объема среды. Легко представить, что в стационарных условиях при удалении на расстояние в n длин клеток, концентрация NO снизится в n3 раз. По-видимому, эффективная концентрация NO поддерживается в определенных внутриклеточных областях (например, около плазматических мембран) или в непосредственной близости от производящих клеток (Lancaster J.R., 2006; Thomas D.D. et al., 2008).

Рисунок 4. Структура динитрозильного комплекса железа.

Приведена обобщенная структура комплекса. В клетках лиганд L обычно представляет собой SH-группы остатков цистеина (Li and Lancaster, 2012; Vanin A.F., 2009). щ

Основная причина быстрого падения уровня NO при удалении от производящих клеток, это высокая скорость окисления до биологически нейтральных нитрата и нитрита. При всем многообразии химического состава клеток, NO как достаточно инертное соединение вступает в реакцию только с другими свободными радикалами и ионами металлов с переменной валентностью. В условиях организма значение для метаболизма NO прямой реакции с кислородом относительно невелико. Основные пути окисления NO в клетках - неэнзиматические реакции с кислородом и супероксидом, реакция с участием H2O2 и содержащих гем белков (пероксидазы, супероксиддисмутаза) и реакция с O2 с участием цитохромоксидазы (цитохром a/a3). В итоге, в физиологических условиях время жизни (11/2) NO находится в пределах от 0,1 до нескольких секунд (Taylor and Moneada, 2010; Thomas D.D. et al., 2008).

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Турпаев Кирилл Тигранович, 2017 год

Список литературы

Белецкий И.П., Мошникова А.В., Прусакова О.В. Пути передачи цитотоксических сигналов через рецепторы семейства TNF // Биохимия. 2002. Т. 67. С. 312-328.

Ванин А.Ф. Оксид азота: регуляция клеточного метаболизма без участия клеточных рецепторов // Биофизика. 2001. Т. 63. С. 794-801.

Власова М.А., Смирин Б.В., Покидышев Д.А., Машина С.Ю., Ванин А.Ф., Малышев И.Ю., Манухина Е.Б. Механизм адаптации сосудистой системы к хроническому изменению уровня оксида азота в организме // Бюлл. Эксп. Биол. Мед. 2006. Т. 142. С. 626-630.

Константинова Т.С., Бугрова А.Е., Шевченко Т.Ф., Ванин А.Ф., Каламкаров Г.Р. Изменение содержания оксида азота регулирует развитие апоптоза в сетчатке глаза // Биофизика. 2012. Т. 57. С. 325-330.

Красильников М.А. Пути зависимые от фосфатидилинозитол-3-киназы: роль в регуляции клеточного роста, устойчивости и злокачественной трансформации // Биохимия. 2000. Т. 65. С. 68-78.

Ляхович В.В., Вавилин В.А., Зенков Н.К., Меныцикова Е.Б. Активная защита при окислительном стрессе. Антиоксидант-респонсивный элемент // Биохимия. 2006. Т. 71. С. 1183-1197.

Пятакова Н.В., Северина И.С. Растворимая гуанилатциклаза в молекулярном механизме действия лекарственных средств // Биомед. Хим. 2012. Т. 58. С. 32-42.

Реутов В.П., Сорокина Е.Г., Швалев В.Н., Космачевская О.В., Крушинский А.Л., Кузенков В.С., Свинов М.М., Косицын Н.С. Возможная роль диоксида азота, образующегося в местах бифуркации сосудов, в процессах их повреждения при геморрагических инсультах и образовании атеросклеротических бляшек // Усп. Физиол. Наук. 2012. Т. 43. С. 73-93.

Ткачев В.О., Меньщикова Е.Б., Зенков Н.К. Механизм сигнальной системы Keap1/Nrf2/ARE // Биохимия. 2011. Т. 76. С. 502-519.

Франкфурт О.С., Липчина Л.П., Бунто Т.В., Эмануэль Н.М. Влияние 4-метил-2,6-дитретбутилфенола (ионола) на индукцию опухолей печени у крыс // Бюлл. Эксп. Биол. Мед. 1967. Т. 64. С. 86-88.

Хомутов М.А., Вейсель Я., Хивонен М., Кейнанен Т.А., Вепсалайнен Й., Алхонен Л., Хомутов А.Р., Кочетков С.Н. Регуляция метаболизма спермина и спермидина производными гидроксиламина // Усп. Биологич. Химии. 2013. Т. 53. С. 121-148.

Чуриков Н.А. Молекулярные механизмы эпигенетики // Биохимия. 2005. Т. 70. С. 406423.

Шуваева Т.М., Новоселов В.И., Фесенко Е.Е., Липкин В.М. Пероксиредоксины - новое семейство белков-антиоксидантов // Биоорган. химия. 2009. Т. 35. С. 581-596.

Шупик М.А., Ванин А.Ф., Алесенко А.В. Взаимодействие сигнальной системы оксида азота со сфингомиелиновым циклом и пероксидным окислением при проведении токсического сигнала фактора некроза опухоли альфа в условиях ишемии-реперфузии // Биохимия. 2011. Т.76. С. 1489-1504.

Abbas K., Breton J., Drapier J.C. The interplay between nitric oxide and peroxiredoxins // Immunobiology. 2008. V. 213. P. 815-822.

Acharya J.D., Ghaskadbi S.S. Islets and their antioxidant defense // Islets. 2010. V. 2. P. 225235.

Ahmad R., Raina D., Meyer C., Kharbanda S., Kufe D. Triterpenoid CDDO-Me blocks the NF-kappaB pathway by direct inhibition of IKKbeta on Cys-179 // J. Biol. Chem. 2006. V. 281. P. 35764-35769.

Ahn Y.H., Hwangm Y., Lium H., Wangm X,J,, Zhangm Y, Stephenson K.K., Boronina T.N., Cole R.N., Dinkova-Kostova A.T., Talalay P., Cole P.A. Electrophilic tuning of the chemoprotective natural product sulforaphane // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010. V. 107. P. 9590-9595.

Akaike T., Fujii S., Sawa T., Ihara H. Cell signaling mediated by nitrated cyclic guanine nucleotide // Nitric Oxide. 2010. V. 23. P. 166-174.

Albini A., Sporn M.B. The tumour microenvironment as a target for chemoprevention // Nat. Rev. Cancer. 2007. V. 7. P. 139-147.

Alderton W.K., Cooper C.E., Knowles R.G. Nitric oxide synthases: structure, function and

inhibition. // Biochem. J. 2001. V. 357. P. 593-615.

253

Bain J., Plater L., Elliott M., Shpiro N., Hastie C.J., McLauchlan H., Klevernic I., Arthur J.S., Alessi D.R., Cohen P. The selectivity of protein kinase inhibitors: a further update // Biochem. J. 2007. V. 408. P. 297-315.

Baird, L. Dinkova-Kostova A.T. The cytoprotective role of the Keap1/Nrf2 pathway // Arch. Toxicol. 2011. V. 85. P. 241-272.

Bender A.T., Beavo J.A. Specific localized expression of cGMP PDEs in Purkinje neurons and macrophages // Neurochem. Int. 2004. V. 45. P. 853-857.

Benhar M., Forrester M.T., Stamler J.S. Protein denitrosylation: enzymatic mechanisms and cellular functions // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2009. V. 10. P. 721-732.

Berchner-Pfannschmidt U., Tug S., Kirsch M., Fandrey J. Oxygen-sensing under the influence of nitric oxide // Cell Signal. 2010. V. 22. P. 349-56.

Biswas M., Chan J.Y. Role of Nrf1 in antioxidant response element-mediated gene expression and beyond // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2010. V. 244. P. 16-20.

Blank V. Small Maf proteins in mammalian gene control: mere dimerization partners or dynamic transcriptional regulators? // J. Mol. Biol. 2008. V. 376. P. 913-925.

Blobel G.A. CBP and p300: versatile coregulators with important roles in hematopoietic gene expression // J. Leukoc. Biol. 2002. V. 71. P. 545-556.

Bokoch G.M. Regulation of innate immunity by Rho GTPases // Trends Cell Biol. 2005. V. 15. P. 163-171.

Boon R.A., Leyen T.A., Fontijn R.D., Fledderus J.O., Baggen J.M., Volger O.L., van Nieuw Amerongen G.P., Horrevoets A.J. KLF2-induced actin shear fibers control both alignment to flow and JNK signaling in vascular endothelium // Blood. 2010. V. 115. P. 2533-2542.

Bottone F.G., Moon Y., Alston-Mills B., Eling T.E. Transcriptional regulation of activating transcription factor 3 involves the early growth response-1 gene // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005. V. 315. P. 668-677.

Bouton C., Drapier J.C. Modulation by nitric oxide of metalloprotein regulatory activities // Bioessays. 1996. V. 18. P. 549-556.

Brigelius-Flohe R., Flohe L. Basic Principles and Emerging Concepts in the Redox Control of Transcription Factors // Antioxid. Redox Signal. 2011. V. 15. P. 2335-2381.

Broniowska K.A., Hogg N. The chemical biology of S-nitrosothiols // Antioxid. Redox Signal. 2012. V. 17. P. 969-980.

Broniowska K.A., Keszler A., Basu S., Kim-Shapiro D.B., Hogg N. Cytochrome c-mediated formation of S-nitrosothiol in cells // Biochem. J. 2012. V. 442. P. 191-197.

Brose N., Betz A., Wegmeyer H. Divergent and convergent signaling by the diacylglycerol second messenger pathway in mammals // Curr. Opin. Neurobiol. 2004. V. 14. P. 328-340.

Brown G.C., Nitric oxide and neuronal death // Nitric oxide. 2010. V. 23. P. 153-165.

Brüne B., Zhou J. Nitric oxide and superoxide: interference with hypoxic signaling // Cardiovasc. Res. 2007. V. 75. P. 275-282.

Bubici C., Papa S., Pham C.G., Zazzeroni F., Franzoso G. The NF-KB-mediated control of ROS and JNK signaling // Histol. Histopathol. 2006. V. 21. P. 69-80.

Buchwalter G., Gross C., Wasylyk B. Ets ternary complex transcription factors // Gene. 2004. V. 7. P. 1-14.

Cairo G., Recalcati S., Pietrangelo A., Minotti G. The iron regulatory proteins: targets and modulators of free radical reactions and oxidative damage // Free Radic. Biol. Med. 2002. V. 32. P. 1237-1243.

Caraglia M., Park M.H., Wolff E.C., Marra M., Abbruzzese A. eIF5A isoforms and cancer: two brothers for two functions? //Amino Acids. 2013. V. 44. P. 103-109.

Chakraborty G., Leach T., Zanakis M.F., Sturman J.A., Ingoglia N.A. Posttranslational protein modification by polyamines in intact and regenerating nerves // J. Neurochem. 1987. V. 48. P. 669-675.

Chao X.J, Chen Z.W., Liu A.M., He X.X., Wang S.G., Wang Y.T., Liu P.Q., Ramassamy C., Mak S.H., Cui W., Kong A.N., Yu Z.L., Han Y.F., Pi R.B. Effect of tacrine-3-caffeic acid, a novel multifunctional anti-Alzheimer's dimer, against oxidative-stress-induced cell death in HT22 hippocampal neurons: involvement of Nrf2/HO-1 pathway // CNS Neurosci. Ther. 2014. V. 20. P. 840-850.

Chastel C., Jiricny J., Jaussi R. Activation of stress-responsive promoters by ionizing radiation for deployment in targeted gene therapy // DNA Repair. 2004. V. 3. P. 201-215.

Chatterjee P.K., Patel N.S., Kvale E.O., Brown P.A., Stewart K.N., Britti D., Cuzzocrea S., Mota-Filipe H., Thiemermann C. The tyrosine kinase inhibitor tyrphostin AG126 reduces renal ischemia/reperfusion injury in the rat // Kidney Int. 2003. V. 64. P. 1605-1619.

Chattopadhyay M.K., Park M.H., Tabor H. Hypusine modification for growth is the major function of spermidine in Saccharomyces cerevisiae polyamine auxotrophs grown in limiting spermidine. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. // 2008. V. 105. P. 6554-6559.

Chen W., Sun Z., Wang X.J., Jiang T., Huang Z., Fang D., Zhang D.D. Direct interaction between Nrf2 and p21(Cip1/WAF1) upregulates the Nrf2-mediated antioxidant response // Mol. Cell. 2009. V. 34. P. 663-673.

Chinenov Y., Kerppola T.K. Close encounters of many kinds: Fos-Jun interactions that mediate transcription regulatory specificity // Oncogene. 2001. V. 20. P. 2438-2452.

Chinnadurai, G., Vijayalingam, S., Gibson, S.B. BNIP3 subfamily BH3-only proteins: mitochondrial stress sensors in normal and pathological functions // Oncogene. 2008. V. 27. Suppl. 1. P. S114-S127.

Chou T.C., Talalay P. Quantitative analysis of dose-effect relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors // AdV. Enzyme Regulation. 1984. V. 22. P. 27-55.

Chung J.Y., Park Y.C., Ye H., Wu H. All TRAFs are not created equal: common and distinct molecular mechanisms of TRAF-mediated signal transduction // J. Cell Sci. 2002 V. 115. P. 679688.

Chung S., Yao H., Caito S., Hwang J.W., Arunachalam G., Rahman I. Regulation of SIRT1 in cellular functions: role of polyphenols // Arch. Biochem. Biophys. 2010. V. 501. P. 79-90.

Cnop M., Welsh N., Jonas J.C., Jörns A., Lenzen S., Eizirik D.L. Mechanisms of pancreatic beta-cell death in type 1 and type 2 diabetes: many differences, few similarities // Diabetes. 2005. V. 54. Suppl. 2. P. S97-S107.

Couch R.D., Ganem N.J., Zhou M., Popov V.M., Honda T., Veenstra T.D., Sporn M.B., Anderson, A.C. 2-cyano-3,12-dioxooleana-1,9(11)-diene-28-oic acid disrupts microtubule polymerization: a possible mechanism contributing to apoptosis // Mol. Pharmacol. 2006. V. 69. P. 1158-1165.

Cuendet M., Gills J.J., Pezzuto J.M. Brusatol-induced HL-60 cell differentiation involves NF-kappaB activation // Cancer Lett. 2004. V. 206. P. 43-50.

Davalli A.M., Scaglia L., Zangen D.H., Zangen D.H., Hollister J., Bonner-Weir S., Weir G.C. Vulnerability of islets in the immediate posttransplantation period. Dynamic changes in structure and function // Diabetes. 1996. V. 45. P. 1161-1167.

de Almeida O.P., Toledo T.R., Rossi D., Rossetto D.B., Watanabe T..F, Galvao F.C., Medeiros A.I., Zanelli C.F., Valentini S.R. Hypusine modification of the ribosome-binding protein eIF5A, a target for new anti-inflammatory drugs: understanding the action of the inhibitor GC7 on a murine macrophage cell line // Curr. Pharm. Des. 2014. V. 20. P. 284-292.

Deeb D., Gao X., Dulchavsky S.A., Gautam S.C. CDDO-me induces apoptosis and inhibits Akt, mTOR and NF-kappaB signaling proteins in prostate cancer cells // Anticancer Res. 2007. V. 27. P. 3035-3044.

DeMali K.A., Wennerberg K., Burridge K. Integrin signaling to the actin cytoskeleton // Curr. Opin. Cell Biol. 2003. V. 15. P. 572-582.

Dempsey P.W., Doyle S.E., He J.Q., Cheng G. The signaling adaptors and pathways activated by TNF superfamily // Cytokine Growth Factor Rev. 2003. V. 14. P. 193-209.

Derbyshire E.R., Marletta M.A. Structure and regulation of soluble guanylate cyclase // Annu. Rev. Biochem. 2012. V. 81. P. 533-559.

Dinkova-Kostova A.T., Holtzclaw W.D., Wakabayashi N. Keap1, the sensor for electrophiles and oxidants that regulates the phase 2 response, is a zinc metalloprotein // Biochemistry. 2005. V. 44. P.6889-6899.

Dinkova-Kostova A.T., Massiah M.A., Bozak R.E., Hicks R.J., Talalay P. Potency of Michael reaction acceptors as inducers of enzymes that protect against carcinogenesis depends on their reactivity with sulfhydryl groups // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. V. 98. P. 3404-3409.

Donath M.Y., Mandrup-Poulsen T. Cytokines and ß-cell biology: from concept to clinical translation // Endocr. Rev. 2008. V. 29. P. 334-350.

Donath MY, St0rling J, Berchtold LA, Billestrup N, Mandrup-Poulsen T. Cytokines and beta-cell biology: from concept to clinical translation // Endocr. Rev. 2008. V. 29. P. 334-350.

Dorsch M., Wang A., Cheng H., Lu C., Bielecki A., Charron K., Clauser K., Ren H., Polakiewicz R.D., Parsons T., Li P., Ocain T., Xu Y. Identification of a regulatory autophosphorylation site in the serine-threonine kinase RIP2 // Cell Signal. 2006. V. 18. P. 22232229.

Eggler A.L., Small E., Hannink M., Mesecar A.D. Cul3-mediated Nrf2 ubiquitination and antioxidant response element (ARE) activation are dependent on the partial molar volume at position 151 of Keapl // Biochem. J. 2009. V. 422. P. 171-180.

Eruslanov E., Kusmartsev S. Identification of ROS using oxidized DCFDA and flow-cytometry // Methods Mol. Biol. 2010. V. 594. P. 57-72.

Escobar J., Pereda J., López-Rodas G., Sastre J. Redox signaling and histone acetylation in acute pancreatitis // Free Radic. Biol. Med. 2012. V. 52. P. 819-837.

Espey M.G., Miranda K.M., Thomas D.D., Wink D.A. Distinction between nitrosating mechanisms within human cells and aqueous solution // J. Biol. Chem. 2001. V. 276. P. 3008530091.

Fourquet S., Guerois R., Biard D., Toledano M.B. Activation of NRF2 by nitrosative agents and H2O2 involves KEAP1 disulfide formation // J. Biol. Chem. 2010. V. 285. P. 8463-8471.

Francis S.H., Busch J.L., Corbin J.D., Sibley D. cGMP-dependent protein kinases and cGMP phosphodiesterases in nitric oxide and cGMP action // Pharmacol. Rev. 2010. V. 62. P. 525-563.

Fujii S., Sawa T., Ihara H., Tong K.I., Ida T., Okamoto T., Ahtesham A.K., Ishima Y., Motohashi H., Yamamoto M., Akaike T. The critical role of nitric oxide signaling, via protein S-guanylation and nitrated cyclic GMP, in the antioxidant adaptive response // J. Biol. Chem. 2010. V. 285. P. 23970-23984.

Fukamiya N., Lee K.H., Muhammad I., Murakami C., Okano M., Harvey I., Pelletier J. Structure-activity relationships of quassinoids for eukaryotic protein synthesis // Cancer Lett. 2005. V. 220. P. 37-48.

Gazit A., Yaish P., Gilon C., Levitzki A. Tyrphostins I: synthesis and biological activity of protein tyrosine kinase inhibitors // J. Med. Chem. 1989. V. 32. P. 2344-2352.

Girvan H.M., Munro A.W. Heme sensor proteins // J. Biol. Chem. 2013. V. 288. P. 1319413203.

Hagerkvist R., Sandler S., Mokhtari D., Welsh N. Amelioration of diabetes by imatinib mesylate (Gleevec): role of beta-cell NF-kappaB activation and anti-apoptotic preconditioning // FASEB J. 2007. V. 21. P. 618-628.

Hai T., Hartman M.G. The molecular biology and nomenclature of the activating transcription

factor/cAMP responsive element binding family of transcription factors: activating transcription

factor proteins and homeostasis // Gene. 2001. V. 273. P. 1-11.

258

Hanisch U.K., Prinz M., Angstwurm K., Häusler K.G., Kann O., Kettenmann H., Weber J.R. The protein tyrosine kinase inhibitor AG126 prevents the massive microglial cytokine induction by pneumococcal cell walls // Eur. J. Immunol. 2001. V. 31. P. 2104-2115.

Hart T.W. Some observations cocerning the S-nitroso and S-phenylsulphonyl derivatives of L-cysteine and glutathione // Tetrahedron Lett. 1985. V. 26. P. 2013-2016.

Hay N., Sonenberg N. Upstream and downstream of mTOR // Genes Dev. 2004. V. 18. P. 19261945.

Hayes J.D., McMahon M. NRF2 and KEAP1 mutations: permanent activation of an adaptive response in cancer // Trends Biochem. Sci. 2009. V. 34. P. 176-188.

Hazzalin C.A., Mahadevan L.C. MAPK-regulated transcription: a continuously variable gene switch? // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2002. V. 3. P. 30-40.

He X., Chen M.G., and Ma Q. Activation of Nrf2 in defense against cadmium-induced oxidative stress // Chem. Res. Toxicol. 2008. V. 21. P. 1375-1383.

Heilman J.M., Burke T.J., McClain C.J., Watson W.H. Transactivation of gene expression by NF-kB is dependent on thioredoxin reductase activity // Free Radic. Biol. Med. 2011. V. 51. P. 1533-1542.

Hess J., Angel P., Schorpp-Kistner M. AP-1 subunits: quarrel and harmony among siblings // J. Cell Sci. 2004. V. 117. P. 5965-5973.

Ho J.J., Man H.S., Marsden P.A. Nitric oxide signaling in hypoxia // J. Mol. Med. (Berl). 2012. V. 90. P. 217-31.

Holland R., Hawkins A.E., Eggle A.L., Mesecar A.D., Fabris D., Fishbein J.C. Prospective type 1 and type 2 disulfides of Keap1 protein // Chem. Res. Toxicol. 2008. V. 21. P. 2051-2060.

Hong F., Freeman M.L., Liebler D.C. Identification of sensor cysteines in human Keap1 modified by the cancer chemopreventive agent sulforaphane // Chem. Res. Toxicol. 2005. V. 18. P. 1917-1926.

Hoque M., Hanauske-Abel H.M., Palumbo P., Saxena D., D'Alliessi Gandolfi D., Park M.H., Pe'ery T., Mathews M.B. Inhibition of HIV-1 gene expression by Ciclopirox and Deferiprone, drugs that prevent hypusination of eukaryotic initiation factor 5A // Retrovirology. 2009. V. 13. P.90.

Hu C., Eggler A.L., Mesecar A.D., van Breemen R.B. Modification of keap1 cysteine residues by sulforaphane // Chem. Res. Toxicol. 2011. V. 24. P. 515-521.

Hubbard S.R. Protein tyrosine kinases: autoregulation and small-molecule inhibition // Curr. Opin. Struct. Biol. 2002. V. 12. P. 735-741.

Hur W., Gray N.S. Small molecule modulators of antioxidant response pathway // Curr. Opin. Chem. Biol. 2011. V. 15. P. 162-173.

Hyvönen M.T., Khomutov M., Petit M., Weisell J., Kochetkov S.N., Alhonen L., Vepsäläinen J., Khomutov A.R., Keinänen T.A. Enantiomers of 3-methylspermidine selectively modulate deoxyhypusine synthesis and reveal important determinants for spermidine transport // ACS Chem. Biol. 2015. V. 10. P. 1417-1424.

Igwe E.I., Essler S., Al-Furoukh N., Dehne N., Brüne B. Hypoxic transcription gene profiles under the modulation of nitric oxide in nuclear run on-microarray and proteomics // BMC Genomics. 2009. V. 10. P. 408.

Im S.H., Rao A. Activation and deactivation of gene expression by Ca2+/calcineurin-NFAT-mediated signaling // Mol. Cells. 2004. V. 18. P. 1-9.

Ishihara H., Asano T., Tsukuda K., Katagiri H., Inukai K., Anai M., Kikuchi M., Yazaki Y., Miyazaki J.I., Oka Y. Pancreatic beta cell line MIN6 exhibits characteristics of glucose metabolism and glucose-stimulated insulin secretion similar to those of normal islets // Diabetologia. 1993. V. 36. P. 1139-1145.

Ishii T., Ishikawa M., Miyoshi N., Yasunaga M., Akagawa M., Uchida K., Nakamura Y. Catechol type polyphenol is a potential modifier of protein sulfhydryls: development and application of a new probe for understanding the dietary polyphenol actions // Chem. Res. Toxicol. 2009. V. 22. P. 1689-1698.

Ivanov A.V., Smirnova O.A., Ivanova O.N., Masalova O.V., Kochetkov S.N., Isaguliants M.G. Hepatitis C virus proteins activate NRF2/ARE pathway by distinct ROS-dependent and independent mechanisms in HUH7 cells // PLoS One. 2011. V. 6. P. e24957.

Jacob A., Molkentin J.D., Smolenski A., Lohmann S.M., Begum N. Insulin inhibits PDGF-directed VSMC migration via NO/ cGMP increase of MKP-1 and its inactivation of MAPKs // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2002. V. 283. P. C704-C713.

Jang B.C., Kim D.H., Park J.W., Kwon T.K., Kim SP., Song D.K., Park JG., Bae J.H., Mun K.C., Baek W.K., Suh M.H., Hla T., Suh S.I. Induction of cyclooxygenase-2 in macrophages by

catalase: role of NF-kappaB and PI3K signaling pathways // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004. V. 316. P. 398-406.

Jang B.C., Paik JH., Kim S.P., Shin D.H., Song D.K., Park JG., Suh M.H., Park J.W., Suh S.I. Catalase induced expression of inflammatory mediators via activation of NF-kappaB, PI3K/AKT, p70S6K, and JNKs in BV2 microglia // Cell. Signal. 2005. V. 17. P. 625-633.

Jazirehi A.R., Wenn P.B., Damavand M.Therapeutic implications of targeting the PI3Kinase/AKT/mTOR signaling module in melanoma therapy // Am. J. Cancer Res. 2012. V. 2. P. 178-191.

Johannessen M., Delghandi M.P., Moens U. What turns CREB on? // Cell Signal. 2004. V. 16. P. 1211-1227.

Johnson P.F. Molecular stop signs: regulation of cell-cycle arrest by C/EBP transcription factors // J. Cell Sci. 2005. V. 118. P. 2545-2555.

Kaiser A. Translational control of eIF5A in various diseases // Amino Acids. 2012. V. 42. P. 679-684.

Kalkhoven E. CBP and p300: HATs for different occasions // Biochem. Pharmacol. 2004. V. 68. P. 1145-1155.

Kann O., Hoffmann A., Schumann R.R., Weber J.R., Kettenmann, H., Hanisch U.K. The tyrosine kinase inhibitor AG126 restores receptor signaling andblocks release functions in activated microglia (brain macrophages) by preventing a chronic rise in the intracellular calcium level // J. Neurochem. 2004. V. 90. P. 513-525.

Kim J.E., You D.J., Lee C., Ahn C., Seong J.Y., Hwang J.I. Suppression of NF-kappaB signaling by KEAP1 regulation of IKKbeta activity through autophagic degradation and inhibition of phosphorylation // Cell. Signal. 2010. V. 22. P. 1645-1654.

Kim Y.M, Son K., Hong S.J., Green A., Chen J.J., Tzeng E., Hierholzer C., Billiar T.R. Inhibition of protein synthesis by nitric oxide correlates with cytostatic activity: nitric oxide induces phosphorylation of initiation factor eIF-2 alpha // Mol. Med. 1998. V. 4. P. 179-190.

Kobayashi A., Kang M.I., Watai Y., Tong K.I., Shibata T., Uchida K., Yamamoto M. Oxidative and electrophilic stresses activate Nrf2 through inhibition of ubiquitination activity of Keap1 // Mol. Cell. Biol. 2006. V. 26. P. 221-229.

Kobayashi M., Li L., Iwamoto N., Nakajima-Takagi Y., Kaneko H., Nakayama Y., Eguchi M.,

Wada Y., Kumagai Y., Yamamoto M. The antioxidant defense system Keap1/Nrf2 comprises a

261

multiple sensing mechanism for responding to a wide range of chemical compounds // Mol. Cell. Biol. 2009. V. 29. P. 493-502.

Kolch W. Coordinating ERK/MAPK signalling through scaffolds and inhibitors // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2005. V. 6. P. 827-837.

Lancaster J.R. Nitroxidative, nitrosative, and nitrative stress: kinetic predictions of reactive nitrogen species chemistry under biological conditions // Chem. Res. Toxicol. 2006. V. 19. P. 1160-1174.

Le Gouill S., Podar K., Harousseau J.L., Anderson K.C. Mcl-1 regulation and its role in multiple myeloma // Cell Cycle. 2004. V. 3. P. 1259-1262.

Lenzen S., Drinkgern J., Tiedge M. Low antioxidant enzyme gene expression in pancreatic islets compared with various other mouse tissues // Free Radic. Biol. Med. 1996. V. 20. P. 463-466.

Levy S., Jaiswal A.K., Forman H.J. The role of c-Jun phosphorylation in EpRE activation of phase II genes // Free Radic. Biol. Med. 2009. V. 47. P. 1172-1179.

Li C.H., Ohn T., Ivanov P., Tisdale S., Anderson P. eIF5A promotes translation elongation, polysome disassembly and stress granule assembly // PLoS One. 2010. V. 5. P. 9942.

Li Q., Lancaster J.R. A Conspectus of Cellular Mechanisms of Nitrosothiol Formation from Nitric Oxide // For. Immunopathol. Dis. Therap. 2012. V. 3. P. 183-191.

Liby K., Hock T., Yore M.M., Suh N., Place A.E., Risingsong R., Williams C.R., Royce D.B., Honda T., Honda Y., Gribble G.W., Hill-Kapturczak N., Agarwal A., Sporn M.B. The synthetic triterpenoids, CDDO and CDDO-imidazolide, are potent inducers of heme oxygenase-1 and Nrf2/ARE signaling // Cancer Res. 2005. V. 65. P. 4789-4798.

Liby K.T., Yore M.M., Sporn M.B. Triterpenoids and rexinoids as multifunctional agents for the prevention and treatment of cancer // Nat. Rev. Cancer. 2007. V. 7. P. 357-369.

Liu G.H., Qu J. Shen X. NF-kappaB/p65 antagonizes Nrf2-ARE pathway by depriving CBP from Nrf2 and facilitating recruitment of HDAC3 to MafK // Biochim. Biophys. Acta. 2008. V. 1783. P. 713-727.

Liu H., Colavitti R., Rovira II, Finkel T. Redox-dependent transcriptional regulation. Circ. Res. 2005. V. 97. P. 967-674.

Liu H., Dinkova-Kostova A.T., Talalay, P. Coordinate regulation of enzyme markers for inflammation and for protection against oxidants and electrophiles. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008. V. 105. P. 15926-15931.

Lu Q., Jourd'Heuil F.L., Jourd'Heuil D. Redox control of G(1)/S cell cycle regulators during nitric oxide-mediated cell cycle arrest // J. Cell. Physiol. 2007. V. 212. P. 827-839.

Macian F. NFAT proteins: key regulators of T-cell development and function // Nat. Rev. Immunol. 2005. V. 5. P. 472-484.

MacLeod A.K., McMahon M., Plummer S.M., Higgins L.G., Penning T.M., Igarashi K., Hayes J.D. Characterization of the cancer chemopreventive NRF2-dependent gene battery in human keratinocytes: demonstration that the KEAP1/NRF2 pathway, and not the BACH1-NRF2 pathway, controls cytoprotection against electrophiles as well as redox-cycling compounds // Carcinogenesis. 2009. V. 30. P. 1571-1580.

Maier B., Ogihara T., Trace A.P., Tersey S.A., Robbins R.D., Chakrabarti S.K., Nunemaker C.S., Stull N.D., Taylor C.A., Thompson J.E., Dondero R.S., Lewis E.C., Dinarello C.A., Nadler J.L., Mirmira R.G. The unique hypusine modification of eIF5A promotes islet beta cell inflammation and dysfunction in mice // J. Clin. Invest. 2010. V. 120. P. 2156-2170.

Manna P.R., Dyson M.T., Stocco D.M. Role of basic leucine zipper proteins in transcriptional regulation of the steroidogenic acute regulatory protein gene // Mol. Cell. Endocrinol. 2009. V. 302. P. 1-11.

Marriott H.M., Ali .F, Read R.C., Mitchell T.J., Whyte M.K., Dockrell D.H. Nitric oxide levels regulate macrophage commitment to apoptosis or necrosis during pneumococcal infection // FASEB J. 2004. V. 18. P. 1126-1128.

Martin M.U., Wesche H. Summary and comparison of the signaling mechanisms of the Toll/interleukin-1 receptor family // Biochim. Biophys. Acta. 2002. V. 1592. P. 265-280.

Mata-Greenwood M., Cuendet M., Sher D., Gustin D., Stock W., Pezzuto J.M. Brusatol-mediated induction of leukemic cell differentiation and G(1) arrest is associated with down-regulation of c-myc // Leukemia. 2002. V. 16. P. 2275-2284.

Mathews M.B., Hershey J.W. The translation factor eIF5A and human cancer // Biochim. Biophys. Acta. 2015. V. 1849. P. 836-844.

McCormack J., Welsh N.J., Braga V.M. Cycling around cell-cell adhesion with Rho GTPase regulators // J. Cell. Sci. 2013. V. 126. P. 379-391.

McMahon M., Lamont D.J., Beattie K.A., Hayes J.D. Keapl perceives stress via three sensors for the endogenous signaling molecules nitric oxide, zinc, and alkenals // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010. V. 107. P. 18838-18843.

Mechta-Grigoriou F., Gerald D., Yaniv M. The mammalian Jun proteins: redundancy and specificity // Oncogene. 2001. V. 20. P. 2378-2389.

Meylan E., Tschopp J. The RIP kinases: crucial integrators of cellular stress // Trends Biochem. Sci. 2005. V. 30. P. 151-159.

Möller M.N., Li Q., Lancaster J.R., Denicola A. Acceleration of nitric oxide autoxidation and nitrosation by membranes // IUBMB Life. 2007. V. 59. P. 243-248.

Morton S., Davis R.J., Cohen P. Signalling pathways involved in multisite phosphorylation of the transcription factor ATF-2 // FEBS Lett. 2004. V. 572. P. 177-183.

Motohashi H., O'Connor T., Katsuoka F., Engel J.D., Yamamoto M. Integration and diversity of the regulatory network composed of Maf and CNC families of transcription factors // Gene. 2002. V. 294. P. 1-12.

Napoli C., Ignarro L.J. Nitric oxide and pathogenic mechanisms involved in the development of vascular diseases // Arch. Pharm. Res. 2009. V. 32. P. 1103-1108.

Nekrep N., Wang J., Miyatsuka T., German M.S. Signals from the neural crest regulate beta-cell mass in the pancreas // Development. 2008. V. 135. P. 2151-2160.

Nguyen S., Leija C., Kinch L., Regmi S., Li Q., Grishin N.V., Phillips M.A. Deoxyhypusine modification of eukaryotic translation initiation factor 5A (eIF5A) is essential for trypanosoma brucei growth and for expression of polyprolyl-containing proteins // J. Biol. Chem. 2015. V. 290. P. 19987-19998.

Nicholls P. The formation and catalytic role of catalase peroxide compound II // Biochim. Biophys. Acta. 1964. V. 81. P. 479-495.

Niture S.K., Jain A.K., Shelton P.M. Jaiswal, A.K. Src subfamily kinases regulate nuclear export and degradation of transcription factor Nrf2 to switch off Nrf2-mediated antioxidant activation of cytoprotective gene expression. // J. Biol. Chem. 2011. V. 286. P. 28821-28832.

Niture S.K., Kaspar J.W., Shen J., Jaiswal A.K. Nrf2 signaling and cell survival // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2010. V. 244. P. 37-42.

Novogrodsky A., Weisspapir M., Patya M., Meshorer A., Vanichkin A. Tyrphostin 4-nitrobenzylidene malononitrile reduces chemotherapy toxicity without impairing efficacy // Cancer Res. 1998. V. 58. P. 2397-2403.

Numazawa S. Sakaguchi H, Aoki R, Taira T., Yoshida,T. Regulation of the susceptibility to oxidative stress by cysteine availability in pancreatic beta-cells // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2008. V. 295. P. C468-474.

Oikawa T. ETS transcription factors: possible targets for cancer therapy // Cancer Sci. 2004. V. 95. P. 626-633.

Okuyama T., Inoue H., Ookuma S., Satoh T., Kano K., Honjoh S., Hisamoto N., Matsumoto K., Nishida E. The ERK-MAPK pathway regulates longevity through SKN-1 and insulin-like signaling in Caenorhabditis elegans // J. Biol. Chem. 2010. V. 285. P. 30274-30281.

Olerud J., Kanaykina N., Vasylovska S., King D., Sandberg M., Jansson L., Kozlova E.N. Neural crest stem cells increase beta cell proliferation and improve islet function in co-transplanted murine pancreatic islets // Diabetologia. 2009. V. 52. P. 2594-2601.

Ong S.G., Hausenloy D.J. Hypoxia-inducible factor as a therapeutic target for cardioprotection // Pharmacol. Ther. 2012. V. 136. P. 69-81.

Padgett L. E., Broniowska K.A., Hansen P.A., Corbett J.A., Tse H.M. The role of reactive oxygen species and proinflammatory cytokines in type 1 diabetes pathogenesis // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2013. V. 1281. P. 16-35.

Panasyuk A., Frati E., Ribault D., Mitrovic D. Effect of reactive oxygen species on the biosynthesis and structure of newly synthesized proteoglycans // Free Radic. Biol. Med. 1994. V. 16. P. 157-167.

Panne D., Maniatis T., Harrison S.C. Crystal structure of ATF-2/c-Jun and IRF-3 bound to the interferon-P enhancer // EMBO J. 2004. V. 23. P. 4384-4393.

Park J.H., Wolff E.C., Park M.H. Assay of deoxyhypusine hydroxylase activity // Methods Mol. Biol. 2011. V. 720. P. 207-216.

Parmar K.M., Nambudiri V., Dai G., Larman H.B., Gimbrone M.A., Gartia-Cardena G. Statins exert endothelial atheroprotective effects via the KLF2 transcription factor // J. Biol. Chem. 2005. V. 280. P. 26714-26719.

Parnaud G. Gonelle-Gispert C., Morel P., Giovannoni L., Muller Y.D., Meier R., Borot S., Berney T., Bosco D. Cadherin engagement protects human b-cells from apoptosis // Endocrinology. 2011. V. 152. P. 4601-4609.

Paukku K., Silvennoinen O. STATs as critical mediators of signal transduction and transcription: lessons learned from STAT5 // Cytokine Growth Factor Rev. 2004. V. 15. P. 435-455.

Pautz A., Art J., Hahn S., Nowag S., Voss C., Kleinert H. Regulation of the expression of inducible nitric oxide synthase // Nitric Oxide. 2010. V. 23. P. 75-93.

Pegg A.E. Toxicity of polyamines and their metabolic products // Chem, Res, Toxicol. 2013. V. 26. P. 1782-1800.

Pergola P.E., Raskin P., Toto R.D., Meyer C.J., Huff J.W., Grossman E.B., Krauth M., Ruiz S., Audhya P., Christ-Schmidt H., Wittes J., Warnock D.G. Bardoxolone methyl and kidney function in CKD with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2011. V. 365. P. 327-336.

Pi J., Zhang Q., Fu J., Woods C.G., Hou Y., Corkey B.E., Collins S., Andersen M.E. ROS signaling, oxidative stress and Nrf2 in pancreatic beta-cell function // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2010. V. 244. P. 77-83.

Pilz R.B., Broderick K.E. Role of cyclic GMP in gene regulation // Front. Biosci. 2005. V. 10. P. 1239-1268.

Pirot P., Cardozo A.K., Eizirik D.L. Mediators and mechanisms of pancreatic beta-cell death in type 1 diabetes // Arq. Bras. Endocrinol. Metabol. V. 52. P. 156-165.

Potter L.R. Guanylyl cyclase structure, function and regulation Cell Signal // 2011. V. 23. P. 1921-1926.

Pritchard R.B., Lough C.E., Currie D.J., Holmes H.L. Equilibrium reactions of n-butanethiol with some conjugated heteroenoid compounds // Can. J. Chem. 1968. V. 46. P. 775-781.

Purdom-Dickinson S.E., Lin Y., Dedek M., Morrissy S., Johnson J., Chen Q.M. Induction of antioxidant and detoxification response by oxidants in cardiomyocytes: evidence from gene expression profiling and activation of Nrf2 transcription factor // J. Mol. Cell. Cardiol. 2007. V. 42. P. 159-176.

Rachakonda G., Xiong Y., Sekha K.R., Stamer S.L., Liebler D.C., Freeman M.L. Covalent modification at Cys151 dissociates the electrophile sensor Keap1 from the ubiquitin ligase CUL3 // Chem. Res. Toxicol. 2008. V. 21. P. 705-710.

Raines K.W., Bonini M.G., Campbell S.L. Nitric oxide cell signaling: S-nitrosation of Ras superfamily GTPases // Cardiovasc. Res. 2007. V. 75. P. 229-239.

Ramji D.P., Foka P. CCAAT/enhancer-binding proteins: structure, function and regulation // Biochem. J. 2002. V. 365. P. 561-575.

Ravassard P., Czernichow P., Scharfmann R. Cellules bêta pancréatiques. La première lignée humaine fonctionnelle // Med. Sci. (Paris). 2012. V. 28. P. 149-151.

Reddy S.P., Mossman B.T. Role and regulation of activator protein-1 in toxicant-induced responses of the lung // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2002. V. 283. P. L1161-L1178.

Reeder B.J. The redox activity of hemoglobins: from physiologic functions to pathologic mechanisms // Antioxid. Redox Signal. 2010. V. 13 P. 1087-1123.

Rehman S.U., Choe K., Yoo H.H. Review on a Traditional Herbal Medicine, Eurycoma longifolia Jack (Tongkat Ali): Its Traditional Uses, Chemistry, Evidence-Based Pharmacology and Toxicology // Molecules. 2016. V. 21. P. E331.

Ren D., Villeneuve N.F., Jiang T., Wu T., Lau A., Toppin H.A., Zhang D.D. Brusatol enhances the efficacy of chemotherapy by inhibiting the Nrf2-mediated defense mechanism // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011. V. 108. P. 1433-1438.

Reuter S., Gupta S.C., Chaturvedi M.M., Aggarwal B.B. Oxidative stress, inflammation, and cancer: how are they linked? // Free Radic. Biol. Med. 2010. V. 49. P. 1603-1616.

Rickman D.S., Herbert C.J., Aggerbeck L.P. Optimizing spotting solutions for increased reproducibility of cDNA microarrays // Nucleic Acids Res. 2003. V. 31. P. e109.

Ridnour L.A., Thomas D.D., Donzelli S., Espey M.G., Roberts D.D., Wink D.A., Isenberg J.S. The biphasic nature of nitric oxide responses in tumor biology // Antioxid. Redox Signal. 2006. V. 8. P. 1329-1337.

Robbins R.D., Tersey S.A., Ogihara T., Gupta D., Farb T.B., Ficorilli J., Bokvist K., Maier B., Mirmira R.G. Inhibition of deoxyhypusine synthase enhances islet {beta} cell function and survival in the setting of endoplasmic reticulum stress and type 2 diabetes // J. Biol. Chem. 2010. V. 285. P. 39943-39952.

Roux P.P., Blenis J. ERK and p38 MAPK-activated protein kinases: a family of protein kinases with diverse biological functions // Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2004. V. 68. P. 320-344.

Rudolph V., Freeman B.A. Cardiovascular consequences when nitric oxide and lipid signaling converge // Circ. Res. 2009. V. 105. P. 511-522.

Rushmore T.H., Pickett C.B. Transcriptional regulation of the rat glutathione S-transferase Ya subunit gene. Characterization of a xenobiotic-responsive element controlling inducible expression by phenolic antioxidants // J. Biol. Chem. 1990. V. 265. P. 14648-14653.

Saha P.K., Reddy V.T., Konopleva M., Andreeff M., Chan L. The triterpenoid 2-cyano-3,12-dioxooleana-1,9-dien-28-oic-acid methyl ester has potent anti-diabetic effects in diet-induced diabetic mice and Lepr(db/db) mice // J. Biol. Chem. 2010. V. 285. P. 40581-40592.

Saha R.N., Pahan K. Signals for the induction of nitric oxide synthase in astrocytes // Neurochem. Int. 2006. V. 49. P. 154-63.

Sarti P., Forte E., Mastronicola D., Giuffre A., Arese M. Cytochrome c oxidase and nitric oxide in action: molecular mechanisms and pathophysiological implications // Biochim. Biophys. Acta. 2012. V. 1817. P. 610-619.

Sato J., Nair K., Hiddinga J., Eberhardt N.L., Fitzpatrick L.A., Katusic Z.S., O'Brien T. eNOS gene transfer to vascular smooth muscle cells inhibits cell proliferation via upregulation of p27 and p21 and not apoptosis // Cardiovasc. Res. 2000. V. 47. P. 697-706.

Sengupta R., Holmgren A. The role of thioredoxin in the regulation of cellular processes by S-nitrosylation // Biochim. Biophys. Acta. 2012. V. 1820. P. 689-700.

Servillo G., Della Fazia M.A., Sassone-Corsi P. Coupling cAMP signaling to transcription in the liver: pivotal role of CREB and CREM // Exp. Cell Res. 2002. V. 275. P. 143-154.

Sha Y., Marshall H.E. S-nitrosylation in the regulation of gene transcription // Biochim. Biophys. Acta. 2012. V. 1820. P. 701-11.

Shakibaei M., Schulze-Tanzil G., Takada Y., Aggarwal B.B. Redox regulation of apoptosis by members of the TNF superfamily // Antioxid. Redox Signal. 2005. V. 7. P. 482-496.

Shaulian E, Karin M. AP-1 as a regulator of cell life and death // Nat. Cell Biol. 2002. V. 4. P. E131-E136.

Shih A.Y., Erb H., Murphy T.H. Dopamine activates Nrf2-regulated neuroprotective pathways in astrocytes and meningeal cells // J. Neurochem. 2007. V. 101. P. 109-119.

Silva R.L., Lopes A.H., Fran9a R.O., Vieira S.M., Silva E.C., Amorim R.C., Cunha F.Q., Pohlit A.M., Cunha T.M. The quassinoid isobrucein B reduces inflammatory hyperalgesia and cytokine production by post-transcriptional modulation // J. Nat. Prod. 2015. V. 78. P. 241-249.

Song G., Ouyang G., Bao S. The activation of Akt/PKB signaling pathway and cell survival // J. Cell. Mol. Med. 2005. V. 9. P. 59-71.

Sporn M.B., Liby K.T., Yore M.M., Fu L., Lopchuk J.M., Gribble G.W. New synthetic triterpenoids: potent agents for prevention and treatment of tissue injury caused by inflammatory and oxidative stress // J. Nat. Prod. 2011. V. 74. P. 537-545.

Sumi D., Numasawa Y., Endo A., Iwamoto N., Kumagai Y. Catechol estrogens mediated activation of Nrf2 through covalent modification of its quinone metabolite to Keap1. // J. Toxicol. Sci. 2009. V. 34. P. 627-635.

Suzuki N., Suzuki S., Yeh W.C. IRAK-4 as the central TIR signaling mediator in innate immunity // Trends Immunol. 2002. V. 23. P. 503-506.

Switzer C.H., Glynn S.A., Cheng R.Y., Ridnour L.A., Green J.E., Ambs S., Wink D A. S-nitrosylation of EGFR and Src activates an oncogenic signaling network in human basal-like breast cancer // Mol. Cancer Res. 2012. V. 10. P. 1203-1215.

Switzer C.H., Glynn S.A., Ridnour L.A., Cheng R.Y., Vitek M.P., Ambs S., Wink D A. Nitric oxide and protein phosphatase 2A provide novel therapeutic opportunities in ER-negative breast cancer // Trends Pharmacol. Sci. 2011. V. 32. P. 644-651.

Taguchi K., Motohashi H., Yamamoto M. Molecular mechanisms of the Keap1-Nrf2 pathway in stress response and cancer evolution // Genes Cells. 2011. V. 16. P. 123-140.

Takeda K., Akira S. TLR signaling pathways // Semin. Immunol. 2004. V. 16. P. 3-9.

Tang W., Xie J., Xu S., Lv H., Lin M., Yuan S., Bai J., Hou Q., Yu S. Novel nitric oxide-releasing derivatives of brusatol as anti-inflammatory agents: design, synthesis, biological evaluation, and nitric oxide release studies // J. Med. Chem. 2014. V. 57. P. 7600-7612.

Tanno M., Bassi R., Gorog D.A., Saurin A.T., Jiang J., Heads R.J., Martin J.L., Davis R.J., Flavell R.A., Marber M.S. Diverse mechanisms of myocardial p38 mitogen-activated protein kinase activation: evidence for MKK-independent activation by a TAB1-associated mechanism contributing to injury during myocardial ischemia // Circ. Res. 2003. V. 93. P. 254-261.

Tarantul V.Z., Nikolaev A.I., Martynenko A., Hannig H., Hunsmann G., Bodemer W., Differential gene expression in B-cell non-Hodgkin's lymphoma of SIV-infected monkey // AIDS Res. Hum. Retroviruses. 2000. V. 16. P. 173-179.

Taylor C.T., Moncada S. Nitric oxide, cytochrome C oxidase, and the cellular response to hypoxia // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2010. V. 30. P. 643-647.

Templin A.T., Maier B., Nishiki Y., Tersey S.A., Mirmira R.G. Deoxyhypusine synthase haploinsufficiency attenuates acute cytokine signaling // Cell Cycle. 2011. V. 10. P. 1043-1049.

Tersey S.A., Colvin S.C., Maier B., Mirmira R.G. Protective effects of polyamine depletion in mouse models of type 1 diabetes: implications for therapy // Amino Acids. 2014. V. 46. P. 633642.

Thomas D.D., Ridnour L.A., Isenberg J.S., Flores-Santana W., Switzer C.H., Donzelli S., Hussain P., Vecoli C., Paolocci N., Ambs S., Colton C.A., Harris C.C., Roberts D.D., Wink DA. The chemical biology of nitric oxide: implications in cellular signaling // Free Radic. Biol. Med. 2008. V. 45. P. 18-31.

Thu K.L., Pikor L A., Chari R., Wilson I.M., Macaulay C.E., English J.C., Tsao M.S., Gazdar A.F, Lam S., Lam W.L., Lockwood W.W. Genetic disruption of KEAP1/CUL3 E3 ubiquitin ligase complex components is a key mechanism of NF-kappaB pathway activation in lung cancer // J. Thorac. Oncol. 2011. V. 6. P. 1521-1529.

Tigno-Aranjuez J.T., Asara J.M., Abbott D.W. Inhibition of RIP2's tyrosine kinase activity limits NOD2-driven cytokine responses // Genes Dev. 2010 V. 24. P. 2666-2677.

Tong K.I., Katoh Y., Kusunoki H., Itoh K., Tanaka T., Yamamoto M. Keap1 recruits Neh2 through binding to ETGE and DLG motifs: characterization of the two-site molecular recognition model // Mol. Cell. Biol. 2006. V. 26. P. 2887-2900.

Tran T A., McCoy M.K., Sporn M.B., Tansey M.G. The synthetic triterpenoid CDDO-methyl ester modulates microglial activities, inhibits TNF production, and provides dopaminergic neuroprotection // J. Neuroinflammation. 2008. V. 5. P. 1-14.

Tsao T., Kornblau S., Safe S., Watt J.C., Ruvolo V., Chen W., Qiu Y., Coombes K.R., Ju Z., Abdelrahim M., Schober W., Ling X., Kardassis D., Meyer C., Schimmer A,, Kantarjian H., Andreeff M., Konopleva M. Role of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma and its coactivator DRIP205 in cellular responses to CDDO (RTA-401) in acute myelogenous leukemia // Cancer Res. 2010. V. 70. P. 4949-4960.

van Dam H., Castellazzi M. Distinct roles of Jun : Fos and Jun : ATF dimers in oncogenesis // Oncogene. 2001. V. 20. P. 2453-2464.

Vanin A.F. Dinitrosyl iron complexes with thiolate ligands: physico-chemistry, biochemistry and physiology // Nitric Oxide. 2009. V. 21. P. 1-13.

Verstrepen L., Bekaert T., Chau T.L., Tavernier J., Chariot A., Beyaert R. TLR-4, IL-1R and TNF-R signaling to NF-kappaB: variations on a common theme // Cell. Mol. Life Sci. 2008. V. 65. P. 2964-2978.

Villalobo A. Nitric oxide and cell proliferation // FEBS J. 2006. V. 273. P. 2329-2344.

Villeneuve N.F., Lau A., Zhang D.D. Regulation of the Nrf2-Keap1 antioxidant response by the ubiquitin proteasome system: an insight into cullin-ring ubiquitin ligases // Antioxid. Redox Signal. 2010. V. 13. P. 1699-1712.

von Knethen A., Callsen D., Brüne B. NF-kappaB and AP-1 activation by nitric oxide attenuated apoptotic cell death in RAW 264.7 macrophages // Mol. Biol. Cell. 1999. V. 10. P. 361-372.

Wagner E.F., Eferl R. Fos/AP-1 proteins in bone and the immune system // Immunol. Rev. 2005. V. 208. P. 126-140.

Wakabayashi N., Itoh K., Wakabayashi J., Motohashi H., Noda S., Takahashi S., Imakado S., Kotsuji T., Otsuka F., Roop D.R., Harada T., Engel J.D.,Yamamoto M. Keap1-null mutation leads to postnatal lethality due to constitutive Nrf2 activation. // Nat. Genet. 2003. V. 35. P. 238245.

Wakabayashi N., Slocum S.L., Skoko J.J., Shin S. Kensler, T.W. When NRF2 talks, who's listening? // Antioxid. Redox Signal. 2010. V. 13. P. 1649-1663.

Wakefield L.M., Hill C.S. Beyond TGFß: roles of other TGFß superfamily members in cancer // Nat. Rev. Cancer. 2013. V. 13. P. 328-341.

Wang X.Q., Nigro P., World C., Fujiwara K., Yan C., Berk B.C. Thioredoxin interacting protein promotes endothelial cell inflammation in response to disturbed flow by increasing leukocyte adhesion and repressing Kruppel-like factor 2 // Circ. Res. 2012. V. 110. P. 560-568.

Wattenberg L.W. Inhibition of carcinogenic effects of polycyclic hydrocarbons by benzyl isothiocyanate and related compounds // J. Natl. Cancer Inst. 1977. V. 58. P. 395-398.

Wei Y., Gong J., Yoshida T., Eberhart C.G., Xu Z., Kombairaju P., Sporn M.B., Handa J.T., Duh E.J. Nrf2 has a protective role against neuronal and capillary degeneration in retinal ischemia-reperfusion injury // Free Radic. Biol. Med. 2011. V. 51. P. 216-224.

Windheim M., Lang C., Peggie M, Plater L.A., Cohen P. Molecular mechanisms involved in the regulation of cytokine production by muramyl dipeptide // Biochem. J. 2007. V. 404. P. 179-190.

Wing M.R., Bourdon D.M., Harden T.K. PLCs: a shared effector protein in Ras-, Rho-, and G a ß Y- mediated signaling // Mol. Interv. 2003. V. 3. P. 273-280.

Winterbourn C.C., Hampton M.B. Thiol chemistry and specificity in redox signaling // Free Radic. Biol. Med. 2008. V. 45. P. 549-561.

Wong J.C., Bathina M., Fiscus R.R. Cyclic GMP/protein kinase G type-Ia (PKG-Ia) signaling pathway promotes CREB phosphorylation and maintains higher c-IAP1, livin, survivin, and Mcl-1 expression and the inhibition of PKG-Ia kinase activity synergizes with cisplatin in non-small cell lung cancer cells // J. Cell. Biochem. 2012. V. 113. P. 3587-3598.

Wu C., Parrott A.M., Fu C., Liu T., Marino S.M., Gladyshev V.N., Jain M.R., Baykal A.T., Li Q., Oka S., Sadoshima J., Beuve A., Simmons W.J., Li H. Thioredoxin 1-mediated post-translational modifications: reduction, transnitrosylation, denitrosylation, and related proteomics methodologies // Antioxid. Redox Signal. 2011. V. 15. P. 2565-2604.

Wymann M.P., Marone R. Phosphoinositide 3-kinase in disease: timing, location, and scaffolding // Curr. Opin. Cell Biol. 2005. V. 17. P. 141-149.

Yamamoto T., Suzuki T., Kobayashi A., Wakabayashi J., Maher J., Motohashi H., Yamamoto M. Physiological significance of reactive cysteine residues of Keap1 in determining Nrf2 activity. // Mol. Cell. Biol. 2008. V. 28. P. 2758-2770.

Ye Q.M., Bai L.L., Hu S.Z., Tian H.Y., Ruan L.J., Tan Y.F., Hu L P., Ye W.C., Zhang D.M., Jiang R.W. Isolation, chemotaxonomic significance and cytotoxic effects of quassinoids from Brucea javanica // Fitoterapia. 2015. V. 105. P. 66-72.

Zaccolo M., Movsesian M.A. cAMP and cGMP signaling cross-talk: role of phosphodiesterases and implications for cardiac pathophysiology // Circ. Res. 2007. V. 100. P. 1569-1578.

Zhang Z.Y., Zhou B., Xie L. Modulation of protein kinase signaling by protein phosphatases and inhibitors // Pharmacol. Ther. 2002. V. 93. P. 307-317.

Zhao Y., Alonso C., Ballester I., Song J.H., Chang S.Y., Guleng B., Arihiro S., Murray P.J., Xavier R., Kobayashi K.S., Reinecker H. C. Control of NOD2 and Rip2-dependent innate immune activation by GEF-H1 // Inflamm. Bowel Dis. 2012. V. 18. P. 603-612.

Zhou H, Huang S. The complexes of mammalian target of rapamycin // Curr. Protein Pept. Sci. 2010. V. 11. P. 409-424.