Генетические основы и клинические варианты аутоиммунного полигландулярного синдрома 1-го типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат медицинских наук Орлова, Елизавета Михайловна

• Орлова, Елизавета Михайловна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Орлова, Елизавета Михайловна

Список принятых сокращений.

Введение.

Актуальность темы.

Цель исследования.

Задачи исследования:.

Научная новизна.

Практическая значимость:.

Апробация работы:.

Публикации:.

Структура и объем диссертации:.

Глава 1. Обзор дитературы.

История вопроса.

Распространенность АПС 1 типа.

Иммунологические аспекты АПС 1 типа.

Клиническая характеристика АПС 1 типа.

Хронический кожно-слизитый кандидоз.

Гипопаратиреоз.

Хроническая надпочечниковая недостаточность.

Сахарный диабет.

Гипогонадизм.

Патология желудочно-кишечного тракта.

Алопеция.

Витилиго.

Патология органа зрения.

Аспления.

Редкие симптомы.

Задержка роста.

Прогноз для пациентов с АПС 1 типа.

Молекулярные основы АПС 1 типа.

Структура и функция белка AIRE.

Экспрессия гена AIRE.

Моделирование in vivo.

Функция белка AIRE.

Мутации в гене AIRE у пациентов с АПС 1 типа.

Корреляция генотип-фенотип.

Глава 2. Материалы и методы.

Формирование групп пациентов.

Лабораторные методы исследования:.

Молекулярно-генетические методы.

Глава 3. Результаты исследования.

Молекулярно-генетический анализ в «классической» группе.

Молекулярно-генетическое исследование в группах II-V.

Клиническая характеристика «общей» группы пациентов.

Хронический кожно-слизистый кандидоз.

Гипопаратиреоз.

Хроническая надпочечниковая недостаточность.

Сахарный диабет.

Аутоиммунный тиреоидит.

Алопеция.

Седые волосы и витилиго.

В-12-дефицитная анемия.

Мальабсорбция.

Аутоиммунный гепатит.

Симптомы, не описанные ранее в рамках проявлений АПС 1 типа.

Клинический случай (метафизарная дисплазия и АПС 1 типа).

Клинический случай (пигментная дегенерация сетчатки у пациента с

АПС 1 типа).

Клинический случай: внутрисемейный клинический полиморфизм АПС 1 типа.

Рост пациентов с А ПС 1 типа.

Анализ корреляции генотип-фенотип.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Генетические основы и клинические варианты аутоиммунного полигландулярного синдрома 1-го типа»

Актуальность темы

Аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа (АПС 1 типа, кандидо-полиэндокринный синдром, APECED - autoimmune polyendocrinopathy, candidiasis, ectodermal dystrophy) является редким наследственным заболеванием, клиническая картина которого обусловлена аутоиммунным поражением органов эндокринной и других систем. Основными симптомами заболевания являются хронический кожно-слизистый кандидоз (ХКСК), гипопаратиреоз (ГПТ) и хроническая первичная надпочечниковая недостаточность (ХНН), которые во всем мире принято считать клиническими критериями АПС 1 типа. Сочетание как минимум двух из трех классических признаков является основанием для постановки диагноза. Кроме этих характерных симптомов, поражение эндокринной системы может проявляться инсулинзависимым сахарным диабетом, первичным гипогонадизмом, гипотиреозом, гипопитуитаризмом. У пациентов с АПС 1 типа относительно часто наблюдаются симптомы алопеции, витилиго, кератоконъюнктивита, эктодермальной дисплазии, поражение органов желудочно-кишечного тракта - атрофический гастрит, пернициозная анемия, мальабсорбция, аутоиммунный гепатит. Заболевание развивается постепенно, период между манифестацией новых симптомов может составлять десятки лет. Клинический полиморфизм АПС 1 типа определяет трудности в диагностике этого заболевания, что приводит к позднему выявлению угрожающих жизни состояний и неадекватному лечению этих пациентов. В отечественной литературе имеются единичные описания данного синдрома.

В некоторых популяциях АПС 1 типа встречается с относительно высокой частотой (среди иранских евреев - 1:9000 новорожденных [186], в Сардинии (Южная Италия) - 1:14000 [144], в Финляндии 1:25000 [129]). В России частота этого заболевания неизвестна.

АПС 1 типа наследуется по аутосомно-рецессивному типу и обусловлен мутациями в гене AIRE. Ген AIRE был картирован в 1997 году двумя группами ученых [163, 115]. Продуктом этого гена является белок, который относится к группе транскрипторных факторов и предположительно участвует в регуляции аутоиммунного ответа. Функция белка «аутоиммунного регулятора» на сегодняшний день до конца не ясна.

К настоящему времени описано более 50 различных мутаций в гене AIRE. Для каждой популяции характерны свои частые мутации. Одними из наиболее распространенных являются мутации R257X и C322fsX376 [64]. В России исследование гена AIRE у пациентов с АПС 1 типа ранее не проводилось.

В данной работе впервые в России изучались молекулярно-генетические и клинические особенности АПС 1 типа в большой группе пациентов. Анализ больших групп пациентов с АПС 1 типа позволяет установить частые для российской популяции мутации в гене AIRE и выявить нетипичные формы течения заболевания, очертить круг возможных клинических симптомов. Молекулярно-генетические методы исследования открывают новые возможности своевременной диагностики АПС 1 типа. Выявление клинико-генетических корреляций при различных аллельных вариантах АПС 1 позволит определить функциональное значение отдельных доменов, а также прогнозировать тяжесть течения заболевания и оптимизировать проведение консультирования и мониторинга в отягощенных семьях.

Изучение этого синдрома на примере российской популяции представляется нам актуальными не только для России, но и для мировой науки, поскольку вносит свою лепту в общую копилку знаний об этиологии и патогенезе этого сложного и редкого заболевания.

Цель исследования

Целью исследования явилось изучение особенностей клинических проявлений и характеристика спектра мутаций гена AIRE у пациентов с АПС 1.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинических проявлений АПС 1 типа, закономерность в возрасте манифестации и порядке формирования симптомов, выявить нетипичные клинические варианты течения заболевания.

2. Провести молекулярно-генетические исследования гена AIRE, определить частые мутации в российской популяции.

3. Проанализировать гено-фенотипические корреляции у пациентов с АПС 1 типа.

Научная новизна

Впервые в России проведено исследование гена AIRE у пациентов с

АПС 1 типа, в результате которого в 67% мутантных хромосом обнаружена мутация R257X, что позволяет считать эту мутацию наиболее частой для российской популяции. Кроме того, впервые в России в большой группе пациентов определен спектр и частота различных мутаций в гене AIRE. Три мутации не были описаны ранее.

Впервые в России проведен анализ клинических симптомов в большой группе пациентов с аутоиммунным полигландулярным синдромом 1 типа. Установлено, что наиболее частыми клиническими симптомами являются гипопаратиреоз, который наблюдался в 82% случаев, хронический кожно-слизистый кандидоз, который имеет место у 68% пациентов, и хроническая первичная надпочечниковая недостаточность, которая выявлена у 68% пациентов. То есть превалируют по частоте три классических симптома, что согласуется с данными исследований в других популяциях. Данные клинического анализа отражают представления о клиническом полиморфизме этого заболевания. Установлена частота и спектр редких проявлений, а также выявлены симптомы, которые не были описаны ранее в рамках этого заболевания (метафизарная дисплазия и пигментная дегенерация сетчатки).

Обнаружены нетипичные клинические варианты аутоиммунного полигландулярного синдрома 1 типа, характеризующиеся длительным моносимптомным течением и/или сопровождающиеся редкими проявлениями при отсутствии комплекса классических симптомов.

Установлена роль нарушений в гене AIRE в этиологии изолированного хронического кожно-слизистого кандидоза, гипопаратиреоза и хронической надпочечниковой недостаточности. При изолированном хроническом кожно-слизистом кандидозе мутации в гене AIRE выявлены у 63% пациентов, при изолированном гипопаратиреозе — в 73% случаев, при хронической надпочечниковой недостаточности неустановленной этиологии — у 30% пациентов, что определяет необходимость проведения молекулярного исследования гена AIRE у пациентов с изолированным гипопаратиреозом, хроническим кандидозом и хронической надпочечниковой недостаточностью.

Практическая значимость:

Выраженный клинический полиморфизм АПС 1 типа, длительность периода возможной манифестации симптомов предопределяет позднюю клиническую диагностику заболевания. В результате данной работы определена частая для российских пациентов с АПС 1 типа мутация R257X в гене AIRE, что позволило впервые в России разработать оптимальные подходы к лабораторной диагностики АПС 1 типа и внедрить их в медицинскую практику. , В свою очередь внедрение молекулярно-генетических исследований обеспечивает раннюю диагностику и адекватное лечение, предотвращение острой манифестации симптомов, угрожающих жизни пациента, выявление нетипичных форм заболевания, а также возможность генетического консультирования семей пациентов с АПС 1 типа.

На основании клинических и лабораторных результатов исследования разработан и внедрен в практику алгоритм диагностики и лечения АПС 1 типа.

Апробация работы:

Результаты проведенного исследования доложены:

• на II Всероссийской научно-практической конференции детских эндокринологов "Эндокринологические аспекты здоровья детей" (Москва, 27.11.2003)

• на 43 конференции Европейского общества педиатров-эндокринологов, (Базель, Швейцария 2004)

• на 5 съезде российского общества медицинских генетиков (Уфа, 27.05.2005)

• на межотделенческой научной конференции ЭНЦ РАМН (Москва, 17.05.2005).

Публикации:

По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ.

Структура и объем диссертации:

Диссертация состоит из оглавления, введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственного исследования и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста, содержит 19 таблиц, иллюстрирована 24 рисунками. Библиография содержит 9 отечественных и 178 зарубежных источников.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Орлова, Елизавета Михайловна

Выводы

1. Дебют и течение аутоиммунного полигландулярного синдрома 1 типа варьируют по возрасту, характеру проявлений и комбинации симптомов. Наиболее частыми клиническими симптомами являются гипопаратиреоз (в 82% случаев), хронический кожно-слизистый кандидоз (в 68% случаев), и хроническая первичная надпочечниковая недостаточность (в 68% случаев), то есть превалируют по частоте три классических симптома. Определены спектр и частота других клинических проявлений: сахарного диабета, гипогонадизма, гипотиреоза, алопеции, аутоиммунного гепатита, пернициозной анемии, мальабсорбции, кератоконъюнктивита. Выявлены не описанные ранее в рамках этого синдрома симптомы: метафизарная дисплазия и пигментная дегенерация сетчатки.

2. У пациентов с аутоиммунным полигландулярным синдромом 1 типа в российской популяции наиболее частой мутацией в гене AIRE является мутация R257X, которая обнаружена в 67% хромосом.

3. Среди пациентов с классическими проявлениями аутоиммунного полигландулярного синдрома 1 типа в 39% случаев мутация R257X в гене AIRE найдена в гомозиготном состоянии, у 11% - в гетерозиготном состоянии. Генотип R257X/ R257X может приводить как к тяжелым проявлениям болезни с ранним началом и широким спектром симптомов, так и к мягким клиническим вариантам. Отсутствие корреляции между генотипом и фенотипом подтверждают данные о внутрисемейном клиническом полиморфизме.

4. Описаны четыре новые мутации R471C, 1053-1060 del, Е298К и Т1М в гене AIRE у пациентов с АПС 1 типа.

5. Молекулярно-генетический анализ позволил выявить нетипичные клинические варианты аутоиммунного полигландулярного синдрома 1 типа: a. формы с поздним началом заболевания и/или длительным моносимптомным течением; b. формы, характеризующиеся редкими проявлениями при отсутствии комплекса из трех основных симптомов.

6. Установлена роль нарушения в гене AIRE в этиологии изолированного хронического кожно-слизистого кандидоза, гипопаратиреоза и хронической надпочечниковой недостаточности. При изолированном хроническом кожно-слизистом кандидозе мутации в гене AIRE выявлены у 63% пациентов, при изолированном гипопаратиреозе — в 73% случаев, при хронической надпочечниковой недостаточности неустановленной этиологии - у 30% пациентов, что определяет необходимость проведения молекулярного исследования гена AIRE у пациентов с изолированным гипопаратиреозом, хроническим кожно-слизистым кандидозом и надпочечниковой недостаточностью.

7. Ранняя диагностика АПС 1 типа с помощью молекулярно-генетических методов исследования позволяет выявлять надпочечниковую недостаточность, гипопаратиреоз, сахарный диабет на доклиническом этапе, тем самым предотвращая острую манифестацию этих заболеваний, которая является угрожающей для жизни пациента.

Практические рекомендации

В результате данной работы определена частая для российских пациентов с АПС 1 типа мутация R257X в гене AIRE, что позволило впервые в России разработать оптимальные методы молекулярной диагностики АПС 1 типа и внедрить их в практику эндокринолога. В свою очередь внедрение молекулярно-генетических исследований обеспечивает раннюю диагностику, выявление нетипичных форм заболевания и адекватное наблюдение и лечение этого редкого наследственного синдрома, а также возможность генетического консультирования семей пациентов с АПС 1 типа.

На основании результатов исследования разработан и внедрен в практику алгоритм диагностики и лечения АПС 1 типа, (рисунок 24)

Рис. 24. Алгоритм диагностики АПС 1 типа.

Если у пациента выявляется сочетание двух или трех основных симптомов (гипопаратиреоз, надпочечниковая недостаточность, хронический кандидоз), диагноз АПС 1 типа очевиден и не требует подтверждения молекулярно-генетическим исследованием. Тем не менее, генотипирование в таких случаях необходимо с целью проведения генетического консультирования семьи пациента.

В случае, когда у пациента имеет место один из клинических симптомов — гипопаратиреоз ИЛИ надпочечниковая недостаточность ИЛИ хронический кожно-слизистый кандидоз, рекомендуется проведение исследования гена AIRE на наличие мутации R257X. Перед исследованием гена AIRE необходимо исключить другие возможные причины надпочечниковой недостаточности (врожденная дисфункция коры надпочечников, врожденная гипоплазия надпочечников — дефект гена DAX1, адренолейкодистрофию и другие) и гипопаратиреоза (синдром Ди Джорджа, дефект кальций-чувствительного рецептора и другие). Если мутация R257X обнаружена в гомозиготном или гетерозиготном состоянии, может быть установлен диагноз АПС 1 типа. В случае гетерозиготного носительства у пациента, желательно продолжить поиск второй мутации с целыо окончательного подтверждения диагноза и возможности генетического консультирования семьи. Если мутация R257X не обнаружена у пациента, диагноз АПС 1 типа не может быть исключен, и необходимо дальнейшее исследование гена AIRE с поиском других мутаций. Поскольку исследование всего гена AIRE является дорогостоящим, то его проведение особенно рекомендуется при наличии сочетания с любыми другими аутоиммунными заболеваниями, когда диагноз АПС 1 типа наиболее вероятен.

Если даже в результате исследования всего гена AIRE путем прямого секвенирования не удалось обнаружить мутаций, диагноз АПС 1 типа не может быть исключен полностью. Локализация и характер некоторых мутаций (интронные мутации, крупные перестройки и делеции) могут не определяться доступными молекулярно-генетическими методами.

Пациенту, которому установлен диагноз АПС 1 типа, требуется постоянное наблюдение и регулярное обследование с целыо раннего выявления новых проявлений заболевания, своевременного лечения вновь выявленных симптомов и коррекции уже существующей на момент обследования терапии. Учитывая собственный клинический опыт, мы сформулировали общие рекомендации по наблюдению за пациентами с АПС 1 типа, которые изложены в таблице. Руководствуясь этими общими принципами диагностики и лечения, не следует забывать о том, что каждый пациент с АПС 1 типа является уникальным и требует индивидуального подхода.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Орлова, Елизавета Михайловна, 2005 год

1. Белоусова Е.А., Златкина А.Р. Синдром мальабсорбции (патофизиология, клиника, лечение). Пособие для практических врачей. -М.: Бофур ипсен интернасьональ, 1998. — 28 с.

2. Болезни органов эндокринной системы: руководство по внутренним болезням / Под ред. академика РАМН И.И.Дедова. М.: Медицина, 2000. -568 с.

3. Зефирова Г.С., Гурьева И.В., Мирзоянц Г.Г., Петеркова В.А. Аутоиммунный ювенильный полиэндокринный (кандидо-эндокринный) синдром // Терапевтический архив. 1983. - Том LV (№12). - с. 87 - 91.

4. Наследственные и врожденные заболевания сетчатки и зрительного нерва: руководство для врачей. / Под ред. проф. Шамшиновой A.M. — М.: Медицина, 2001.-528 с.

5. Сергеев А.Ю. Эволюция антимикотиков и революции в терапии микозов // Успехи медицинской микологии: материалы первого всероссийского конгресса по медицинской микологии / Национальная Академия микологии. 2003. - Том 1. - С. 11.

6. Табеева К.И., Никонова Т.В., Смирнова О.М. Аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа (ДТЗ, сахарный диабет 1 типаб аутоиммунный гломерулонефрит) // Сахарный диабет. — 2004. №4. - С. 30-34.

7. Фадеев В. В., Шевченко И. В., Мельниченко Г. А. Аутоиммунные полигландулярные синдромы // Проблемы эндокринологии. 1999. -№1. -С 47-54.

8. Фадеев В.В. Первичная хроническая надпочечниковая недостаточность (этиология, клиника, заместительная терапия): дисс. . канд. мед. наук. // ЭНЦРАМН.-М.: 1998.-115 с.

9. Ahonen Р, Miettinen A, Perheentupa J. Adrenal and steroidal cell antibodies in patients with autoimmune polyglandular disease type I and risk of adrenocortical and ovarian failure // J Clin Endocrinol Metab 1987 -Vol.64(3) - P.494 - 500.

10. Ahonen P, Myllarniemi S, Sipila I, Perheentupa J. Clinical variation of autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED) in a series of 68 patients // N Engl J Med 1990 - Vol.322 - P. 1829-1836.

11. Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB, Bianchi L et al. International autoimmune hepatitis group report: review of criteria for diagnosis 1999.

12. Alvarez F, Ciocca M, Can~ero-Velasco C, Ramonet M, de Davila MTG, Cuarterdo M, et al. Short-term cyclosporine induces a remission of autoimmune hepatitis in children // J Hepatol 1998 - Vol.30(2) - P.:222-227.

13. Anderson M.S. Autoimmune endocrine disease // Curr Opin Immunol- 2002 Vol.14 - P.760-764.

14. Anderson Maureen A Su. Aire: an update // Curr Opin Immunol -2004 -Vol.16 (6). Dec. P.746-752.

15. Arvanitakis C, Knouss RF. Selective hypopituitarism. Impaired cell-mediated immunity and chronic mucocutaneous candidiasis // JAMA 1973 -Vol.225(12) - P.1492-1495

16. Bennett CL; Yoshioka R; Kiyosawa H; Barker DF, Fain PR, Shigeoka AO, Chance PF. X-linked syndrome of polyendocrinopathy, immune dysfunction, and diarrhea maps to Xpl 1.23-Xql3.3 // Am J Hum Genet 2000- Vol.66 P.461-468

17. Bereket A, Lowenheim M, Blethen S, Kane P, Wilson ТА. Intestinal lymphangiectasia in a patient with autoimmune polyglandular disease type I and steatorrhea // J Clin Endocrinol Metab 1995 - Vol.80(3) - P.933-935

18. Betterle C, Greggio NA, Volpato M. Autoimmune polyglandular syndrome type 1 // J Clin Endocrinol Metab 1998 - Vol.83(4) - P. 1049-1055

19. Betterle C, Mirakian R, Doniach D, Bottazzo GF, Riley W, Maclaren NK. Antibodies to melanocytes in vitiligo // Lancet 1984 - Vol.1 - P. 159

20. Betterle C, Pedini B, Presotto F. Serological markers of Addison' disease / Bhatt HR, James VHT, Besser GM, Bottazzo GF, Keen H, eds. Advances in Thomas Addison's disease // J Endocrinol 1994 - Vol.2 - P. 67 -84.

21. Betterle C, Rossi A, Dall Pria S, Artifoni A, Pedini B, Gavasso S, et al. Premature ovarian failure: autoimmunity and natural history // Clin Endocrinol 1993 - Vol.39(l) - P.35-43.

22. Blizzard RM, Gibbs JH. Candidiasis: studies pertaining to its association with endocrinopathies and pernicious anemia // Pediatrics 1968 — Vol.42(2) - P.231-237.

23. Blizzard RM, Kyle M. Studies of the adrenal antigens and antibodies in Addison's disease // J Cli Invest 1963 - Vol.42, No. 10 - P. 1653-1660.

24. Boeni R, Trueb RM, Wuthrich B. Alopecia areata in a patient with candidiasisendocrinopathy syndrome: unsuccessful treatment trial with diphenylcyclopropenone // Dermatology 1995 - Vol. 191 - P.68-71.

25. Bottazzo GF, Pouplard A, Florin-Christensen A, Doniach D. Autoantibodies to prolactin-secreting cells of human pituitary // Lancet 1975 - Vol.2-P.l-11.

26. Brun JM. Juvenile autoimmune polyendocrinopathy // Horm Res -1982-Vol.16-P.308-316.

27. Buffa R, Capella C, Fontana P, Usellini L, Solcia E Types of endocrine cells in the human colon and rectum // Cell Tissue Res 1978 -Vol.192 -P.227-240.

28. Castells S, Fikirig S, Inamdar S, Orti E. Familial moniliasis, defective delayed hypersensitivity and adrenocorticotropic hormone deficiency // J Pediatr 1971 - Vol.79(l)-P.79-87.

29. Chan JCM, Young RB, Hartenberg MA, Chinchilli VM. Calcium and phosphate metabolism in children with idiopathic hypoparathyroidism or pseudohypoparathyroidism: effect of 1,25-dihydroxyvitamin D3 // J Pediatr -1985 Vol.106(3)-P.421-426.

30. Chen S, Sawicka S, Betterle C, et al. Autoantibodies to steroidogenic enzymes in autoimmune polyglandular syndrome. Addison's disease and premature ovarian failure // J Clin Endocrinol Metab 1996 - Vol.81 -P. 1871-1876.

31. Chin RK, Lo JC, Kim O, Blink SE, Christiansen PA, Peterson P, Wang Y, Ware C, Fu YX. Lymphotoxin pathway directs thymic AIRE expression //Nat Immunol 2003 - Vol.4 - P. 1121-1127.

32. Clemente MG, Meloni A, Obermayer-Straub P, Frau F, Manns MP, De Virgiliis S. Two cytochromes P450 are major hepatocellular autoantigens in autoimmune polyglandular syndrome type 1 // Gastroenterology 1998 -Vol.l 14 — P.324-328.

33. Clifton-Bligh P, Lee C, Smith H, Posen S. The association of diabetes insipidus with hypoparathyroidism, Addison's disease and mucocutaneous candidiasis // Aust N Z J Med 1980 - Vol. 10 - P.548-551.

34. Conte N, Del Prete GF, Betterle C, Bottazzo GF, Tnsetto A. Familial chronic hypoparathyroidism associated with rheumatoid arthritis // Folia Allergol Immunol 1974-Vol.21 - P. 482-491.

35. Craig JM, Schiff LM, Boone JE. Chronic moniliasis associated with Addison's disease // Am J Dis Child 1955 -Vol.89(6) - P.669-684.

36. D Lillic, I Gravenor. Immunology of chronic mucocutaneous candidiasis // J Clin Pathol 2001 - Vol.54 - P.81-83.

37. De Bellis A, Bizzarro A, Rossi R, Amoresano Paglionico V, Criscuolo T, Lomburli G, et al. Remission of subclinical adrenocortical failure in subjects with adrenal autoantibodies // J Clin Endocrinol Metab 1993 - Vol.76(4) -P. 1002-1007.

38. Den Dunnen JT, Antonarakis SE. Nomenclature for the description of human sequence variations // Hum Genet 2001 - Vol.109 - P. 121-124.

39. DePadova-Elder SM, Ditre CM, Kantor GK, Koblenzer PJ. Candidiasis endocrinopathy syndrome, treatment with intraconazole // Arch Dermatol 1994 - Vol. 13 0( 1) - P. 19-22.

40. Ekwall O, Hedstrand H, Grimelius L, Haavik J, Perheentupa J, Gustafsson J, et al. Identification of tryptophan hydroxylase as an intestinal autoantigen // Lancet 1998 - Vol.352 - P.279-283.

41. El-Salhy M, Norrgard O, Spinnell S. Abnormal colonic endocrine cells in patients with chronic idiopathic slow-transit constipation // Scand J Gastroenterol 1999 - Vol.34 - P. 1007.

42. Eras P, Goldstein MJ, Sherlock P. Candida infection of the gastrointestinal tract // Medicine (Baltimore) 1972 - Vol.52 - P.367-379.

43. Evans RA, Carter JN, Shenston B, Smith A, Hills E, Walls R, et al. Candidiasis endocrinopathy syndrome with progressive myopathy // Quart J Med 1989 - Vol.70(262) - P. 139-144.

44. Firth NA, O'Grady JF, Reade PC. Oral squamous cell carcinoma in a young person with candidosis endocrinopathy syndrome: a case report // Int J OralMaxillofac Surg-1997 Vol. 26 - P.42^4.

45. Foster JW. Mutations in SOX9 cause both autosomal sex reversal and campomelic dysplasia // Acta Paediatr Jpn 1996 - Vol.38(4) - P. 405-411.

46. Franzese A, Valerio G, Di Maio S, Iannucci MP, Bloise A, Tenore A. Growth hormone insufficiency in a girl with the autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy // J Endocrinol Invest -1999 Vol.22 - P.66-69.

47. Friedman TC, Thomas PM, Fleischer ТА, Feuillan P, Parker RI, Cassorla F, et al. Frequent occurrence of asplenism and cholelithiasis in patients with autoimmune polyendocrine disease type I // Am J Med 1991 - Vol.91 -P.625-630.

48. Gass JDM. The syndrome of keratoconjunctivitis, superficial moniliasis, idiopathic hypoparathyroidism and Addison's disease // Am J Ophthalmol 1962 - Vol.54 - P.660-674.

49. Gianani R, Eisenbarth GS. Editorial: Autoimmunity to Gastrointestinal Endocrine Cells in Autoimmune Polyendocrine Syndrome Type I // J Clin Endocrinol Metab 2003 - Vol.88(4) - P. 1442-1444.

50. Gibson TJ, Ramu C, Gemund C, Aasland R. The APECED polyglandular autoimmune syndrome protein, AIRE-1, contains the SAND domain and is probably a transcription factor // Trends Biochem Sci 1998 -Vol.23 - P.242-244.

51. Goswami R, Brown EM, Kochupillai N, et al. Prevalence of calcium sensing receptor autoantibodies in patients with sporadic idiopathic hypoparahyroidism // Eur J Endocrinol -2004 Vol.150 - P.9 - 18.

52. Halabe A, Arie R, Mimran D, Samuel R, Liberman UA. Hypoparathyroidism—a longterm follow-up experience with la-vitamin D3 therapy // Clin Endocrinol 1984 - Vol.40 (3) - P.303-307.

53. Halonen M, Eskelin P, Myhre AG, Perheentupa J, Hussebye ES, Kampe O, et al. AIRE and HLA genotypes as determinants of APECED phenotype // J Clin Endocrinol Metab (in press).

54. Halonen M. Monogenic model for autoimmune diseases: molekuler basis of autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED). Academic dissertation // Helsinki Biomedical Graduate School -Helsinki: 2003 80 p.

55. Harris M, Hovvlett R, Tobias V, Walker J. Autoimmune polyglandular syndrome type 1 associated with metaphyseal osteosclerosis // Pediatr Res -2001 -Vol.49(2) P.25A.

56. Harrison HE, Harrison HC. Disorders of calcium and phosphate metabolism in childhood and adolescence Philadelphia: WB Saunders, 1979.

57. Harrison HE, Lifshitz F, Blizzard RM. Comparison between crystalline dihydrotachysterol and calciferol in patients requiring pharmacologic vitamin D therapy // N Engl J Med 1967 - Vol.276 - P.894-900.

58. Hasegawa T, Hasegawa Y, Yokoyama T, Koto S, Asamura S, Tsuchiya Y. Unmasking of latent hypoparathyroidism in a child with partial DiGeorge syndrome by ethylenediaminetetraacetic acid infusion // Eur J Pediatr 1993 - Vol. 152 (4) -P.316-318.

59. Heery DM, Kalkhoven E, Hoare S et al. A signature motif in transcriptionalco-activators mediates binding to nuclear receptors // Nature — 1997 Vol.387 -P.733-736.

60. Heino M, Peterson P, Kudoh J, Shimizu N, Antonarakis SE, Scott HS, Krohn K. APECED mutations in the autoimmune regulator (AIRE) gene // Hum Mutat 2001 - Vol. 18 -P.205-211.

61. Hertz КС, Gazze LA, Kirkpatrick CH, Katz SI. Autoimmune vitiligo. Detection of antibodies to melanin-producing cells // N Engl J Med Vol.12 -P.634-637.

62. Heubi JE, Partin JC, Schubert WK. Hypocalcemia and steatorrhea— clues to etiology // Digest Dis Sci 1983 -Vol.28 (2) - P. 124-128.

63. Hogenauer C, Meyer RL, Netto GJ, Bell D, Little KH, Ferries L, et al. Malabsorption due to cholecystokinin deficiency in a patient with autoimmune polyglandular syndrome type I // New Eng J Med 2001 - Vol.344 (4) - P.270-274.

64. Hong R, Dibbell DG. Cultured thymus fragment transplant in chronic candidiasis complicated by oral carcinoma // Lancet 1981 - Vol.1 - P.773-774.

65. Ikegawa S, Nishimura G, Nagai T et al. Mutation of the type X collagen gene (COLlOAl) causes spondylometaphyseal dysplasia // Am J Hum Genet. 1998 - Vol.63(6) - P. 659-62

66. Ilmarinen T, Eskelin P, Halonen M, Ruppell T, Kilpikari R, Torres GD, Kangas H, Ulmanen I. Functional analysis of SAND mutations in AIRE supports dominant inheritance of the G228W mutation // Hum Mutat 2005 -Aug - P. 19.

67. Isolani N., Saziki K., Eukamoto Y., Eunkawa K. A case of polyglandular autoimmune syndrome (PASO) type 1 complicated with slowly progressive IDDM // Nippon Naibangi Gakkai Zasshi 1995 - Vol.20 - #71(1) -P.65-72

68. Isotani H, Fukumoto Y, Kawamura H. et al. Hypoparathyroidism and insulin-dependent diabetes mellitus in a patient with Kearns-Sayre syndrome harbouring a mitochondrial DNA deletion // Clin Endocrinol (Oxf).- 1996 -Vol.45(5)-P. 637-41

69. Johnson P, McFarlane IG, Williams R. Azathioprine for long-term maintenance of remission of autoimmune hepatitis // N Engl J Med 1995 -Vol.333 - P.958-963.

70. Johnson PJ, McFarlane IG. Meeting report of the International Autoimmune Hepatitis Group // Hepatology 1993 - Vol.18 - P.998-1005.

71. Kirkpatrick CH. Chronic mucocutaneous candidiasis // Pediatr Infect Dis J 2001 - Vol.20 (2) - P. 197-206.

72. Kogavva K, Nagafuchi S, Katsuta H, Kudoh J, Tamiya S, Sakai Y, Shimizu N, Harada M. Expression of AIRE gene in peripheral monocyte/dendritic cell lineage // Immunol Lett 2002 - Vol.80 - P.195-198.

73. Kumar PG, Laloraya M, She JX. Population genetics and functions of the autoimmune regulator (AIRE). Endocrinol Metab Clin North Am. 2002 Jun Vol.31(2) - P.321-338.

74. Leisti S, Perheentupa J. Two-hour adrenocorticotropic hormone test -P. accuracy in the evaluation of the hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis // Pediatr Res 1978 - Vol.12 (4:1) - P.272-278.

75. Leonard MF. Chronic idiopathic hypoparathyroidism with superimposed Addison's disease in a child // J Clin Enocrinpl Metab 1946 -Vol.6 - P.493-495.

76. Li Y, Hao Y, Zhu J, Owyang C. Serotonin released from intestinal enterochromaffin cells mediates luminal non-cholecystokinin-stimulatedpancreatic secretion in rats // Gastroenterology 2000 - Vol.ll8(6) - P. 11971207.

77. Lukinmaa PL, Waltimo J, Pirinen S. Microanatomy of the dental enamel in autoimmune polyendocrinopathy-candidiasisis-ectodermal dystrophy: report of three cases // J Craniofac Genet Dev Biol 1996 - Vol.16 -P. 174-181.

78. Markowitz ME, Rosen JF, Smith C, DeLuca HF. 1,25-Dihydroxyvitamin D3-treated hypoparathyroidism: 35 patient years in 10 children // J Clin Endocrinol Metab // 1982 Vol.55 - P.727-733.

79. Marmont, A.M. Defining criteria for autoimmune diseases // Immunol Today 1994-Vol.15 - P. 388.

80. Marrack, P., J. Kappler, and B.L. Kotzin. Autoimmune disease P. why and where it occurs // Nat Med - 200 - Vol.17 - P.899-905.

81. Marx S. J. Medical Progress: Hyperparathyroid and Hypoparathyroid Disorders //N Engl J Med 2000 - Vol. 343 - P. 1863-1875.

82. McDonaugh Aj, Messenger AG. Alopecia areata // Clin Dermatol -2001 -Vol. 19-P. 141-147.

83. McFarlane IG. Definition and classification of autoimmune hepatitis // Semin Liver Dis 2002- Vol.22 - P.317-324.

84. Mclntyre Gass JD. 1962 The syndrome of keratoconjunctivitis superficial moniliasis idiopathic hyporathyroidism and Addison's disease. Am J Ophthalmol.54 P.660-674.

85. McMahon FC, Cookson DV, Kabler JD, Inhorn SL. Idiopathic hypoparathyroidism and idiopathic adrenal cortical insufficiency occurring with cystic fibrosis of the pancreas // Ann Intern Med 1959 -Vol.51 - P.371-384.

86. Meloni A, Fiorillo E, Corda D, Perniola R, Cao A, Rosatelli MC. Two novel mutations of the AIRE protein affecting its homodimerization properties // Hum Mutat 2005 - Vol.25 - P.319.

87. Merenmies L, Tarkkanen A. Chronic bilateral keratitis in autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy // Acta Ophthalmol Scand 2000 - Vol.78 - P.532-535.

88. Michele TM, Fleckenstein J, Sgrignoli AR, Thuluvath PJ. Chronic active hepatitis in the type I polyglandular autoimmune syndrome // Postgrad Med J 1994 - Vol.70 - P. 128 -131.

89. Miettinen ТА, Perheentupa J. Bile salt deficiency in fat malabsorption of hypoparathyroidism // Scand J Clin Lab Invest 1971 - Vol.27 - P.l 16

90. Morse WI, Cochrane WA, Landigran PL. Familial hypoparathyroidism with pernicious anemia, steatorrhea and adrenocortical insufficiency // N Engl J Med 1961 - Vol.264 - P. 1021-1024.

91. Myers TJ, Bower FB, Hild DH. Pure red cell aplasia and the syndrome of multiple endocrine gland insufficiency // Am J Med Sci 1980 -Vol.280 - P.29-34.

92. Myhre AG, Halonen M, Eskelin P, Ekwall O, Hedstrand H, Rorsman F, Kampe O, Husebye ES Autoimmune polyendocrine syndrome type 1 (APS I) in Norway // Clin Endocrinol (Oxf) -2001 Vol.54 - P.211-217.

93. Myhre, A.G., P. Bjorses, A. Dalen, and E.S. Husebye. Three sisters with Addison's disease // J Clin Endocrinol Metab 1998 - Vol.83 - P.4204-4206.

94. Mylla Erniemi S, Perheentupa J. Oral findings in the autoimmune polyendocrinopathycandidiasis syndrome (APECED) and other forms of hypoparathyroidism // Oral Surg 1978 - Vol.45 (5) - P.721-729.

95. Nagamine K, Peterson P, Scott H S, Kudoh J, Minoshima S, Heino M, Krohn KJE, Lalioti MD, Mullis PE, Antonarakis SE, Kawasaki K, Asakawa S,1.o F, Shimizu N. Positional cloning of the APECED gene // Nat Genet 1997 -Vol.17 -P.393-398.

96. Nakashima E, Mabuchi A, Kashimada К et al. RMRP mutations in Japanese patients with cartilage-hair hypoplasia // Am J Med Genet A. 2003 -Vol. 123(3) - P. 253-256.

97. Neufeld M, Maclaren NK, Blizzard RM. Two types of autoimmune Addison's disease with different polyglandular autoimmune syndromes. // Baltimore: Medicine, 1981 Vol.60(5) - P.355-362.

98. Neufeld M., Blizzard RM. Polyglandular autoimmune disease / Pinchera A, Doniach D, FenziGF, Bachieri L, eds. Symposium on autoimmune aspects of endocrine disorders // New York: Academic Press Vol. 357 - P.26.

99. Norton PA. Polypyrimidine tract sequences direct selection of alternative branch sites and influence protein binding // Nucleic Acids — 1994 — Res. 22 P.3854-3860.

100. Obermayer-Straub P, Perheentupa J, Braun S, Kayser A, Barut A, Loges S, et al. Hepatic autoantigens in patients with autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy // Gastroenterology -2001 Vol. 121(3)-P.668-677.

101. Obermayer-Straub P, Strassburg CP, Manns MP. Autoimmune hepatitis // J Hepatol 2000 - Vol.32 (Suppl. 1) - P.l81-197.

102. Okano K, Furukawa Y, Morii H, Fujita T. Comparative efficacy of various vitamin D metabolites in the treatment of various types of hypoparathyroidism // J Clin Endocrinol Metab 1982 - Vol.55 - P.238-243.

103. Padeh S, Theodor R, Jonas A, Passwell JH. Severe malabsorption in autoimmune polyendocrinopathy-candidosis-ectodermal dystrophy successfully treated with immunosuppression // Arch Dis Child 1997 - Vol.76 (6) - P.532-534.

104. Park SB, Ma KT, Kook KH, Lee SY. Kearns-Sayre syndrome -3 case reports and review of clinical feature // Yonsei Med J. 2004 - Vol. 45(4) — P. 727-35

105. Parker RI, О'Shea P, Forman EN. Acquired splenic atrophy in a sibship with the autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis syndrome // J Pediatr 1990 - Vol.117 (4) - P.591-593.

106. Pearce SHS, Cheetham TD. Autoimmune polyendocrinopathy type 1: treat with kid gloves // Clin Endocrinol 2001 - Vol.54 - P.433-435.

107. Perheentupa J, Miettinen A. Autoimmune polyendocrine syndrome type I / Eisenbarth GS, editor. Molecular mechanisms of endocrine and organ specific autoimmunity. Austin: RG Landes, 1999. P. 19-40.

108. Perheentupa J. APS-I/APECED: the clinical disease and therapy // Endocrinol Metab Clin North Am 2002 - Vol.31 - P.295-320.

109. Perheentupa J. Autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED) / P. Eriksson AW, Forsius HR, Nevanlinna HR, Norio R, editors. Population structure and genetic disorders. London, UK: Academic Press, 1980-P.583-588.

110. Peterson P, Pitkanen J, Sillanpaa N, Krohn K. Autoimmune polyendocrinopathy candidiasis ectodermal dystrophy (APECED): a model disease to study molecular aspects of endocrine autoimmunity // Clin Exp Immunol 2004 - Vol.135 - P. 348-357.

111. Pitkanen J, Vahamurto P, Krohn K, Peterson P. Subcellular localization of the autoimmune regulator protein // J Biol Chem 2001 -Vol.276-P. 19597-19602. .

112. Portela-Gomes G, Stridsberg M, Johansson H, Grimelius L. Complexco-localization of chromogranins and neurohormones in the human gastrointestinal tract // J Histochem Cytochem 1997 - Vol.45 - P.815-822.

113. Ramsey C, Bukrinsky A, Peltonen L. Systematic mutagenesis of the functional domains of AIRE reveals their role in intracellular targeting // Hum Mol Genet 2002 - Vol. 11 - P.3299.

114. Reissner D, Ellsworth RM. Coexistent idiopathic hypoparathyroidism and pernicious anemia in a young girl // Ann Intern Med 1955 - Vol.43 -P.116-119.

115. Richman RA, Rosenthal IM, Solomon LM, Karachorlu KV. Candidiasis and multiple endocrinopathy with oral squamous cell carcinoma complications // Arch Dermatol 1975 - Vol.111 - P.625-627.

116. Ridanpaa M., Eenennaam H., Pelin K. et al. Mutations in the RNA component of RNase MRP cause a Pleiotropic Human Disease, Cartilage-Haire Hypoplasia // Cell 2001 - Vol. 104 - P. 195-203

117. Rieux-Laucat F, Le Deist F, Hivroz C, Roberts I AG, Debatin KM, Fischer A, de Villartay JP. Mutations in Fas associated with human lymphoproliferative syndrome and autoimmunity // Science 1995 - Vol.268 -P. 1347-1349.

118. Rosatelli MC, et al. A common mutation in Sardinian autoimmune polyendocrinopathycandidiasis- ectodermal dystrophy patients // Hum Genet 1998- Vol.103 -P.428-434.

119. Rose NR, Bona C. Defining criteria for autoimmune diseases (Witebsky's postulates revisited) // Immunol Today 1993 - Vol.14 - P. 426430.

120. Ruan QG, She JX. Autoimmune polyglandular syndrome type 1 and the autoimmune regulator// Clin Lab Med 2004 - Vol.24 - P.305-317.

121. Saglarn H, Tarim O. APECED syndrome in a child with Early Presentation of Type I Diabetes Mellitus // International Pediatrics — 2000 -Vol.15 (3)-P. 155- 158.

122. Scherbaum WA, Wass J AH, Besser GM, Bottazzo GF, Doniach D. Autoimmune cranial diabetes insipidus: its association with other endocrine diseases and with histiocytosis X // Clin Endocrinol 1986 - Vol.25(4) - P.411-420.

123. Shmidt MB. Eine biglandulae Erkrankung (Nebennieren und Shcilddruse) bei Morbus Addisoni // Verb Dtsch Ges Pathol 1926 - Vol.21.-P.212-221.

124. Soderberg A, Myhre AG, Ekwall O, Gebre-Medhin G, Hedstrand H, Landgren E, Miettinen A, Eskelin P, Halonen M, Tuomi T, Gustafsson J, Husebye ES, Perheentupa J, Gylling M, Manns MP, Rorsman F, Kampe O,

125. Nilson Т. Prevalence of Clinical association of 10 defined autoantibodies in autoimmune polyendocrine syndrome type 1 // J Clin Endocrinol Metab 2004- Vol. 89, No. 2 P. 557-562.

126. Soderbergh A, Winqvist O, Norheim I, Rorsman F, Husebye ES, Dolva O. Adrenal autoantibodies and organ-specific autoimmunity in patients with Addison's disease // Clin Endocrinol 1996 - Vol.45(4) - P.453-460.

127. Solcia E, Rindi G, Buffa R, Fiocca R, Capella С Gastric endocrine cells: types, function and growth // Regul. Pept 2000 - Vol.93 - P.31-35.

128. Spiller RC. Effects of serotonin on intestinal secretion and motility // Current Opinion in Gastroenterology 2001 - Vol.17 (2) - P.99-103.

129. Starzyk J, Kumorowicz-Kopiec M, Kowalczyk M, Starzyk B, Rybakowa M, Dziatkowiak H. Natural history of asplenism in APECED--patient report//J Pediatr Endocrinol Metab 2001 - Vol. 14(4) - P.443-449.

130. Tarkkanen A, Merenmies L. Corneal pathology and outcome of keratoplasty in autoimmune-candidiasis-ectodermal dystrophy // Acta Ophthalmol Scand 2001 - Vol.79 - P.204-207.

131. The Finnish-German APECED Consortium. An autoimmune disease, APECED, caused by mutations in a novel gene featuring two PHD-type zinc-finger domains // Nature Gen 1997 - Vol.17 (4) - P.399-403.

132. Thorpe ES, Handley HE. Chronic tetany znd chronic mycelial stomatitis in a child aged four-one-half years // Am J Dis Child 1929 - Vol. 80- P. 1479 1480.

133. Toh BH, van Driel IR, Gleeson PA. Pernicious anemia // N Engl J Med 1997 - Vol.337 (20) - P.1441-1448.

134. Trebusak KP, Bratanie N, Krisnik K, Battelino T. AIRE-1 mRNA Analysis in a novel intronic mutation and two additional novel AIRE gene mutations in a cohort of APECED patients // J Clin Endocrinol Metab 2005-Vol. 90, No. 8 - P.4930-4935.

135. Tsatsoulis A, Shalet SM. Antisperm antibodies in the polyglandular autoimmune syndrome type I: response to cyclical steroid therapy // Clin Endocrinol 1991 - Vol.35 (4) - P.299-303.

136. Uchida D, Hatakeyama S, Matsushima A, Han H, Ishido S, Hotta H, Kudoh J, Shimizu N, Doucas V, Nakayama KI, Kuroda N, Matsumoto M. AIRE functions as an E3 ubiquitin ligase // J Exp Med 2004 - Vol.199 (2), Jan -P. 167-172.

137. Ungar B, Stocks A, Martin F, Whittingham S, Mackay IR. Intrinsic factor antibody, parietal cell antibody and latent pernicious anemia in diabetes mellitus // Lancet 1968 - Vol.2 - P.415- 417.

138. Zrenner E, Ropers HH, Cremers FP Novel types of mutation in the choroideremia (CHM) gene: a fulllength LI insertion and an intronic mutation activating a cryptic exon // Hum Genet 2003 - Vol.113 (12)- P.268-275.

139. Wagman RD, Kazdan JJ, Kooh SW, Fraser D. Keratitis associated with multiple endocrine deficiency, autoimmune disease, and candidiasis syndrome // Am J Ophthalmol 1987 - Vol. 103(4) - P. 569-575.

140. Wang CY, Davoodi-Semiromi A, Huang W, Connor E, Shi JD, She JX. Characterization of mutations in patients with autoimmune polyglandular syndrome type 1 (APSl)//Hum Genet 1998-Vol.103-P.681-685.

141. Watanabe N, Hanabuchi S, Soumelis V, Yuan W, Ho S, de Waal Malefyt R, Liu YJ P. Human thymic stromal lymphopoietin promotes dendritic cell-mediated CD4+ T cell homeostatic expansion // Nat Immunol -2004- Vol.5 -P.426-434.

142. Whitaker J, Landing BH, Esselborn VM, Wiliams RR. The syndrome of familial juvenile hypoadrenocorticism, hypoparathyroidism and superficial moniliasis//J Endocrinol 1956-Vol.16 - P. 1374 - 1387.

143. Williams E, Wood C. The syndrome of hypoparathyroidism and steatorrhoea//Arch Dis Child 1959 - Vol.34 (176) - P.302-306.

144. Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, Larsen RP. Wiliams Textbook of endocrinology. 9th Edition. Philadelphia: W.B. Sanders Company, 1998.- 1820 p.м / *s \

145. Winer КК, Yanowski JA, Sarani В, et al. A randomized, cross-overtrial on once-daily versus twice-daily parathyroid hormone 1-34 in treatment of hypoparathyroidism // J Clin Endocrinol Metab 1998 - Vol.83(10) - P.3480 -3486.

146. Witebsky E, R.N., Terplan K, Paine JR, Egan RW. Chronic thyroiditis and autoimmunization // J Am Med Assoc 1957 - Vol.164 - P. 1439-1447.

147. Yamamoto M, Takuwa Y, Masuko S, Ogata E. Effects of endogenous and exogenous parathyroid hormone on tubular reabsorption of calcium in pseudohypoparathyroidism //J Clin Endocrinol Metab 1988 - Vol.66(3) -P.618-624.

148. Zachou K, Rigopoulou E, Dalekos GN. Autoantibodies and autoantigens in autoimmune hepatitis: important tools in clinical practice and to study pathogenesis of the disease // J Autoimmune Dis 2004 - Vol.15 -Vol.1 (1) - P.2.

149. Zlotogora J, Shapiro MS. Polyglandular autoimmune syndrome type I among Iranian Jews // J Med Genet 1992 - Vol.29 - P.824-826.