Гемореологические нарушения у больных волчаночным нефритом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Георгинова, Ольга Анатольевна

• Георгинова, Ольга Анатольевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Георгинова, Ольга Анатольевна

Оглавление

Список сокращений

Введение

Обзор литературы

Глава 1. Вязкость крови

Глава 2. Эритроцит (общие сведения)

Глава 3. «Микрореологические» свойства эритроцитов

Глава 4. Гемореологические нарушения при сердечнососудистых заболеваниях и белковых

дискразиях

Глава 5. Патогенез гематурии

Глава 6. Системная красная волчанка

Глава 7.1дА-гломерулонефрит

Заключение

Цель исследования

Задачи исследования

Материал и методы

Клинико-лабораторные методы обследования больных

Специальные методы

Результаты

Анализ изменений гемореологических параметров в зависимости от активности системной

красной волчанки

Реологические свойства крови у больных ВН с разной степенью активности заболевания

Нарушение реологических свойств эритроцитов у больных волчаночным нефритом с выраженной

анемией

Прогностическое значение исследованных гемореологических параметров

Обсуждение

Характеристика больных СКВ разной степени активности

Гемореологические показатели и активность волчаночного нефрита

Гемореологические свойства у больных волчаночным нефритом, осложнённым анемией

Возможные причины гиперагрегации эритроцитов у больных волчаночным нефритом

Возможное прогностическое значение гемореологических параметров для больных волчаночным нефритом

Выводы

Приложение 1

Список использованной литературы

Публикации по теме диссертации

Благодарности

Список сокращений

СКВ — системная красная волчанка

вн — волчаночный нефрит

Г|пл- вязкость плазмы

то- предельное напряжение сдвига

у — скорость сдвига

№ — гематокрит

lib — гемоглобин

к — показатель вязкости крови

I — интенсивность обратного светорассеяния

Т — характерное время спонтанной агрегации эритроцитов

А — эффективный размер эритроцитарных агрегатов

Ь.5 — прочность самых крупных эритроцитарных агрегатов

Р- гидродинамическая прочность основной массы эритроцитарных агре-

гатов

Tga — интенсивность деформации эритроцитов

Ютах- максимальная растяжимость эритроцитов

кТн- эффективная скорость начальных моментов агрегации эритроцитов

SLED AI — шкала оценки активности СКВ Sustemic Lupus Erythrematosis Disease

Activity Index

СОЭ — скорость оседания эритроцитов

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

Ig(A, М, G) — иммуноглобулины классов А, М, G

п — число пациентов/образцов крови в данной группе

аВН НС — активный волчаночный нефрит с нефротическим синдромом

аВН МС — активный волчаночный нефрит с мочевым синдромом

нВН — неактивный волчаночный нефрит

ВНан+ — больные ВН с признаками анемии

ВНан-- больные ВН без признаков анемии

СКВр,р — больные с ремиссией (СКВР) болезни при первом обследовании и с со-

храняющейся ремиссией в динамике (СКВР)

С KB а, а- больные на активной стадии болезни (СКВа) при первом измерении и с

сохраняющейся активностью в динамике (СКВа)

СКВр>а- больные с ремиссией (СКВР) при первом измерении и с обострением бо-

лезни в динамике (СКВа)

СКВа,р- больные на стадии активности при первом обследовании (СКВа) и в ре-

миссии при втором обследовании (СКВР)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гемореологические нарушения у больных волчаночным нефритом»

Введение

Актуальность исследования

Нарушение циркуляции крови по микрососудам вносит существенный вклад в развитие и прогрессирование заболеваний почек иммуновоспалительного характера. Изменение процессов деформации и агрегации-дезагрегации эритроцитов могут также сопровождаться повреждением сосудистого эндотелия с последующим развитием капиллярно-трофической недостаточности, усугубляющей имеющиеся нарушения и приводящей к прогрессирова-нию ишемии, и фиброзу органов. При СКВ эти изменения наиболее демонстративны в период её максимальной активности — развития волчаночного нефрита (ВН) [7-9]. Значимые сдвиги гемореологических показателей также отмечены при хронических гломерулонефри-тах, протекающих с нефротическим синдром [10]. При этом причину увеличения базового реологического параметра — вязкости крови — в основном принято объяснять белковой дискразией, характерной и для нефротического синдрома, и для СКВ (в первую очередь, ги-перфибриногенемией) [8, 11, 12]. Вместе с тем нами было отмечено, что у больных ВН ге-мореологические нарушения — повышение вязкости крови, увеличение агрегации эритроцитов — связаны с выраженностью гематурии [8, 9]. В настоящее время существует несколько теорий о попадании эритроцита в нефрон, но единого мнения по этому вопросу до сих пор нет [1, 13, 14]. Известно, что иммунокомплексные отложения, сопровождающие аутоиммунные заболевания, откладываются в мезангии, что приводит к усилению пролиферации, активации апоптоза, окислительному стрессу, активации комплемента, экспансии межклеточного матрикса, повреждению мезангиальных и эпителиальных клеток, увеличению проницаемости почечных структур, рубцеванию и фиброзу клубочковых компартмен-тов [1, 15-17]. Все эти повреждения почек приводят к гипертонии, протеинурии, гематурии и сниженному почечному клиренсу. Для уточнения механизмов гематурии, изучения вклада изменений реологических параметров крови в ее развитие представляется актуальным сравнить основные гемореологические параметры у больных ВН и у больных ^А-нефропатией, в клинической картине которых гематурия [18] является одним из основных клинических проявлений.

Цель работы

Определить диагностическую значимость и предикторное значение гемореологических нарушений у больных СКВ с поражением почек (волчаночным нефритом — ВН).

Задачи исследования

1. Охарактеризовать гемореологические изменения в зависимости от степени активности СКВ.

2. Исследовать степень нарушения деформационных свойств эритроцитов и их агрегации у больных с поражением почек в зависимости от активности ВН.

3. Определить взаимосвязь между изменением гемореологических параметров и выраженностью гематурии.

4. На основании сравнения гемореологических свойств у больных активными формами ВН и ^А-нефритом определить диагностическую значимость гематурии для оценки активности ВН.

5. Определить предикторное значение гемореологических показателей. Научная новизна

■ Впервые произведен комплексный анализ микрогемореологических свойств у больных СКВ, в том числе при ВН, и показано, что процесс агрегации эритроцитов зависит от активности болезни.

■ Впервые отмечено, что изменение деформационных свойств эритроцитов характерно для всех больных СКВ, независимо от стадии активности заболевания, но наиболее выраженные изменения зафиксированы при поражении почек — активном ВН с нефротиче-ским синдромом в сочетании с анемией.

■ Впервые продемонстрировано, что быстрое образование крупных эритроцитарных агрегатов высокой прочности свидетельствует о неблагоприятном течении ВН.

■ Впервые на основании бинарно-логистической регрессии определены как клинические, так и гемореологические показатели, обладающие прогностической ценностью для характеристики течения ВН.

Теоретическая и практическая значимость

Изучение гемореологических показателей у больных СКВ с поражением почек позволяет

уточнять прогноз течения болезни и адекватность проводимой терапии. Анализ гемореологических параметров при заболевании позволяет своевременно диагностировать возникно-

вение микроцирьсуляторных нарушений и оценить риск развития гиперагрегационного синдрома. Выявлены гемореологические предикторы неблагоприятного течения ВН. Доказаны положения об изменении реологических параметров у больных СКВ в зависимости от стадии активности заболевания; об ухудшении гемореологических параметров в зависимости от нарастания степени активности ВН; о связи выраженности гематурии у больных ВН и размером эритроцитарных агрегатов

Внедрение результатов в практику

Результаты диссертации используются в лечебной работе клиники нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний имени Е.М. Тареева Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, в том числе 3 — в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК, 1 — в иностранной печати.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. У больных СКВ выявляются нарушения реологических свойств крови — повышение ее вязкости, ухудшение деформационных свойств эритроцитов, ускоренное образование крупных эритроцитарных агрегатов. Аномалии процессов агрегации-дезагрегации максимально выражены у больных в период обострения, и зависят от стадии активности заболевания.

2. У больных с ВН, по мере нарастания признаков активности заболевания, ухудшаются деформационные и агрегационные свойства эритроцитов, что максимально выражено у больных с активным ВН.

3. Выраженность гематурии у больных ВН прямо коррелирует с размером эритроцитарных агрегатов, в то время как у больных с ^А-нефритом при сопоставимом уровне гематурии такая корреляция отсутствует.

4. Наиболее тяжёлые гемореологические изменения отмечаются у больных активным ВН с сопутствующей анемией, у которых образуются крупные эритроцитарные агрегаты повышенной гидродинамической прочности и максимально снижена способностью эритроцитов к деформации.

5. При обострении ВН образование крупных эритроцитарных агрегатов повышенной прочности является признаком дальнейшего неблагоприятного течения заболевания.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 93 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Диссертация иллюстрирована 21 таблицей и 17 рисунками. Библиографический указатель включает 265 источников, из них 47 — отечественных и 218 — зарубежных.

Апробация работы

Апробация диссертационной работы проведена 25 сентября 2013 года на совместном заседании сотрудников кафедры внутренних болезней факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова, кафедры терапии и профессиональных болезней медико-профилактического факультета, кафедры нефрологии и гемодиализа факультета послевузовского профессионального образования врачей, отдела нефрологии НИИ Уронефрологии и репродуктивного здоровья человека ГБОУ ВПО «Первый МГМУ имени И.М.Сеченова» Минздравсоцразвития России. Материалы диссертации докладывались на семи конференциях: IV Всероссийская конференция «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (с международным участием). Москва, 4-6 февраля 2009 г.; VI Международной конференции по гемореологии и микроциркуляции», Ярославль, 10-13 июня 2009 г.; VII съезд научного общества нефрологов России, 19-22 октября 2010 г., Москва; Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2011 », 11-15 апреля 2011 г., Москва; Восьмая международная конференция (со школой для молодых ученых) системное кровообращение, микроциркуляция и гемореология (от ангиогенеза до центрального кровообращения), 10-15 июня 2011 г., Ярославль; European Renal Association — European Dialysis and Transplant Association, 2011, 2326.06.2011, Praga, the Czech Republic; Пятая всероссийская школа-конференция по физиологии кровообращения, Москва, 2012 г.

Обзор литературы

Системе микроциркуляции принадлежит существенная роль в обеспечении адекватного кровоснабжения органов и тканей организма. На этом уровне весьма важны не только функциональное состояние системы внутрисосудистого гомеостаза, эндотелия микрососудов, форменных элементов крови, но и реологические свойства крови. Деформационные свойства форменных элементов крови (преимущественно, эритроцитов) способствуют их оптимальному распределению по сети микрососудов, а способность эритроцитов к обратимой агрегации (агрегации/дезагрегации) определяет реологические свойства крови и особенности кровотока при низких скоростях течения в капиллярах.

Известно, что самая большая популяция клеток крови — эритроциты — подвергаются в потоке деформации. В естественных условиях и особенно при патологии деформационные свойства эритроцитов, как и их способность к агрегации, могут сильно изменяться. Так, жесткость клеток и их агрегация могут возрастать под влиянием антител и иммунных комплексов, что, естественно, ухудшает реологические свойства крови в целом, т.е., увеличивает ее вязкость [19, 20].

Глава 1. Вязкость крови

Дадим вначале несколько определений:

■ Вязкость (77) — внутреннее трение между слоями текущей жидкости. Её можно оценить с помощью коэффициента пропорциональности между напряжением сдвига (г) и скоростью сдвига (у): т = т] ■ у.

■ Напряжение сдвига — характеристика сил, возникающих при сдвиговом течении.

■ Сдвиговое течение — это течение, при котором скорость двигающихся в одном направлении слоев жидкости меняется по величине в направлении, перпендикулярном направлению движения.

■ Скорость сдвига — разность скоростей (V) движения соседних слоев жидкости, приведённая к единице расстояния (Ь) между ними (у = (IV/(11).

Таким образом, определяющее вязкость уравнение показывает, что распределение скоростей движения отдельных слоёв жидкости является результатом действия движущих сил и «корректирующего» влияния «внутреннего трения» — вязкости [21].

Вязкость жидкости, не содержащей большого числа крупных молекул и включений — величина постоянная, зависящая только от температуры. Считается, что таковой является вязкость плазмы крови, которая в норме составляет 1.1-1.3 мПа*с (при 37 °С) и определяется наличием в ней крупных молекул (в основном, фибриногена) [22].

Для суспензии, которой является цельная кровь, вязкость крови зависит не только от температуры; она может изменяться с изменением скорости сдвига, и поэтому при оценке вязкости крови используют понятие кажущейся (или эффективной) вязкости (^а). Кажущаяся вязкость — это та вязкость, которую имела бы кровь, если бы была идеальной жидкостью, текущей в полном соответствии с используемым математическим описанием течения, но с гидродинамическими параметрами (давлением и скоростью), которые имеются в процессе течения крови по сосудистому руслу [23].

Параметр rja является обобщённой гемореологической характеристикой, позволяющей рассматривать кровь как сплошную среду (например, в зазоре вискозиметра или при её движении по крупным сосудам). Показано, что щ крови сильно возрастает с увеличением объёмной концентрации эритроцитов (гематокрита). Кроме того, при у < ~100 с-1 щ увеличивается с уменьшением у, что связано с процессом агрегации эритроцитов. При высоких скоростях сдвига 7а крови зависит от способности эритроцитов к деформации [24].

Таким образом, в норме и в большинстве патологических случаев вязкость крови преимущественно определяется объемной концентрацией эритроцитов и их способностью к агрегации и к деформации, значение которых особенно существенно на уровне микрососудов.

Глава 2. Эритроцит (общие сведения)

Эритроцит (от греч. erythros — красный), или красное кровяное тельце, представляет собой безъядерную клетку, имеющую в покое форму двояковогнутого диска, диаметр которого у

£>=7,5 мкм #=2,1 мкм 5=145 мкм2 V= 86 мкм3

Рисунок 1.1. Форма и размеры покоящегося эритроцита [2].

человека —7—10 мкм (рис. 1.1; [25]).

Эритроциты занимают существенную долю объемной концентрации крови — в норме их число в 1 мм3 крови составляет у мужчин 4,5-5,5 млн, у женщин — 3,7^,7 млн, у новорождённых до 6,0 млн, а у пожилых людей порядка 4,0 млн [26]. Для мужчин в возрасте от 18 до 50 нормальные значения ге-матокрита (объёмной концентрации эритроцитов) колеблются от 0,38 до 0,48, для женщин — от 0,36 до 0,46 [27]. Эритроцит является высокоспециализированной клеткой, содержащей сорбент кислорода — гемоглобин, — причем жёсткие органеллы и клеточное ядро в нем отсутствуют. В физическом отношении эритроцит представляет собой жидкость, заключенную в твердую оболочку. Геометрические особенности эритроцитов способствуют выполнению ими основной функции — переноса кислорода. По отношению к сфере того же объёма, эритроцит обладает «избытком» площади поверхности, что обусловливает большую диффузионную способность и хорошую деформируемость клеток в потоке крови. Наличие гемоглобина и хорошая деформируемость клеток позволяют эритроцитам осуществлять эффективный обмен кислорода [28].

Одним из свойств мембраны эритроцита является её необыкновенная приспосабливаемость к меняющимся условиям осмотического и онкотического давления. Большое количество белка в эритроците обеспечивает ему очень высокое онкотическос давление и создаст условия для «разбухания» эритроцита в изотонических растворах и сморщивание в гипертонических. Это особенно важно при прохождении эритроцита через сосудистую сеть почек, где онкотическое давление меняется от изотонического до резко гипертонического (увеличенного в 6 раз) [29].

В мембране эритроцита имеются каналы, через которые происходит обмен ионами между цитоплазмой и внеклеточной средой. Мембрана эритроцита проницаема для катионов и К+; особенно хорошо она пропускает кислород, углекислый газ, анионы СГ и НСОз". В составе эритроцитов содержится около 140 ферментов, в том числе и антиоксидантная ферментная система, а также К+-, Са2+-зависимые АТФазы, обеспечивающие транспорт

OUTER SURFACE

BAND 3 GLYCOPHORiN A

ANKYfflN

Рисунок 1.2. Схема строения внутренней поверхности мембраны эритроцита. Сверху и снизу схемы — фрагменты срезов и загнутой внешней поверхности мембраны [6]

ионов через мембрану эритроцита и поддержание его мембранного потенциала [29].

Кроме своей основной функции, эритроцит играет важную роль в межклеточных взаимодействиях, иммуновоспалительных реакциях, а также в поддержании кислотно-щелочного баланса. Установлено, что на мембране эритроцитов присутствует фермент карбоангидраза, который катализирует присоединение молекулы углекислого газа к молекуле воды с образованием гидрокарбонат-аниона (НСОз~)> который значительно лучше углекислого газа растворяется в жидкой части крови и затем с током крови транспортируется в лёгкие. Гидрокарбонат-анион также играет важную роль в формировании бикарбонатного буфера, на долю которого приходится около 10% всей буферной ёмкости крови [30, 31]. Эритроциты адсорбируют и синтезирует сигнальные молекулы, а также переносят на поверхности мембраны различные соединения с помощью сети гликопротеинов, выполняя транспортную функцию [32]. Оболочка эритроцита представляет собой пластичную молекулярную мозаику, состоящую из фосфолипидов, липо- и гликопротеинов, а также интегральных белков мембраны.

В мембране эритроцита человека идентифицировано около 340 белков, 15 из которых имеют молекулярную массу от 15000 до 250000 Да. Три из них — спектрин, гликофорин и белок полосы 3 — в сумме составляют по весу более 60% всех мембранных белков. Основой оболочки является липидный бислой, который пронизывают плавающие в нем трансмембранные белки. К последним через «якорные» белки, крепится спектрин-актиновый ци-тоскелет (рис. 1.2; [33, 34]), играющий важную роль в формировании механических свойств мембраны эритроцита.

Экспериментально было показано, что на мембране эритроцитов находятся рецепторы к инсулину [35], эндотелину, церулоплазмину [29], аг-макроглобулину [36]; а и р-адренорецепторы [37], рецепторы к компонентам комплемента [37], иммуноглобулинам [37, 38], антителам к кардиолипинам [37]. Недавно на поверхности эритроцита обнаружен и рецептор фибриногена [39], обладающий высокой специфичностью.

Глава 3. «Микрореологические» свойства эритроцитов

Способность эритроцитов к изменению формы именуется также его деформируемостью. Деформация эритроцита до некоторого предела может происходить без существенного натяжения его оболочки, что возможно из-за «избытка» площади поверхности по сравне-

нию со сферой того же объёма [40]. В пределах ограничений, накладываемых этим геометрическим фактором, деформируемость клеток зависит от свойств их мембраны и внутреннего содержимого.

Деформируемость эритроцита во многом диктуется свойствами его оболочки. Мембрана — липидный бислой — в реологическом отношении представляет собой двухмерную жидкость. Несмотря на затрудненность обмена между слоями, его молекулы легко перемещаются в пределах своего слоя [41]. Жёсткость эритроцита определяется наличием мембранного цитоскелета — длинных (~2000 А) и жёстких молекул спектрина. Высокое сопротивление этих молекул деформации, до некоторой степени, компенсируется сетчатым характером их взаимосвязи [42, 43]. Способность эритроцита к деформации различных типов (изгиб, растяжение, сжатие, кручение) существенно различается [44], однако в норме, в системе кровообращения клетки легко изменяют свою форму [45].

Благодаря тому, что в эритроците молекулы гемоглобина заключены в гладкую и хорошо деформируемую оболочку, реализуется оптимальное соотношение между кислородной ёмкостью крови и гемодинамическим сопротивлением. На уровне мельчайших капилляров нормально деформирующиеся эритроциты легко преодолевают входные участки и неравномерности сосудистого диаметра [46].

Деформируемость эритроцитов может изменяться в результате изменения целого ряда параметров: водно-солевого обмена клетки, её энергетических реакций, взаимодействия мембраны с плазматическими факторами и др. В патологических случаях нарушения, стимулируемые патогенными факторами или/и определяющиеся наследственной предрасположенностью, могут существенно ухудшать деформируемость эритроцитов и, как следствие, затруднять транспорт крови [19, 47, 48].

Движение крови при низких скоростях течения также зависит другой составляющей гемо-реологических параметров, а именно от способности эритроцитов к взаимодействию между собой — агрегации. Агрегация эритроцитов является нормальным и обратимым явлением, более свойственньм подвижным видам животных [49]. Она реализуется в венозных сосудах в отсутствие значительных напряжений сдвига, разъединяющих клетки. Процессы объединения и разъединения клеток зависят от физико-химических свойств поверхности эритроцитов и могут модифицироваться под действием различных компонентов плазмы крови (в том числе, низкомолекулярных). Однако основополагающим и обязательным условием

агрегации эритроцитов является наличие в плазме крови крупных полимерных молекул. В экспериментальных условиях агрегацию эритроцитов могут стимулировать полимеры самой различной химической природы; in vivo (в норме) она определяется, преимущественно, наличием молекул фибриногена [19, 23].

В настоящее время обсуждаются два основных механизма влияния полимерных молекул на стимуляцию агрегации эритроцитов. Это т.н. теория мостиков или теория макромолеку-лярного связывания и теория истощенного слоя. Теория мостиков основывается на данных оптического исследования, при котором было показано, что в процессе агрегации эритроцитов с помощью полилизина (пептид или укороченный белок, получаемый из питательного раствора Streptomyces albulus) электрон-плотные молекулы последнего располагаются между соседними клетками подобно «мостикам» [50]. Согласно теории мостиков, перемычки из полимерных молекул обусловливают взаимодействие эритроцитов [51]. Подтверждением этому является эксперимент, в котором при использовании различных полимеров расстояние между соседними эритроцитами в агрегате соответствует характерной длине полимерных молекул [52].

Теория истощенного слоя основывается на данных коллоидной химии, согласно которым близ поверхности твёрдой частицы, помещенной в раствор полимеров, концентрация полимерных молекул ниже, чем в основной массе раствора, что происходит благодаря конфор-мационным особенностям молекул полимера [53]. Возможность образования аналогичного «истощенного слоя» близ поверхности эритроцитов подтверждается тем, что в растворе вязкого полимера электрофоретическая подвижность клеток, по сравнению с этим показателем в плазме крови, снижается весьма незначительно [54]. Согласно теории истощенного слоя, наличие такого слоя между сближенными эритроцитами может приводить к возникновению осмотического (ш vivo — онкотического) градиента, оттоку воды из межэритроци-тарного зазора и агрегации клеток [55]. В целом, вопрос о механизмах агрегации эритроцитов далек от разрешения. Об этом свидетельствуют и противоречия между описанными группами представлений, и отдельные альтернативные данные, говорящие о возможности влияния на процесс агрегации эритроцитов внутриклеточных процессов [56]. Кроме того, в единичных работах выявлена возможность реализации не только общепризнанного неспецифического механизма влияния фибриногена на агрегирующие эритроциты, но также ре-цепторного взаимодействия молекул фибриногена с клетками [57-59].

Взаимодействие эритроцитов может модифицироваться под действием разных факторов.

Так, давно известно о влиянии на агрегацию эритроцитов процессов, реализующихся с помощью рецепторного аппарата клеток: активация Р-адренорецепторов сопровождается повышением внутриклеточной концентрации циклического АМФ и даёт такие эффекты, как рост агрегации и осмотической резистентности эритроцитов, изменение их деформируемости и гликолиза [60].

Процесс агрегации-дезагрегации эритроцитов существенно влияет на эффективность кровотока в венулах, где именно он, а не изменение просвета сосудов, является основным детерминантом реципрокных взаимоотношений между гемодинамическим сопротивлением и расходом крови [61]. В покое, на фоне уменьшенных скоростей кровотока, происходит агрегация эритроцитов, и гемодинамическое сопротивление возрастает; при повышении физической активности организма скорость кровотока увеличивается, сдвиговые силы разбивают агрегаты и сопротивление потоку снижается, причем, это происходит и в посткапиллярных венулах физически активных животных. Произведение расхода на гидродинамическое сопротивление равно перепаду давления, поэтому вышеописанные реципрокные изменения расхода и сопротивления могут способствовать постоянству капиллярного давления и, следовательно, нормальному транскапиллярному обмену [62]. Формирование эритроци-тарных агрегатов является также залогом нормальной реализации иммунных реакций. В венулах агрегаты эритроцитов оттесняют к сосудистой стенке лейкоциты, которые до этого, в артериолах, среди одиночных эритроцитов, перемещались в ядре потока [63].

В патологических случаях в результате агрегации эритроцитов уменьшается плотность функционирующих (т.е., содержащих эритроциты) капилляров [64]. Ускоренное образование аномально прочных эритроцитарных агрегатов (как и наличие плохо деформируемых эритроцитов) может привести к шунтированию клеток по более крупным сосудам, в обход капиллярных сетей. Гиперагрегация может катастрофически затруднять микроциркуляцию, вплоть до «заиливания крови», приводя к ишемии органов и тканей [64].

Влияние гиперагрегации, как и ухудшения деформируемости эритроцитов на микроциркуляцию определяет роль этих факторов в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета, шока различной этиологии и многих других заболеваний.

Глава 4. Гемореологические нарушения при сердечнососудистых заболеваниях и белковых дискразиях

Выраженные нарушения реологических свойств крови отмечены при атеросклерозе; зафиксировано повышение вязкости крови и вязкости плазмы. В эритроцитах было выявлено снижение уровня АТФ, а в плазме — возрастание содержания фактора фон Виллебранда, что коррелировало с выраженной агрегацией эритроцитов и снижением деформационной способности клеток. Изменения агрегационной и деформационной способности эритроцитов при атеросклерозе приводит к расстройству микроциркуляции и способствует нарушению кровоснабжения самой сосудистой стенки за счёт блокады конгломератами эритроцитов vasa vasorum. При этом нарушается метаболизм сосудистой стенки, что является дополнительным фактором атерогенеза, приводящим к некротическим изменениям в медии, особенно гладкомышечных клеток, и это стимулирует липидную и клеточно-фиброзную дегенерацию участка сосуда [65, 66].

Наиболее выраженные нарушения микроциркуляции выявлены у больных облитерирую-щим атеросклерозом сосудов нижних конечностей. При этом заболевании значительно изменяется деформационная способность эритроцитов. Их жёсткость, наряду с замедлением скорости кровотока, наличием выраженной эндотелиальной дисфункции с изменённой реактивностью сосудов, в том числе на уровне микроциркуляции, и гиперагрегацией, приводит к увеличению периферического сопротивления и, как следствие, уменьшению снабжения тканей кислородом. Компенсация ишемии за счёт анаэробного гликолиза, увеличение образования лактата и пирувата в сочетании с гиперосмолярностью ещё больше усиливает жёсткость мембраны эритроцита [67, 68].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Георгинова, Ольга Анатольевна, 2014 год

Список использованной литературы

1. Moreno, J.A., et al., AKI associated with macroscopic glomerular hematuria: clinical and pathophysiologic consequences. Clin J Am Soc Nephrol, 2012. 7(1): p. 175-84.

2. Семиков, C.A., Эритроцит глазами инженера. Инженер, 2005: р. 56.

3. Saxena, R., Т. Mahajan, and С. Mohan, Lupus nephritis: current update. Arthritis Res Ther, 2011. 13(5): p. 240.

4. Wyatt, RJ. and B.A. Julian, IgA nephropathy. N Engl J Med, 2013. 368(25): p. 2402-14.

5. Nowling, Т.К. and G.S. Gilkeson, Mechanisms of tissue injury in lupus nephritis. Arthritis Res Ther, 2011.13(6): p. 250.

6. Sikorski, A.F., et al., Interaction of membrane skeletal proteins with membrane lipid domain. Acta Biochim Pol, 2000. 47(3): p. 565-78.

7. Соколова, И.А., et al., Гемореологические особенности больных с разными клиническими проявлениями системной красной волчанки. Регионарное кровообращение и микроциркуляция, 2008.3(27): р. 45-54.

8. Георгинова, О.А., et al., Гемореологические изменения у больных волчаночным нефритом. Клиническая нефрология, 2010. 6: р. 69-72.

9. Краснова, Т.Н., et al., Особенности реологических свойств крови у больных волчаночным нефритом. Клиническая нефрология, 2009. 4: р. 45-49.

10. Козловская, Л.В., et al., Значение маркеров эндотелиальной дисфункции и гемореологических нарушений для оценки активности и прогноза хронического гломерулонефрита. Терапевтический архив, 2010. 82(1): р. 47-51.

11. Rosenson, R.S., S. Shott, and R. Katz, Elevated blood viscosity in systemic lupus erythematosus. Semin Arthritis Rheum, 2001. 31(1): p. 52-7.

12. Vaya, A., et al., Haemorheological changes in patients with systemic lupus erythematosus do not seem to be related to thrombotic events. Clin Hemorheol Microcirc, 2008. 38(1): p. 23-9.

13. Schurek, H.J., Mechanisms of glomerular proteinuria and hematuria. Kidney Int Suppl, 1994. 47: p. S12-6.

14. Лавренова, И.В., Особенности и структура гематурического синдрома при заболеваниях мочевой системы у детей: Автореферат диссертации на соискание степени кандидата медицинских наук. 2009, Красноярск: Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации. 25.

15. Novak, J., et al., Glycosylation of IgA I and pathogenesis of IgA nephropathy. Semin Immunopathol, 2012. 34(3): p. 365-82.

16. Lai, K.N., Pathogenesis of IgA nephropathy. Nat Rev Nephrol, 2012. 8(5): p. 275-83.

17. Lai, K.N., et al., Activation of podocytes by mesangial-derived TNF-alpha: glomerulo-podocytic communication in IgA nephropathy. Am J Physiol Renal Physiol, 2008. 294(4): p. F945-55.

18. Тареева, И.Е., Клинические особенности отдельных морфологических форм гломерулонефрита, in Нефрология. 2000, Медицина: М. р. 239-246.

19. Baskurt, O.K. and H.J. Meiselman, Erythrocyte aggregation: basic aspects and clinical importance. Clin Hemorheol Microcirc, 2013. 53(1-2): p. 23-37.

20. Фирсов, H.H. and П.Х. Джанашия, Введение в экспериментальную и клиническую гемореологию. 2008, Москва. 21.

21. Каро, К., et al., Механика кровообращения. 1981, М.: Мир. 624.

22. Kesmarky, G., et al., Plasma viscosity: a forgotten variable. Clin Hemorheol Microcirc, 2008.39(1-4): p. 243-6.

23. Соколова, И.А., Агрегация эритроцитов. Регионарное кровообращение и микроциркуляция, 2010. 4(36): р. 4-26.

24. Nichols, W.W. and M.F. O'Rourke, McDonald's bloodflow in arteries. 1990. 456.

25. Mohandas, N. and P.G. Gallagher, Red cell membrane: past, present, and future. Blood, 2008. 112(10): p. 3939-48.

26. Глушен, C.B., Цитология и гистология. 2003, Минск.

27.

28.

29.

30.

31.

32.

33.

34.

35.

36.

37.

38.

39.

40.

41.

42.

43,

44

45

46

47

48

49

50

51

52

53

54

Milcic, T.L., The complete blood count. Neonatal Netw, 2010. 29(2): p. 109-15.

Reverberi, R., M. Govoni, and M. Verenini, Deformability and viability of irradiated red cells. Ann

1st Super Sanita, 2007. 43(2): p. 176-85.

Кузник, Б.И., Клеточные и молекулярные механизмы регуляции системы гемостаза в норме и патологии: монография. 2010, Чита: Экспресс-издательство.

Beers, М.Н., M.R. Laboratories, and е. al, The Merck manual of diagnosis and therapy. 18 ed. 2006:

Whitehouse Station, N.J. : Merck Research Laboratories.

Kumar, P. and M. Clark, Clinical Medicine. 6 ed. 2005: Elsevier.

Daniels, G., Functions of red cell surface proteins. Vox Sang, 2007. 93(4): p. 331-40.

Baines, A.J., The spectrin-ankyrin-4.1-adducin membrane skeleton: adapting eukaryotic cells to the

demands of animal life. Protoplasma, 2010. 244(1-4): p. 99-131.

Ciana, A., et al., On the association of lipid rafts to the spectrin skeleton in human erythrocytes. Biochim Biophys Acta, 2011. 1808(1): p. 183-90.

Harrison, M.L., et al., Phosphorylation of human erythrocyte band 3 by endogenous p72syk. J Biol Chem, 1994. 269(2): p. 955-9.

Saenko, E.L. and A.I. Yaropolov, Studies on receptor interaction of ceruloplasmin with human red blood cells. Biochemlnt, 1990. 20(2): p. 215-25.

Franco, T. and P.S. Low, Erythrocyte adducin: a structural regulator of the red blood cell membrane. Transfus Clin Biol, 2010.17(3): p. 87-94.

Korotaeva, T.V., et al., Erythrocytes aggregation in healthy donors at native and standard hematocrit: the influence of sex, age, immunoglobulins and fibrinogen concentrations. Standardization of parameters. Clin Hemorheol Microcirc, 2007. 36(4): p. 335-43. Saldanha, C., Fibrinogen interaction with the red blood cell membrane. Clin Hemorheol Microcirc, 2013. 53(1-2): p. 39-44.

Левтов, B.A., C.A. Регирер, and H.X. Шадрина, Реология крови. 1982, M.: Медицина. 272. Evans, E.A., Bending resistance and chemically induced moments in membrane bilayers. Biophys J, 1974. 14(12): p. 923-31.

Evans, E.A., New membrane concept applied to the analysis of fluid shear- and micropipette-deformed red blood cells. Biophys J, 1973. 13(9): p. 941-54.

Vertessy, B.G. and T.L. Steck, Elasticity of the human red cell membrane skeleton. Effects of temperature and dénaturants. Biophys J, 1989. 55(2): p. 255-62.

Puig-de-Morales-Marinkovic, M., et al., Viscoelasticity of the human red blood cell. Am J Physiol Cell Physiol, 2007. 293(2): p. C597-605.

Jeong, J.H., et al., Measurement of RBC deformation and velocity in capillaries in vivo. Microvasc Res, 2006. 71(3): p. 212-7.

Hsu, R. and T.W. Secomb, Motion of nonaxisymmetric red blood cells in cylindrical capillaries. J BiomechEng, 1989.111(2): p. 147-51.

Baskurt, O.K. and HJ. Meiselman, Blood rheology and hemodynamics. Semin Thromb Hemost, 2003. 29(5): p. 435-50.

Stoltz, J.F., et al., [Hemorheology in clinical practice. Introduction to the notion of hemorheologic profile]. J Mai Vase, 1991.16(3): p. 261-70.

Popel, A.S., et al., Capacity for red blood cell aggregation is higher in athletic mammalian species than in sedentary species. J Appl Physiol (1985), 1994. 77(4): p. 1790-4.

Katchalsky, A., D. Danon, and A. Nevo, Interactions of basic polyelectrolytes with the red blood cell. II. Agglutination of red blood cells by polymeric bases. Biochim Biophys Acta, 1959. 33(1): p. 120-38.

Chien, S. and К. Jan, Ultrastructural basis of the mechanism of rouleaux formation. Microvasc Res, 1973. 5(2): p. 155-66.

Chien, S., Electrochemical and ultrastructural aspects of red cell aggregation. Bibl Anat, 1973.11: p. 244-50.

Asakura, S. and F. Oosawa, On Interaction between Two Bodies Immersed in a Solution of Macromolecules. The Journal of Chemical Physics, 1954. 22(7): p. 1255.

Neu, В., S.O. Sowemimo-Coker, and H.J. Meiselman, Cell-cell affinity of senescent human erythrocytes. Biophys J, 2003. 85(1): p. 75-84.

55.

56.

57.

58.

59.

60.

61.

62.

63.

64.

65.

66.

67,

68,

69,

70,

71,

72,

73,

74

75,

76

77

78

79

80

81

Neu, В. and H.J. Meiselman, Depletion-mediated red blood cell aggregation in polymer solutions. Biophys J, 2002. 83(5): p. 2482-90.

Муравьев, A.B. and A.A. Муравьев, Вне- и внутриклеточные механизмы изменения агрегации эритроцитов. Физиология человека, 2005. 31(4): р. 108-112.

Lominadze, D. and W.L. Dean, Involvement of fibrinogen specific binding in erythrocyte aggregation. FEBS Lett, 2002. 517(1-3): p. 41-4.

Carvalho, F.A., et al., Atomic force microscopy-based molecular recognition of afibrinogen receptor on human erythrocytes. ACS Nano, 2010. 4(8): p. 4609-20.

Sokolova, I.A., et al., An effect of glycoprotein Ilb/IIIa inhibitors on the kinetics of red blood cells aggregation. Clin Hemorheol Microcirc, 2013.

Морозов, Ю.А., M.A. Чарная, and И.И. Дементьева, Агрегация эритроцитов: Роль в патологии и пути профилактики: Пособие для врачей. 2010, М.

Cabel, М., et al., Contribution of red blood cell aggregation to venous vascular resistance in skeletal muscle. Am J Physiol, 1997. 272(2 Pt 2): p. H1020-32.

Bishop, J.J., et al., Relationship between erythrocyte aggregate size andflow rate in skeletal muscle venules. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2004. 286(1): p. HI 13-20.

Grammer, S. and G. Nash, Adhesion of circulating leukocytes and platelets to the vessel wall, in

Handbook of Hemorheology and Hemodynamics. 2007, IOS Press, p. 153-169.

Kim, S., et al., Effect of erythrocyte aggregation at normal human levels on functional capillary

density in rat spinotrapezius muscle. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2006. 290(3): p. H941-7.

Габриелян, 3.C. and С.Э. Акопов, Клетки крови и кровообращение. 1985, Ереван: Айастана.

400.

Лыченко, C.B., Сравнительная характеристика микроциркуляторных и гемореологических изменений у больных со стабильной стенокардией, острым ишемическим инсультом и сахарным диабетом 2 типа. Автореферт диссертации канд. мед. наук. 2012, Москва. Борисов, Д.В., Микрогемореологические эффекты фармокологических препаратов: исследование in vitro. Тромбоз, гемостаз и реология, 2007. 3: р. 41-48. Бураковский, В.И. and Л.А. Бокерия, Сердечно-сосудистая хирургия. 1989, Москва. 750. Малинова, Л.И., П.Я. Довгалевский, and Т.П. Денисова, Место гемореологической системы в формировании и прогрессировании хронической сердечной недостаточности. Кардиология, 2007.1: р. 65-70.

Ахуба, Л.О., Л.И. Ершова, and Л.Г. Ковалёва, Влияние лейкоцитов на процессы агрегации и дезагрегации эритроцитов в крови больных множественной миеломой. Гематология и трасфузиология, 2008. 1: р. 14-16.

Булаева, C.B. and A.B. Замышляев, Гемореологический профиль при метаболических

нарушениях. Ярославский педагогический вестник, 2012. 4(111): р. 161-165.

Futrakul, N., et al., Microvascular disease and endothelial dysfunction in chronic kidney diseases:

therapeutic implication. Clin Hemorheol Microcirc, 2006. 34(1-2): p. 265-71.

Cameron, J.S., Lupus nephritis. J Am Soc Nephrol, 1999. 10(2): p. 413-24.

Dervaux, T. and B. Moulin, [Modes of clinical presentation of glomerular diseases]. Rev Prat, 2003. 53(18): p. 2013-21.

Moreno, J.A., et al., Haematuria: the forgotten CKD factor? Nephrol Dial Transplant, 2012. 27(1): p. 28-34.

Birch, D.F., et al., Urinary erythrocyte morphology in the diagnosis of glomerular hematuria. Clin Nephrol, 1983. 20(2): p. 78-84.

Fassett, R.G., B.A. Horgan, and Т.Н. Mathew, Detection of glomerular bleeding by phase-contrast microscopy. Lancet, 1982.1(8287): p. 1432-4.

Green, P.J., Differentiation of glomerular and non-glomerular haematuria. Lancet, 1988. 2(8601): p. 49-51.

Reusz, G.S., R. Tulassay, and M. M., Differentiation of glomerular and non-glomerular haematuria. Lancet, 1988. 2(8601): p. 49-51.

Lin, J.Т., et al., Mechanism of hematuria in glomerular disease. An electron microscopic study in a

case of diffuse membranous glomerulonephritis. Nephron, 1983. 35(1): p. 68-72.

Kubota, H., et al., Mechanism of urinary erythrocyte deformity in patients with glomerular disease.

Nephron, 1988. 48(4): p. 338-9.

82. Schurek, H.J., et al., The physiological and pathophysiological basis of glomerular permeability for plasma proteins and erythrocytes. Eur J Clin Chem Clin Biochem, 1992. 30(10): p. 627-33.

83. Rizzoni, G., F. Braggion, and G. Zacchello, Evaluation of glomerular and nonglomerular hematuria by phase-contrast microscopy. J Pediatr, 1983.103(3): p. 370-4.

84. Trung, LJ. and M. Hiroshi, Mechanism of hematuria in glomerular bleeding. Kidney Int., 1982(21): p. 11-16.

85. Stejskal, J., et al., Discontinuities (gaps) of the glomerular capillary wall and basement membrane in renal diseases. Lab Invest, 1973. 28(2): p. 149-69.

86. Mouradian, J.A. and R.L. Sherman, Letter: Passage of erythrocyte through a glomerular basement membrane gap. N Engl J Med, 1975. 293(18): p. 940-1.

87. Rayat, C.S., et al., Glomerular basement membrane thickness in normal adults and its application to the diagnosis of thin basement membrane disease: an Indian study. Indian J Pathol Microbiol, 2005.48(4): p. 453-8.

88. Jalalah, S.M., I.H. Alzahrani, and P.N. Furness, Glomerular changes in microscopic haematuria, studied by quantitative immunoelectron microscopy and in situ zymography. Nephrol Dial Transplant, 2002.17(9): p. 1586-93.

89. Collar, J.E., et al., Red cell traverse through thin glomerular basement membranes. Kidney Int, 2001. 59(6): p. 2069-72.

90. Mitsioni, A., IgA nephropathy in children. Nephrol Dial Transplant, 2001. 16 Suppl 6: p. 123-5.

91. Rana, K., et al., Persistent familial hematuria in children and the locus for thin basement membrane nephropathy. Pediatr Nephrol, 2005. 20(12): p. 1729-37.

92. Щербин, H.H., et al., Дифференциальная диагностика гематурии с помощью фазово-контрастной микроскопии эритроцитов мочи. Терапевтический архив, 1985. 6: р. 46-50.

93. Рэфтэри, Э.Т., Дифференциальный диагноз: пер. с англ. 2008, М.: МЕДпрессинформ. 512.

94. Рябов, С.И. and В.В. Ставская. Клинико-морфологичекая характеристика хронического гломерулонефрита с гематурией, in Сборник трудов 7 Пленума правления Всесоюзного научного общества нефрологов. 1998. Новосибирск.

95. Альбот, В.В., JI.B. Белоусова, and С.А. Мацейна,Характеристикагематурического синдрома при различных заболеваниях органов мочевой системы у детей. Бюл. ВСНЦ СО РАМН, 2001. 1: р. 70-74.

96. Rahman, P., et al., Significance of isolated hematuria and isolated pyuria in systemic lupus erythematosus. Lupus, 2001. 10(6): p. 418-23.

97. Chen, Q., et al., Class V lupus nephritis: a clinicopathologic study in 152 patients. J Nephrol, 2003. 16(1): p. 126-32.

98. Heyman, S.N. and M. Brezis, Acute renal failure in glomerular bleeding: a puzzling phenomenon. Nephrol Dial Transplant, 1995. 10(5): p. 591-3.

99. Tracz, M.J., J. Alam, and K.A. Nath, Physiology and pathophysiology of heme: implications for kidney disease. J Am Soc Nephrol, 2007.18(2): p. 414-20.

100. Nath, K.A., et al., Induction of heme oxygenase is a rapid, protective response in rhabdomyolysis in the rat. J Clin Invest, 1992. 90(1): p. 267-70.

101. Courtney, A.E. and A.P. Maxwell, Heme oxygenase 1: does it have a role in renal cytoprotection? Am J Kidney Dis, 2008. 51(4): p. 678-90.

102. Stevenson, Т.Н., et al., Kinetics of CO binding to the haem domain of murine inducible nitric oxide synthase: differential effects of haem domain ligands. Biochem J, 2001. 358(Pt 1): p. 201-8.

103. Nakagami, Т., et al., A beneficial role of bile pigments as an endogenous tissue protector: anti-complement effects ofbiliverdin and conjugated bilirubin. Biochim Biophys Acta, 1993.1158(2): p. 189-93.

104. Hill-Kapturczak, N., S.H. Chang, and A. Agarwal, Heme oxygenase and the kidney. DNA Cell Biol, 2002.21(4): p. 307-21.

105. Zager, R.A., Rhabdomyolysis and myohemoglobinuric acute renal failure. Kidney Int, 1996. 49(2): p. 314-26.

106. Patel, R.P., et al., Redox cycling of human methaemoglobin by H202yields persistent ferryl iron and protein based radicals. Free Radic Res, 1996. 25(2): p. 117-23.

107.

108.

109.

110.

111.

112,

113.

114,

115,

116,

117,

118

119

120

121

122

123

124,

125

126

127

128

129

130

Hogg, N., et al., The role of lipid hydroperoxides in the myoglobin-dependent oxidation of LDL. Arch Biochem Biophys, 1994. 314(1): p. 39-44.

Ortiz de Montellano, P.R. and C.E. Catalano, Epoxidation of styrene by hemoglobin and myoglobin. Transfer of oxidizing equivalents to the protein surface. J Biol Chem, 1985. 260(16): p. 9265-71. Pace-Asciak, C.R., Hemoglobin- and hemin-catalyzed transformation of 12L-hydroperoxy-5,8,10,14-eicosatetraenoic acid. Biochim Biophys Acta, 1984. 793(3): p. 485-8. Wilcox, A.L. and L.J. Marnett, Polyunsaturatedfatty acid alkoxyl radicals exist as carbon-centered epoxyallylic radicals: a key step in hydroperoxide-amplified lipid peroxidation. Chem Res Toxicol, 1993. 6(4): p. 413-6.

Gonzalez-Michaca, L., et al., Heme: a determinant of life and death in renal tubular epithelial cells. Am J Physiol Renal Physiol, 2004. 286(2): p. F370-7.

Zager, R.A., A.C. Johnson, and S.Y. Hanson, Proximal tubular cytochrome c efflux: determinant, and potential marker, of mitochondrial injury. Kidney Int, 2004. 65(6): p. 2123-34. Nath, K.A., et al., Heme protein-mediated renal injury: a protective role for 21-aminosteroids in vitro and in vivo. Kidney Int, 1995. 47(2): p. 592-602.

Huerta-Alardin, A.L., J. Varon, and P.E. Marik, Bench-to-bedside review: Rhabdomyolysis — an overview for clinicians. Crit Care, 2005. 9(2): p. 158-69.

Kristiansen, M., et al., Identification of the haemoglobin scavenger receptor. Nature, 2001. 409(6817): p. 198-201.

Philippidis, P., et al., Hemoglobin scavenger receptor CD163 mediates interleukin-10 release and heme oxygenase-1 synthesis: antiinflammatory monocyte-macrophage responses in vitro, in resolving skin blisters in vivo, and after cardiopulmonary bypass surgery. Circ Res, 2004. 94(1): p. 119-26.

Rahman, A. and D.A. Isenberg, Systemic lupus erythematosus. N Engl J Med, 2008. 358(9): p. 92939.

Koffler, D., P.H. Schur, and H.G. Kunkel, Immunological studies concerning the nephritis of systemic lupus erythematosus. J Exp Med, 1967. 126(4): p. 607-24.

Isenberg, D.A., et al., Detection of cross-reactive anti-DNA antibody idiotypes in the serum of systemic lupus erythematosus patients and of their relatives. Arthritis Rheum, 1985. 28(9): p. 9991007.

Mannik, M., et al., Multiple autoantibodies form the glomerular immune deposits in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol, 2003. 30(7): p. 1495-504.

Berden, J.H., et al., Role of nucleosomes for induction and glomerular binding of autoantibodies in lupus nephritis. Curr Opin Nephrol Hypertens, 1999. 8(3): p. 299-306.

Kramers, C., et al., Anti-nucleosome antibodies complexed to nucleosomal antigens show anti-DNA reactivity and bind to rat glomerular basement membrane in vivo. J Clin Invest, 1994. 94(2): p. 56877.

van Brüggen, M.C., et al., Antigen specificity of anti-nuclear antibodies complexed to nucleosomes determines glomerular basement membrane binding in vivo. Eur J Immunol, 1997. 27(6): p. 15649.

Michaud, J.L., et al., Focal and segmental glomerulosclerosis in mice with podocyte-specific expression of mutant alpha-actinin-4. J Am Soc Nephrol, 2003. 14(5): p. 1200-11. Avrameas, S., Natural autoantibodies: from 'horror autotoxicus' to 'gnothi seauton'. Immunol Today, 1991.12(5): p. 154-9.

Ravirajan, C.T., et al., Genetic, structural and functional properties of an IgG DNA-binding monoclonal antibody from a lupus patient with nephritis. Eur J Immunol, 1998. 28(1): p. 339-50. Ehrenstein, M.R., et al., Human IgG anti-DNA antibodies deposit in kidneys and induce proteinuria in SCID mice. Kidney Int, 1995. 48(3): p. 705-11.

Okamura, M., et al., Significance of enzyme linked immunosorbent assay (ELISA) for antibodies to double stranded and single stranded DNA in patients with lupus nephritis: correlation with severity of renal histology. Ann Rheum Dis, 1993. 52(1): p. 14-20.

Isenberg, D. and A. Rahman, Systemic lupus erythematosus—2005 annus mirabilis? Nat Clin Pract Rheumatol, 2006.2(3): p. 145-52.

Rahman, A., Autoantibodies, lupus and the science of sabotage. Rheumatology (Oxford), 2004.

131.

132.

133.

134.

135.

136.

137.

138.

139.

140.

141.

142.

143.

144.

145.

146.

147.

148,

149,

150

151,

152

153

154

155

156

157

158

43(11): p. 1326-36.

Casciola-Rosen, L.A., G. Anhalt, and A. Rosen, Autoantigens targeted in systemic lupus erythematosus are clustered in two populations of surface structures on apoptotic keratinocytes. J Exp Med, 1994.179(4): p. 1317-30.

Munoz, L.E., et al., SLE—a disease of clearance deficiency? Rheumatology (Oxford), 2005. 44(9): p. 1101-7.

Herrmann, M., et al., Impaired phagocytosis of apoptotic cell material by monocyte-derived macrophages from patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum, 1998. 41(7): p. 1241-50.

Walport, M.J., Complement and systemic lupus erythematosus. Arthritis Res, 2002. 4 Suppl 3: p. S279-93.

Системная красная волчанка Современные критерии диагноза, мониторинг активности и рекомендации по терапии //Пособие для врачей, ed. Н. Е.Л. 2013, Киев. Petri, М., Review of classification criteria for systemic lupus erythematosus. Rheum Dis Clin North Am, 2005. 31(2): p. 245-54, vi.

Милованов, Ю.С., Л.Ю. Милованова, and Л.В. Козловская, Нефрогенная анемия: патогенез, прогностическое значе-ние, принципы лечения. Клиническая нефрология, 2010. 6: р. 7-18. Швецов, М.Ю., et al., Взаимосвязи почечной экспрессии фактора, индуцируемого гипоксией, с выраженностью нефросклероза и анемии при хроническом гломерулонефрите. Клиническая Медицина, 2009. 2: р. 66-70.

Krysiak, R., A. Kedzia, and В. Okopien, Atypical clinical manifestation of antiphospholipid syndrome. Pol Arch Med Wewn, 2009. 119(1-2): p. 99-103.

Giannouli, S., et al., Anaemia in systemic lupus erythematosus: from pathophysiology to clinical assessment. Ann Rheum Dis, 2006. 65(2): p. 144-8.

Appel, G.B., Radhakrisnan, J., D'Agati V., Secondary glomerular disease. The Kidney, ed. В. B.M. 2007, Philadelphia, PA: Saunders.

Lau, K.K. and R.J. Wyatt, Glomerulonephritis. Adolesc Med Clin, 2005.16(1): p. 67-85. Balow, J.E., Clinical presentation and monitoring of lupus nephritis. Lupus, 2005.14(1): p. 25-30. Hochberg, M.C., Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum, 1997. 40(9): p. 1725. Weening, J.J., et al., The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited. J Am Soc Nephrol, 2004. 15(2): p. 241-50.

Churg, J. and L. Sobin, Lupus nephtitis, in Renal Disease. 1982, Igakou-Schoin: Tokyo, p. 127-131. Тареева, И.Е., et al., Нефрология. 2000, M.: Медицина. 295.

Ponticelli, С., Current treatment recommendations for lupus nephritis. Drugs, 1990. 40(1): p. 19-30. Шилов, E.M., Иммунодепрессивная терапия активных форм нефрита. Автореф. дисс. д.м.н. 1994, М. 34-44.

Contreras, G., et al., Lupus nephritis: a clinical review for practicing nephrologists. Clin Nephrol, 2002. 57(2): p. 95-107.

Feutren, G., et al., Effects of cyclosporine in severe systemic lupus erythematosus. J Pediatr, 1987. 111(6 Pt 2): p. 1063-8.

Шилов, E.M., Волчаночный нефрит: стратегия лечения. Терапевтический архив, 2006. 5: р. 76-78.

Radhakrishnan, J., et al., Lupus membranous nephropathy (LMN): Course and prognosiss in 50 patients. Am J Soc Nephrol, 1993: p. 284.

Appel, G.B., et al., Long-term follow-up of patients with lupus nephritis. A study based on the classification of the World Health Organization. Am J Med, 1987. 83(5): p. 877-85. Arbuckle, M.R., et al., Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus. N Engl J Med, 2003.349(16): p. 1526-33.

Fenton, K.A. and O.P. Rekvig, A central role of nucleosomes in lupus nephritis. Ann N Y Acad Sei, 2007.1108: p. 104-13.

Zykova, S.N., N.E. Seredkina, and O.P. Rekvig, Glomerular targets for autoantibodies in lupus nephritis—an apoptotic origin. Ann N Y Acad Sei, 2007.1108: p. 1-10.

Trouw, L.A., et al., Anti-Clq autoantibodies deposit in glomeruli but are only pathogenic in

159.

160.

161.

162.

163.

164.

165.

166.

167.

168.

169

170

171.

172.

173

174

175

176

177

178

179

180

181

182

combination with glomerular Clq-containing immune complexes. J Clin Invest, 2004. 114(5): p. 679-88.

Sinico, R.A., et al., Anti-CIq autoantibodies in lupus nephritis. Ann N Y Acad Sei, 2009. 1173: p. 47-51.

Alexander, J .J., et al., Abnormal immune complex processing and spontaneous glomerulonephritis in complement factor H-deficient mice with human complement receptor 1 on erythrocytes. J Immunol, 2010.185(6): p. 3759-67.

Kalaaji, M., et al., Nephritogenic lupus antibodies recognize glomerular basement membrane-associated chromatin fragments released from apoptotic intraglomerular cells. Am J Pathol, 2006. 168(6): p. 1779-92.

Mjelle, J.E., et al., Nephritogenic antibodies bind in glomeruli through interaction with exposed chromatin fragments and not with renal cross-reactive antigens. Autoimmunity, 2011.44(5): p. 37383.

Fenton, K.A., et al., Pure anti-dsDNA mAbs need chromatin structures to promote glomerular mesangial deposits inBALB/c mice. Autoimmunity, 2010. 43(2): p. 179-88.

Davidson, A. and C. Aranow, Pathogenesis and treatment of systemic lupus erythematosus nephritis. Curr Opin Rheumatol, 2006.18(5): p. 468-75.

Kanta, H. and C. Mohan, Three checkpoints in lupus development: central tolerance in adaptive immunity, peripheral amplification by innate immunity and end-organ inflammation. Genes Immun, 2009.10(5): p. 390-6.

Hahn, B.H., Antibodies to DNA. N Engl J Med, 1998. 338(19): p. 1359-68.

Boackle, S.A. and V.M. Holers, Role of complement in the development of autoimmunity. Curr Dir Autoimmun, 2003. 6: p. 154-68.

Truedsson, L., A.A. Bengtsson, and G. Sturfelt, Complement deficiencies and systemic lupus erythematosus. Autoimmunity, 2007. 40(8): p. 560-6.

Watanabe, H., et al., Modulation of renal disease in MRL/lpr mice genetically deficient in the alternative complement pathway factor B. J Immunol, 2000. 164(2): p. 786-94. Elliott, M.K., et al., Effects of complement factor D deficiency on the renal disease of MRL/lpr mice. Kidney Int, 2004. 65(1): p. 129-38.

Sekine, H., et al., The benefit of targeted and selective inhibition of the alternative complement pathway for modulating autoimmunity and renal disease in MRL/lpr mice. Arthritis Rheum, 2011. 63(4): p. 1076-85.

Sekine, H., et al., The dual role of complement in the progression of renal disease in NZB/W F(l) mice and alternative pathway inhibition. Mol Immunol, 2011. 49(1-2): p. 317-23. Bao, L., M. Haas, and RJ. Quigg, Complementfactor H deficiency accelerates development of lupus nephritis. J Am Soc Nephrol, 2011. 22(2): p. 285-95.

Lenderink, A.M., et al., The alternative pathway of complement is activated in the glomeruli and tubulointerstitium of mice with adriamycin nephropathy. Am J Physiol Renal Physiol, 2007. 293(2): p. F555-64.

Niederer, H.A., et al., FcgammaRIIB, FcgammaRIIIB, and systemic lupus erythematosus. Ann N Y Acad Sei, 2010.1183: p. 69-88.

Sun, S., et al., TLR7/9 antagonists as therapeutics for immune-mediated inflammatory disorders. Inflamm Allergy Drug Targets, 2007. 6(4): p. 223-35.

D'Agati, V.D., et al., Monoclonal antibody identification of infiltrating mononuclear leukocytes in lupus nephritis. Kidney Int, 1986. 30(4): p. 573-81.

Radeke, H.H., et al., CD4+ T cells recognizing specific antigen deposited in glomeruli cause glomerulonephritis-like kidney injury. Clin Immunol, 2002. 104(2): p. 161-73. Hase, K., et al., Increased CCR4 expression in active systemic lupus erythematosus. J Leukoc Biol, 2001.70(5): p. 749-55.

Yamada, M., et al., Selective accumulation of CCR4+ T lymphocytes into renal tissue of patients with lupus nephritis. Arthritis Rheum, 2002. 46(3): p. 735-40.

Koshy, M., D. Berger, and M.K. Crow, Increased expression of CD40 ligand on systemic lupus erythematosus lymphocytes. J Clin Invest, 1996. 98(3): p. 826-37.

Kalled, S.L., et al., Anti-CD40 ligand antibody treatment of SNF1 mice with established nephritis:

183.

184.

185.

186.

187.

188.

189.

190.

191.

192.

193.

194,

195.

196.

197,

198

199

200

201

202

203

204

205

206

207

preservation of kidney function. J Immunol, 1998.160(5): p. 2158-65.

Yellin, M.J., et al., Immunohistologic analysis of renal CD40 and CD40L expression in lupus nephritis and other glomerulonephr Hides. Arthritis Rheum, 1997. 40(1): p. 124-34. Sfikakis, P.P., et al., Remission of proliferative lupus nephritis following В cell depletion therapy is preceded by down-regulation of the T cell costimulatory molecule CD40 ligand: an open-label trial. Arthritis Rheum, 2005. 52(2): p. 501-13.

Fiore, N., et al., Immature myeloid andplasmacytoid dendritic cells infiltrate renal tubulointerstitium in patients with lupus nephritis. Mol Immunol, 2008. 45(1): p. 259-65.

Tucci, M., et al., Glomerular accumulation of plasmacytoid dendritic cells in active lupus nephritis: role ofinterleukin-18. Arthritis Rheum, 2008. 58(1): p. 251-62.

Monrad, S. and M.J. Kaplan, Dendritic cells and the immunopathogenesis of systemic lupus erythematosus. Immunol Res, 2007. 37(2): p. 135-45.

Coates, P.T., et al., CCR and CC chemokine expression in relation to Flt3 ligand-induced renal dendritic cell mobilization. Kidney Int, 2004. 66(5): p. 1907-17.

Castellino, F., et al., Chemokines enhance immunity by guiding naive CD8+ Tcells to sites of CD4+ Tcell-dendritic cell interaction. Nature, 2006. 440(7086): p. 890-5.

Tucci, M., et al., The interplay of chemokines and dendritic cells in the pathogenesis of lupus nephritis. Ann N Y Acad Sci, 2005. 1051: p. 421-32.

Schiffer, L., et al., Activated renal macrophages are markers of disease onset and disease remission in lupus nephritis. J Immunol, 2008. 180(3): p. 1938-47.

Baechler, E.C., et al., Interferon-inducible gene expression signature in peripheral blood cells of patients with severe lupus. Proc Natl Acad Sci USA, 2003.100(5): p. 2610-5. Fairhurst, A.M., et al., Type I interferons produced by resident renal cells may promote end-organ disease in autoantibody-mediatedglomerulonephritis. J Immunol, 2009. 183(10): p. 6831-8. Border, W.A. and E. Ruoslahti, Transforming growth factor-beta in disease: the dark side of tissue repair. J Clin Invest, 1992. 90(1): p. 1-7.

Fu, Y., Y. Du, and C. Mohan, Experimental anti-GBM disease as a tool for studying spontaneous lupus nephritis. Clin Immunol, 2007. 124(2): p. 109-18.

Емануйлова, H.B., Гемореологические и гемостазиологические показатели при системной красной волчанке, некоторых формах васкулитов и неревматических васкулопатиях: : Автореферат диссертации на соискание степени кандидата медицинских наук. 2011, Ярославль.

Виноградова, Н.А., Гемореологические нарушения и их коррекция при ревматоидном артрите: Автореферат диссертации на соискание степени кандидата медицинских наук. 2010, Ярославль.

Тареев, Е.М., Коллагенозы. Системная красная волчанка. Системная склеродермия. Дерматомиозит. Узелковый периартериит. 1965, М.: Педиатрия. 380. Ernst, Е., et al., Blood rheology in lupus erythematosus. Ann Rheum Dis, 1991. 50(10): p. 710-2. Fukasawa, Т., et al., Hyperviscosity syndrome in a patient with systemic lupus erythematosus. Am J Med Sci, 1977. 273(3): p. 329-34.

Booth, S., et al., Whole blood viscosity and arterial thrombotic events in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum, 2007. 57(5): p. 845-50.

Hazelton, R., et al., Increased blood and plasma viscosity in systemic lupus erythematosus (SLE). J Rheumatol, 1985.12(3): p. 616-7.

Reid, H.L. and K. De Ceulaer, Abnormal plasma and serum viscosity in systemic lupus erythematosus (SLE): a Jamaican study. Clin Hemorheol Microcirc, 1999. 20(3): p. 175-80. Ebner, A., H. Schillers, and P. Hinterdorfer, Normal and pathological erythrocytes studied by atomic force microscopy. Methods Mol Biol, 2011. 736: p. 223-41.

Гусева, C.A. and В.П. Вознюк, Болезни системы крови. 2004, М.: Медпресс-информ. 488. Arora, V., et al., Reduced complement receptor 1 (CR1, CD35) transcription in systemic lupus erythematosus. Mol Immunol, 2004. 41(4): p. 449-56.

Kumar, A., et al., Hind III genomic polymorphism of the C3b receptor (CR1) in patients with SLE: low erythrocyte CR1 expression is an acquired phenomenon. Immunol Cell Biol, 1995. 73(5): p. 457-62.

208.

209.

210.

211.

212.

213.

214.

215.

216.

217.

218.

219.

220.

221.

222.

223,

224,

225,

226

227

228

229

230

231

232

233

Birmingham, D.J., et al., A CR1 polymorphism associated with constitutive erythrocyte CR1 levels affects binding to C4b but not C3b. Immunology, 2003.108(4): p. 531-8.

Spengler, M.I., et al., Lipidperoxidation affects red blood cells membrane properties in patients with systemic lupus erythematosus. Clin Hemorheol Microcirc, 2013.

Ghiran, I.C., et al., Systemic lupus erythematosus serum deposits C4d on red blood cells, decreases red blood cell membrane deformability, and promotes nitric oxide production. Arthritis Rheum, 2011. 63(2): p. 503-12.

Staropoli, J.F., E.M. Van Cott, and R.S. Makar, Membrane autoantibodies in systemic lupus erythematosus: a case of autoimmune hemolytic anemia, antiphospholipid antibodies, and transient acquired activated protein C resistance. Transfusion, 2008. 48(11): p. 2435-41. Krasnova, T.N., et al., Changes in rheological blood properties in patients with lupus nephritis and IgA-nephropathy. Ter Arkh., 2012. 84(6): p. 41-44.

Popel, A.S. and P.C. Johnson, Microcirculation and Hemorheology. Annu Rev Fluid Mech, 2005. 37: p. 43-69.

Lau, K.K., et al., Pediatric IgA nephropathy: clinical features at presentation and outcome for African-Americans and Caucasians. Clin Nephrol, 2004. 62(3): p. 167-72. Berger, J., IgA glomerular deposits in renal disease. Transplant Proc, 1969.1(4): p. 939-44. Cattran, D.C., et al., The Oxford classification of IgA nephropathy: rationale, clinicopathological correlations, and classification. Kidney Int, 2009. 76(5): p. 534-45.

Tomana, M., et al., Circulating immune complexes in IgA nephropathy consist of IgAl with galactose-deficient hinge region and antiglycan antibodies. J Clin Invest, 1999. 104(1): p. 73-81. Allen, A.C., et al., Abnormal IgA glycosylation in Henoch-Schonlein purpura restricted to patients with clinical nephritis. Nephrol Dial Transplant, 1998.13(4): p. 930-4.

Hiki, Y., et al., Mass spectrometry proves under-O-glycosylation of glomerular IgAl in IgA nephropathy. Kidney Int, 2001. 59(3): p. 1077-85.

Suzuki, H., et al., The pathophysiology of IgA nephropathy. J Am Soc Nephrol, 2011. 22(10): p. 1795-803.

Kokubo, T., et al., Protective role of IgAl glycans against IgAl self-aggregation and adhesion to extracellular matrix proteins. J Am Soc Nephrol, 1998. 9(11): p. 2048-54.

Moura, I.C., et al., Identification of the transferrin receptor as a novel immunoglobulin (Ig)Al receptor and its enhanced expression on mesangial cells in IgA nephropathy. J Exp Med, 2001. 194(4): p. 417-25.

Kiryluk, K., et al., Genetic studies of IgA nephropathy: past, present, and future. Pediatr Nephrol, 2010. 25(11): p. 2257-68.

Gharavi, A.G., et al., Aberrant IgAl glycosylation is inherited in familial and sporadic IgA nephropathy. J Am Soc Nephrol, 2008. 19(5): p. 1008-14.

Lin, X., et al., Aberrant galactosylation of IgAl is involved in the genetic susceptibility of Chinese patients with IgA nephropathy. Nephrol Dial Transplant, 2009. 24(11): p. 3372-5. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature, 2007. 447(7145): p. 661-78.

Gharavi, A.G., et al., Genome-wide association study identifies susceptibility loci for IgA nephropathy. Nat Genet, 2011. 43(4): p. 321-7.

Yoshikawa, N., et al., Clinical course of immunoglobulin A nephropathy in children. J Pediatr, 1987. 110(4): p. 555-60.

Wyatt, R.J., et al., IgA nephropathy: long-term prognosis for pediatric patients. J Pediatr, 1995. 127(6): p. 913-9.

Delos Santos, N.M. and R.J. Wyatt, Pediatric IgA nephropathies: clinical aspects and therapeutic approaches. Semin Nephrol, 2004. 24(3): p. 269-86.

Haas, M., Histologic subclass ification of IgA nephropathy: a clinicopathologic study of244 cases. Am J Kidney Dis, 1997. 29(6): p. 829-42.

Moldoveanu, Z., et al., Patients with IgA nephropathy have increased serum galactose-deficient IgA 1 levels. Kidney Int, 2007. 71(11): p. 1148-54.

Wyatt, R.J., The complement system in IgA nephropathy and Henoch-Schonlein purpura: functional and genetic aspects. Contrib Nephrol, 1993.104: p. 82-91.

234.

235.

236.

237.