Функциональные полимеры на основе акриламида, N-(2-гидроксипропил)метакриламида, их комплексы и конъюгаты с антибиотиками тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.06, кандидат наук Смирнова, Марианна Юрьевна

• Смирнова, Марианна Юрьевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Смирнова, Марианна Юрьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Синтетические биологически активные полимеры

1.1 Полимеры с собственной биологической активностью

1.2 Гидрофильные полимеры, содержащие в боковой цепи фрагменты БАВ

1.2.1 Полимерные производные антибиотиков-аминогликозидов

1.2.2 Полимерные производные антибиотиков тетрациклинового ряда

1.3 Синтетические полимеры-носители БАВ

1.3.1 Сополимеры Ы-(2-гидроксипропил)метакриламида как носители БАВ

1.3.2 Полимеры на основе акриламида как носители БАВ

ГЛАВА 2. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

2.1 Синтез и свойства низкомолекулярных ионогенных сополимеров акриламида и К-(2-гидроксипропил)метакриламида

2.1.1 Сополимеры акриламида с акриловой и метакриловой кислотами

2.1.2 Сополимеры акриламида с 2-акриламидо-2-метилпропансульфокислотой

2.1.3 Сополимеры акриламида, содержащие первичные аминогруппы

2.1.4 Сополимеры К-(2-гидроксипропил)метакриламида с 2-акриламидо-2-метилпропансульфокислотой

2.1.5 Токсичность синтезированных сополимеров акриламида

2.2 Синтез и свойства водорастворимых сополимеров с антимикробной активностью на основе акриламида и К-(2-гидроксипропил)метакриламида

2.2.1 Полимерные комплексы антибиотиков-аминогликозидов

2.2.2 Углеволокнистые материалы с пролонгированной антимикробной активностью, содержащие полимерные комплексы антибиотиков-аминогликозидов

2.2.3 Синтез и свойства полимерных эфиров антибиотика цефуроксима на основе

поли-Ы-(2-гидроксипропил)метакриламида

2.3 Синтез сульфосодержащих гомо- и сополимеров с противовирусной активностью

2.3.1 Синтез и свойства поли-2-акриламидо-2-метилпропансульфокислоты

2.3.2 Водорастворимые полимерные нетоксичные комплексы арбидола

2.4 Синтез водорастворимых полимеров с полифункциональной биологической активностью

2.4.1 Полимерные комплексы гентамицина с противовирусной и антибактериальной активностью

2.4.2 Синтез полимерных кетиминовых производных антибиотика доксициклина с

иммуномодулирующей и антибактериальной активностью

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Исходные вещества и вспомогательные реактивы

3.2 Методы синтеза

3.2.1 Синтез мономеров

3.2.1.1 Синтез хлорангидрида метакриловой кислоты

3.2.1.2 Синтез гидрохлорида 2-аминоэтилметакрилата

3.2.1.2.1 Синтез хлорида 2-гидроксиэтиламмония

3.2.1.2.2 Синтез гидрохлорида 2-аминоэтилметакрилата

3.2.1.3 Синтез К-(2-гидроксипропил)метакриламида

3.2.2 Синтез низкомолекулярных сополимеров акриламида и N-(2-гидроксипропил)метакриламида — носителей БАВ

3.2.2.1 Синтез сополимера акриламида с акриловой кислотой

3.2.2.2 Синтез сополимера акриламида с метакриловой кислотой.:

3.2.2.3 Синтез сополимера акриламида с 2-акриламидо-2-метилпропансульфокислотой

3.2.2.4 Синтез поли-2-акриламидо-2-метилпропансульфокислоты

3.2.2.5 Синтез сополимера акриламида с гидрохлоридом 2-

аминоэтилметакрилата

3.2.2.6 Синтез поли-Ы-(2-гидроксипропил)метакриламида

3.2.2.7 Синтез сополимера №(2-гидроксипропил)метакриламида с 2-акриламидо-2-метилпропансульфокислотой

3.2.2.8 Синтез люминесцентно меченного сополимера

3.2.2.9 Синтез сополимера М-(2-гидроксипропил)метакриламида с акриловой

кислотой

3.2.3 Синтез полимерных производных БАВ

3.2.3.1 Комплексы антибиотиков-аминогликозидов с карбоксил- и сульфосодержащими сополимерами акриламида и N-(2-гидроксипропил)метакриламида

3.2.3.2 Полимерно-композиционные волокнистые материалы с антимикробной активностью

3.2.3.3 Получение комплексов арбидолана основе сополимеров акриламида

3.2.3.4 Синтез полимерного кетимина доксициклина

3.2.3.5 Синтез полимерных эфиров цефуроксима

3.3 Методы исследования полученных полимеров и производных БАВ на их основе

3.3.1 Определение молекулярно-массовых и гидродинамических характеристик полученных соединений

3.3.2 Методика изучения гидролиза полимерных эфиров цефуроксима

3.3.3 Сорбция (десорбция) антибиотиков-аминогликозидов на фосфорсодержащую углеродную ткань

3.3.4 Расчёт предельных ёмкостей связывания антибиотиков-аминогликозидов полимерами по данным потенциометрического титрования

3.3.5 Расчёт ёмкостей и степеней связывания антибиотика с полимером при равновесном диализе

3.3.6 Биологические исследования полученных полимеров

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Благодарности

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Функциональные полимеры на основе акриламида, N-(2-гидроксипропил)метакриламида, их комплексы и конъюгаты с антибиотиками»

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время большое внимание уделяется созданию новых полимеров и полимерных материалов, обладающих биологической активностью. Среди высокомолекулярных соединений, используемых для этих целей, в центре внимания находятся водорастворимые функциональные карбоцепные полимеры, применяемые в качестве плазмозаменителей, дезинтоксикаторов, иммуностимуляторов и носителей лекарственных веществ (ЛВ). В последнем случае полимеры используются для придания ЛВ растворимости в воде, снижения токсичности, пролонгации биоспецифической активности. При этом подразумевается включение ЛВ в структуру высокомолекулярных соединений посредством ионных (комплексы) или ковалентных связей (конъюгаты). Способность полимеров связывать низкомолекулярные вещества определяется такими факторами, как природа функциональных групп полимера-носителя, архитектура его макромолекул, характер связи полимер-ЛВ.

В качестве носителей белков хорошо зарекомендовали себя реакционноспособные полимеры на основе акриламида (АА) как линейные, в частности, сополимеры акриламида с акриловой кислотой, так и сшитые в виде гидрофильных гелей, а также сополимеры Ы-(2-гидроксипропил)метакриламида (ГПМА), содержащие активированные и-нитрофенильные сложноэфирные группы. Однако в литературе практически отсутствуют работы по использованию сополимеров АА для модификации ЛВ, поэтому получение новых водорастворимых биологически активных полимеров на основе АА является актуальной задачей.

В современной терапии эффективно используются антибиотики, применение которых часто сопровождается проявлением выраженной токсичности. В связи с этим остро стоит проблема снижения токсичности антибиотиков, которая может быть решена путём их модификации полимерами.

До настоящего времени в литературе не обсуждалась возможность

использования сульфосодержащих полимеров, в частности, на основе поли-2-акриламидо-2-метилпропансульфокислоты, обладающих собственной

биоактивностью, для придания растворимости в воде, снижения токсичности противовирусного препарата арбидол и для получения полимеров с полифункциональной биологической активностью. Катионные сополимеры АА также ранее не были использованы для снижения токсичности доксициклина, поли-ГПМА - для пролонгирования антимикробной активности антибиотика цефуроксима; карбоксил- и сульфосодержащие сополимеры АА и ГПМА — для снижения токсичности антибиотиков-аминогликозидов.

Волокнистые углеродные материалы уже достаточно широко применяются в медицине в качестве гемосорбентов. Для придания фосфорсодержащим волокнистым углеродным материалам антимикробной активности перспективным направлением представляется модификация их полимерными комплексами антибиотиков-аминогликозидов. Это позволит значительно расширить возможности использования подобных материалов в медицине, в частности, в хирургии.

Поскольку указанные антибиотики предназначены для парентерального введения, то разработка методов синтеза водорастворимых реакционноспособных гомо- и сополимеров АА и ГПМА с молекулярными массами (ММ), ограниченными диапазоном (18-30)-103, максимально отвечающих требованиям полимеров-носителей антибиотиков, представляется одной из наиболее важных задач как с научной, так и с практической точки зрения.

Таким образом, актуальность настоящей работы определяется необходимостью разработки способов синтеза новых полимеров-носителей ЛВ на основе катионных и анионных сополимеров АА, анионных сополимеров ГПМА, гомополимеров поли-2-акриламидо-2-метилпропансульфокислоты и поли-ГПМА, обладающих собственной биоактивностью, а также получением новых биологически активных полимеров на их основе.

Цель диссертационной работы состояла в разработке методов синтеза низкомолекулярных сополимеров акриламида и N-(2-

гидроксипропил)метакриламида, содержащих различные функциональные (-СООН, -SO3H и -NH2) группы, получении на их основе комплексов и конъюгатов JIB с полифункциональной (антимикробной, противовирусной, иммуномодулирующей) биологической активностью, а также полимерно-композиционных волокнистых углеродных материалов с антимикробными свойствами.

Для достижения поставленной цели были решены следующие задачи:

• синтез сополимеров АА с непредельными кислотами (акриловой, метакриловой, 2-акриламидо-2-метилпропансульфокислотой) и с гидрохлоридом 2-аминоэтилметакрилата, сополимеров ГПМА с 2-акриламидо-2-метилпропансульфокислотой как потенциальных полимеров-носителей лекарственных веществ, исследование их состава, молекулярных, гидродинамических характеристик, токсичности in vitro и in vivo;

• исследование комплексообразования анионных сополимеров АА и ГПМА с антибиотиками неомицином, гентамицином, канамицином, амикацином в водных и в водно-солевых растворах. Определение факторов, влияющих на стабильность образующихся полимерных комплексов и, как следствие, на их токсичность и антибактериальную активность. Иммобилизация полученных полимерных комплексов на фосфорсодержащие углеродные ткани для придания им антимикробной активности, оценка физико-химических и биологических свойств полученных полимерно-композиционных волокнистых углеродных материалов;

• синтез сложных эфиров цефалоспоринового антибиотика цефуроксима на основе поли-ГПМА, исследование их антимикробной активности и гидролитической устойчивости в модельных средах;

• получение водорастворимых комплексов гидрофобного противовирусного препарата арбидол на основе сополимеров АА с 2-акриламидо-2-

метилпропансульфокислотой (ААМПСК), исследование их токсичности и противовирусного действия;

• получение комплекса поли-ААМПСК с гентамицином, изучение его противовирусного и антибактериального действия.

• синтез кетиминовых производных антибиотика доксициклина на основе сополимеров АА с 2-аминоэтилметакрилатом, исследование их токсичности, антимикробных и иммуномодулирующих свойств.

Методы исследования. Решение поставленных задач осуществлялось с помощью современных методов органического синтеза и анализа. Для подтверждения химической структуры синтезированных полимеров использовались методы ИК- и ЯМР-спектроскопии, для определения их составов -элементный анализ и потенциометрическое титрование; для определения молекулярных масс - вискозиметрия, седиментационно-диффузионный анализ, комбинационное рассеяние света; для исследования однородности полимерных конъюгатов JIB - тонкослойная хроматография и гель-фильтрация; для исследования полимерных комплексов JIB - УФ-спектрофотометрия, методы потенциометрии, равновесного диализа, поляризованной люминесценции, молекулярной гидродинамики.

Научная новизна работы состоит в том, что впервые:

• разработаны методы синтеза низкомолекулярных сополимеров АА с ААМПСК и с гидрохлоридом 2-аминоэтилметакрилата, а также ГПМА с ААМПСК;

• исследовано комплексообразование антибиотиков-аминогликозидов с (карбоксил- и сульфосодержащими) сополимерами АА и ГПМА;

• установлена связь между токсичностью и антибактериальной активностью полимерных комплексов аминогликозидов и характером распределения функциональных групп по цепи сополимеров;

• разработаны способы получения полимерно-композиционных волокнистых углеродных материалов, содержащих имммобилизованные полимерные комплексы антибиотиков-аминогликозидов, обладающие антимикробной активностью;

• на основе поли-ГПМА синтезированы водорастворимые эфиры антибиотика цефуроксима с пролонгированной антибактериальной активностью;

• на примере доксициклина на основе сополимеров АА с 2-аминоэтилметакрилатом получены полимерные кетиминовые производные ЛВ, исследована их гидролитическая устойчивость и биологическая активность.

Практическая значимость работы:

• Синтезированные водорастворимые нетоксичные полимерные комплексы нерастворимого в воде противовирусного препарата арбидол позволяют расширить возможности его применения в медицине.

• Полученные полимерные комплексы антибиотиков-аминогликозидов обладают в 4-4.5 раза меньшей цитотоксичностью, по сравнению с немодифицированными антибиотиками.

• Антимикробные полимерно-композиционные волокнистые углеродные материалы экспериментально апробированы в качестве раневых повязок и представляют интерес для дальнейшего использования в качестве материалов медико-биологического назначения.

• Наличие у малотоксичного гомополимера ААМПСК (ММ = 38 -103) высокой активности против вирусов герпеса и гриппа А позволяет рассматривать его в качестве перспективного противовирусного средства. Использование этого полимера в качестве носителя гентамицина позволяет получать полимерные системы для борьбы с бактериальными и вирусными инфекциями.

• Синтезированный полимерный кетимин доксициклина перспективен для использования при операциях по пересадке органов и тканей, осложнённых бактериальной инфекцией.

Основные положения, выносимые на защиту:

• Использование метода радикальной гетерофазной полимеризации при применении в качестве инициатора 2,2'-азо-бис(изобутиронитрила) (АИБН) и агентов передачи цепи обеспечивает получение водорастворимых сополимеров АА с акриловой (АК), метакриловой (МАК), ААМПСК и с гидрохлоридом 2-аминоэтилметакрилата, а также сополимеров ГПМА с ААМПСК с низкими

л

молекулярными массами (ММ <5010).

• Комплексообразование карбоксил- и сульфосодержащих сополимеров АА с антибиотиками-аминогликозидами способствует снижению токсичности последних при сохранении их антимикробного действия.

• Включение арбидола в сополимеры АА с ААМПСК путём комплексообразования приводит к получению водорастворимых нетоксичных производных, сохраняющих высокий уровень противовирусной активности.

• Взаимодействие гентамицина с поли-ААМПСК сопровождается образованием комплексов, обладающих противовирусной и антибактериальной биологической активностью.

• Использование карбодиимидного метода для получения на основе поли-ГПМА сложных эфиров антибиотика цефуроксима способствует образованию полимеров, обладающих антибактериальной активностью и высокой скоростью гидролиза в модельных средах.

• Синтез полимерных кетиминовых производных доксициклина на основе сополимеров АА с 2-аминоэтилметакрилатом приводит к получению полимерных конъюгатов с антимикробной и иммуномодулирующей биологической активностью.

• Сорбция полимерных комплексов аминогликозидов на фосфорсодержащих углеродных волокнистых тканях позволяет получить полимерно-композиционные материалы с пролонгированной антимикробной активностью.

Обоснованность и достоверность результатов обеспечивается

использованием современных методов исследования полимеров, высокой воспроизводимостью экспериментальных результатов и согласованностью полученных результатов с имеющимися литературными данными. Независимо полученные результаты надежно дополняют друг друга.

Апробация работы. Основные результаты исследований докладывались на Международной научной конференции Измерительные и информационные технологии в охране здоровья "Метромед - 2007", II Международной конференции "Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии" (Астрахань, 2008), Зей и 5ой Санкт-Петербургской конференции молодых учёных с международным участием "Современные проблемы науки о полимерах" (Санкт-Петербург, 2007 и 2009), 14th IUP АС International Symposium on Macromolecular Complexes MMC-14 (Finland, 2011), International Conference "Renewable Wood and Plant Resources: Chemistry, Technology, Pharmacology, Medicine" (Санкт-Петербург,

2011), "Baltic Polymer Symposium 2011" (Эстония, 2011), Международной научно-практической конференции "XL неделя науки СПбГПУ" (Санкт-Петербург, 2011), XXVI Международной научно-технической конференции "Реактив-2012" (Минск,

2012), XVI Симпозиуме по межмолекулярному взаимодействию и конформациям молекул (Иваново, 2012), Конференции для студентов и молодых учёных "Политехнический фестиваль" (Санкт-Петербург, 2012), I Всероссийской конференции по медицинской химии (Москва, 2013), VI Всероссийской Каргинской конференции "Полимеры - 2014" (Москва, 2014).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 27 печатных работ, из них 12 статей в отечественных и зарубежных журналах, 2 патента и 13 тезисов докладов на всероссийских и международных конференциях.

Личный вклад автора состоял в непосредственном участии на всех этапах работы - при постановке задач, выполнении всех экспериментальных исследований, анализе и интерпретации полученных результатов, их обобщении, а также подготовке докладов и публикаций.

Структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, результатов и их обсуждения, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы (212 наименований). Работа изложена на 151 странице, содержит 19 рисунков, 30 таблиц.

Работа выполнена в лаборатории гидрофильных полимеров Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института высокомолекулярных соединений Российской академии наук в соответствии с планом научно-исследовательских работ по темам "Синтетические и полусинтетические биологически активные гидрофильные полимеры" (2008—2010 гг.), "Полифункциональные, биологически активные полимерные системы" (2011— 2013 гг.) и была поддержана Федеральной целевой программой "Научные и научно-педагогические кадры России на 2009-2013 годы" (контракт № 14.740.11.0382), грантом ведущих научных школ (НШ-439(2008.3)), Фондом содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере 20072009 гг. и тремя грантами Правительства Санкт-Петербурга в 2010, 2012 и 2014 гг.

• 15

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1. Синтетические биологически активные полимеры

Синтетические биологически активные полимеры представляют собой высокомолекулярные соединения, активность которых определяется их макромолекулярной природой, и высокомолекулярные соединения, представляющие собой конъюгаты синтетического полимера с БАВ. Их активность определяется, в основном, свойствами вещества, присоединённого к полимеру-носителю.

1.1 Полимеры с собственной биоактивностью

Известно, что многие водорастворимые высокомолекулярные соединения проявляют различную биологическую активность в зависимости от своего строения [1]. Нейтральные полимеры применяются, в основном, как плазмозаменители гемодинамического и дезинтоксикационного действия — поливиниловый спирт, поли-Ы-винилпирролидон, полиэтапеноксид, поли->Т-(2-гидроксипропил)метакриламид, биосинтетический полимер декстран [2, 3].

Поликатионы — полиэтиленимин (I), поливиниламин (II) и сополимеры виниламина, полидиаллилдиметиламмоний хлорид (Ш), гомополимеры поливинилпиридиниевых солей (IV), ионены (V) и др., являясь мембранотропными агентами, обладают широким спектром активности, например, бактерицидной активностью [4-8].

сн3 сн, —сн—1— -Ггсн,)™-^

у -э у 'з

£сн2—сн2—мн]- -£сн2—снЦ- -£сн2—сн—сн-сн2^- -£сН2—СН-^- -£(сн2)т-ы—(СН2)п—

н2ы Н2с ^сн2 ^ сн3 сн,

\ +

^ С1 и \

н3с сн3

I II Ш IV V

Поли-4 -ви нилэтилпиридиния бромид, поливиниламин и сополимеры виниламина с

N-винилпирролидоном [9—13] проявляют иммуностимулирующую активность, а полиаллиламин и полидиметиламиноэтилметакрилат имеют выраженную противовирусную активность [14]. Некоторые синтетические поликатионы, в частности, поли-аллиламин, поли-^Ы'-диэтиламиноэтилметакрилат, сополимеры N-винилпирролидона с винил- и аллил амином, аминоакрилатами и их аммониевыми солями, образуют интерполиэлектролитные комплексы с ДНК и используются в генной терапии и генной инженерии для целевой доставки генетического материала в клетки [15-17]. Такое взаимодействие сопровождается компактизацией ДНК, при этом образуются стабильные во времени с низкой цитотоксичностью комплексы, в которых ДНК защищена от протонирования и действия нуклеаз [20]. При этом эффективность трансфекции зависит от молекулярной массы (ММ) поликатиона, его архитектуры, типа ионогенных групп, их содержания в сополимере и вида клеток [18, 19]. Наиболее эффективен транспорт ДНК с поли-К,К'-диэтиламиноэтилметакрилатом и его привитыми сополимерами или с дендримерами.

Биологическая активность полианионов разнообразна - и проявляется в противоопухолевом, противовирусном, интерфероногенном и

иммуномодулирующем действии [14, 21, 22]. В частности, полиакриловая и полиметакриловая кислоты, а также сополимеры малеинового ангидрида с этиленом или с акриловой кислотой проявляют широкий спектр противовирусной активности, но при этом токсичны [23-26]. Интерфероногенной, противовирусной и противоопухолевой активностью, а также антибактериальным действием обладают гидролизованные сополимеры малеинового ангидрида с дивиниловым эфиром (1:2) (VI), с акриловой кислотой (VII) и с акриловой кислотой и винилацетатом (VIII) [26,27].

ООН

соон

ноос

соон

-Ь-гЗ-ЬгЗ- ^-^r^i spf ™

О^о^о НО^Ч о^о^оно^о J^1-hj^Ajp

VI VII VIII IX

Важным фактором для проявления активности сополимера (VI) является ММ. Если ММ < 15-Ю3, то иммуноадъювантные и антивирусные эффекты не проявляются, в то время как противоопухолевая активность сохраняется [24]. Между тем противовирусная активность проявляется при ММ ~ 30-103 и заключается в индукции интерферона, активации макрофагов, а также в ингибировании репликации вирусов на ранних стадиях инфекции. Токсичность сополимера (VI) заметно проявляется при ММ > (18—20) • 103 [1]. Сополимеризацией фурана, малеинового ангидрида и акриловой кислоты с последующим гидролизом был синтезирован сополимер (IX), обладающий противовирусной и противоопухолевой активностью, менее токсичный, чем (VI). Сульфосодержащие полимеры — гомо- и сополимеры винилсульфоната натрия и стирол-4-сульфоната натрия, сульфат декстрана, проявляют выраженную противовирусную активность [28-31]. Среди синтетических полинуклеотидов наиболее активным интерфероногеном оказался комплекс полиинозиловой и полицитидиловой кислот [32]. По-видимому, наиболее рациональное клиническое применение полианионов заключается в их комбинации с противовирусными вакцинами [33]. Так, например, полиэлектролиты, обладающие адъювантной активностью, полученные путём присоединения антигенной детерминанты гемагглютинина вируса гриппа к сополимерам N-винилпирролидона с малеиновым ангидридом или акриловой кислотой, либо к полиоксидинию (сополимеру N-окиси-1,4-этиленпиперазина и №(карбоксиэтил)-1,4-этиленпиперазиний бромида), используются для получения искусственных вакцин [34].

Синтетические полимеры активно изучаются в качестве

иммуностимулирующих агентов. В частности, такими свойствами обладают полиакриловая кислота и сополимеры акриловой кислоты и Ы-винилформамида [35-37], а также тройные сополимеры КГ-винилпирролидон-кротоновая кислота-и-кротоноиламинофенол (X) [38].

но

X

Иммуностимулирующая активность терполимера (X) обусловлена наличием в его боковой цепи остатка и-аминофенола и зависит от его состава. Так, при п = 12.5 мол. %, к = 3.3 мол. %, коэффициент иммунного ответа (КИО) составляет 2.23 (ММ = 70• 103). При п = 7.6 мол. %, к = 3.9 мол. %, КИО = 1.9 (ММ = 11-103).

При введении остатка метакриловой кислоты в Р-глюкозу с замещением по Об с последующей полимеризацией (XI) — КИО = 2.0 при дозе 25 мг/кг, КИО = 2.1 при дозе 10 мг/кг и КИО = 1.9 при дозе 5 мг/кг.

9нз

н он н он сн2он

XI XII XIII

Менее выраженная стимуляция иммунного ответа отмечалась при введении поли-

метакрилоил-Б-глюкозы с замещением по Оз (XII) — КИО =1.4 при дозе 5 мг/кг, наименее выраженная стимуляция иммунного ответа отмечалась при введении поли-Ы-метакрилоил-О-глюкозамина (XIII), КИО =1.4 при дозе 50 мг/кг [39].

Таким образом, иммуномодулирующие свойства синтетических полимеров зависят не только от ММ сополимера, его состава, введённой дозы, но и от типа связи между основной полимерной цепью и боковой группировкой, и характера присоединения бокового фрагмента.

Синтез новых водорастворимых полимеров разного строения, содержащих функциональные группы, способные к взаимодействию с биополимерами, открывает путь к созданию биологически активных полимеров, обладающих широким спектром собственной активности.

1.2. Гидрофильные полимеры, содержащие в боковой цепи остатки БАВ

Полимеры с биологически активным компонентом в боковой цепи представляют разнообразную по архитектуре группу макромолекул. В таких системах низкомолекулярное БАВ может быть непосредственно присоединено к основной цепи [40], либо через мостиковую группу, представляющую гидролитически или энзиматически расщепляемый фрагмент [41]. Макромолекулярная природа полимеров позволяет в ряде случаев создавать полимерные системы с полифункциональной биологической активностью [42]. Примером являются тройные сополимеры К-винилпирролидон-кротоновая кислота-2-гидроксиэтилметакрилат {М^в = 31-103), содержащие в боковой цепи, 26 мае. % солевых комплексов антисептика (диметилбензилалкиламмоний хлорида), стабилизированных гидрофобными взаимодействиями алкильных радикалов антисептика на цепи полимера, и 13 мае. % эфиров репаративного агента (ацемина) [43]. Полученные тройные сополимеры обладали полифункциональной (антимикробной и репаративной) активностью. На управление растворимостью БАВ, их фармакокинетикой существенное влияние оказывают гидрофильно-гидрофобные свойства полимера [44-47]. Примером являются, в частности,

водорастворимые производные холестерина на основе сополимеров N-винилпирролидона и Ы-метакрилоил-Б-глюкозы, образующие в водных растворах мицеллы, в которых гидрофобное ядро окружено гидрофильными фрагментами, обеспечивающими растворимость холестерина в воде [48, 49]. Для обеспечения избирательного взаимодействия с мишенью полимеры дополнительно содержат в боковой цепи антитела, лиганды, или углеводный фрагмент. Например, гидрофильные макромолекулы, несущие в боковой цепи фрагмент moho-, ди- или олигосахаридов используются для направленного транспорта лекарственных веществ в определённые клетки организма [50-54], а также для исследования процесса биологического узнавания [55, 56].

1.2.1. Полимерные производные антибиотиков - аминогликозидов

Антибиотики — аминогликозиды обладают высоким уровнем и широким спектром антимикробного действия, являются эффективным средством современной терапии бактериальных инфекций. Вместе с тем, для них характерно проявление выраженной токсичности при использовании в терапевтических дозах, в частности нефро-, ото- и нейротоксичность [57]. Поэтому применение таких антибиотиков в клинике проводят при постоянном контроле их пиковых и остаточных концентраций в крови, что неудобно практически. В связи с этим остро стоит проблема снижения их токсичности, которая может быть решена, например, путём модификации антибиотиков полимерами. Такая модификация осуществляется посредством ионного или ковалентного связывания, при этом химические связи различаются по степени их гидролитической стабильности [58— 61]. В частности, в образующихся обратимо-диссоциирующих полимерных солевых комплексах полностью сохраняется активность лекарственного вещества и, иногда, обеспечивается его пролонгированное действие, благодаря "депо эффекту" и медленному поглощению макромолекул лимфатической системой, зависящему от молекулярной массы исходного полимера [62, 63]. Примерами являются полученные на основе сульфата декстрана, карбоксиэтилкрахмала,

полиметакриловой кислоты комплексы неомицина и стрептомицина [63], менее токсичные, чем исходные антибиотики, а также комплексы канамицина и гентамицина на основе карбоксиметилового и сульфопропилового эфиров декстрана [64]. Однако сведений об их токсичности нет. На основе диальдегиддекстрана и диальдегидсефадекса получены Шиффовы основания канамицина с высоким содержанием связанного антибиотика и высокой активностью в отношении Staph, aur. и Е. coli [65, 66]. В случае диальдегидсефадекса была изучена биодеструкция полученного биологически активного полимера в различных средах (вода, раствор а-амилазы, буфер с pH 4.0, буфер с pH 7.4), при этом наибольшая скорость деструкции конъюгата наблюдалась в воде, а количественное выделение канамицина и полный переход полимера в раствор осуществлялся за 48 ч. На основе сополимеров N-винилпирролидона с акролеином, содержащих реакционноспособную альдегидную группу, получены водорастворимые Шиффовы основания канамицина и гентамицина [67].

Канамицин Стрептомицин

к

Полученные производные (XIV) обладали высокой антимикробной активностью, а восстановление азометиновой связи боргидридом натрия приводило к получению гидролитически устойчивых неактивных полимеров (XV). В работе [67] к сополимерам виниламина с №винилпирролидоном или виниловым спиртом был присоединён стрептомицин посредством азометиновой связи.

т1 I т2 I -"1711 I т2

К ,0 " ОН N

сг

II II

НС—Стрептомицин НС—Стрептомицм

XVI

Таблица 1 - Антимикробные свойства полимерных производных канамицина и стрептомицина [67]

Антибиотик Полимер-носитель Тип связи МПК, мкг/мл (тест-культура)

Б1арк. аиг. Е. соН МюоЪаси ¿р.

Канамицин Диальдегидцекстран -СН=*Г- 0.8—3.0 0.8—3.0 -

3 -С1-2-оксипропило-вый эфир декстрана -СН2-№1 50—100

Соп.И-винилпирролидона с акролеином -сн=ы- 1.0

Тот же конъюгат гидрированный -СН2-№1- 600

Стрептомицин Соп. И-винилпирролидон-виниламин -И=СН- 2.5 1.0 8.0

Тот же конъюгат гидрированный -ГШ-СН2- Слабо активен Слабо активен Неактивен

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Смирнова, Марианна Юрьевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Платэ, H.A. Физиологически активные полимеры / H.A. Платэ, А.Е. Васильев. — М.: Химия. — 1986. — 296 с.

2. Панарин, Е.Ф. Полимеры в медицине и фармации: учебное пособие / Е.Ф. Панарин. — СПб.: Изд-во Политехи, ун-та. — 2008. — 192 с.

3. Панарин, Е.Ф. Основные типы и принципы синтеза биологически активных полимеров / Е.Ф. Панарин // Синтез, структура и свойства полимеров. Л.: Наука. — 1989, — С. 187—198.

4. Штиль ман, М.И. Полимеры в биологически активных системах / М.И. Штильман // Сорос, обр. журн. — 1998. — № 5. — С. 48—53.

5. Афиногенов, Г.Е. Антимикробные полимеры / Г.Е. Афиногенов, Е.Ф. Панарин.

— СПб: Гиппократ. — 1993. — 261 с.

6. Jeon, Y.-J. Antimicrobial effect of chitooligosaccharides prodused by bioreactor / You-Jin Jeon, Pyo-Jam Park, Se-Kwon Kim // Carbohydr. Polym. — 2001. — Vol. 44.

— No. 1. —P. 71—76.

7. Yoshida, T. Polysaccharides and polyamides in the food industry / T. Yoshida, I. Hiraki, T. Nagasawa // Ed. by A. Steinbüchel, S.K. Rhee. Wiley-VCH. Weinheim. — 2005. — Vol. 44. — P. 671—685.

8. Fisher, D. In vitro cytotoxicity testing of polycations: influence of polymer structure on cell viability and hemolysis/ D. Fisher, Y. Li, B. Ahlemeyer, J. Krieglstein, T. Kissel// Biomaterials. — 2003. — Vol. 24. — I. 7. — P. 1121—1131.

9. Кабанов, B.A. Искусственные антигены и вакцины на основе неприродных полиэлектролитов / В.А. Кабанов, Р.В. Петров, P.M. Хаитов // Итоги науки и техники. Иммунология. — 1984. — Т. 13. — С. 6—53.

10. Петров, Р.В. Высокоиммуногенные комплексы на основе синтетических полиионов: искусственные антигены и вакцины / Р.В. Петров, P.M. Хаитов // Вестник АН СССР. — 1986. — № 2. — С. 45—57.

11. Скворцов, В.Ю. Изучение иммуномодулирующих и токсических характеристик

сополимеров винилпирролидона с кротоновой кислотой и виниламином / В.Ю. Скворцов, Т.Б. Мастерняк, Б.Д. Скворцов, Е.Ф. Панарин // Иммунология. — 1989. — №3. — С.63—65.

12. Губарев, М.И. Влияние полиионов иммуностимуляторов на неспецифические (Кон А — индуцирование) Т-супрессоры в культуре in vitro / М.И. Губарев, В.В. Гончаров, Т.В. Абраменко // Иммунология. — 1988. — № 2. — С. 50—53.

13. Муратходжеев, Ф.Н. Исследование биологической активности синтетических сополимеров и металлокомплексов на основе акриловой кислоты и винилпирролидона / Ф.Н. Муратходжеев, А.А. Батырбеков, А.Р. Сирота, Р.З. Рафиков / Хим.-фарм. журн. — 1990. — № 8. — С. 40—42.

14. Сироткин, А.К. Синтетические полимеры в изучении адсорбции вирусных частиц / А.К. Сироткин, В.П. Сухинин, О.В. Назарова, И.И. Гаврилова, Е.Ф. Панарин // Докл. АН. — 2003. — Т. 388. — № 6. — С. 821—824.

15. Kabanov, A.V. DNA complexes with polycation for the delivery of genetic material into cell / A.V. Kabanov, V.A. Kabanov // Bioconjugate Chem. — 1995. — N. 6. — P. 7—20.

16. Smith, A.E. Viral vectors in gene therapy / A.E. Smith // Ann. Rev. Microbiol. — 1995. —V. 49. —P. 807—838.

17. Wolfert, M.A. Polyelectrolyte vectors gene delivery: Influence of cationic polymer on biophysical properties of complexes formed with DNA / M.A. Wolfert, P.R. Dash, O. Nazarova, D. Oupicky, L.W. Seymour, S. Smart, J. Strohalm, K. Ulbrich // Bioconjugate Chem. — 1999. —V. 10. —P. 993—1004.

18. Касьяненко, H.A. ДНК-полимерные комплексы для генной терапии / Н.А. Касьяненко, JI.A. Лысякова, Б.А. Дрибинский, Ю.И. Золотова, О.В. Назарова, Е.Ф. Панарин // Высокомолек. соед. С. — 2012. — Т. 54. — № 7. — С. 1023—1035.

19. Slita, A.V. DNA — polycation complexes. Effect of polycation structure on physiso-chemical and biological properties / A.V. Slita, N.A. Kasyanenko, O.V. Nazarova, I.I. Gavrilova, E.M. Eropkina, A.K. Sirotkin, T.D. Smirnova, O.I. Kiselev, E.F. Panarin // J.

Biotech. — 2007. — V. 127. — P. 679—693.

20. Касьяненко, H.A. Комплексы молекул ДНК с полиаллиламином в растворах / H.A. Касьяненко, A.M. Копышев, О.Н. Обухова, О.В. Назарова, Е.Ф. Панарин // Журн. физ. химии. — 2002. — Т. 76. — № 11. — С. 2021—2026.

21. Wallac, О. No entry for HIV. The next generation of HTV therapeutics are designed to prevent the virus from entering cells in the first place / O. Wallac // Chem. in Britain. — 2000. — V. 10. — P. 38—40.

22. Lee, Y.-X. Curdlan Polysaccharides and polyamides in the food industry / Y.-X. Lee // Ed. by A. Steinbüchel, S.K. Rhee. Wiley—VCH. Weinheim. — 2005. — V. 1. — P. 210—232.

23. Соловский, M.B. Синтез и модификация полимеров / М.В. Соловский, Е.Ф. Панарин — М.: Химия. — 2003. — С. 163—193.

24. Donamura, L.G. Anionic polymeric drugs / L.G. Donamura, R.M. Ottenbrite, O. Vogl // New York: Wiley. — 1980. — 356 p.

25. Ottenbrite, R.M. The antitumor and antiviral effects of polycarboxylic acid polymers in biological activities of polymers / R.M. Ottenbrite // Biological activities of polymers / Ed. by C.E. Carraher, C.G. Gebelein. — ACS: Washington DC. — 1982. — V. 186. — P. 205—220.

26. Can, H.K. Investigation of cytotoxic effects of new maleic anhydride binary and ternary copolymers on L 929 mouse fibroblasts / H.K. Can, O.A. Gurpinar, M.A. Onur, Z.M.-0. Rzaev, A. Guner // J. Appl. Polym. Sei. — 2009. — V. 115. — P. 1366—1370.

27. Can, H.K. Synthesis, characterization and antitumor activity of poly(maleic anhydride-co-vinyl acetate-co-acrylic acid) / H.K. Can, A.L. Dogan, Z.M.-0. Rzaev, A.H. Uner, A. Guner // J. Appl. Polym. Sei. — 2006. — V. 100. — P. 3425—3432.

28. Панарин, Е.Ф. Полимерные лекарства и биологически активные вещества. Итоги полувековых исследований и перспективы / Е.Ф. Панарин // Полимеры и медицина. — 2005. — № 1. — С. 20—24.

29. Тучная, O.A. Синтез анионных производных мио-инозита и других полиолов и

исследование их антивирусной активности / О.А. Тучная, О.В. Горлачук, В.А. Лившиц, И.И. Каширичева, Н.С. Шастина, A.M. Юркевич, В.И. Швец // Хим.-фарм. журн. — 2008. — Т. 42. — № 1. — С. 6—12.

30. Gantlett, К.Е. Synergistic inhibition of ШУ-1 infection by combinations of soluble polyanions with other potential microbiocides / K.E. Gantlett, J.N. Weber, Q.J. Sattentan // Antiviral Res. — 2007. — V. 75. — P. 188—197.

31. Herrmann, A. The influence of dextran sulfate on influenza A virus fusion with erythrocyte membranes / A. Herrmann, T. Korte, K. Arnold, B. Hillebrecht // Antiviral Res. — 1992. — Vol. 19. — N 4. — P. 295—311.

32. Штильман, М.И. Полимеры медико-биологического назначения / М.И: Штильман // Высокомол. соед. А. — 2010. — Т. 52. — № 9. — С. 1551—1569.

33. Васильев, А.Е. Полимерные материалы / А.Е. Васильев // Лекарственные средства. М.: ВНТИЦ. — 1982. — 84 с.

34. Андронова, Т.М. Синтетические иммуномодуляторы / Т.М. Андронова, И.М. Дозморов, М.И. Мустафаев; Под ред. Р.В. Петрова — М.: Наука, 1991. — 199 с.

35. Панарин, Е.Ф. Иммуномодулирующие свойства гомо- и сополимеров N-виниламидов / Е.Ф. Панарин, Н.П. Иванова, А.Т. Белохвостова, Л.С. Потапенкова // Хим.-фарм. журн. — 2006. — Т. 40. — № 3. — С. 24—26.

36. Нестерова, Н.А. Синтез и исследование иммуномодулирующих свойств поливинилформамида / Н.А. Нестерова, И.И. Гаврилова, А.Т. Белохвоства, Л.С. Потапенкова, Е.Ф. Панарин // XXXVII Неделя науки СПбГПУ: Тез. докл. Всероссийской межвузовской научной конференции студентов и аспирантов. Часть XVIII, 24—29 ноября 2008 г. — Санкт-Петербург, 2008. — С. 66—68.

37. Панарин, Е.Ф. Синтез и иммуномодулирующие свойства поли-N-винилформамида / Е.Ф. Панарин, Н.А. Нестерова, И.И. Гаврилова, Н.П. Иванова, А.Т. Белохвостова, Л.С. Потапенкова // Хим.-фарм. журн. — 2010. — Т. 44. — № 10. —С. 7—8.

38. Solovskij, M.V. Synthesis of water-soluble biologically active phenol (or catechol)

containing copolymers of N-vinyl-2-pyrrolidone / M.V. Solovskij, V.M. Denisov, E.F. Panarin, N.A. Petukhova, A.V. Purkina // Macromol. Chem. Phys. — 1996. — V. 197.

— P. 2035—2046.

39. Панарин, Е.Ф. Изучение иммуностимулирующих свойств поливинилсахаридов/ Е.Ф. Панарин, Н.П. Иванова, А.Т. Белохвостова, JI.C. Потапенкова // Иммунология. — 1999. — № 2. — С. 26—28.

40. Panarin, E.F. Polymer derivatives of ß-lactam antibiotics of the penicillin series / E.F. Panarin, M.V. Solovskij // J. Control. Releas. — 1989. — V. 10. — I. 1. — P. 119—129.

41. Donaruma, L.Y. Some biologically active poly(thiosemicarbazides) / L.Y. Donaruma, R.J. Werner // Ann N. Y. Acad. Sei. — 1985. — V. 446. — P. 116—132:

42. Шуткевич, A.H. Изучение солюбилизации амфотерина В в растворах сополимера винилпирролидона и акролеина и фермента террилитина / А.Н. Шуткевич, Б.В. Москвичёв // Хим.-фарм. журн. — 1985. — № 3. — С. 137—141.

43. Соловский, М.В. Синтез гидрофильных сополимеров, сочетающих антимикробную и репаративную активность в биологических средах. / М.В. Соловский, Е.Ф. Панарин, В.М. Денисов, Г.М. Павлов, Е.В. Корнеева // Докл. АН.

— 1998. — Т. 359. — № 4. — С. 503—506.

44. Dubruel, P. Vinyl polymers as non-viral gene delivery carriers: current satus and prospects / P. Dubruel, E. Schaht // Macromol. Biosci. — 2006. — V. 6. —N. 10. — P. 789—810.

45. Yaroslavov, A.A. DNA affinity to biological membranes is enhanced due to complexation with hydrophobized polycation / A.A. Yaroslavov, S. Sukhishvili, O.L. Obolsky, E.G. Yaroslavova, A.V. Kabanov, V.A. Kabanov // FEBS Lett. — 1996. — V. 384. —1.2. —P. 177—180.

46. Azzam, T. Hydrophobized dextran-spermine conjugate as potential vector for in vitro gene transfection / T. Azzam, H. Eliyahu, A. Makovitzki, M. Linial, A.J. Domb // J. Control. Release. — 2004. — V. 96. — N. 2. — P. 309—323.

47. Назарова, O.B. Сополимеры 2-деокси-2-метакриламидо-0-глюкозы,

содержащие третичные и четвертичные аминогруппы / О.В. Назарова, Ю.И. Золотова, А.В. Добродумов, И.И. Малахова, Е.Н. Власова, Е.Ф. Панарин // Журн. прикл. химии. — 2009. — Т. 82. — Вып. 9. — С. 1500—1505.

48. Левит, М.Л. Водорасторимые полимерные производные холестерина / М.Л. Левит, О.В. Назарова, Т.Н. Некрасова, А.В. Добродумов, Т.Д. Ананьева, А.А. Никитичева, Е.Н. Власова, В.Д. Паутов, Е.Ф. Панарин // Высокомол. соед. — Сер. Б. — 2010. — Т. 51. — № 12. — С. 2195—2202.

49. Liu, Х.-М. Cholesteryl-grafted functional amphiphilic poly(N-isopropylaciylamide-co- N-hydroxylmethylacrylamide): synthesis, temperature-sensitivity, self-assembly and encapsulation of a hydrophobic agent / X.-M. Liu, K.P. Pramoda, Y.-Y. Yang, S.Y. Chow, C. He // Biomater. — 2004. — V. 25. —N. 13. — P. 2619—2628.

50. Christopher, M. P-selectin dependent targeting to inflamed endothelium of recombinant P-selectin glycoprotein ligand — 1 immunoglobulin chimera-coated poly[N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide] - DNA polyplexes in vivo visualized by in travital microscopy / M. Christopher, D. Crosdale, K. Fisher, S. Briggs, K. Norman, L. Seymour, P. Hellewell // Journal Gene Medicine. — 2009. — V. 11. — N. 4. — P. 326—334.

51. Cho, Ch.-S. Synthesis of poly(y-benzyl L-glutamate)/poly(ethylene oxide) diblock copolymer endcapped with sugar moiety for cell-specific biomaterials / Ch.-S. Cho, S.-J. Chung, M. Goto, A. Kobayashi, T. Akaike // Chem. Lett. — 1994. — V. 23. —N. 10. — P. 1817—1820.

52. Pietersz, G.A. Antibody conjugates for the treatment of cancer / G.A. Pietersz, I.F. McKenzie // Immunol. Rev. — 1992. — V. 129. — P. 57—80.

53. Umemoto, N. Molecular design of methotrexate-antibody conjugates for targeted cancer treatment / N. Umemoto, Y. Kato, Т. Hara // J. Bioactive and Compat. Polym. — 1992. —V. 17. —P. 191—219.

54. Oupicky, D. Preparation of DNA complexes with diblock copolymers of poly(N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide) and polycations / D. Oupicky, C. Konak, K. Ulbrich // Materials Science & Engineering. — 1999. — V. 7. — N 1. — P. 59—65.

55. Hatanaha, К. Synthesis of a new polymer containing a blood-group antigenic oligosaccharide chain / K. Hatanaha, Y. Ito, Y. Maruyama, Y. Watanabe, T. Akaike, K. Ishio, T. Uryu // Macromol. — 1993. — V. 26. — N. 7. — P. 1483—1486.

56. Tropper, F.D. Tailor-made glycopolymer syntheses / F.D. Tropper, A. Romanowska, R. Roy // Methods in Enzymol. — 1994. — V. 242. — P. 257—271.

57. Падейская, E.H. Аминогликозиды - антимикробные препараты широкого спектра действия: значение в терапии бактериальных инфекций на современном этапе / Е.Н. Падейская // Consilium medicum. — 2006. — T. 8. — № 1. — С. 2А—34.

58. Панарин, Е.Ф. Полимеры — носители биологически активных веществ / Е.Ф. Панарин, НА. Лавров, М.В. Соловский, Л.И. Шальнова — СПб. Изд-во Профессия.— 2014. — 304 с.

59. Monfardini, С. Stabilization of substances in circulation / С. Monfardini, F.M. Veronese // Bioconjugate Chem. — 1998. — V. 9. — N. 4. — P. 415—450.

60. Shtilman, M.I. Polymers in the drug systems / M.I. Shtilman // Rus. J. Biopharm. — 2009. — T. 1. — № 2. — C. 5—14.

61. Назарова, O.B. Водорастворимые полимерные антиоксиданты / O.B. Назарова, Н.С. Домнина, Е.А. Комарова, Е.Ф. Панарин // Журн. прикл. химии. — 1994. — Т. 67. — Вып. 5. — С. 843—846.

62. Соловский, М.В. Полимерные комплексы анионных поверхностно-активных веществ/ М.В. Соловский, Г.Е. Афиногенов, Е.Ф. Панарин, Г.И. Ковтун // Хим,-фарм.журн. —1980. —Т. 14. —№ 11. —С. 11—15.

63. Малек, П. Антибиотики с направленным проникновением в лимфатическую систему / П. Малек, И. Гоффман, М. Герольд // Антибиотики. — 1958. — № 1. — С. 45—51.

64. Снежко, В.А. Влияние типа химической связи между производными декстрана и антибиотиком на бактериостатическую активность полимерного соединения / В.А. Снежко, Л.Н. Самойлов, К.П. Хомяков, А.И. Валаханович, Р.В. Зарецкая, А.Д. Вирник, Г.Я. Розенберг, З.А. Роговин // Антибиотики. — 1972. — № 1. — С. 48—

65. Снежко, В.А. Синтез водорастворимых производных декстрана, содержащих химически присоединённые антибиотики / В А. Снежко, В.П. Комар, К.П. Хомяков, А.Д. Вирник, Р.Г. Жбанков, Г.Я. Розенберг, ЗА. Роговин // Высокомол. соед. А. — 1974. — Т. 16. — №. 10. — С. 2233—2239.

66. Шипунова, О.В. Исследование биодеструкции полимерных производных изониозида и канамицина, ковалентно связанных с альдегидсефадексом / О.В. Шипунова, С.А. Мошкевич, Б.А. Жубанов // Изв. АН Каз. ССР. — Сер. хим. — 1988. — № 5. — С. 55—60.

67. Панарин, Е.Ф. Макромолекулярные антимикробные вещества и лекарственные препараты / Е.Ф. Панарин, Г.Е. Афиногенов // Журн. всерос. хим. общества. — 1985. — Т. 30. — № 4. — С. 378—386.

68. Пат. 4526888 United States, А 61 К 37/00. Nephrotoxicity inhibitors for aminoglycoside antibiotics / Patricia D. Williams, Girard H. Hottendorf (USA).- № 489999; Заявл. 29.04.83; Опубл. 02.06.85, Бюл. № - 2 р.

69. Соловский, М.В. Синтез полимерных производных дофамина/ М.В. Соловский, В.М. Денисов, Е.Ф. Панарин, H.A. Петухова, A.B. Пуркина// Журн. прикл. химии. — 1996. — Т. 69. — Вып. 2. — С. 295—298.

70. Щуковская, Л.Л. Физико-химические и биологические свойства полимерных производных тетрациклинов / Л.Л. Щуковская, A.M. Думова, Р.И. Пальчик // Антибиотики. — 1970. — № 9. _ с. 775—779.

71. Dumitriu, D. Coupling of oxytetracicline on cellulos derivatives / D. Dumitriu, M. Popa // J. Polym. Sei. Polym. Symp. — 1979. — Vol. 66. — P. 609—613.

72. Пат. 2081124 Российская Федерация, МПК С 08 F 226/10, А 61 К 31/79. Водорастворимые сополимеры №винил-2-пирролидона с производными кротоновой кислоты, обладающие глюкокортикоидной активностью, и способ их получения. / Е.Ф. Панарин, С.Л. Тимофеевский, В.Е. Байков, О.Л. Виноградов, М.В. Неженцев (Российская Федерация). — № 93058157; Заявл. 23.12.93, Опубл.

10.06.97, Ekwi. № 16. — 2 c.

73. Haaf, A.S. Polymers of N-vinylpyrrolidone: synthesis, characterization and uses / A.S. Haaf, F. Straub//Polym. J. — 1985. — V. 17. — N. 1. — P. 143—152.

74. Georgieva, M. Uber die copolymerization von acrylamid mit vinyestern der 2,4-dichlorphenoxyessigsaure und 2,4-dichlorphenoxybuttersaure / M. Georgieva, E. Georgieva // Angew. Macromol. Chem. — 1978. — V. 66. — P. 1—14.

75. Ishihara, K. Biocompatible polymers / K. Ishihara // Biomedical applications of polymer materials. T. Tsuruta (Ed.). CRC Press, Boca Raton. — 1993. — P. 89—116.

76. Knop, K. Poly(ethylene glycol) in drug delivery: pros and cons as well as potential alternatives / K. Knop, R. Hoogenboom, D. Fischer, U. Schubert // Angew. Chem. Int. Ed. — 2010. — V. 49. — P. 6288—6308.

77. Allock, H.R. Functional polyphosphazenes / H.R. Allock // Funct. Polym. — 1998. — V. 704. —P. 261—275.

78. Lavrov, N.A. N-vinyl succinimide - based water soluble polymers - carriers of bioactive substances / N.A. Lavrov // Plasticheskie Massy. — 2013. — N. 8. — P. 19— 27.

79. Soga, O. Poly(N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide mono/di lactate): a new class of biodegradable polymers with tuneable thermosensitivity / O. Soga, C.F. Nostrum, W.E. Hennink // Biomacromol. — 2004. — V. 5. — P. 818—821.

80. Qin, Z. Galactosylated N-2-hydroxypropylmethacrylamide-b-N-3-guanidinopropylmethacrylamide block copolymers as hepatocyte — targeting gene carriers / Z. Qin, W. Liu, L. Li, L. Guo, C. Yao, X. Li // Bioconjugate Chem. — 2011. — V. 22. —N. 8. —P. 1503—1512.

81. Weilbaecher, M. Interaction of N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide based homo, random and block copolymers with primary immune cells // M. Weilbaecher, M. Allmeroth, M. Hemmelmann, S. Ritz, V. Mailaender, T. Bopp, M. Barz // Biomedical Nanotechnology. — 2014. — V.,10. — N. 1. —P. 81—91.

82. Singh, B. Psyllium and copolymers of 2-hydroxylethylmethacrylate and acrylamide -

based novel devices for the use in colon specific antibiotic drug delivery / B. Singh, N. Chauhan, R. Bala // Internat. Journal Pharmaceutics. — 2008. — V. 352. — I. 1—2. — P. 74—80.

83. Bally, N. Poly(N-vinylpyrrolidone)-block-poly(vinyl acetate) as a drug delivery vehicle for hydrophobic drugs / N. Bally, M. Thomas, B. Klumperman // Biomacromol. — 2012. —V. 13. —1.12. — P. 4109—4117.

84. Sprincl, L. New types of synthetic infusion solution. Elimination and retention of poly-N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide in test-organizm / L. Sprincl, J. Exner, O. Sterba, J. Kopecek// Biomed. Mater. Res. — 1976. — V. 10. — P. 953—963.

85. Reimanova, P. Polymers containing enzymatically degradable bonds*/ P. Reimanova, B. Obereigner, J. Kopecek // Macromol. Chem. — 1981. — V. 182. — N. 7. — P. 1899—1915.

86. Соловский, M.B. Синтез водорастворимых хемодеградируемых полимеров на основе глутарового альдегида и сополимеров N-винилпирролидона с аллиламином / М.В. Соловский, Н.В. Никольская, Е.В. Корнеева, Н.А. Михайлова, Г.М. Павлов // Журн. прикл. химии. — 2001. — Вып. 4. — С. 643—648.

87. Абзаева, К.А. Биологически активные производные полиакриловой кислоты / К.А. Абзаева, М.Г. Воронков, В.А. Лопырёв // Высокомол. соед. Б. — 1997. — Т. 39. —№ 11. —С. 1883—1904.

88. Николаев, Х.А. Поливиниловый спирт и сополимеры винилового спирта в медицине / Х.А. Николаев, Л.П. Мосягина // Пласт, масс. — 2000. — № 3. — С. 34—42.

89. Нестерова, Н.А. Радикальная сополимеризация N-винилформамида с ненасыщенными карбоновыми кислотами / Н.А. Нестерова, И.И. Гаврилова, Е.Ф. Панарин // Журн. прикл. химии. — 2009. — Т. 82. — Вып. 4. — С. 624—627.

90. Lammers, Т. Simultaneous delivery of doxorubicin and gemcitabine to tumors in vivo using prototypic polymeric drug carriers / T. Lammers, V. Subr, K. Ulbrich, P. Peschke, P.E. Huber, W.E. Hennink // Biomaterials. — 2009. —V. 30. — P. 3466—

3475.

91. Пат. 2021289 Российская Федерация, МПК С 08 F 220/60, А 61 К 31/785. Полимерные производные аминогликозидных антибиотиков на основе сополимеров №(2-гидроксипропил)метакриламида в качестве веществ с повышенной антимикробной активностью / О.В. Назарова, К. Улбрих, Е.Ф. Панарин (Российская Федерация). — № 5013890; Заявл. 17.07.91; Опубл. 15.10.94, Бюл. № 19. — 1 с.

92. Павлов, Г.М. Синтез, гидродинамические и молекулярные характеристики сополимеров N-метакрилоиламидоглюкозы с N-винилформамидом. / Г.М. Павлов, Е.В. Корнеева, Н.П. Иванова, О.А. Павлова, Е.Ф. Панарин // Журн. прикл. химии.

— 2007. — Т. 80. — Вып. 5. — С. 798—803.

93. Соловский, М.В. Синтез сополимеров N-винилпирролидона с непредельными феноксиуксусными кислотами / М.В. Соловский, О.В. Назарова, Е.Ф. Панарин // Журн. прикл. химии. — 1992. — Т. 65. — Вып. 9. — С. 2103—2107.

94. Kopecek, J. НРМА copolymer - anticancer drug conjugates: design, activity and mechanism of action. / J. Kopecek, P. Kopeckova, N. Minko, Zheng-Rong Lu // Eur. J. Pharm. Biopharm. — 2000. — V. 50. — N. 1. — P. 61—81.

95. Laane, A. Activation of poly-[N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide] for the binding of bioactive molecules / A. Laane, M. Haga, A. Aaviksaar, V. Chytry, J. Kopecek // Makromol. Chem. — 1983. — V. 184.-P. 1339-1344.

96. Kopecek, J. Polymers containing enzymatically degradable bonds. Chymotrypsin catalysed hydrolysis of p-nitroanilides of phenylalanine and tyrosine attached to side chains of copolymers of N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide / J. Kopecek, P. Reimanova, V. Chytry / Makromol. Chem. — 1981. — V. 182. — N 3. — P. 799—809.

97. Ringsdorf, H. Bis(2-chloroethyl)amine bound to copolymers of N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide and methacryloylated oligopeptides via biodegradable bonds / H. Ringsdorf, B. Schmidt, K. Ulbrich // Macromol. Chem. — 1987. — V. 188.

— N. 2. — P. 257—264.

98. Ulbrich, К. Solution properties of drug carriers based on poly- N-(2-

v

hydroxypropyl)methacrylamide containing biodegradable bonds / K. Ulbrich, C. Konac, Z. Tuzar, J. Kopecek // Makromol. Chem. — 1987. — V. 188. — P. 1261—1272.

99. Назарова, O.B. Синтез и антимикробная активность производных хлорамфеникола на основе сополимеров №(2-гидроксипропил)метакриламида, содержащих олигопептидные спейсеры / О.В. Назарова, К. Улбрих, Е.Ф. Панарин, Т.Д. Четверикова, Г.Е. Афиногенов, И. Строхалм // Хим.-фарм. журн. — 1993. — Т. 27. — № 2. — С. 30—32.

100. Kovar, М. НРМА copolymers containing doxorubicin bound by a proteolytically or hydrolytically cleavable bond: comparison of biological properties in vitro / M. Kovar, L. Kovar, V. Subr, T. Etrych, K. Ulbrich, T. Mrkvan, J. Loucka, B. Rihova // J. Control Release. — 2004. — V. 99. — N. 2. — P. 301—314.

101. Назарова, O.B. Синтез и антимикробные свойства конъюгатов канамицина и гентамицина на основе сополимеров К-(2-гидроксипропил)метакриламида с N-метакрилоильными производными олигопептидов / О.В. Назарова, К. Улбрих, Е.Ф. Панарин,'Т.Д. Четверикова, Г.Е. Афиногенов, И. Строхалм // Журн. прикл. химии. — 1993. — Т. 66. — Вып. 1. — С. 193—197.

102. Соловский, М.В. Синтез и исследование полимерных производных грамицидина С / М.В. Соловский, К. Улбрих, Й. Копечек, Е.Ф. Панарин, Г.Е. Афиногенов, А.А. Доморад // Журн. прикл. химии. — 1994. — Т. 67. — Вып. 5. — С. 847—853.

103. Solovskij, M.V. Polymer water-soluble derivatives of polypeptide antibiotic, gramicidin-S based on reactive copolymers of N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide / M.V. Solovskij, E.F. Panarin // J. control, releas. — 1999. — V. 58. — P. 1—8.

104. Etrych, T. N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide - based polymer conjugates with pH-controlled activation of doxorubicin. New synthesis, physicochemical characterization and preliminary biological evaluation / T. Etrych, T. Mrkvan, P. Vhytil, C. Konak, B. Rihova, K. Ulbrich // J. Appl. Polym. Sci. — 2008. — V. 109. — P.

3050—3061.

105. Juillerat-Jeanneret, L. Chemical modification of therapeutic drugs or drug vector systems to achieve targeted therapy: Looking for the grail / L. Juillerat-Jeanneret, F. Schmitt // Med. Res. Rev. — 2007. — V. 27. — N. 4. — P. 574—590.

106. Duncan, R. The dawning era of polymer therapeutics / R. Duncan // Nat. Rev. Drug Discov. — 2003. — V. 2. — P. 347—360.

107. Kopecek, J. HPMA copolymers. Origins early developments, present, and future / J. Kopecek, P. Kopecekova // Advances drug-delivery reviews. — 2010. — V. 62. — P. 122—149.

108. Seymour, L.W. Daunamycin and adriamycin N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide copolymer conjugates: toxicity reduction by improved drug-delivery. / L.W. Seymour, R. Dunkan, P. Kopecekova, J. Kopecek // Cancer Treatment Reviews. — 1987. — V. 14. — P. 319—327.

109. Dunkan, R. Anticancer agents coupled to N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide copolymers. I. Evaluation of daunomycin and puromycin conjugates in vitro / R. Dunkan, P. Kopecekova-Reimanova, J. Strohalm, J. Hume, H.C. Cable, J. Pohl, J.B. Lloid, J. Kopecek//Brit. J. Cancer. —1987. —V. 55. —P. 163—174.

110. Dunkan, R. Anticancer agents coupled to N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide copolymers. Evaluation of adriamycin conjugates against mouse leukaemia L 1210 in vivo / R. Dunkan, J.C. Hume, P. Kopecekova, K. Ulbrich, J. Strohalm, J. Kopecek // J. Control. Release. — 1989. — N 10. — P. 51—63.

111. Subr, V. Polymers containing enzymatically degradable bonds, XII. Effect of spacer structure on the rate of release of daunomycin and adriamycin from poly- N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide copolymer drug carriers in vitro and antitumor activity

v _

measured in vivo / V. Subr, J. Strohalm, K. Ulbrich, R. Dunkan, J. C. Hume // J. Control. Release. —1992, —V. 18. —N2. —P. 123—132.

112. Dunkan R., Ulbrich K. Development of N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide copolymer conjugates for delivery of cancer chemotherapy // 34 ^ IUPAC Int. Symp.

Macromol. Prague. —1992. — Book Abstr. — P. 375.

113. Seymour, L.W. Hepatic drug targeting: Phase I Evaluation of polymer - bound doxorubicin / L.W. Seymour, D.R. Ferry, D. Anderson, S. Hesslewood, P.J. Julian, R. Poyner, J. Doran, A.M. Young, S. Burtles, D.J. Kerr // J. Clinical Oncology. — 2002. — V. 20. — N 6. — P. 1668—1676.

114. Ulbrich, K. Polymeric drugs based on conjugates of synthetic and natural macromolecules. I. Synthesis and physico-chemical characterization / K. Ulbrich, V. Subr, J. Strohalm, D. Plocova, M. Jelinkova, B. Rihova // J. Control. Release. — 2000. — V. 64. —P. 63—79.

115. Solovskij, M.V. Investigation of the aminolysis of p-nitrophenyl esters of (meth)acryloylaminophenoxyacetic acids and their copolymers with N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide by 6-aminopenicillanic acid / M.V. Solovskij, K. Ulbrich, O.V. Nazarova // Macromol. Chem. B. — 1989. — V. 190. — N. 9. — P. 2245—2254.

116. Wang, D. Synthesis and evaluation of water-soluble polymeric bone-targeting drug delivery systems / D. Wang, S. Miller, M. Sima, P. Kopecekova, J. Kopecek // Bioconjugate Chem. — 2003. — V. 14. — P. 853—859.

117. Miller, K. Targeting bone metastases with a bispecific anticancer and antiangiogenic polymer-alendronate-taxane conjugate. / K. Miller, R. Erenz, E. Segal, D. Shabat, R. Satchi-Fainaro // Angew. Chem. Int. Ed. — 2009. — V. 48. — P. 2949— 2854.

118. Etrich, T. N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide — based polymer conjugates with pH-controlled activation of doxorubicin. I. New synthesis, physico-chemical characterization and preliminary biological evaluation. / T. Etrich, T. Mrkvan, P. Chytil, C. Konak, B. Rihova, K. Ulbrich // J. Appl. Pol. Sci. — 2008. — V. 109. — P. 3050— 3061.

119. Rihova, B. Synergistisc action of doxorubicin bound to the polymeric carrier based on N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide copolymers through an amide or hydrazone

bond / В. Rihova, Т. Etrych, M. Sirova, L. Kovar, O. Hovorka, M. Kovar, A. Benda, K. Ulbrich // Molecular pharmaceutics. — 2010. — V. 7. — N. 4. — P. 1027—1040.

120. Soo, P.L. Nanotechnology in Drug Delivery. / P.L. Soo, M. Dunne, J. Liu, C. Allen // — Springer. Berlin — 2009. — 457 p.

121. Duncan, R. Polymer conjugates as anticancer nanomedicines / R. Duncan // Nat. Rev. Cancer. — 2006. — V. 6. — P. 688—701.

122. Коршак, B.B. Полимеры в процессах иммобилизации и модификации природных соединений / В.В. Коршак, М.И. Штильман. — М.: Наука. — 1984. — 261 с.

123. Абрамова, Л.И. Полиакриламид / Л.И. Абрамова, Т.А. Байгбурдов, Э.П. Григорян. — М.: Химия. — 1992. — 192 с.

124. Патент 2067873 Украина, МПК А 61 L 33/00. Биосовместимый гидрогель. / Павлык Б .И. — № 95100525/14, Заявл. 25.01.95; Опубл. 20.10.96, Бюл.

125. Smith, Е.А. Acrylamide and Polyacrylamide: a review of production, use, environmental fate and neurotoxicity / E.A. Smith, F.W. Oehme // Rev. Environmental Health. — 1991. — V. 9. — N. 4. — P. 215—228.

126. Novaes, W. Experiences with a new nonbiodegradable hydrogel (aquamid): a pilot study / W. Novaes, A. Berg // Aesthetic Plastic Surgery. — 2003. — V. 27. — N. 5 — P. 376—380.

127. Shipp, A. Acrylamide: review of toxicity data and dose-response analyses for cancer and noncancer effects / A. Shipp, G. Lawrence, R. Gentry, T. McDonald, H. Bartow, J. Bounds, N. Macdonald, H. Clewell, B. Allen, C.V. Landingham // Crit. Rev. Toxicol. — 2006. — V. 36. — N. 6—7. — P. 481—608.

128. Abdurrahmanoglu, S. Dodecyl methacrylate as a crosslinker in'the preparation of tough Polyacrylamide hydrogels / S. Abdurrahmanoglu, M. Cilingir, O. Okay // Polymer. — 2011. — V. 52. — N. 3. — P. 694—699.

129. Sairam, M. Encapsulation efficiency and controlled release characteristics of crosslinked Polyacrylamide particles / M. Sairam, V.R. Babu, B.V.K. Naidu, T.M.

Aminabhavi // Int. J. Pharm. — 2006. — V. 320. — P. 131—136.

130. Karadag, E. Water uptake in chemically crosslinked poly(acrylamide-co-crotonic acid) hydrogels / E. Karadag, Ó.B. Üzüm, D. Saraydin // Materials & Design. — 2005.

— V. 26. — N. 4. — P. 265—270.

131. Singh, B. The release dynamics of salicylic acid and tetracycline hydrochloride from the psyllium and polyacrylamide based hydrogels (П) / B. Singh, G.S. Chauhan, D.K. Sharma, N. Chauha // Carbohydrate Polymers. — 2007. — V. 67. — N. 4 — 559— 565.

132. Shukla, S.P. Immobilization of pepsin on an acrylamide/2-hydroxyethyl methacrylate copolymer and its use in casein hydrolysis / S.P. Shukla, S. Devi // J. Appl. Polym. Sci. — 2005. — V. 96. — N. 5. — C. 1544—1549.

133. Sormany, B. Polyacrylamide gel affinity electrophoresis for separation of enzyme isoforms / B. Sormany, V. Ambade, M. Arora // Medical Journal Armed Forces India. — 2003. —V. 59. —N. 2. —P. 125—127.

134. Torchilin, V.P. Amphiphilic vinyl polymers effectively prolong liposome circulation time in vivo / V.P. Torchilin, M.I. Shtilman, V.S. Trubetskoy, K. Whiteman, A.M. Milstein // BBA - Biomembranes. — 1994. — V. 1195. — N. 1. — P. 181—184.

135. Kramer, D.M. Оксирановые акриловые гранулы для иммобилизации белков: новая матрица для биокатализа и биоспецифической адсорбции / D.M. Kramer, К. Lehman, Н. Pennewiss // Prepr. Short. Commun IUPAC Makro Mainz. — 1979. — V. 3.

— P. 1559—562.

136. Adalsteinsson, O. Preparation and magnetic filtration of polyacrylamide gels containing covalently immobilized proteins and a ferrofluid / O. Adalsteinsson, A. Lamotte, R.F. Baddour//J. Mol. Cat. — 1979. — V. 6. — N. 3. —P. 199—225.

137. Pollak, A. Enzyme Immobilization by condensation copolymerization into cross-linked polyacrylamide gels / A. Pollak, H. Blumenfeld, M. Wax, R.L. Baughn, G.M. Whitesides // J. Am. Chem. Soc. — 1980. — V. 102. — N. 20. — P. 6324—6336.

138. Антонов, B.K. Иммобилизованные ферменты / B.K. Антонов, С.Д.

Варфаломеев, А.М. Егоров — М.: Изд. МГУ. — Т. 2. — 1976. — 356 с.

139. Васильев, А.Е. Трансдермальные терапевтические системы доставки лекарственных веществ (Обзор) / А.Е. Васильев // Хим.-фарм. журн. — 2001. — Т. 35. —№ 11. —С. 29—42.

140. Ticha, М. Immobilization of heparin on polyaciylamide derivatives/ M. Ticha, B. Zelezna, V. Jonakova, K. Filka // J. Chromatog. B: Biomedical Sciences and Applications. — 1994. — V. 656. — N. 2. — P. 423-^26.

141. Babu, V.R. Development of 5-fluorouracil loaded poly(acrylamide-co-methylmethacrylate) novel core-shell microspheres: In vitro release studies / V.R. Babu, M. Sairam, K.M. Hosamani, T.M. Aminabhavi // Int. J. Pharm. — 2006. — V. 325. — N. 1—2. —P. 55—62.

142. Gao, D. Ultrafine hydrogel nanoparticles: synthetic approach and therapeutic application in living cells / D. Gao, H. Xu, M.A. Philbert, R. Kopelman // Angew. Chem. Int. Ed. — 2007. — V. 46. — N. 13 — P. 2224—2227.

143. Макаров, К.А. Иммобилизованные биопрепараты в медицине / К.А. Макаров, С.А. Кибардин. — М.: Медицина. — 1980. — 186 с.

144. Валуев, И.Л. Полимерные системы для контролируемого выделения биологически активных соединений / И.Л. Валуев // Успехи биологической химии. — 2003. — Т. 43. — С. 307—328.

145. Shen, Y. Effect of chemical composition on properties of pH-responsive poly(aciylamide-co-acrylic acid) microgels prepared by inverse microemulsion polymerization / Y. Shen, X. Zhang, J. Lu, A. Zhang, K. Chen, X. Li // Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Eng. Aspects. — 2009. — V. 350. — N. 1—3. — P. 87—90.

146. Akhgari, A. Combination of time-dependent and pH-dependent polymethacrylates as a single coating formulation for colonic delivery of indomethacin pellets / A. Akhgari, F. Sadeghi, H.A. Garekani // Int. J. of Pharm. — 2006. — V. 320. — N. 1—2. P. 137— 142.

147. Bernardo, M.V. Delivery of bupivacaine included in poly(acrylamide -comonomethyl itaconate) hydrogels as a function on the pH swelling medium / M.V. Bernardo, M.D. Blanco, R. Olmo, J.M. Teijon // J. Appl. Polym. Sci. — 2002. — V. 86.

— N. 2. —P. 327—334.

148. Zhang, C. Study of poly(acrylamide-co-2-acrylamido-2-methylpropanesulfonic acid) hydrogels made using gamma radiation initiation / C. Zhang, AJ. Easteal // J. Appl. Polym. Sci. — 2003. — V. 89. — P. 1322—1330.

149. Liu, Y. Synthesis and properties of the copolymer of acrylamide with 2-acrylamido-2-methylpropanesulfonic acid / Y. Liu, J. Xie, X. Zhang // J. Appl. Polym. Sci. — 2003.

— V. 90. — P. 3481—3487.

150. Lee, W. Thermoreversible hydrogels X: synthesis and swelling behavior of the (N-isopropylacrylamide-co-sodium 2-acrylamido-2-methylpropyl sulfonate) copolymeric hydrogels / W. Lee, W. Yuan // J. Appl. Polym. Sci. — 2000. —V. 77. — P. 1760— 1768.

151. Zhang, C. NMR study of the early stages of gel formation in the PEG/Poly(AMPS-co-NIPA) semi-interpenetrating network system / C. Zhang, A.J. Easteal // J. Appl. Polym. Sci. — 2004. — V. 91. — P. 3635—3641.

152. Zhang, C. Encapsulation of diclofenac sodium with acidic copolymer hydrogels based on PEG/poly(N-isopropylacrylamide-co- 2-acrylamido-2-methyl-l-propanesulfonic acid) semi-interpenetrating network using in situ loading technique / C. Zhang, A. J. Easteal // J. Appl. Polym. Sci. — 2009. — V. 113. — P. 2217—2231.

153. Lee, W.-F. The remoreversible hydrogels: synthesis and swelling behavior of the (N-isopropylacrylamide-co-sodium 2-acrylamido-2-methylpropyl sulfonate) copolymeric hydrogels / W.-F. Lee, W.-J. Juan // J. Appl. Polymer Sci. — 2000. — V. 77. — P. 1760—1768.

154. Обыденнова, И.В. Реакционноспособные сополимеры N-изопропилакриламида - носители лекарственных веществ / И.В. Обыденнова, О.Н. Зефирова, Г.А. Сытов, О.И. Мальчугова // Тезисы докладов IX Всесоюзного

научного симпозиума "Синтетические полимеры медицинского назначения". — 1991, Звенигород. — С. 29.

155. Валуев, И.Л. Фазообратимые гидрогели на основе сополимеров акриламида и №(2-Б-глюкоз)акриламида / И.Л. Валуев, Л.И. Валуев, В.В. Чупов, Г.А. Сытов, Н.А. Платэ // Высокомол. соед. Б. — 1997. — Т. 39. — № 4. — С. 751—754.

156. Николаев, А.Ф. Водорастворимые полимеры / А.Ф. Николаев, Г.И. Охрименко. — Л.: Химия. — 1979. — 145 с.

157. Тенцова, А.И. Полимеры в фармации / А.И. Тенцова, М.Т. Алюшина. — М.: Медицина. 1985. — 251 с.

158. Shtilman, M.I. Correlation between plant growth regulater release rate and bioactivity for the series of newly synthesized phytoactive polymers / M.I. Shtilman, M.N. Tzatzarakis, P.S. Voskanyan, I.N. Tsakiris, A.K. Tsakalof, A.M. Tsatsakis // JPGR. — 2006. — V. 25. — N 3. — P. 211—218.

%

159. Shtilman, M.I. Phytoactive polymers / M.I. Shtilman, Yu.V. Korshak, P.S. Voskanyan, E. Tzatzarakis, I.O. Grigoryuk, N.Sh. Ormotsadze, A.M. Tsatsakis, G.G. Allan // Review Journal of Chemistry. — 2011. — V. 1. — N 3. — P. 275—287.

160. Epton, R. Soluble polymer — protein conjugates: 1. Reactive trinitroaryl)polyacrylamide / acrylhydrazide copolymers and derived carbonic an hydraseconjugates / R. Epton, G. Marr, G.L. Morgan // Polymer. — 1977. — N 4. — P. 319—323.

161. Торчилин, В.П. Модификация а-химотрипсина водорастворимыми сополимерами винилового ряда / В.П. Торчилин, И.Л. Рейзер, Е.Ф. Тищенко, Е.В. Ильина, В.Н. Смирнов, Е.И. Чазов // Биоорган, химия. — 1976. — Т. 2. — № 12. — С. 1687—1694.

162. Patent USA 4349630. Heat-resistent water-soluble urokinase derivative / A.V. Maximenko, V.P. Torchilin, V.N. Smirnov, E.J. Chazov. Опубл. 14.09.82.

163. Mosbach K. Methods in enzymology. N.Y.L.: Academ press. — 1976. — V. 6. — N3. —P. 199—225.

164. Соловский, М.В. Синтез низкомолекулярных водорастовримых анионных сополимеров акриламида. / М.В. Соловский, И.И. Гаврилова, М.Ю. Смирнова, ЕЛ. Шульцева // Известия высших учебных заведений. Серия Химия и хим. технол. — 2008. — Т. 51. — Вып. 1. —С. 72—73.

165. Smets, G. Hydrolysis of polyacrylamide and acrylic acid-acrylamide copolymers / G. Smets, A.M. Hesbain // J. Polym. Sci. — 1959. — V. 15 — P. 217—226.

166. Цветков, B.H. Жесткоцепные полимерные молекулы / B.H. Цветков. — Л.: Наука. — 1986. —379 с.

167. Черенкова, Ю.П. Сополимеризация акриламида с диэтиламиноэтилметакрилатом / Ю.П. Черенкова, Е.Н. Зильберман, Г.Н. Шварёва. // Высокомол. соед. Б. — 1982. — Т. 24. — № 2. — С. 119—121.

168. Hankeler, D. Mechanism, kinetics and modelling of inverse-microsuspension polymerization: 2. Copolymerization of acrylamide with quaternary ammonium cationic monomers / D. Hankeler, A.E. Hamielec // Polymer. — 1991. — V. 32. — N. 14. — P. 2626—2640.

169. Соловский, М.В. Синтез сополимеров акриламида с гидрохлоридом 2-аминоэтилметакрилата - носителей биологически активных веществ / М.В. Соловский, М.Ю. Смирнова, Е.Б. Тарабукина, Н.В. Захарова // Журн. общей химии. — 2012. — Т. 82. — Вып. 10. — С. 1650—1655.

170. Strohalm, J. Poly N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide. IV Heterogeneous polymerization / J. Strohalm, J. Kopecek // Angew. Macromol. Chem. — 1978. — V. 70. — N. 2. —P. 109—118.

171. Соловский, М.В. Синтез низкомолекулярных сульфосодержащих сополимеров №(2-гидроксипропил)метакриламида — носителей биологически активных веществ / М.В. Соловский, М.Ю. Смирнова, А.И. Амирова, Е.Б. Тарабукина // Журн. прикл. химии. — 2012. — Т. 85. — Вып. 3. — С. 454—459.

172. Соловский, М.В. Синтез сополимеров №(2-гидроксипропил)меткариламида с акриловой кислотой и солей антибиотика гентамицина на их основе / М.В.

Соловский, В.М. Денисов, Н.Ю. Рядинская, Н.А. Петухова, Н.В. Окулова // Журн. прикл. химии. — 1999. — Вып. 8. — С. 1368—1374.

173. Никольская, Н.В. Водорастворимые хемодеградируемые полимеры-носители на основе N-винилпирролидона и К-(2-гидроксипропил)метакриламида: Автореф. дис........канд. хим. наук/ ИВС РАН. — СПб, 2003. — 23 с.

174. Березовская, И.В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения / И.В. Березовская // Хим.-фарм. журн. — 2003. — Т. 37. — № 3. —С. 32—34.

175. Панарин, Е.Ф. Синтез и исследование водорастворимых реакционноспособных и биологически активных полимеров, действующих на

клеточные системы: Автореф. дис........ д-ра хим. наук/ ИВС АНСССР. —

Ленинград., 1979. — 51 с.

176. Snyder, S.Z. An improved 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid method for the determination of amines / S.Z. Snyder, P.Z. Sobocinski // Anal. Biochem. — 1975. — V. 64. —N1. —P. 284—288.

177. Amirova, A. Molecular and hydrodynamic properties of complexes formed by antibiotics with acrylamide and methacrylic acid copolymers / A. Amirova, M. Smirnova, A. Smirnov, E. Tarabukina, M. Solovskiy // 14th IUPAC International symposium on macromolecular complexes "MMC-14", 14—17 August, 2011. — Helsinki, Finland. 2011. — P. 196.

178. Solovskii, M.V. Complexation of anionic copolymers of acrylamide and N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide with aminoglycoside antibiotics / M.V. Solovskii, E.B. Tarabukina, A.I. Amirova, N.V. Zakharova, M.Yu. Smirnova, I J. Gavrilova // J. Phys. Chem. — 2014. — V. 88. — N 3. — P. 428—432.

179. Соловский, M.B. Комплексы антибиотиков-аминогликозидов с сополимерами акриламида с акриловой и метакриловой кислотами. / М.В. Соловский, М.Ю. Еропкин, Е.М. Еропкина, М.Ю. Смирнова, И.И. Гаврилова // Хим.-фарм. журн. — 2010. — Т. 44. — № 6. — С. 28—32.

180. Морозова, A.A. Сравнительное изучение структуры и свойств волокнистых угольных адсорбентов медицинского назначения / A.A. Морозова // Хим.-фарм. журн. — 1997. — № 3. — С. 53—55.

181. Морозова, A.A. Новые волокнистые адсорбенты на основе природной целлюлозы / A.A. Морозова, Ю.В. Брежнева, Н.В. Ананьева И Хим. волокна. — 2000. — № 1. — С. 50—54.

182. Вирник, А.Д. Получение антимикробных целлюлозных тканей / А.Д. Вирник, М.Н. Пененжик, З.А. Роговин // Текст, пром. — 1972. — № 5. — С. 56—59.

183. Соловский, М.В. Антимикробная активность углеволокнитсых тканей, модифицированных полимерным комплексом антибиотика гентамицина / М.В. Соловский, В.И. Дубкова, Н.П. Крутъко, Е.Ф. Панарин, М.Ю. Смирнова, H.A. Белясова, О.И. Маевская // Прикл. биохим. и микробиол. — 2009. — Т. 45. — № 2. — С. 248—251.

184. Дубкова, В.И. Полимерно-композиционные целлюлозные и углеволокнистые материалы с антимикробной активностью / В.И. Дубкова, М.В. Соловский, М.Ю. Смирнова, Е.Ф. Панарин, Н.П. Крутъко, О.И. Маевская, H.A. Белясова // Вести национ. АН Беларуси. — 2012. — № 3. — С. 97—103.

185. Пат. 2482883 RU, BY, МПК A61L31/12. Способ получения полимерно-композиционных волокнистых материалов с антимикробной активностью / В.И. Дубкова, М.В. Соловский, М.Ю. Смирнова, Е.Ф. Панарин, Н.П. Крутъко, H.A. Белясова, О.И. Маевская. № 2012108953; Заявл. 12.03.12; Опубл. 27.05.13, Бюл. № 15. —7 с.

186. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский — М.: Новая волна. 2005. — 786 с.

187. Панарин, Е.Ф. Изучение некоторых свойств водорастворимых полимерных производных пенициллина / Е.Ф. Панарин, М.В. Соловский, Н.Т. Полякова // В кн. "Физиологически активные полимерные вещества". Рига: Зинатне. — 1971. — С. 181—186.

188. Соловский, M.B. Синтез полимерных эфиров антибиотика цефуроксима / М.В. Соловский, М.С. Борисенко, М.Ю. Смирнова // Хим.-фарм. журн. — 2011. — Т. 45. — № 10. —С. 14—16.

189. Соловский, М.В. Синтез и свойства низкомолекулярных сополимеров акрил амида с 2-акриламидо-2-метилпропансульфокислотой — потенциальных носителей биологически активных веществ / М.В. Соловский, М.Ю. Еропкин, Е.М. Еропкина, A.B. Слита, М.Ю. Смирнова, E.H. Власова, Е.Б. Тарабукина, А.И. Амирова // Журн. прикл. химии. — 2007. — Т. 80. — Вып. 10. — С. 1674—1678.

190. Киселев, О.И. Антивирусные препараты для лечения гриппа и ОРЗ. Дизайн препаратов на основе полимерных носителей/ О.И. Киселев, Э.Г. Деева, A.B. Слита, В.Г. Платнов // СПб.: Время. — 2000. — 250 с.

191. Пат. 2071323 Российская Федерация, МПК А 61 К 31/785. Противовирусный препарат "Полирем" / О.И. Киселев, Н.П. Чижов, В.И. Ильенко, В.Г. Платонов, А.Ф. Николаев, Л.И. Шальнова, Л.С. Ефимова, С.А. Сельков, Е.А. Трофимова, Н.В. Абрамова (РФ). № 94036709; Заявл. 30.09.94; Опубл. 10.01.97, Бюл. № 1. — 5 с.

192. Гуськова, Т.А. Арбидол — иммуномодулятор, индуктор интерферона, антиоксидант / Т.А. Гуськова, Р.Г. Глушков — М.: ЦХЛВС-ВНИХФИ. — 1999.

193. Ленева И.А. Механизм вирусспецифического действия препарата арбидол: Автореф. дис.....д-ра биол. наук/ ЦХЛВС-ВНИХФИ. — СПб. — 2005. — 33 с.

194. Хабриев, Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Р.У. Хабриев (ред.). — М.: Мир — 2005.

195. Еропкин, М.Ю. Синтез и биологическая активность водорастворимых полимерных комплексов арбидола / М.Ю. Еропкин, М.В. Соловский, М.Ю. Смирнова, Е.Ф. Панарин, О.И. Киселев, Т.С. Брязжикова, Т.М. Гудкова // Хим.-фарм. журн. — 2009. — Т. 43. — №. 10. — С. 27—31.

196. Пат. 2394618 Российская Федерация, МПК С 08 F 220/56, А 61 Р 31/12. Водорастворимые полимерные комплексы арбидола/ М.Ю. Еропкин, М.В.

Соловский, М.Ю. Смирнова, Е.Ф. Панарин, О.И. Киселев, Т.С. Брязжикова, Т.М. Гудкова (Российская Федерация). № 2008127672; Заявл. 07.07.08; Опубл. 20.07.10, Бюл. № 20.- 13 с.

197. Новохатский, A.C. Исследование противовирусного действия гентамицина / A.C. Новохатский, С.С. Герасимова // Антибиотики. — 1975. — Том. 20. — № 5. — С. 428—433.

198. Еропкин, М.Ю. Получение и биологическая активность комплексов сульфосодержащих полимерных анионов и гентамицина / М.Ю. Еропкин, М.В. Соловский, О.М. Тихомирова, Т.С. Брязжикова, М.Ю. Смирнова, Е.М. Еропкина, Т.С. Смирнова // Эксперим. и клин. фарм. — 2009. — Т. 72. — № 5. — С. 38—42.

199. Smirnova, M.Yu. Synthesis and investigation of polymer ketimine derivatives of doxicycline antibiotic / M.Yu. Smirnova, M.V. Solovskij, E.B. Tarabukina // Baltic polymer symposium 2011 "BPS 2011", 21—24 September 2011. — Pärnu, Estonia. — 2011. —P. 70.

200. Смирнова, М.Ю. Водорастворимые сополимеры акриламида, содержащие первичные аминогруппы, — носители Б AB / М.Ю. Смирнова, М.В. Соловский // Материалы международной научно-практической конференции "XL неделя науки СПбГПУ", 5—10 декабря 2011 г. — Санкт-Петербург, Россия. — С. 33—35.

201. Смирнова, М.Ю. Синтез и исследование новых биологически активных полимеров - полимерных кетиминовых производных антибиотика доксициклина / М.Ю. Смирнова, М.В. Соловский // Материалы конференции для студентов и молодых ученых "Политехнический фестиваль", 16—17 декабря 2012 г. — Санкт-Петербург, Россия. — 2012. — С. 165—167.

202. Пат. Российская Федерация, МПК С 08 F 220/56, А 61 Р 31/12. Полимерные кетиминовые производные антибиотика доксициклина/ М.В. Соловский, М.Ю. Смирнова, E.H. Власова (Российская Федерация). № 2014101004; Заявл. 15.01.14.

203. Вавера, В.А. Лабораторная техника органической химии; Под ред. Б. Кейла; Пер. с чеш. В.А. Вавера, Ц.А. Егорова, А.Н. Ушакова. — М.: Мир. — 1966. — 751

с.

204. Энциклопедия полимеров. Т. 1. / Под ред. В.А. Каргина. М.: Советская энциклопедия.— 1972. — 1224 с.

205. Bohdanecky, М. Poly[N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide] — П: hydrodynamic properties of dilute solutions / M. Bohdanecky, H. Bazilova, J. Kopecek// Europ. Polym. J.—1974. —V. 10. —N5. —P. 405—410.

206. Эскин, B.E. Рассеяние света растворами полимеров / В.Е. Эскин — JL: Наука.

— 1986. —288 с.

207. Цветков, В.Н. Структура макромолекул в растворах / В.Н. Цветков, В.Е. Эскин, С .Я. Френкель — М.: Наука. — 1964. — 719 с.

208. Kratochvil, P. Classical light scattering from polymer solution / P. Kratochvil — Amsterdam: Elsevier. — 1987. — 334 c.

209. Боуэн, Т. Введение в ультрацентрифугирование / Т. Боуэн — М.: Мир. — 1973. —248 с.

210. Andrews, M.J. Reduction of the new tetrazolium dye, alamar blueTM, in cultured . rat hepatocytes and liver fractions / M,J. Andrews, M.J. Garle, R.H. Clothier // ATLA.

— 1997. — V. 25. — N 6. — P. 641—653.

211. Mosmann, T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays / T. Mosmann // J. Immunol. Meth. — 1983. — V. 65. —N1—2. —P. 55—63.

212. Прозоровский, В.Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и её ошибки / В.Б. Прозоровский, М.П. Прозоровская, В.М. Демченко // Фармакология и токсикология. 1978. — № 4. — С. 497—500.

/ш БЛАГОДАРНОСТИ

Выражаю благодарность своему научному руководителю д.х.н., с.н!с. Михаилу Васильевичу Соловскому за помощь и поддержку в работе. Также благодарю:

- сотрудников лаборатории гидрофильных полимеров;

- сотрудников лаборатории молекулярной физики полимеров (д.ф.-м.н. А.П. Филиппова, к.ф.-м.н. Е.Б. Тарабукину, к.ф.-м.н. А.И. Амирову, к.х.н. Н.В. Захарову);

- сотрудников лаборатории № 20 и группы № 21;

- сотрудников ФГБУ НИИ гриппа РАМН Минздрава РФ (д.б.н. М.Ю. Еропкина, к.б.н. Е.М. Еропкину, к.б.н. A.B. Слиту), зав. каф. микробиологии СПб Государственной Химико-фармацевтической академии к.б.н. Е.П. Ананьеву.