Функциональная активность мононуклеаров и нейтрофильных гранулоцитов периферической крови как показатель эндогенной интоксикации при травматической болезни тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.46, кандидат биологических наук Арискина, Ольга Борисовна

• Арискина, Ольга Борисовна
• кандидат биологических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Арискина, Ольга Борисовна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Основные факторы патогенеза шока и тяжёлой механической травмы.

1.2. Эндогенный токсикоз как фактор патогенеза тяжёлой механической травмы.

1.2.1. Метаболические основы эндогенной интоксикации при тяжёлой механической травме.

1.2.2. Влияние кровопотери и гипоксии на развитие эндогенной интоксикации при шокогенной травме.

1.3. Значение функциональной активности моноцитов и нейтрофильных гранулоцитов крови в формировании противоинфекционной и антитоксической резистентности при тяжёлой механической травме.

1.3.1. Окислительный метаболизм фагоцитов.

1.3.2. Фагоцитоз при шокогенной травме.

1.3.3. Секреторная активность моноцитов и ПМЯЛ крови при шокогенной травме.

1.3.4. Моноциты и полиморфноядерные лейкоциты как эффекторы воспаления при шокогенной травме.

1.3.5. Воспалительные цитокины и функциональная активность моноцитов и нейтрофильных гранулоцитов.

1.4. Цитокины и синдром системного воспалительного ответа.

1.5. Цитокины и синдром множественной дисфункции органов.

1.6. Влияние эндогенной интоксикации при ТМТ на формирование иммунной реактивности.

1.7. Способы оценки уровня эндогенной интоксикации.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика обследованных больных.

2.2. Лабораторные методы оценки степени выраженности эндогенной интоксикации.

2.2.1 Лейкоцитарный индекс интоксикации.!.

2.2.2. Биохимические методы оценки эндогенной интоксикации.

2.3. Методы исследования факторов неспецифической резистентности, клеточного и гуморального иммунитета.

2.3.1. Определение числа форменных элементов крови.

2.3.2. Исследование содержания цитокинов в сыворотке крови.

2.3.2.1 Определение концентрации ИЛ-1Р в сыворотке крови.

2.3.2.2. Определение концентрации ФНОа в сыворотке крови.

2.3.3. Оценка бактерицидной активности фагоцитов с помощью измерения хемилюминесценции цельной крови и популяций лейкоцитов.

2.3.4. Методы исследования клеточного иммунитета.

• 2.3.5. Методы исследования гуморального иммунитета.

2.3.5.1. Определение числа В-лимфоцитов крови.

2.3.5.2. Определение концентрации иммуноглобулинов

A, G, М в сыворотке крови.

2.4. Статистические методы обработки результатов исследования.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Лабораторные признаки эндогенной интоксикации у больных с травматическим шоком.

3.1.1. Лейкоцитарный индекс интоксикации у пострадавших с травматической болезнью.

3.1.2. Биохимические показатели эндогенной интоксикации при травматической болезни.

3.2. Изменения факторов неспецифической резистентности у пострадавших с травматической болезнью различной степени тяжести.

3.2.1. Содержание воспалительных цитокинов в сыворотке крови у пострадавших.

3.2.2. Хемилюминесценция клеток крови у пострадавших.

3.3. Определение иммунологического индекса интоксикации у пострадавших с травматической болезнью различной степени тяжести.

3.4. Изменения клеточного и гуморального иммунитета при травматической болезни и различном уровне эндогенной интоксикации.

3.4.1. Содержание в крови мононуклеаров, экспрессирующих антигены II класса гистосовместимости.

3.4.2. Содержание Т-лимфоцитов в крови пострадавших с травматической болезнью.

3.4.3. Содержание в крови В-лимфоцитов,иммуноглобулинов

• классов A,G,M при ТБ различной тяжести.

3.5. Комплексная оценка показателей иммунологической реактивности и эндогенной интоксикации у больных с шокогенной травмой.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Функциональная активность мононуклеаров и нейтрофильных гранулоцитов периферической крови как показатель эндогенной интоксикации при травматической болезни»

Технический прогресс во всем мире сопровождается увеличением количества травм, 2,5% которых осложняется развитием шока. Летальность пострадавших с механическими травмами, поступающих в лечебные заведения, колеблется от 10 до 40%, а среди лиц молодого возраста с травмами летальность при травмах занимает главенствующее положение в структуре общей летальности (Karsteadt L.L. et al., 1994; Селезнёв С.А., Черкасов В.А., 1999).

Эндогенная интоксикация нередко определяет развитие и исход травматической болезни. Она возникает как следствие несовершенства механизмов адаптации организма к стрессорным воздействиям, поступления в кровоток продуктов аутолиза механически поврежденных тканей и накопления в крови продуктов незавершенного метаболизма, образующихся вследствие преобладания катаболических процессов.

Развитие посттравматического эндотоксикоза и формирование антитоксической защиты во многом зависит также от функционального состояния регуляторных и эффекторных клеток иммунной системы и эндотелиальных клеток микроциркуляторного русла. В ответ на механическое повреждение тканей организм формирует воспалительные реакции, которые направлены на обезвреживание, связывание и удаление из организма антигенов и эндотоксинов (Смирнов B.C., 2000). Значительная роль в запуске воспалительного процесса, его формировании и разрешении принадлежит клеткам моноци-тарно/макрофагального звена в связи с их способностью к фагоцитозу, представлению антигена Т-лимфоцитам и продукции провоспалительных и противовоспалительных цитокинов - ИЛ-1(3, ФНО-а, ИЛ-6, интерферонов и др. (Кетлинский С.А. с соавт., 1992.). Эти цитокины определяют поведение клеток-эффекторов в очаге острого и хронического воспаления. Однако тонкие механизмы иммунной реактивности, биологический диапазон действия иммунной системы, направленный на поддержание гомеостаза при тяжелой механической травме, остаются до сих пор недостаточно изученными. Выявление ключевых дефектов иммунологической реактивности и клеточных механизмов антитоксической защиты с последующим обоснованием патогенетически оправданной терапии позволит дифференцированно, а потому и более эффективно лечить пострадавших с проявлениями эндотоксикоза при травматическом шоке и заметно снизить летальность при тяжёлой механической травме.

Цель и задачи исследования.

Цель настоящего исследования состояла в изучении функциональной активности мононуклеаров и полиморфноядерных лейкоцитов крови при шокогенной механической травме различной степени тяжести, а также разработке способа прогнозирования и диагностики эндотоксикоза у пострадавших с травматической болезнью.

Задачи исследования:

1. Изучить изменения функциональной активности мононуклеаров крови при шокогенной травме и различном течении травматической болезни;

2. Изучить изменения концентрации цитокинов ИЛ-10, ФНО-а в крови пострадавших с травмой различной тяжести и различным течением травматической болезни;

3. Исследовать изменения реактивности полиморфноядерных лейкоцитов при механической травме различной степени тяжести (хемилюми-несценция спонтанная и индуцированная) и различном течении постшокового периода;

4. Исследовать взаимосвязи эндотоксикоза, функциональной активности мононуклеаров и полиморфноядерных лейкоцитов крови и иммунных реакций при шокогенной травме;

5. Разработать способ оценки эндотоксикоза на основе учёта тяжести механических повреждений и оценки функциональной активности мононуклеаров.

Научная новизна и практическая значимость Впервые получены данные о степени и характере изменения функциональной активности мононуклеаров и полиморфноядерных лейкоцитов крови при механической травме и шоке различной тяжести. Показано, что снижение функциональной активности мононуклеаров крови (уменьшение числа мононуклеаров, экспрессирующих антигены II класса главного комплекса гистосовместимости, и ограничение индуцированной зимозаном хемилюми-несценции клеток), наблюдающееся в момент поступления пострадавших, является фактором риска развития эндотоксикоза и тяжёлых гнойных осложнений травматической болезни. Впервые предложены лабораторные критерии, позволяющие в течение нескольких часов после травмы прогнозировать выраженность эндогенной интоксикации, риск развития и тяжесть гнойных осложнений травматической болезни. Впервые разработан способ оценки антитоксического потенциала крови на основе учёта тяжести механических повреждений и хемилюминесценции мононуклеаров крови (изобретение №2195652 от 01.08.2000 г.).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Функциональная активность мононуклеаров крови при тяжёлой механической травме изменяется в зависимости от тяжести травмы и длительности периода нестабильной гемодинамики.

2. Содержание в сыворотке крови цитокинов, секретируемых клетками крови и тканей в острой фазе воспаления (ИЛ-10, ФНОа ), зависит от тяжести травмы и шока и отражает степень активации или функциональной недостаточности мононуклеаров крови.

3. Уровень эндогенной интоксикации у пострадавших с тяжёлой механической травмой определяется тяжестью повреждений и длительностью шока. Наиболее выраженная эндогенная интоксикация и недостаточность клеточного иммунитета развивались у пострадавших с минимально выраженными признаками неспецифической активации клеток в ответ на повреждение (пострадавшие с шоком III степени и больные с перитонитом) в периоде острой реакции на травму. 4. Уровень люминолзависимой индуцированной зимозаном хемилюминес-ценции цельной крови и мононуклеаров отражает выраженность эндоток-семии и антитоксический потенциал организма пострадавших с травмой различной тяжести. Это положение сформулировано в изобретении №2195652 от 01.08.2000.

Апробация

Результаты исследования были доложены на V Всероссийской научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт- Петербурге» 2001-2004 гг., на IV съезде иммунологов и аллергологов СНГ, 2001г., на Юбилейной конференции хирургов Украины, 2002г., на 5 конгрессе "Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармако-логии", 2002г, на Объединенном иммунологическом форуме, 2004г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 17 печатных работ.

Структура и объём работы

Диссертация изложена на 201 странице машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, главы результатов и обсуждения собственных исследований, заключения и выводов, списка литературы, включающего 108 отечественных и 81 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 71 таблицей и 77 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Клиническая лабораторная диагностика», Арискина, Ольга Борисовна

ВЫВОДЫ

• 1. Изменения функциональной активности мононуклеаров крови уже при поступлении пострадавших в стационар определяются тяжестью травмы и шока, являются важными патогенетическими факторами развития интоксикации и гнойных осложнений.

2. Во время шока и в раннем постшоковом периоде содержание ИЛ-1р и ФНОа в крови возрастало в соответствии с тяжестью шока, при этом уровень ФНОа в крови достоверно коррелировал с тяжестью повреждения тканей (баллом шокогенности травмы). Исключение составили пострадавшие с шоком III степени и пострадавшие с перитонитом, у которых содержание в крови провоспалитель-ных цитокинов не изменялось.

3. Высокий уровень оксидантной активности полиморфноядерных лейкоцитов является признаком острого воспаления и эндогенной интоксикации, но не отражает степени выраженности эндогенного токсикоза.

4. Изменения клеточного иммунитета пострадавших зависели от тяжести травмы и шока и максимально проявлялись на 3 сутки после травмы в уменьшении содержания в крови CD4+ Т-лимфоцитов, цитотоксических Т-лимфоцитов, CD25+ мононуклеаров и HLA-DR+ клеток. Для пострадавших с посттравматическим перитонитом характерно снижение количества HLA-DR+ и CD25+ мононуклеаров в крови с момента поступления.

5. Наиболее выраженные эндогенная интоксикация и недостаточность клеточного иммунитета, тяжелые гнойные осложнения развивались у пострадавших с недостаточно выраженными признаками неспецифической активации клеток в ответ на повреждение - пострадавших с шоком III степени и больных с перитонитом.

6. Иммунологический индекс интоксикации отражает тяжесть травмы и степень неспецифической активации мононуклеаров, коррелирует с клиническими и лабораторными признаками системного воспалительного ответа и позволяет уже при поступлении пострадавших с механической травмой прогнозировать развитие эндогенной интоксикации и развитие гнойных осложнений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки тяжести течения и прогноза исхода травматической болезни мы предлагаем использовать следующие лабораторные критерии: содержание в крови провоспалительных цитокинов ФНОа и ИЛ-ip, уровень хемилюминес-ценции крови и мононуклеаров, содержание в крови пострадавших клеток, экспрессирующих антигены II класса главного комплекса гистосовместимости, CD4+ Т-лимфоцитов, цитотоксических Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов. Нетипичное для травматического шока отсутствие повышения содержания в крови ФНОа и ИЛ-ip и усиления кислородзависимой бактерицидности мононуклеаров и полиморфноядерных лейкоцитов в сочетании с Т- и В-лимфоцитопенией свидетельствует о высоком риске гнойных осложнений и тяжёлом течении травматической болезни.

2. Для диагностики и прогнозирования развития эндогенной интоксикации и её тяжести мы рекомендуем динамическое определение величины индекса эндогенной интоксикации, рассчитываемого по формуле:

БШТ

ИИ =-----------------------------------100, где

ХЛ цк (инд)-ХЛ мн (инд)

ИИ - индекс интоксикации БШТ - балл шокогенности травмы,

ХЛцк - хемилюмииесценция цельной крови, индуцированная зимозаном (мв), • ХЛмн - хемилюмииесценция мононуклеаров крови, индуцированная зимозаном (мв).

Степень тяжести эндогенной интоксикации определяют по таблице 5. Величина ИИ, превышаюшая 15,1 усл.ед. уже в момент поступления пострадавших, является достоверным критерием тяжёлого течения травматической болезни (патент № 2195652, 2000).

Исследование названных показателей целесообразно проводить при поступлении пострадавших в противошоковое отделение (в крови, полученной до начала лечебных мероприятий), на 3 и 10 сутки после травмы.

3. Предлагаемый нами способ оценки уровня эндогенной интоксикации может быть использован в режиме экспресс-диагностики в крупных городских центрах неотложной и скорой помощи.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Арискина, Ольга Борисовна, 2005 год

1. Аббасов Р.Ю. Пищеварение.- В кн.: Травматическая болезнь / Под ред. Дерябина И.И., Насонкина О.С.- Л.: Медицина.-1987.-С. 124-133.

2. Авдеева М.Г., Шубич М.Г. Патогенетические механизмы инициации синдрома системного воспалительного ответа // Клин. лаб. диагно-стика.-2003.- №6.- С.3-9.

3. Адо А.Д. Патофизиология фагоцитов. М., 1961.- 208с.

4. Арискина О.Б., Пивоварова Л.П., Осипова И.В., Логинова М.П., Кла-духина Н.А., Малышев М.Е. Взаимосвязь иммунной реактивности, эндотоксикоза и исхода шокогенной травмы // Мед. иммунология.-2003.- Т.5, №3-4.- С.390.

5. Арутюнян А.В., Дубинина Е.Е., Зыбина Н.Н. Методы оценки свобод-норадикального окисления и антиоксидантной системы организма. Методические рекомендации.- СПб., 2000.- 103 с.

6. Афонина Г.Б., Русин Е.В., Брюзгина Т.С. Изучение антиоксидантной устойчивости иммунокомпетентных клеток // Клиническая лабораторная диагностика.- 1998.- №6.- С.35-37.

7. Багненко С.Ф., Селезнёв С.А., Шапот Ю.Б., Куршакова И.В. Осложнения раннего периода травматической болезни, их связь с реактивностью организма // Материалы к «круглому столу» 19-20 декабря 2002.- СПб., 2002.- 14 с.

8. Беловолова Р.А. Диагностические показатели эндогенной интоксик-ции при экстремальных состояниях в эксперименте и клинике.//В сб.

9. Теоретические и клинические проблемы современной реаниматологии //Материалы междунар. симпозиума, посвящ.90-летию со дня рожд. академика РАМН В.А.Неговского, 23-24 марта 1999г.М.-1999.-С.22.

10. Васин М.В., Королёва JI.B. Клинические и патогенетические проблемы нарушения клеточной энергетики. М., 1999.- С. 19-20.

11. Ветра Я.Я., Иванова JI.B., Крейле И.Э. Цитокины // Гематол.и транс-фузиол.- 2000.- Т.45, №4.- С.45-49.

12. Владимиров Ю.А., Азизова О.А. Свободные радикалы в живых системах // Итоги науки и техники. Биофизика.- М.:ВИНИТИ, 1991.-Т.29. 180 с.

13. Габриэлян Н.И., Дмитриев А.А., Кулаков Г.П. Диагностическая ценность определения средних молекул в плазме крови при нефрологи-ческих заболеваниях // Клин.мед.- 1981.- №10.-С.38-42.

14. Габриэлян Н.И., Левицкий Э.Р., Щербаков О.И. Гипотеза средних молекул в практике клинической нефрологии // Тер.архив.- 1983.-№6.- С.76-78.

15. Габриэлян Н.И., Левицкий Э.Р., Дмитриев А.А. Скриннинговый метод определения средних молекул в биологических жидкостях. Методические рекомендации.- М.- 1985.- 18 с.

16. Галактионов А.Г., Цейтин В.М., Леонова В.И. Пептиды группы средних молекул // Биоорганическая химия.-1984.- №10.- T.1.-C.5-17.

17. Гвоздев Н.А., Плюснина С.И. Новые методы оценки тяжести эндогенной интоксикации у хирургических больных // Вестник хирур-ГИИ.-1993.- Т. 157, №3.- С.30-33.

18. Гельфанд Б.Р., Матвеев Д.В., Сергеева Н.А. Роль портальной бактериемии и эндотоксемии в патогенезе полиорганной недостаточности при перитоните // Вестн. хир.- 1992.- Т. 148, №1.- С.21-27.

19. Грачёв С.В., Прохоренко И.Р., Прохоренко С.В. Роль белков крови в начальной патогенеза эндотоксинового шока // Молекулярная меди-цина.-2004.-№1 .-С.20-25.

20. Гуревич К.Я., Губарь Л.Н., Демидов В.Е., Сергеев С.Т. Ранняя интоксикация у больных с тяжёлыми механическими повреждениями // Вестник хирургии.-1988.-№4.-С.71 -75.

21. Дерябин И.И., Насонкин О.С. Травматическая болезнь, Л., 1987, 303 • с.

22. Долгушин И.И., Зурочка А.В., Марачев С.И. Острая эндогенная бактериемия и механизмы её развития при стрессреакции // Патолог, физиология и эксперим.терапия.-1985.-№2.-С.89-90.

23. Ерюхин И.А. "Синдром полиорганной недостаточности". Сущность понятия и корректность обозначения //В кн. Гармония и дисгармония в медицине. Выпуск 1 .-СП6.-2002.- С.33-44.

24. Ерюхин И.А. Хирургия гнойного перитонита //Consilium medicum.-2003.-Т.5, №6.-С.337-341.

25. Ерюхин И.А., Гаврилин С.В., Немченко Н.С., Павленко А.И., Иванов Г.А. Эндотоксикоз при тяжелой сочетанной травме // Вестник хир.-2001.- №5.- С. 120-124.29.3дродовский П.Ф. Проблемы инфекции, иммунитета и аллергии.- М.: Медицина, 1963 .-320с.

26. Зубова С.Г., Окулов В.Б. Молекулярные механизмы действия фактора некроза опухолей а и трансформирующего фактора роста р в процессе ответа макрофага на активацию // Иммунология.-2001.-№5.-С. 18-22.

27. Ивашкин В.Т., Шульпекова Ю.О., Лукина Е.А. Классические про-воспалительные цитокины и их биологические эффекты при заболеваниях печени // Молекулярная медицина.-2003.-№3.-С.34-43.

28. Игонин А.А., Кукес В.Г., Пальцев М.А. Сепсис: молекулярные механизмы системного воспаления в качестве модели для изучения перспективных терапевтических мишеней // Молекулярная медицина.• 2004.-№2.-С.З-12.

29. Иммунодефицитные состояния / Под ред. Смирнова B.C., Фрейдлин И.С.- СПб.: «Фолиант», 2000.- 558 с.

30. Исаев Ю.В., Бичурина В.А., Паденко А.В., Селякин Н.И., Кузнецова Т.Ю. Влияние гемосорбции с регионарным введением гепарина и протамина сульфата на ликворное давление при тяжелой черепно-мозговой травме // Вестн.хир.- 1986.- №8.- С. 103-104.

31. Кальф-Калиф Я.Я. Лейкоцитарный индекс интоксикации и его практическое значение//Врачебное дело.- 1941.- №1.- С.31-36.

32. Касаткин В.М., Канаева B.C., Маетников А.Ю., Румянцев А.Г., Бло-хин Б.М. Эндотоксемия при синдроме длительного раздавливания // Хирургия.-1995.-№4.-С.43-44.

33. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Воробьев А.А. Эндогенные им-муномодуляторы. СПб., 1992.- 255 с.

34. Коган А.Х., Грачев С.В., Елисеева С.В., Болевич С.Б. Свойство углекислого газа ингибировать генерацию супеоксидного анион-радикала клетками и его биомедицинское значение // Вопросы медицинской химии. 1996.- Т.42.- Вып.З.- С.193-201.

35. Козлов В.К. Ронколейкин: биологическая активность, иммунокорри-гирующая эффективность и клиническое применение / В кн. Справочник по иммунотерапии под ред. Симбирцева А.С., СПб., «Диалог».-2002.-С. 166-196.

36. Козлова М.В., Иванов В.Н., Пинелис И.С., Петрович Ю.А. Параметры свободнорадикального окисления и антиоксидантной защиты в оценке состояния больного при переломе кости // Клин.лаб.диагностика.-1997.- №6.-С.32-33.

37. Колб В.Г., Камышников B.C. Справочник по клинической химии.-Мн.: «Беларусь», 1982.- 366 с.

38. Костюченко A.JL, Соколов А.А. Гл.: Острый эндотоксикоз /Медицинская лабораторная диагностика. Программы и алгоритмы. Справочник / Под ред. Карпищенко А.И.-СП6., Интермедика.-2001.-С.340-358.

39. Котельников Г.П., Труханова И.Г. Состояние иммунного гомеостаза" при оперативном лечении переломов у больных травматической болезнью. // Мед.иммунология.- 2003.- Т.5, №3-4.- С.400-401.

40. Крыжановский Г.Н. Введение в общую патофизиологию. М.: РГМУ.-2000.-71с.

41. Крыжановский Г.Н. Дизрегуляционная патология. М.: РГМУ 2002.-96с.

42. Лебедев В.Ф., Козлов В.К., Гаврилин С.В. Иммунопатогенез тяжёлых ранений и травм: возможности иммунокоррекции // Вестник хирургии.- 2002.- Т. 161, №4.- С.85-90.

43. Лебедев В.Ф., Козлов В.К., Гаврилин С.В., Степанов А.В., Добрынин В.М. Иммунотерапия рекомбинантным интерлейкином-2 тяжёлых ранений и травм. СПб., 2001.- 70с.

44. Лебедев В.В. Супероксидная теория патогенеза и терапии иммунных расстройств //Вестник РАМН.- 2004.- №2.- С.34-40.

45. Лукьянова Л.Д. Гипоксия при патологиях. Молекулярные механизмы и принципы коррекции.// В сб.:Перфторан в клинической практике.-1999.- С.56-96.

46. Лукьянова Л.Д. Гипоксия // Бюл.экспер.биол.мед.- 1997.- Т. 124, №9.-С.244-254.5 7.Лукьянова Л.Д. Фармакологическая коррекция гипоксических состояний.- М.- 1989.- С.5-44.5 8.Лукьянова Л.Д.//Итоги науки и техники,- Т.27.- М.- 1991.- С.5-25.

47. Малахова М.Я. Метод регистрации эндогенной нтоксикации. Пособие для врачей. СПб., 1995.- С.34.

48. Мальцева Л.А., Мосенцев Н.Ф. Эффекты перфторана у септических больных; блокада генерализации цитокинового каскада как путь профилактики прогрессирования СПОН //Материалы конф. «Пер-фторан в клинической практике» .- 1999.-С. 17-21.

49. Мамучишвили Н.К., Фролов Ю.И., Гончар-Зайкин А.П., Яковлев А.Я. Патогенез эндотоксикоза при огнестрельном перитоните // Во-ен.-мед. жунал.-1996.-№ 1 .-С.29-31.

50. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге.-Новосибирск.- 1989.- 340 с.

51. Маянский Д.Н. Хроническое воспаление / М.-1991.- 270 с.

52. Маянский А.Н. Лекции по иммунологии/ Нижний Новгород: Изд-во НГМА.-2003 .-271 с.

53. Маянский Н.А., Роос Д., Кайперс Т. Каспазонезависимый путь клеточной гибели нейтрофилов человека, индуцированный TNFa // Цитокины и воспаление.- 2003.- Т.2, №1.- С.29-35.

54. Меньшиков В.В., Делекторская Л.Н., Золотницкая Р.П., Андреева З.М. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник / Под ред. Меньшикова В.В.- М.: Медицина, 1987.- 368 с.

55. Минаев С.В. Значение цитокинов в патогенезе острой хирургической патологии брюшной полости //Цитокины и воспаление.-2004,-Т.З, №2.-С.41-47.

56. Намоконов Е.В., Герасимов А.А. Влияние гипоксии на иммунологические показатели у больных с хирургической инфекцией // Мед.иммунология.- 2003.- т.5, №3-4.- С.404.

57. Немченко Н.С., Гончаров А.В., Борисов М.Б. Метаболиченские основы патогенеза тяжелой сочетанной травмы // Вестник хирургии,-2001.-№3.-С.114-119.

58. Неустроев Г.В., Ярема И.В., Неустроев Д.Г., Чикина Н.А. Ранняя интоксикация у больных с тяжелыми механическими повреждениями // Вестник хир.- 1988.- №4.-С.71-75.

59. Пальцев А.В., Овечкин А.В., Захарова Н.Ф., Ровина А.К., Леплина О.Ю., Шевела Е.Я., Останин А.А., Черных Е.Р. Цитокины в лечении генерализованной хирургической инфекции // Анестезиол. и реани-матол.-2000.-№2.-С.27-30.

60. Пивоварова Л.П. Иммунология тяжёлой механической травмы, сопровождающейся шоком. // В кн.Сочетанная травма и травматическая болезнь.-Под ред.Селезнёва С.А., Черкасова В.А. -Пермь.-1999.-С.54-63.

61. Пивоварова Л.П. Значение иммунных нарушений в развитии осложнений тяжёлой механической травмы. Иммунокорригирующая терапия. .-В кн.-Травматическая болезнь и её осложнения.- СПб.:-«Политехника», 2004.-С. 156-165.

62. Пучиньян Д.М., Коршунов Г.В. Оценка реакции системы гомеостаза на экстремальные травматические воздействия // Материалы конф. «Физиологические механизмы развития экстремальных состояний».-СПб.- 1995.- С.70.

63. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология / Пер. с англ.- М.: «Мир».-2000.-581 с.

64. Неустроев Г.В., Ярема И.В., Неустроев Д.Г., Чикина Н.А. Ранняя интоксикация у больных с тяжелыми механическими повреждениями // Вестник хир,- 1988- №4.-С.71-75.

65. Сафаров С.Ф., Цыпин А.Б., Тюнина Г.К., Прохоров В.Я. Новый способ детоксикации организма в эксперименте // Патофизиология и эксперим. терапия.- 1984.- №3.- С.30.

66. Селезнёв С.А., Гикавый В.И. Адаптация, недостаточность функций и необратимость в приложении к проблеме шока / Кишинёв:- «Шти-инца», 1999.-118с.

67. Селезнев С.А., Худайберенов Г.С. Травматическая болезнь./ Ашхабад: Ылым, 1984.- 223с.

68. Селиванова Т.А., Чукичев А.В. Нарушение функций фагоцитов у детей с травматической болезнью. Мед.иммунология,- 2003,- Т.5, №34.- С.406.

69. Серов В.В, Пауков В.В. Воспаление. -М.:Медицина, 1995.- 639с.

70. Симбирцев А.С. Цитокины: классификация и биологические функции // Цитокины и воспаление.-2004.-Т.З, №2.-С. 17-22.

71. Словарь физиологических терминов / Под ред.Газенко О.Г. М.-1987.-С.297.

72. Смирнов B.C. Состояние иммунной системы при механической и термической травме -В кн. Иммунодефицитные состояния.-Под ред.Смирнова B.C. и Фрейдлин И.С.- СПб.: «Фолиант», 2000.-С.369-392.

73. Смит К.А. Гл. Регуляторы функций Т- и В-клеток лимфокинами.- В кн. Иммунология / Под ред. У.Пола.- М. Мир.- 1978.- Т.2, С.396-424.

74. Совцов С.А. Оценка эффективности способов лечения послеоперационной печеночной недостаточности // Сб.: Новые технологии в хирургии и гепатологии.- СПб.- 1995.- С.431-432.

75. Соколов А.А., Вельских А.Н., Костюченко А.Л., Сизов Д.Н., Зуев В.В., Попович A.M., Плоцкий А.Н. К диагностике и лечению острого хирургического эндотоксикоза // Клин.лаб. диагностика.- 1997.-№6.- С.45.

76. Стандартизация методов иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга человека. Методические рекомендации //Мед. иммунология.- 1999.-Т.1, №5.-С.21-43.

77. Тарелкина М.Н. Интоксикация при шокогенной травме и ее ослож• нениях. Автореф.дисс. на соиск. уч.степ. д.м.н. СПб.- 1991.- 23 с.

78. Тарелкина М.Н. Прогнозирование интоксикации при шокогенной травме // В сб.Интегральная оценка и прогнозирование в экстренной медицине. Мат.науч.-практ.конф.,посвящ.70-лет.со дня рожд. Ю.НДибина СПб.- 2000.- С.33-36.

79. Третьякова И.Е. Состояние секреторной функции нейтрофилов в условиях механической травмы // Медицинская иммунология.-2002.-Т.4, №1.-С.93-97.

80. Труханова И.Г. Различия изменений функционирования иммунной системы у больных травматической болезнью при консервативном и оперативном лечении переломов // Иммунология.- 2004.- Т.25, №2.-С.103-108.

81. Тутельян А.В., Клебанов Г.И. Прайминг фагоцитов и его применение в системе оценки специфической активности иммунорегуляторных соединений // Иммунология.-2004.-№1.-С.14-16.

82. Фаллер Д.М., Шилдс Д. Молекулярная биология клетки. Руководство для врачей.- М.: «Бином».- 2003.-267с.

83. Фрейдлин И.С. Система мононуклеарных фагоцитов.- М.: «Медицина», 1984.- 272 с.

84. Фрейдлин И.С. Ключевая позиция макрофагов в цитокиновойрегуляторной сети //Иммунология.-1995.-№3.-С.44-48.

85. Фрейдлин И.С. Структура, функции и регуляция иммунной системы.- В кн.: Иммунодефицитные состояния / Под ред. Смирнова B.C., Фрейдлин И.С. СПб.: «Фолиант», 2000.-С. 17-90.

86. Цибин Ю.Н., Гальцева И.В., Рыбаков И.Р. Прогнозирование тяжести травматического шока в клинике // Травматический шок. JL, 1976.- С.59-62.

87. Цибин Ю.Н. Многофакторная оценка тяжести травматического шока в клинике // Вестник хирургии.-1980.-№9.-с.62-67.

88. Шерман Д.М. Контуры общей теории шока // Патофизиол.и эксперим.терапия.-2003 .-№3 .-С.9-11.

89. Шок. Под ред.Шутеу Ю. Бухарест.- 1981.- 515с.

90. Эрциклопедический словарь медицинских терминов. Т.1 / Под ред. Б.В.Петровского.- М. 1982.- С. 106.

91. Ярема И.В., Ткачев В.К., Конкин А.П. Семенной индекс интоксикации метод оценки токсичности крови // Хирургия.-1994.-№9.-С.42-44.

92. Ярилин А.А. Основы иммунологии.- М.: «Медицина».-1999.-606 с.

93. Яровая Г.А. Биорегулирующие функции и патогенетическая роль протеолиза. III. Физиологическая роль и биохимические механизмы протеолитической деградации белков // Лабораторная меди-цина.-2002.- №5.- С.39-45.

94. Aikawa N. Cytokine storm in the pathogenesis of multiple organ dysfunction syndrome associated with surgical insults // Nippon geka gakkai zasshi.-1996.- Vol.97.- N9.- P.771-777.

95. Babior B. The respiratory burst of phagocytes // J. Clin. Invest.-1984.- Vol.73.-P.599-601.

96. Baggliono M., Walz A. Neutrophil-activating peptide-l/IL-8, a• novel cytokine that activated neutrophils // J. Clin. Invest.-1989.- Vol.84.1. P. 1045-1052.

97. Bellavite P. The superoxide-forming enzymatic system of phagocytes // Free Radic. Biol. Med.-1988.- Vol.4.-P.225-261.

98. Berkow R., Dodson M. Biochemical mechanisms involved in the priming of neutrophils by tumor necrosis factor // J. Leukoc. Biol.-1988.-Vol.44.-P.345-352.

99. Berkow R., Wang D., Larrick J. Enhancement of neutrophil superoxide production by preincubation with recombinant human tumor necrosis factor//J. Immunol.-1987.- Vol.l39.-P.3783-3791.

100. Blackwell T.S., Christman J.W. Sepsis and cytokines: status // Br J. Anaesth.-1996.-Vol.77.- P.l 10-117.

101. Blatteis C.M. The production of cytokines by polymorphonuclear neutrophils // Physiol.Metabol. and Immunol.Act. IL-1.- N.Y., 1985.-P 107-120.

102. Bone R.C. Sir Isaac Newton, sepsis, SIRS, and CARS.-rit. Care Med.-1996.-Vol.24.-P.l 125-1129.

103. Bone R.C., Balk R.A., Cerra F.B. ACCP/SCCM consensus conference. Definition for sepsis and organ failure and guidelines for the use ofinnovative therapies in sepsis // Chest.-1992.-Vol. 101.-P. 1644-1655.

104. Bone R.C., Godzin C.J., Balk R.A. Sepsis: a new hypothesis for pathogenesis of the disease process // Chest.-1997.-Vol.l 12.-P.235-243.

105. Boyum A. Separation of leukocytes from blood and bone marrow// Scand.J.Clin.Lab.Investig.-1968.-Vol.21. Suppl.97.-P.l-9.

106. Bratt J., Lerner B. Lipoxine A4 induced neutrophil-dependent cytotoxicity to human endotelial cells // Scand. J. Immunol.-1994.- Vol.39.-P.351-361.

107. Bratt J., Palmbland J. Cytokine-induced neutrophil-mediated injury of human endotelial cells//J. Immunol.-1997.- Vol.l59.-P.912-918.

108. Browder W., Williams D., Pretus H., Olivero G., Enrichens F., Mao P., Fransello A. Beneficial effect of enhanced macrophage function in the trauma patient // Ann. Surg.-1990.- Vol.211.- P.605-612.

109. Bussolino F., Breviario F., Jetta C. Interleukine-1 stimulates platelet-activating factor production in cultured human endoteliall cells // J.clin.invest.-1986.-Vol.77.-P.2027-2033.

110. Carveth H.J., Bohnasach F.F., Mclntyre T.M. Neutrophil activating factor induces polimorphonuclear leucocyte adherence to endothelial cells and to subendothelial matrix proteins // Biochem. Biophys. Res. Com.-1989.-Vol. 162.- N 1.- P. 387-393.

111. Charpentier C., Audibert G., Dousset B. Is endotoxin and cytokine release related to a decrease in gastric intramucosal pH after hemorrhagic shock? // Intensive. Care.Med.-1997.-Vol.23.- №10,.-p. 1040-1048.

112. Cheadle W.G., Merser J.M., Heinzelmann M., Polk H.C. Sepsis and septic complications in the surgical patient: who is at risk? // Shock.-1996.-N6. Suppl. 1: P.6-9.

113. Cicco N.A., Lindemann A. Inducible production of interleukin-6 by polymorphonuclear neutrophils: role of granulocyte colony-stimulating factor and tumor necrosis factor-alpha // Blood.-1990.- Vol.75.-P.2049-2052.

114. Cohen M.S., Shirley P.S., De Chatelet L. R. Further evaluation of luminol-enhanced luminescence in diagnosis of disorders of leukocyte oxidative metabolism: role of myeloperoxidase // Clin. Chem.- 1983.-Vol.29.- №3.- P. 513-515.

115. Damas P., Reuter A., Gysen P. Tumor necrosis factor and inter-leukin-1 serum levels during sepsis in humans // Crit. Care Med.- 1989.-Vol.17.- P.975-978.

116. Donnelly S.C., Strieter R.M., Kunkel S.L. Interleukin-8 and development of adult respiratory distress syndrome in at-risk patient group // Lancet.-1993.- Vol.341.-P.643-647

117. Ertel W., Morrison M.N., Wang P. The complex pattern of cytokines in sepsis // Ann. Surg.- 1991.- Vol.214.- P.141-148.

118. Ertel W., Keel M., Buergi U. et al. Granulocite colony-stimulating factor inhibits neutrophil apoptosis at the local site after severe head and thoracic injury // J.Trauma.-1999.-Vol.46.-N5.-P.792-793.

119. Faist E., Wichmann M.W. Immunology in the sewerely injured // Chirurg.-l 997.-Vol.68.- N11 .-P. 1066-1070.

120. Fantone J., Ward P. Role of oxygen-derived radicals and metabolites in leukocyteidependent inflammatory reactions // Am. J. PathoL-1982.- Vol.l07.-P.395-418.

121. Finkel T. Oxygen radicals and signalling // Curr. Opin. Cell Biol.-1998.-Vol.l0.-P.248-253.

122. Freeman B.A., Crapo J. Biology of disease: free radicals and tissue injury // Lab. Invest.-1982.- Vol.47.-P.412-426.

123. Gebhard F., Pfetsch H., Steinbach G. et al. Is interleukin 6 early marker of injury severiny following major trauma in humans? //Arch.surg.-2000.-Vol. 135.- N3.-P.291 -295.

124. Halliwell В., Gutteridge J. Free radicals, antioxidants and human diseases: where are we now // J. Lab. Clin. Med.-1992.- Vol.119.-P.598-620.

125. Heagy W., Hansen C., Nieman K., Rodriguez J.L., West M.A. Impaired mitogen-activated protein kinase activation and altered cytokine secretion in endotoxin-tolerant human monocytes // J.Trauma, 2000.-№49 (5).- P.806-814.

126. Hensler Т., Hecker H., Heeg K. et al. Distinct mechanisms of im-munosupression as a consequence of major surgery // Infect. Immun.-1997.-Vol.65.- N6.-P.2283-2291.

127. Henson P.M., Jonston J. Tissue injury in inflammation: oxidants, proteinases and cationic proteins // J. Clin. Invest.-1987.- Vol.79.-P.669-675.

128. Hirota M., Ogawa M. Immune response induced by surgical trauma //Nippon geka gakkai zasshi.-1996.-V.97.- N9.-P.721-725.

129. Jamieson D. Oxygen toxycity and reactive oxygen metabolites in mammals // Free Radic. Biol. Med.-1989.- Vol.7.-P.87-108.

130. Janero D. J. Malondialdehyde and thiobarbituric acid reactivity as diagnostic indices of lipid peroxidation and peroxidative tissue injury // Free Radic. Biol. Med.- 1990.- №9.- P. 515-540.

131. Jiang J., Tian K., Chen H. Kinetics of plasma cytokines and its clinical significance in patients with trauma.//Clin.Med.J.Engl.-1997.-Vol.l 10, N12.-P.923-926.

132. Johnson R.B.Jr. Monocytes and macrophages // N. Engl. J. Med.-1988.- Vol.318.- P.747-752.

133. Karsteadt L.L., Larsen C.L., Farmer P.D. Analysis of a rural trauma program usind the TRISS methology: a three year retrospective study // J.Trauma.-1994.-Vol.36.-№»3.-p.395-400.

134. Kazzaz J., Xu J., Palaia T. Cellular oxigen toxycity // J. Biol. Chem.-1996.- Vol.251 .-P. 15182-15186.

135. Kehrer J. Free radicals as mediators of tissue injury and disease // Crit. Rev. Toxicol.-1993.- Vol.23 .-P.21-48.

136. Koziol J.M. Occurense of bacteremia during and after hemorrhagic shock // J.Trauma.-1988.-Vol.28.-№ 1 .-P. 10-12.

137. Kretzschmar M, Pfeiffer L, Schmidt C, Schirrmeister W // Exp Toxicol Pathol 1998 Sep; Vol.50(4-6).- P.477-483.

138. Leonard E.J., Yohimura T. Neutrophil attractant/activation protein-1 (NAP-1, interleukin-8) // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.-1990 -Vol.2.-P.479-486.

139. Miller P.R., Munn D.D., Meredith J.W., Chang M.C. Systemic inflammatory response syndrome in trauma intensive care unit: Who is infected? // J.Trauma.-1999.-Vol.47, N6.-P.1009-1012.

140. McCord J. Human Disease, free radicals and the oxidant/antioxidant balance // Clin Biochem. -1993.-Vol.26.-P.351-357.

141. McCord J., Omar B. Sources of free radicals // Toxicol Ind. Health.-1993.- Vol.9.-P.23-37.

142. Morell G.P., Pirotsky E., Erard D. Paf-acether (platelet-activating factor) and i terleukin-1 like cytokine produktion by lipopolysacharidestimulated glomeruli // Clin.Immunol. Immunopath. 1988.-Vol.46.-P.396-405.

143. Nathan C. Secretoiy product of macrophages // J. Clin. Invest.-1987.- Vol.79.-P.319-326.

144. Newton R. Human monocyte production of interleukin-1: parameters of the induction of interleukin-1 secretion by lipopolysacharide // J. Leukoc. Biol. -1986.- Vol. 128.-P. 123-128.

145. Oldham K., Guice K., Ward P. The role of oxygen radicals in immune complex injuiy // Free Radic. Biol. Med.-1988.- Vol.4.-P.387-397.

146. Pape H.C., Remmers D., Grotz M. et al. Levels of antibodies to endotoxin and citokine release in patients with severe trauma: does posttraumatic dysergy contribute to organ failure? // J.Trauma.-1999.-V.46.-N5.-P.907-913.

147. Payen D., Faivre V., Lukaszewicz A.C.,Losser M.R. Assessment of immunological status in the critically ill // Minerva anestesiol. 2000; Vol.66(10).- P.757-763.

148. Pfeiffer L., Ehrhardt N., Kretzschmar M. et al. Endotoxinamie und Multiorganversagen nach Polytrauma. Endotoxinemia and multiple organ failure after polytrauma // Anaesthesiol. reanim.-1996.-Vol.21, N4.-P.91-96.

149. Pober J., Cotran R. Cytokines and endotelial cell biology // Physiol. Rev.-1990.- Vol.70.-P.427-431.

150. Puyana J.C., Pellegrini J.D., De A.K. et al. Both T-helper-1- and T-helper-2-type lymphokines are depressed in posttrauma anergy. // J.Trauma.-1998.-Vol. 44, N6.-P. 1037-1045.

151. Repine J., Parsons P. Oxidant-antioxidant balance in endotoxine-induced oxidative injuiy and tolerance to oxidative injuiy // Endotoxine and the lung.-1994.-P.207-217.

152. Richter С., Gogvadze V., Laffranchi R. Oxidants in mitochondria: from physiology to deseases // Biochim. biophys. Acta.- 1995.-Vol.1271.-P.67-74.

153. Robinson M.K., Rounds J.D., Hong R.W. Glutation deficiency increases organ dysfunction after hemorrhagic shock // Surgery.- 1992.-Vol. 112.- N.2.- P.140-149.

154. Rose S., Marzi I. Pathophysiologic des Polytraumas // Zentral.bl. Chir.-1996.-Vol. 121, N11.-P.896-913.

155. Sarah M., Bors W. Oxygen radicals acting as chemical messngers // Free Rad. Res. Comun.-1989.- Vol.7.-P.213-220.

156. Shoemaker W.C. Early invasive and noninvasive monitoring of high risk surgical patients improves outcome //VI Всероссийский съезд анестезиологов и реаниматологов.Тез.докл. и сообщ. М., 1998. С.44-45.

157. Sies Н. Oxidative stress: oxidant and antioxidants. L.:Academic Press, 1991.-523 p.

158. Sori A.J., Rush B.F., Lysz Th.W. The gut as source of sepsis after hemorrhagic shock//Am. J. Surg.- 1988.-Vol. 155.-P. 187-192.

159. Taylor J.V., Gordon L.E., Polk H.C. Early decrease in surface expression of HLA-DR predicts the development of infection in trauma patients// Clin. Exp.Immunol. 2000, Vol.122 (3), P.308-311.

160. Tosato G., Seamon K.B., Goldman N.D. Monocyte-derived human B-cells growth factor identified as interferon^ (BSF-2, IL-6) // Science.1988.- Vol. 239.- N 4839.- P. 502-504.

161. Tsujmoto M., Yokota S. Tumor necrosis factor provokes superoxide anion generation from neutrophils // Biochem. Biophys. Res. Comm.-1986.- Vol.137.-P.1094-1100.

162. Uhlig H.H., Powrie F. Dendritic cells and intestinal bacterial flora: a role for localized mucosal immune responses // J.Clin.Invest.-2003.-№5.-P.648-651.

163. Ura H, Hirata K, Yamaguchi K, Katsuramaki T, Denno R. Mechanism of the development of organ failure // Nippon Geka Gakkai Zasshi 1998 Aug; Vol.99(8).- P.485-489.

164. Watanabe K., Kinoshita S., Nakagaw H. Purification and characterization of cytokine-indused neutrophil chemotractant produced by epi-telioid cell line of normal rat kidney (RNK-52E) // Biochem. Biophys. Res. Com.- 1989.-Vol. 161.-N3.-P. 1093-1099.

165. Weiss S. Tissue destruction by neutrophils // N. Engl. J. Med.1989,- Vol.320.-P.365-374.

166. Weistlin W. Neutrophil-mediated damage to human vascular en-dotelium // Am. J. Pathol.-1993.- Vol.l42.-P.l 17-125.

167. Whisler R.L., Cornwell D.G., Proctor K.V.W., Downs E. Bacterial lipopolysaccaride acts on human endothelial cells to enchance the adherence of peripheral blood monocytes // J. Lab. Clin. Med.- 1990.- Vol. 114.- N.6.- P. 708-716.

168. Zallen G., Moore E.E., Johnson J.L. Circulating postinjury neutrophils are primed for the release of proinflammatory cytokines // J.Trauma.-1999.-Vol.46.-N 1 .-P.42-48.

169. Zilberstein A., Ruggieri R., Korn J.H., Revel M. Structure and expression of cDNA and genes for human interferonbeta-2, a distinct species inducible by growth-stimulatory cytokines // EMBO J.- 1986.-Vol.5.-N10.- P.2529-2537.