Фосфолипидные наночастицы: получение, характеристика, использование для транспорта лекарств в организме тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат биологических наук Стрекалова, Оксана Сергеевна

• Стрекалова, Оксана Сергеевна
• кандидат биологических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Стрекалова, Оксана Сергеевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Цель и задачи исследования.

Научная новизна работы.

Практическая значимость исследований.

Апробация работы.

Объем и структура диссертации.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Системы транспорта/доставки лекарств.

1.2. Наночастицы как системы транспорта лекарств.

1.3. Системы доставки на основе липидов.

1.4. Липосомы: преимущества и недостатки.

1.5. Методы анализа липосомальных наночастиц.

1.6. Методы получения липосом.45 у

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Материалы.

2.2. Методы.

2.2.1. Получение фосфолипидных наночастиц.

2.2.2. Изучение физико-химических свойств фосфолипидных наночастиц.

Светопропускание.

Измерение размера фосфолипидных наночастиц методом лазерно-кореляционной спектроскопии.

Измерение размера фосфолипидных наночастиц методом атомно-силовой микроскопии.

Измерение размера фосфолипидных наночастиц методом электронной микроскопии.

Содержание лизофосфатидилхолина:.

Стабильность фосфолипидных наночастиц.

Измерение дзета потенциала.

Определение процента включения лекарственных субстанций в фосфолипидные наночастицы. 52"

2.2.3 Изучение фармакокинетических параметров лекарственных композиций на основе фосфолипидных наночастиц.

Биодоступность композиций арбидола, преднизалона и будезонида на основе фосфолипидных наночастиц.

Распределение по компонентам плазмы композиций хлорина Е6 и доксорубицина на основе фосфолипидных наночастиц;.:.

212.4; Специфическая активность композиций' хлорина Е6, доксорубицинаи прсднизолона на основе фосфолипидных наночастиц:. . 54

Противоопухолевая фотоиндуцированная активность лекарственной композиции на основе фосфолипидных наночастиц и хлорина ;Е6 (Нанохлорин);.:. 54

Противовоспалительное действие лекарственной композиции на основе фосфолипидных наночастиц и преднизолона (НФ-преднизолон). 56*

Противовирусное действие-лекарственной' композиции на основе фосфолипидных наночастиц и арбидола (Арболип):.

ГЛАВА 3: РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.;

3.1. Разработка метода получения фосфолипидных наночастиц.предельно • малого, размера.

3.1.1. Выбор условий получения фосфолипидной наноэмульсии с предельно малым размером частиц.

3.2.Изучение физико-химических свойств фосфолипидных наночастиц.

3.2.1. Светопропускание (прозрачость) фосфолипидной наноэмульсии.

3.2.2. Размер фофолипидных наночастиц.

3.2.3. Содержание лизофосфатидилхолина.

3.2.4. Стабильность фосфолипидных наночастиц.

3.2.5. Дзета-потенциал фосфолипидных наночастиц и лекарственных; композиций на их основе.

3.3^ Получение лекарственных композиций на основе фосфолипидных наночастициц.

3.4. Изучение транспорта лекарственных соединений с помощью фосфолипидных наночастиц предельно малого размера:.

3.4Л . Биодоступность лекарственных композиций на основе фосфолипидных наночастиц.

Исследование композиции на основе фосфолипидных наночастиц и арбидола.

Исследование композиции на основе фосфолипидных наночастиц и будесонида:.

Исследование композиции на основе фосфолипидных наночастиц и преднизолона.

3.4.2. Связывание с компонентами крови лекарственных композиций на основе фосфолипидных наночастиц.

Исследование связывания хлорина.Еб с компонентами плазмы.: 9.

Исследование распределения доксорубицина по компонентам. плазмы^.

3;5. Изучение специфического действия лекарственных композиций на основе фосфолипидных наночастиц.

3.5.1. Изучение специфической активности лекарственной композиции на основе фосфолипидных наночастиц и арбидола.

3.5.2. Изучение специфической активности лекарственной композиции на основе фосфолипидных наночастиц и преднизолона.

3.5.3. Противоопухолевая фотоиндуцированная активность лекарственной композиции на основе фосфолипидных наночастиц и хлорина Е6.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фосфолипидные наночастицы: получение, характеристика, использование для транспорта лекарств в организме»

Актуальность. Развитие науки и технологий в настоящее время наряду с поиском и синтезом новых лекарственных соединений позволяет совершенствовать уже используемые средства и производить новые оригинальные препараты, отличающиеся высокой эффективностью, биодоступностью, отсутствием или снижением побочного действия. Одним из таких подходов является конструирование систем пассивного и/или направленного транспорта лекарств к пораженным органам и клеткам-мишеням.

Снабжение лекарств,системами транспорта в организме выгодно как с экономической, так и с медицинской-стороны. Так, в настоящее время около 25% мирового объема продаж лекарственных средств составляют препараты, снабженные системами транспорта/доставки. Ежегодный прирост объема продаж лекарств, снабженных системами транспорта в США составляет 9%. В денежном выражении в 2007 г. этот рынок составил $82 млрд (1). С медицинской'точки зрения, препараты, снабженные системами транспорта, имеют целый ряд преимуществ, среди которых такие, как улучшенная фармакокинетика, снижение побочного действия, снижение дозы введенного препарата, замена формы введения (например, вместо инъекционной формы - пероральное или инраназальное введение), сокращение времени лечения и др. Необходимо отметить, что системы доставки способствуют изменению таких свойств лекарств, как растворимость, биодоступность, быстрая сорбция или быстрый метаболизм, в организме, способность пересекать мембранные и гематоэнцефалический барьеры

В качестве транспортных систем применяют наночастицы разной природы: полимерные, на основе природных материалов, металлов и т.д. Большой интерес представляют системы транспорта/доставки на основе фосфолипидов, т.к. они биодеградируемы, не вызывают аллергических реакций, поверхность наночастиц на их основе легко модифицируется для придания тех или иных свойств. Среди фосфолипидных систем транспорта/доставки наиболее известными являются липосомы. Открытые Бенгамом в начале 1960-х годов (2), они первыми были использованы для транспорта лекарств и до настоящего времени наиболее широко представлены на фармацевтическом рынке (3; 4).

Липосомы способны защитить инкапсулированные лекарства от преждевременной деградации; увеличить время циркуляции и обеспечить прохождение естественных барьеров (мембраны клеток, гематоэнцефалический и др. барьеры).

К основным недостаткам липосомальных систем транспорта можно отнести: (1) быструю деградацию- в кровяном русле, (2) относительно крупный диаметр частиц (200-400 нм), (3) доступность для лизиса ретикулоэндотелиальной. системой клетки, (4) малое количество транспортируемого соединения, ограниченное «внутренним» объемом липосомы. Существуют определенные подходы в преодолении этих недостатков. Например, стерическая стабилизация липосом (покрытие полиэтиленгликолем), что с одной стороны, способствует увеличению времени циркуляции частиц в кровотоке, но с другой, - осложняет высвобождение лекарства и способствует проявлению аллергических реакций при применении таких лекарственных форм1 (5): Другим, более эффективным подходом, является снижение размера фосфолипидных частиц. Например, показано, что уменьшение диаметра- фосфолипидных липосом в 8 раз приводит к увеличению их времени циркуляции в кровотоке в 40 раз (6).

Возможность получения частиц предельно малого размера, (менее 100 нм) позволит (1) предохранить их от «захвата» ретикулоэндетелиальной системы (РЭС), (2) увеличить стабильность и время циркуляции* в крови и (3)' обеспечить доставку лекарства внутрь клетки. Кроме того, было показано, что чем меньше размер фосфолипидных наночастиц, тем более выражен их 8 оптимизирующий эффект на фармакокинетику лекарства и эффективность его проникновения в органы и ткани (7).

Необходимо отметить, что снижение размера фосфолипидных наночастиц позволит за счет изменения поверхностных свойств существенно увеличить количество транспортируемого лекарства, которое, в случае липосом жестко ограничено их внутренним «объемом» (8; 9).

Таким образом, разработка технологии получения фосфолипидных наночастиц предельно малого размера и системы транспорта на- их основе для повышения биодоступности и терапевтической эффективности лекарств является актуальной задачей.

Цель работы: Получить фосфолипидные наночастицы предельно малого размера, изучить их физико-химические свойства и эффективность как системы транспорта для лекарств; Задачи исследования:

1. Изучить влияние технологических параметров гомогенизации под высоким давлением (температура1 процесса, количество циклов, давление, концентрация фосфолипида) на размер получаемых фосфолипидных наночастиц.

2. Оптимизировать технологию получения фосфолипидных наночастиц предельно малого размера.

3. Изучить физико-химические свойства полученных фосфолипидных наночастиц.

4. Изучить влияние на фармакокинетику включения лекарственных соединений в фосфолипидные наночастицы предельно малого размера. Научная новизна работы

В ходе выполнения данной работы впервые получены фосфолипидные наночастицы предельно малого размера (до 30 нм) без использования детергентов и стабилизаторов. Определены основные физико-химические характеристики. Впервые показано влияние включения лекарственного соединения в фосфолипидные наночастицы размером до 30 нм на его 9 фармакокинетику. Показана возможность неселективного транспорта лекарств в организме с помощью фосфолипидных наночастиц. Разработанная технология включения лекарственных соединений различных терапевтических групп в фосфолипидные наночастицы позволит получать лекарства нового поколения - нанолекарства. По результатам выполненной работы получен один патент и подано две заявки на изобретение (имеется решение о выдачи патента).

Практическая значимость исследований

1. Лабораторная технология получения фосфолипидных наночастиц предельно малого размера масштабирована в условиях опытно-промышленного производства;

2. Оптимизированы основные этапы технологического процесса;

3. Разработанная технология легла в основу проекта' одобренного ГК «Роснано» «Организация производства нанолекарств на основе фосфолипидной транспортной системы».

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы были доложены на V Московском международном конгрессе «Биотехнология: состояние и перспективы развития», (Москва, Россия, 2009); VI международной конференции «Молекулярная медицина и биобезопасность» (Москва, Россия, 2009); The 4th International Conference «Genomics, Proteomics, Bioinformatics and Nanobiotechnologies for Medicine» (N.Novgorod, Russia, 2008); The 5th International Conference «Genomics, Proteomics, Bioinformatics and Nanobiotechnologies for Medicine» (St. Petersburg, Russia, 2010). Объем и структура диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов и списка цитируемой литературы, включающего 145 источников. Работа изложена на 115 страницах текста, содержит 28 рисунков и 15 таблиц.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Стрекалова, Оксана Сергеевна

выводы

1. Разработана и оптимизирована технология получения фосфолипидных наночастиц диаметром до 30 нм.

2. Определены основные физико-химические характеристики фосфолипидных наночастиц.

3. На примере композиций, полученных на основе арбидола, преднизолона и фосфолипидных наночастиц показано увеличение биодоступности субстанций в 8 и 3 раза соответственно при пероральном введении и для композиции с будесонидом - в 5 раз при внутрибрюшинном введении.

4. На примере композиции, содержащей доксорубицин, встроенный в фосфолипидные наночастицы, показано в 5 раз большее связывание этой субстанции с липопротеинами низкой плотности и в 3 раза с липопротеинами высокой плотности.

5. Изучение специфической активности лекарств на примере арбидола, хлорина Е6, преднизолона показало существенное повышение их терапевтической эффективности при включении в фосфолипидные наночастицы.

6. Полученные экспериментальные данные свидетельствуют об изменении фармакокинетических параметров лекарств, включенных в фосфолипидные наночастицы размером до 30 нм, что доказывает возможность их использования в качестве универсальной системы транспорта.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате выполнения диссертационной работы была разработана и масштабирована в условиях опытного производства технология получения фосфолипидных наночастиц предельно малого размера, не превышающего 30 нм. Были изучены физико-химические свойства полученных наночастиц, показана их стабильность при хранении в виде ультратонкой эмульсии в течение длительного времени.

На основе фосфолипидных наночастиц и известных субстанций (арбидол, доксорубицин, будесонид, преднизолон, хлорин Е6) разработаны опытные образцы лекарственных композиций. Экспериментально показано, что включение лекарственных субстанций в фосфолипидные наночастицы предельно малого размера оказывает существенное влияние на их биодоступность, распределение по компонентам крови, специфическую активность. Полученные результаты свидетельствуют о перспективности использования фосфолипидных наночастиц для неселективного транспорта лекарств в организме, а разработанную технологию — для получения новых лекарственных препаратов, отличающихся высокой биодоступностью и терапевтической эффективностью.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Стрекалова, Оксана Сергеевна, 2010 год

1. Nanoparticulate drug delivery systems / Informa. Vol. 166. - 2007. - P.352.

2. Bangham. A.D., Home R.W. Negative staining of phospholipids and their structural modification by surface-active agents agents as observed in the electron microscope // J Mol Biol. 1965. - Vol. 8. - P. 660-664.

3. Швец В.И., Краснопольский Ю.М. Липосомы в фармации // Продукты нанобиотехнологии. 2008. - Т. 6.

4. Sofou S. Surface-active liposomes for targeted cancer therapy // Nanomedicine. 2007. - Vol:2, №5. - P. 711-724.

5. Perez-Lopez M.E. Role of pegylated liposomal doxorubicin (Caelyx) in the treatment of relapsing ovarian cancer // Anticancer Drugs. 2007. - Vol. 18, №5.-P. 611-617.

6. Drummond D., Meyer O., Hong K., et al. Optimizing Liposomes for Delivery of Chemotherapeutic Agents to Solid Tumors // Pharmacol Rev. -Vol. 51.-P. 691-743.

7. Thassu D. Pharmaceutical applicatiom of nanoparticulate drug-delivery system // Nanoparticulate drug delivery systems. 2007. - Vol'. 166. - P. 185212.

8. Дранов А. Л., Дудниченко А. С., Мезин И. А., Мензелеев P. Ф., Краснопольский Ю. M., Швец В. И. Эффективность липосомальных форм цитостатиков // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.— 1996. № 1. - С. 85-89.

9. Краснопольский Ю. М., Дранов А. Л., Степанов А. Е., Швец В. И. Липосомальные формы цитостатиков в онкологии // Вестник Российской Академии медицинских наук. 1998. - № 5. - С. 35-40.

10. Медведев О.С., Медведева Н.А. Hi-Tech таблетки почему и зачем? // Трудный пациент. - 2005. - №6: - С.6-10.

11. Karalis V., Magklara Е. From Drug Delivery Systems to Drug Release, Dissolution, IVIVC, BCS, BDDCS, Bioequivalence and Biowaivers // Pharm Res. 2010. -Vol.27.-P. 2018 -2029.

12. Иващенко А. Фармацевтический скрининг в России: прямой или обратный? // Ремедиум. 2007. - №12. - С. 31.

13. Drug delivery // Нанотехнологии и наноматериалы : Федеральный интернет портал. URL: http://www.portalnano.ru (дата обращения 03.05.2010).

14. M.K.Basu Liposomal Delivery of Antileishmanial Agents // The Journal of Applied Research. 2005. - Vol. 5, №1. - P.221-236.

15. Соснов A.B. Разработка систем доставки лекарственных средств с применением микро- и наночастиц // Качественная клиническая практика. 2008. - №2. - С. 4-12.

16. Katare О.Р., Vyas S.P., Dixt V.K. Enhanced in vivo performance of liposomal indomethacin derived from effervescent granule based proliposomes // J. Microencapsul. 1995. - Vol. 12, № 5. - P. 487-93.

17. Mort M. Multiple modes of drug delivery // Modern Drug Discovery. 2000. - Vol. 3, №34. - P. 30-32.

18. Vasir J.K., V. Labhasetwar Biodegradable nanoparticles for cytosolic delivery of therapeutics // Advanced drug delivery reviews: Elsevier Science Publishers. 2007. - Vol. 59, №8. - P. 718-728.

19. John G. Webster Encyclopedia of Medical Devices and Instrumentation / Wiley-intersciense. U.K.: 2006. - P.3837.

20. Upadhyay K.K. Role of block copolymer nanoconstructs in cancer therapy // Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 2009. - Vol.26, №2. - P. 157-205.

21. P.V. Halo, V.G. Galalu Potential for using nanotechnologies in activation of reserve capacity of the human // Известия ЮФУ. Технические науки. -2010. №9. - C.145-150.

22. Wolka A.M. Pain and the blood-brain barrier: obstacles to drug delivery // Adv Drug Deliv Rev. 2003. - Vol.55, №8. - P. 987 - 1006.

23. Sezer A.D. Release characteristics of chitosan treated alginate beads: II. Sustained release of a low molecular drug from chitosan treated alginate beads // J Microencapsul. 1999. - Vol.16, №6. - P.687 - 696.

24. Madaswamy S. Muthu, Sanjay Singh Targeted Nanomedicines, Treatment for Cancer, AIDS and Brain Disorders: Multifunctional Nanomedicines for Target Drug Delivery // Nanomedicine. 2009. - Vol.4, №1. - P. 105-118.

25. Wiebke Ulbrich, Alf Lamprecht Targeted drug-delivery approaches by nanoparticulate carriers in the therapy of inflammatory diseases // J. R. Soc. Interface. 2010. - Vol. 7. - P. 55-66.

26. Baeuerle P.A., Wolf E. Nanodrugs in the immunotherapy of cancer. Modern Drug Discovery, 2000, 37-42.

27. Barrat G., Courraze G., Couvreur P., Dubernet C. Fattal E., Gray R et al. Polymeric micro and nanoparticles as drug carriers. In: Polymeruc Biomaterials, 2nd ed., Dumitriu S. (ed.), Dekker, New York. 2002. - P.753 -782.

28. R.Verma Current Status of Drug Delivery Technologies and Future Directions // Pharmaceutical Technology On-Line. 2001. - Vol. 25, №2. - P. 1-14.

29. Rakesh P. Patel Nanoparticles and its applications in field* of pharmacy // Latest Reviews. 2008. - Vol.6, Issue 1. - P.7 - 15.

30. Масычева В.И. Наноматериалы. Регуляторные вопросы // Ремедиум. -2008. №9. -С. 12-16.

31. Коо О.М., Rubinstein" I., Onyuksel Н. Gamptothecin in sterically stabilized phospholipid nano-micelles: a novel solvent pH change solubilization method // Journal of nanoscience and nanotechnology. 2006. - Vol.6, №9-10. - P. 2996-3000.

32. R. Lobenberg Smart Materials: Applications of Nanotechnology in Drug Delivery and Drug Targeting // Materials of Conference of the International Conference on MEMS, NANO and' Smart Systems (ICMENS'03). Greece, 20031 -P. 15.

33. Torchilin V.P. Targeted pharmaceutical nanocarriers for cancer therapy imaging // AAPS J. 2007. - Vol.11-, №9(2). - G.128 -147.

34. Jinjun Shit Nanotechnology in Drug Delivery and Tissue Engineering: From Discovery to Applications // Nano Lett. 2010. - Vol.10, №9; - P.3223-3230.

35. Chiang J. Biological requirements for nanoterapevtic applications / Thassu D., 2007.-Vol.166.

36. Beduneau A. Brain targeting using novel lipid nanovectors // J Control Release. 2008. - Vol. 126, № 1. - P. 44 - 49i

37. Cho K. Therapeutic-nanoparticles for drug delivery in cancer // Clin Cancer Res.-2008.-Vol.14, №5.-P. 1310-1316.

38. Aston.R. Nanotechnology Applications for Drug Delivery // Pharmaceuticaltechnology Europe. 2005. - Vol.17, №4. - P. 21-28.

39. Euliss L.E., DuPont J.A., Gratton S., DeSimone J. Imparting size, shape, and composition control of materials for nanomedicine // Chem. Soc. Rev. -2006. Vol. 35, №11.- P. 1095 - 1104.

40. Ebbesen M., Jensen T.G. Nanomedicine: techniques, potentials, and ethical implications // J. Biomed. Biotechnol. 2006. - Vol. 5.-P. 515-516.

41. Dutta R.C. Drug carriers in pharmaceutical design: promises and progress // Curr. Pharm. Des. 2007. - Vol.13, №7. - P. 761 - 769.

42. Caruthers S.D., Wickline S.A., Lanza G.M. Nanotechnological applications in medicine // Curr. Opin. Biotechnol. 2007. - Vol.18, №1, P. 26 - 30.

43. Fenske D.B., Cullis P.R. Liposomal nanomedicines // Expert opinion on drug delivery. 2008. - Vol.5, №1. - P.25-44.

44. Zamboni W.C. Phase I and pharmacokinetic study of pegylated liposomal CKD-602 in patients with advanced malignancies // Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research. 2009. - Vol.15, №4. - P. 1466 - 1472.

45. Zhang X. Targeted delivery of levofloxacin-liposomes for the treatment of pulmonary inflammation // Journal of drug targeting. 2009. - Vol.17, №5. -P. 399-407.

46. Chougule M.B. Nano-liposomal dry powder inhaler of Amiloride Hydrochloride // J Nanosci Nanotechnol. 2006. - Vol.6, №9-10. - P.3001 -3009.

47. Seki J. A nanometer lipid emulsion, lipid nano-sphere (LNS), as a parenteral drug carrier for passive drug targeting // Int J Pharm. 2004. - Vol. 273, №1-2.-P. 75-83.

48. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 2009 ; 26(6): 523-580.

49. Allison S.D. Liposomal' drug delivery. // J Infus Nurs. 2007. - Vol.30. -P.89-95.

50. OliveiraA.G., Ferraz M;P!, Monteiro F.J., Simöes S. Gationic liposome-DNA complexes as gene delivery vectors: Development and« behaviour towards bone-like cells //Acta Biomaterialia; 2009; - vol: 5:- P; 2142-2151.

51. Han H.D., Lee A., Hwang T., Song G.K. et al. Enhanced circulation time and antitumor activity of doxorubicin by comblike polymer-incorporated^ liposomes // J.Controlled Release. 2007. - Vol. 120. - P.161-168.

52. Gregoriadis G. The; physiology of the liposome // Physiology. — 1989; -Vol.4.-P; 146.

53. Takeuchi H-, Kojima H., Yamamoto H., Kawashima Y. Evaluation of circulation profiles of liposomes coated' with hydrophilic polymers havingdifferent molecular weights in rats // J.Controlled Release. 2001. - Vol. 75. -P.83 - 91.

54. Dubey P.K., Mishra V., Jain S., Mahor S., Vyas S.P. Liposomes modified with cyclic RGD peptide for tumor targeting // J.Drug Target. 2004. - Vol. 12. -P.257-264.

55. Chen X., Wang X., Wang Y., Yang L. et al. Improved tumor-targeting drug delivery and therapeutic efficacy by cationic liposome modified with truncated bFGF peptide // J.Controlled Release. 2010. - Vol.

56. Collins D., Litzinger D.C., Huang L. Structural and functional comparisons of pH-sensitive liposomes composed of phosphatidylethanolamine and three different diacylsuccinylglycerols // Biochim.Biophys.Acta. 1990. - Vol. 1025. - Р.23Ф-242.

57. Rybak S.L., Murphy R.F. Primary cell cultures from murine kidney and heart differ in endosomal pH // J.Cell.Physiol. 1998. - Vol. 176. - P.216-222.

58. Ко Y.T., Hartner W.C., Kale A., Torchilin V.P. Gene delivery into ischemic myocardium by double-targeted lipoplexes with anti-myosin antibody and TAT peptide // Gene Ther. 2008. - Vol. 16. - P.52-59.

59. Torchilin V.P. Tat peptide-mediated intracellular delivery of pharmaceutical nanocarriers // Adv.Drug Deliv.Rev. 2008. - Vol. 60. - P.548-558.

60. Drummond D.C. Current status of pH-sensitive liposomes in drug delivery // Prog Lipid Res. 2000. - Vol.39, №5. - P. 409-460.

61. Каплун А.П., Jle Бант Шон, Краснопольский Ю.М., Швец В.И. Липосомы и другие наночастицы как средство доставки лекарственных веществ // Вопросы мед. Хим. 1999. - Т. 45. - С. 3-12.

62. Chekhonin V.P., Shvets Y.I. Immunoliposomal containers as systems of directed transport of minor interfering RNA into Schwann cells // Bull Exp Biol Med. 2008. - Vol. 146, №4. - P. 451^154.

63. Matulis D., Rouzina I., Bloomfield V.A. Thermodynamics of Cationic Lipid Binding to DNA and DNA Condensation: Roles of Electrostatics and Hydrophobicity // Colloid Polym.Sci. 1999. - Vol. 112. - P.75.

64. Wang C., Li X., Wettig S.D., Badea I., Foldvari M., Verrall R.E. Investigation of complexes formed by interaction of cationic gemini surfactants with deoxyribonucleic acid // Physical Chemistry Chemical Physics. 2007. - Vol. 9. -P.1616 -1628.

65. Badea* I., Wettig S., Verrall R., Foldvari M. Topical non-invasive gene delivery using gemini nanoparticles in interferon-y-deficient mice // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2007. - Vol. 65. - P. 414 -422.

66. Fielden M.L., Perrin C. et al. Sugar-based« tertiary amino gemini surfactants with a vesicle-to-micelle transition' in the endosomal pH! range mediate efficient transfection in vitro // European Journal of Biochemistry. 2001. -Vol. 268.-P. 1269-1279.

67. Wettig S.Di, Badea I., Donkuru M.D., Verrall R.E., Foldvari M. Structural and«, transfection properties of amine sub stitute d gemini surfactant-based nanoparticles // J.Gene Med. -2007. - Vol. 9, №8. - P.649-658.

68. Torchilin V.P. Micellar nanocarriers: pharmaceutical perspectives- // Pharm.Res. 2007. - Vol. 24. - P. 1 - 16.

69. Lukyanov A.N., Hartner W.C., Torchilin V.P. Increased accumulation of PEG-PE micelles in the area of experimental myocardial infarction in rabbits // J.Controlled Release. 2004. - Vol. 94. - P. 187 - 193.

70. Lukyanov A.N., Torchilin V.P. Micelles from lipid derivatives of water-soluble polymers as delivery systems for poorly soluble drugs // Adv.Drug Deliv.Rev. Vol. 56. - P. 1273-1289.

71. Choi S.H., Jin S.E., Lee M.K. et al. Novel cationic solid lipid nanoparticles enhanced p53 gene transfer to lung cancer cells // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2008. - Vol. 68. - P. 545 - 554.

72. Chen H., Chang X., Du D. et al. Podophyllotoxin-loaded solid lipid nanoparticles for epidermal targeting // J.Controlled Release. 2006. - Vol. 110. -P.296 - 306.

73. Kumar V.V., Chandrasekar D., Ramakrishna S. et al. Development and evaluation of nitrendipine loaded solid lipid nanoparticles: Influence of wax and glyceride lipids on plasma pharmacokinetics // Int.J.Pharm. 2007. -Vol. 335. -P.167 - 175.

74. Muller R.H., Riihl D., Runge S., Schulze-Forster K., Mehnert W. Cytotoxicity of solid lipid nanoparticles as a function of the lipid matrix and the surfactant // Pharm.Res. Vol. 14. - P. 458 - 462.

75. Hall W.S., Patoczka J.B., Mirenda R.J. et al. Acute toxicity of industrial surfactants toMysidopsis bahia // Arch.Environ.Contam.Toxicol. 1989. -Vol. 18. -P.765 -772.

76. Cano M.L., Dyer S.D., DeCarvalho A.J. Effect of sediment organic carbon on the toxicity of a surfactant to Hyalella azteca // Environmental Toxicology and Chemistry. 1996. - Vol. 15. -P.141T- 1417.

77. Uner M. Preparation, characterization and physico-chemical properties of solid lipid nanoparticles (SLN) and nanostructured lipid carriers (NLC): their benefits as colloidal drug carrier systems // Pharmazie. 2006. - Vol. 61. -P.375 -386.

78. Hu F.Q., Jiang S.P., Du Y.Z. et al. Preparation and characterization of stearic acid nanostructured lipid carriers by solvent diffusion method in an aqueous system // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. 2005. - Vol. 45. - P.167-173.

79. Yang S.C., Lu L.F., Gai,Y. et al. Body distribution in mice of intravenously injected camptothecin solid lipid nanoparticles and targeting effect on brain // J.Controlled Release. 1999. - Vol. 59. - P. 299 - 307.

80. Dingier A., Blum R.P., Niehus H. et al. Solid lipid nanoparticles (SLNTM/LipopearlsTM) a pharmaceutical and cosmetic carrier for the application of vitamin E in dermal products .// J.Microencapsul. 1999: - Vol. 16 -P.751-767.

81. Yuan H., Wang L.L., Du Y.Z. et al. Preparation and characteristics of nanostructured lipid carriers for control-releasing progesterone by melt-emulsification // Colloids and Surfaces В: Biointerfaces. 2007. - Vol; 60. -P. 174 -179.

82. Radtke M., Souto E.B.,Muller R.H. Nanostructured lipid carriers: a novel generation of solid lipid drug carriers // Pharm.Tech.Eur. 2005. - Vol. 17. -P.45 - 50. ' ' ••'■•'. .

83. M. Uner. Preparation; characterization and; physico-chemical properties of solidllipid nanoparticlesand nanostmctored lipid carriers (NLG): their benefits as colloidal drug carrier systems // Pharmazic. 2006. - Vol.61. -P.375 - 386.

84. Jenning V., Thunemann A.F., Gohla S.H. Characterisation of a novel solid lipid nanoparticle carrier system based on binary mixtures of liquid and solid lipids II IntJJPharm: 2000i - Volil99. -РЛ67-177.

85. Emerich D.F. Targeted nanoparticle-based drug delivery and diagnosis // J Drug Target. 2007. - Vol.15; №3; - P. 163-183.99: Wagner E. Programmed drug delivery: nanosystems for tumor targeting // Expert Opin Biol Thcr. 2007. - Vol. 7, №5, - P.587-593.

86. Gregoriadis G. Drug entrapment in liposomes//FEBS Lett. 1973. - Vol.36, №3.-P. 292-296.

87. Барсуков Л.И: Липосомы // Соровский образовательный журнал. 1998.-№10.-С. 2-9.

88. Israelachvili J.N. Physical principles of membrane organization // Q Rev Biophys. 1980. - Vol: 13, №2.-P. 121-200.

89. The emergence of life from chemical origins to synthetic biology / pier luigi luisi. 2006. - P. 301

90. Johnston M.J. Therapeutically optimized rates of drug release can be achieved by varying the drug-to-lipid ratio in liposomal vincristine formulations // Biochim Biophys Acta. 2006. - Vol. 1758, №1. - P. 55-64.

91. Andresen T.L. Advanced strategies in liposomal cancer therapy: problems and prospects of active and tumor specific drug release // Prog Lipid Res. -2005. Vol. 44, №1. - P.68-97.

92. Sharma A. Activity of paclitaxel liposome formulations against human ovarian tumor xenografts // Int J Cancer. 1997. - Vol.71, №1. - P. 103-107.

93. Марголис Л.Б., Бергельсон Л.Д. Липосомы и их взаимодействие с клетками. М.: Наука, 1986. С.240.

94. Lanao J.M., Briones Е. Recent advances in delivery systems for anti-HtVl therapy // J Drug Target. 2007. - Vol. 15, №1. - P.21-36

95. Batzri S., Korn E.D. Single bilayer liposomes prepared without sonication // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Biomembranes. 1973. - Vol.298. -P.1015-1019.

96. Magee W.E., Goff C.W., Schoknecht J. et al. The interaction of cationic liposomes containing entrapped horseradish peroxidase with cells in culture // J.Cell Biol. 1974. - Vol.63. - P.492.

97. Edwards K. Analysis of liposomes // Talanta. 2006. - Vol.68. - P. 14321441.

98. Ruozi В., Tosi G., Forni F. et al. Atomic force microscopy and photon correlation spectroscopy: two techniques for rapid characterization of liposomes // Eur. J. Pharm. Sci. 2005. - Vol.25, №1. - P.81-89.

99. Palmer A., Wingert P., Nickels J. Atomic force microscopy and light scattering of small unilamellar actin-containing liposomes // Biophys. J. -2003. Vol.85, №2. - P.1233-1247.

100. Muller M., Mackeben S., Muller-Goymann C. Physicochemical characterisation of liposomes with encapsulated local anaesthetics // Int. J. Pharm. 2004. - Vol.274, №1-2. - P.139-148.

101. Jass J., Tjarnhage Т., Puu G. Atomic force microscopy imaging of liposomes // Methods Enzymol. 2003. - Vol.367. - P.199-213.

102. Berclaz N., Blochliger E., Muller M. Matrix Effect of Vesicle Formation as Investigated by Cryotransmission Electron Microscopy // J. Phys. Chem. В -2001.- Vol. 105. P. 1065-1071.

103. Grabielle-Madelmont C., Lesieur S., Ollivon M. Characterization of loaded liposomes by size exclusion chromatography // J. Biochem. Biophys. Methods. 2003. - Vol.56. - P. 189-217.

104. Chen P., Toribara Т., Warner H. Microdetermination of phosphorus // Anal. Chem. 1995. - Vol.28. - P.1756-1758.

105. Lopes L.B., Scarpa M.V., Silva G.V. et al. Studies on the encapsulation of diclofenac in small unilamellar liposomes of soya phosphatidylcholine // Colloids-and Surfaces B: Biointerfaces. 2004. - Vol.39. - P. 151-158.

106. Гумеров Ф. Сверхкритические флюиды и СКФ-технологии // Химический журнал. 2008. - №10. - С. 26-30:

107. Mayhew Е., Lazo R., Vail WJ, King J. and4 Green A.M. Characterization of liposomes prepared using a microemulsifier // Biochim. Biophys. Acta. -1984. Vol.775, №2. - P. 169-174.

108. Riaz M., Weiner N. Stability of phosphoinositldes containing- liposomes: effects of triton x-100, temperature and 68« rpm // Pak. J. Pharm. Sci (submitted). 1994. - Vol.7, №2'. - P.61-68.

109. Schubert H. Advances in the mechanical production of food emulsions // Proc. International Congress on Engineering and Food. 1997. - AA 82-AA 87.

110. Временная инструкция по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств на основе метода "ускоренного старения" при повышенной температуре И 42-2-82^3 000?^.: 1983. -С.13.

111. Tsukioka Y., Matsumura Y., Hamaguchi Т. Et al. Pharmaceutical and Biomedical Differences between Micellar. Doxorubicin (NK911) and1.posomal Doxorubicin (Doxil) // Cancer Science. 2002. - Vol. 93, №10. -P. 1145-1153.

112. Коваленко Л. П., и др. Противовоспалительные свойства ноопепта (дипептидного ноотропа, ГВС-111) // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2002. - Т.65, № 2. - С. 53-55.

113. Хабриев Р. У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М. : Медицина, 2005. -С. 832.

114. Jafari A. Parenteral administration of glutamine modulates acute phase response in postparturient dairy cows // J Dairy Sci. 2006. - Vol. 89, №12. -P. 4660-4668.

115. Needham D. The mechanochemistry of lipid vesicles examined by micropipette manipulation techniques // Surfactant Science series. 1996. -Vol.62.-P. 373-444.

116. De Giewr J., Mandersloot J.G., Van Deenen L.M. Lipid composition and permeability of liposomes // BBA. 1968. - Vol.150. - P. 666-675.

117. Sabin J. Characterization of phospholipid+semifluorinated alkane vesicle system // Colloids Surf В Biointerfaces. 2006. - Vol. 47, №1. - P. 64-70.

118. Haillet F.R., March J., Nickel B.G., Wood J.M. Mechanical properties of vesicles. II. A model for osmotic swelling and lysis // Biophys. J. 1993. -Vol.64.-P. 436^42

119. Heurtault В. Physico-chemical stability of colloidal lipid particles // Biomaterials. 2003. - Vol. 24. -P.4283^1300.

120. Lu W., He L.C., Zeng X.-M. HPLC method for the pharmacokinetics and tissue distribution of taspine solution and taspine liposome after intravenous administrations to mice // J. Pharm. Biomed. Analysis. 2008. - Vol.46. - P. 170-176.

121. Wasan K.M., Cassidy S.M. Role of plasma lipoproteins in modifying the biological activity of hydrophobic drugs // J. Pharm. Sci. -1998. V.87. - P. 411-424.

122. Wasan K.M., Brocks D.R., Lee S.D. et al. Impact of lipoproteins on the biological activity and disposition of hydrophobic drugs: implications for drug discovery // Nat. Rev. Drug. Discov. 2008. - V.7, №1. - P. 84-99.

123. Kubinyi H., Folkers G. et al. Drug-Membrane Intersctions: Analysis, Drug Distribution, Modalling / Mannhold R. New York.: John Wiley & Sons., 2002. - C.360.

124. Amin K., Ka-Yun Ng, Brown C.S. et al. // Pharm. Res. 2001. - Vol. 18, №7.-P. 914-921.

125. FDA drug registration: URL: http://www.registrarcorp.com (дата обращения 05.06.2010).

126. Wong H.L., Rauth A.M., Bendayan R. A new polymer-lipid hybrid nanoparticle system increases cytotoxicity of doxorubicin against multidrug-resistant human breast cancer cells // Pharm Res. -2006. Vol. 23, №7. -P.1574-1585.