Флуориметрическое определение низкомолекулярных органических соединений, основанное на образовании агрегатов краситель – аналит – противоион тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.02, кандидат наук Захаренкова Софья Александровна

• Захаренкова Софья Александровна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Захаренкова Софья Александровна

Введение

Обзор литературы

Глава 1. Прямое флуориметрическое определение аналитов

Глава 2. Непрямое флуориметрическое определение низкомолекулярных органических соединений

2.1. Методы, основанные на использовании вспомогательного компонента

2.2. Методы, основанные на агрегации

2.3. Применение поверхностно-активных веществ во флуориметрическом

анализе

Глава 3. Визуализация доставки низкомолекулярных органических соединений в клетки и ткани

3.1. Системы доставки лекарств

3.2. Визуализация доставки лекарств

Экспериментальная часть

Глава 4. Реагенты, посуда, инструментальное обеспечение, обработка результатов измерений, методики эксперимента

4.1. Реагенты

4.2. Посуда

4.3. Инструментальное обеспечение

4.4. Методики эксперимента

4.5. Обработка результатов измерений

Результаты и их обсуждение

Глава 5. Оптические свойства карбоцианиновых флуорофоров

Глава 6. Определение гидрофильных аналитов

6.1. Влияние аналитов на флуоресценцию карбоцианинов

6.2. Схема агрегации в системе флуорофор - анионный ПАВ - катионный

аналит

6.3. Схема агрегации в системе флуорофор-катионный ПАВ - анионный

аналит

6.4. Влияние природы ПАВ и флуорофора на интенсивность флуоресценции

6.5. Определение неомицина в водном растворе и моче человека

Глава 7. Определение амфифильных аналитов

Глава 8. Использование специфических взаимодействий флуорофор - аналит

Глава 9. Хлорофилл как доступный БИК-флуорофор

9.1 Оптические свойства растворов хлорофилла а

9.2. Влияние аналитов на флуоресценцию хлорофилла а в водных растворах

ПАВ

9.3. Выбор условий определения неомицина в предмицеллярном растворе

ДДС

Глава 10. Визуализация доставки аналитов в эукариотические клетки с использованием хитозана

10.1. Образование агрегатов Су-1 - ПГМГ - цефтриаксон

10.2. Инкапсулирование тройного агрегата в хитозановый контейнер

10.3 Исследование токсичности контейнеров

10.4 Визуализация доставки контейнеров в клетки рака молочной железы

человека

Заключение

Выводы

Благодарности

Список литературы

Список сокращений и условных обозначений

АОТ - Аэрозоль ОТ (докузат натрия)

BODIPY - Бор-дипиррометен

CHAPS - 3-[(3-Холамидопропил)диметиламмонио]-1 -пропансульфокислота

Су - Карбоцианин

EMA - Европейское медицинское агентство

FDA - Управление по санитарному надзору за качеством пищевых

продуктов и медикаментов

FRET - Фёрстеровский резонансный перенос энергии

LD50 - Полулетальная доза

Рс - Фталоцианин

АМФ - Аденозинмонофосфат

АТФ - Аденозинтрифосфат

БГТ - Борграфеновые точки

БДТА - Бензилдиметилтетрадециламмония хлорид

БИК - Ближний инфракрасный

БСА - Бычий сывороточный альбумин

ВЭЖХ - Высокоэффективная жидкостная хроматография

ГИП - Гидрофобная ионная пара

ДДБС - Додецилбензилсульфат натрия

ДДС - Додецилсульфат натрия

ДМСО - Диметилсульфоксид

ДНК - Дезоксирибонуклеиновая кислота

ДРС - Динамическое рассеяние света

ДТАБ - Додецилтриметиламмония бромид

ДХ - Дезоксихолат натрия

ИК - Инфракрасный

ККМ - Критическая концентрация мицеллообразования

КЛСМ - Конфокальный лазерный сканирующий микроскоп

КР - Каликс[4]резорцинарен

КТ - Квантовые точки

МАЛДИ - Матрично-активированная лазерная десорбция/ионизация

МС - Масс-спектрометрия

НМФ - Нуклеотидмонофосфат

НЧ - Наночастицы

НЧЗ - Наночастицы золота

ПАВ - Поверхностно-активное вещество

ПГК - Полигликолевая кислота

ПГМГ - Полигексаметиленгуанидин

ПГМК - Сополимер гликолевой и молочной кислот

ПМК - Полимолочная кислота

ПЭМ - Просвечивающий электронный микроскоп

РИТЦ - Изотиоцианат родамина

РРС - Рэлеевское рассеяние света

ТГФ - Тетрагидрофуран

ТНБС - Тринитробензолсульфокислота

ТНТ - Тринитротолуол

ТСХ - Тонкослойная хроматография

ТФЭ - Тетрафенилэтилен

УМФ - Уридинмонофосфат

УТ - Углеродные точки

УФ - Ультрафиолетовый

ФИТЦ - Изотиоцианат флуоресцеина

ФСБ - Фосфатно-солевой буфер

ЦТАБ - Цетилтриметиламмония бромид

ЭДК - 1-Этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимид

ЯМР - Ядерный магнитный резонанс

Введение

Актуальность темы

Флуориметрический метод получил широкое распространение в химическом анализе благодаря таким преимуществам, как высокая чувствительность, простота и низкая стоимость. Важнейшим преимуществом метода является возможность визуализации аналитов при решении задач медицинской диагностики и доставки лекарств. Многие селективные флуориметрические методики основаны на перестройке системы ковалентных связей флуорофора, однако разработка селективных реагентов для флуориметрического определения низкомолекулярных органических соединений требует значительных синтетических усилий. По этой причине перспективна разработка подходов, основанных на нековалентных взаимодействиях, таких как самосборка и агрегация. Такие флуориметрические методики могут быть весьма чувствительными и селективными [1]. Преимущества метода заключаются также в доступности красителей и вспомогательных реагентов, в возможности гибко подбирать условия определения. Явления агрегации используют в аналитической флуориметрии с 2007 г., но лишь для ограниченного круга аналитов. Актуален поиск новых схем определения низкомолекулярных органических соединений с использованием агрегации, которые позволили бы перейти к определению более широкого круга аналитов, обеспечив их простое, быстрое и селективное определение с применением доступных флуорофоров, без необходимости синтезировать специфические рецепторы.

Еще одна область, в которой основанные на агрегации методы, по нашему мнению, являются перспективными - in vivo мониторинг местонахождения лекарственного вещества в клетках, тканях и организмах (imaging-guided drug delivery - визуализация доставки лекарств). Сама доставка лекарств - крупное направление в химии, биологии и медицине, однако задачи визуализации доставки ставятся сравнительно редко. Несложно визуализировать доставку гидрофобных соединений, которые с этой целью помещают в наноконтейнер с гидрофобным красителем. Иногда используют ковалентную прививку флуорофора, что сложно и изменяет свойства соединения, которое нужно пометить. Гидрофильные соединения, как правило, не требуют адресной доставки, поскольку легко проникают через клеточные мембраны из раствора. Однако это не снимает задачи визуализации их доставки.

К числу наиболее распространенных красителей, флуоресцирующих в ближней инфракрасной (БИК) области спектра, относятся карбоцианины. Эти соединения нередко используют для решения задач биовизуализации, поскольку как возбуждающее (дальнее красное) излучение, так и эмиссия (700-800 нм) этих

веществ располагаются в первом «окне прозрачности» биологических тканей (6501000 нм). Постоянно синтезируются новые структуры, потенциально пригодные для решения всех вышеперечисленных задач. В частности, серия новых соединений была недавно получена на кафедре медицинской химии и тонкого органического синтеза МГУ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Флуориметрическое определение низкомолекулярных органических соединений, основанное на образовании агрегатов краситель – аналит – противоион»

Цель работы

Создание способов определения и визуализации доставки низкомолекулярных органических соединений на основе ряда карбоцианиновых БИК-красителей.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Предложить способы получения аналитических сигналов низкомолекулярных органических соединений (лекарственных веществ молекулярной массой порядка 400-700 Да) с БИК-красителями (в основном, новыми пентаметиновыми карбоцианинами) по различным механизмам взаимодействия.

2. Выявить наиболее эффективные и селективные флуорофоры на основании изучения влияния на аналитический сигнал природы компонентов (красителей и поверхностно-активных веществ (ПАВ)) и свойств красителя (в частности, гидрофобности).

3. Предложить вероятные схемы формирования аналитического сигнала.

4. Показать возможность определения отдельных аналитов в объектах и визуализации доставки лекарственных веществ в эукариотические клетки.

Научная новизна

Обнаружен новый класс систем флуоресцентный краситель - аналит - ПАВ, в которых наблюдается селективное повышение интенсивности флуоресценции вследствие образования тройных агрегатов красителя с аналитом и ПАВ. В этих системах красители - гидрофобные карбоцианины, фталоцианины или хлорофилл, аналиты - многофункциональные гидрофильные ионизующиеся органические соединения молекулярной массой 400-700 Да, а ПАВ противоположно заряжены по отношению к аналиту и находятся в субмицеллярной концентрации.

Обнаружено повышение интенсивности флуоресценции ряда карбоцианинов и фталоцианинов в присутствии амфифильных органических соединений массой 300-500 Да, объясняемое солюбилизацией красителя в мицеллоподобных структурах аналита.

Обнаружено специфическое нековалентное взаимодействие ряда карбоцианинов с метамизолом или гентамицином в присутствии бромида

цетилтриметиламмония, приводящее к существенным спектральным изменениям, предположительно, вследствие искажения конформации полиметиновой цепи флуорофора.

Предложено использование хлорофилла в качестве доступного и нетоксичного БИК-флуоресцентного реагента.

Предложен способ получения наночастиц сшитого диальдегидом анионированного хитозана, включающих нековалентные агрегаты гидрофильного модельного вещества с подходящим противоионом и гидрофобным карбоцианином, длительно сохраняющим флуоресценцию в таких частицах.

Практическая значимость

Реализован способ регистрации БИК-флуоресценции, заключающийся в облучении образцов с помощью светодиодов, фотографировании флуоресцирующих образцов с помощью БИК-фотоаппарата и обработке изображений. Показана корреляция данных, полученных по фотографиям, со спектрами флуоресценции.

Предложена флуоресцентная методика определения аминогликозидных антибиотиков, основанная на агрегации аналитов с додецилсульфатом натрия, в водных растворах и биообъектах. Диапазон определяемых содержаний неомицина в воде и моче составил 0,05-2 мМ, предел обнаружения - 4*10-5 М. Показана возможность определения 1*10-5 М неомицина в моче с использованием хлорофилла а и додецилсульфата натрия.

Предложена методика флуориметрического определения метамизола в водном растворе в присутствии мицеллярного ЦТАБ с помощью карбоцианинового красителя в диапазоне 1,4х10-7 - 1,1х10-4 М, предел обнаружения - 0,1 мкМ.

Показана возможность использования карбоцианиновых флуорофоров для визуализации доставки в эукариотические клетки гидрофильных соединений (на примере цефтриаксона с полигексаметиленгуанидином в качестве противоиона) в хитозановых контейнерах.

Положения, выносимые на защиту

1. Интенсивность флуоресценции гидрофобных карбоцианиновых красителей, производных бензиндоленина, понижается в воде и значительно повышается в результате встраивания в гидрофобные домены агрегатов противоположно заряженных ПАВ и аналита.

2. Флуориметрический метод, основанный на агрегации противоположно заряженных частиц и встраивании красителя в агрегат, применим для определения неомицина в растворах и биологических жидкостях.

3. Карбоцианиновые красители могут вступать в специфические взаимодействия с отдельными аналитами в мицеллах ЦТАБ, что приводит к

понижению интенсивности флуоресценции красителя в БИК-области и повышению - в УФ-диапазоне.

4. Хлорофилл а, являясь БИК-флуорофором, может встраиваться в агрегаты аналит-противоион с последующим повышением интенсивности флуоресценции, что позволяет использовать его для определения аналитов.

5. Тройные агрегаты краситель - аналит - противоион, включенные в биосовместимый хитозановый контейнер, позволяют визуализировать доставку лекарственных веществ в эукариотические клетки.

Степень достоверности

Достоверность полученных результатов обеспечена использованием комплекса инструментальных методов анализа, статистической оценкой результатов анализа и применением современного оборудования.

Соответствие паспорту научной специальности

Диссертационная работа соответствует паспорту специальности 02.00.02 -Аналитическая химия по областям исследований:

• методы химического анализа (химические, физико-химические, атомная и молекулярная спектроскопия, хроматография, рентгеновская спектроскопия, масс-спектрометрия, ядерно-физические методы и др.);

• анализ органических веществ и материалов;

• анализ лекарственных препаратов.

Апробация результатов исследования

Основные результаты работы представлены на следующих конференциях:

2021 год: XXVIII Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2021», Москва, Россия, 12-23 апреля; 5-я Российская конференция МедХим-Россия 2021, Волгоград, Россия, 5-8 октября.

2020 год: II Школа-конференция для молодых ученых «Супрамолекулярные стратегии в химии, биологии и медицине: фундаментальные проблемы и перспективы, Казань, Россия, 19-21 октября; XXVII Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2020», Москва, Россия, 10-27 ноября;

2019 год: XXVI Международная конференция студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов», Москва, Россия, 8-12 апреля, XXI Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, Санкт-Петербург, Россия, 9-13 сентября.

Гранты

Диссертационная работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ № 20-13-00334а.

Публикации

По материалам работы опубликовано 10 печатных работ, в том числе 4 статьи в рецензируемых научных изданиях, индексируемых в базах данных Web of Science, Scopus и рекомендованных Диссертационным советом МГУ по специальности 02.00.02 - «Аналитическая химия», и 6 тезисов докладов на российских конференциях.

Личный вклад автора

Личный вклад автора заключается в поиске, систематизации и анализе литературных данных по теме работы; постановке цели и задач исследования, планировании и непосредственном проведении экспериментальной работы; обработке и интерпретации полученных данных, подготовке к публикации результатов проведенных исследований, формулировании научных положений, выносимых на защиту, и выводов. Во всех опубликованных работах вклад автора является определяющим. В выполнении отдельных разделов работы принимали участие студенты А.Н. Лебедева, М.И. Лебедева, А.А. Бартошевич, А.А. Добровольский, М.В. Кокшарова.

Изображения агрегатов, полученные с помощью ТЕМ-микроскопии, получены к.т.н. С.С. Абрамчуком (кафедра высокомолекулярных соединений Химического факультета МГУ) и к.х.н. А.В. Гаршевым (кафедра неорганической химии МГУ). Масс-спектры МАЛДИ, используемые в работе, зарегистрированы к.х.н. Н.Ю. Половковым (Институт нефтехимического синтеза РАН), ИК-спектры - к.х.н. В.М. Сенявиным (кафедра физической химии МГУ). ВЭЖХ проведена к.х.н. М.А. Статкусом (кафедра аналитической химии МГУ). Фотографии клеток и спектры их флуоресценции в конфокальном микроскопе получены к.ф.-м.н. А.А. Ежовым (физический факультет МГУ). Исследования токсичности проведены к.х.н. К.Ю Власовой (кафедра химической энзимологии Химического факультета МГУ).

Структура и объем работы

Представленная работа изложена на 147 страницах машинописного текста, включает 83 рисунка и 13 таблиц, состоит из введения, 3 глав литературного обзора, 1 главы экспериментальной части, 6 глав, представляющих результаты исследований и их обсуждение, заключения, выводов, списка используемых сокращений и списка используемой литературы, содержащего 224 наименования.

Обзор литературы

Настоящий обзор посвящен определению низкомолекулярных органических соединений, в том числе лекарственных веществ различных фармакотерапевтических классов, с использованием флуориметрических методов, основанных на агрегации.

Флуориметрические методы имеют такие преимущества, как высокая чувствительность [2, 3], низкая стоимость, селективность и удобство в использовании [4], что делает их разумной альтернативой другим инструментальным методам анализа. На сегодняшний день круг аналитов, которые можно определить флуориметрическим методом, ограничен. Как правило, определяют вещества, для которых характерны процессы переноса энергии и электрона. Расширить круг определяемых аналитов позволят флуориметрические методы, основанные на агрегации. Это относительно новая группа методов, которые могут быть довольно селективными и чувствительными. Кроме того, они не требуют синтеза специфических рецепторов, разработка которых связана со значительными синтетическими усилиями. Основанные на агрегации методы могут найти применение и в области биовизуализации, поскольку не требуют ковалентного введения флуоресцентных меток и должны позволить наблюдать местоположение аналитов в клетках.

Глава 1. Прямое флуориметрическое определение аналитов

Для флуориметрического определения веществ используют реагенты различной природы. Это флуоресцентные наноструктуры и молекулярные флуорофоры, как низкомолекулярные, так и полимерные. Наибольший интерес для нас представляет группа низкомолекулярных флуорофоров в связи с доступностью и разнообразием химической структуры.

Флуорофор - химическое вещество, обладающее способностью испускать излучение в ответ на световое возбуждение. Обычно флуорофоры являются относительно небольшими органическими веществами с молекулярной массой до одного килодальтона, содержащими в структуре делокализованные п-электроны [5]. Увеличение их числа сдвигает спектр флуоресценции в более длинноволновую область [6]. Низкомолекулярные флуорофоры могут испускать излучение во всем видимом диапазоне, включая БИК, а их квантовые выходы могут варьироваться от практически 0 до почти 100%. Их преимуществом является возможность, изменяя набор функциональных групп, синтезировать молекулу с заданными свойствами для решения конкретной задачи [2, 5, 7].

Кроме того, вследствие небольших изменений в молекуле флуорофора при взаимодействии с аналитом существует возможность регуляции интенсивности флуоресценции, являющаяся основой для создания флуоресцентных реагентов. Одним из распространенных приемов является присоединение снижающей интенсивность флуоресценции (вплоть до полного тушения) группы, которая удаляется в результате реакции с аналитом. Классическим примером является диацетат флуоресцеина (рис. 1а). Ацетилирование фенольных кислородов флуоресцеина приводит к тому, что молекула находится в лактонной форме, лишенной флуоресценции. В результате химического или ферментативного гидролиза сложного эфира молекула принимает интенсивно флуоресцирующую открытую форму [3].

Другой подход заключается в изменении структуры флуорофора. Примером является производное транс-коричной кислоты (рис. 1б). Воздействие на молекулу излучением ультрафиолетового (УФ) диапазона вызывает транс-цис изомеризацию. Цис-форма претерпевает быстрое образование лактона с разрывом эфирной связи, в результате чего образуется флуоресцирующий кумарин [7, 8].

Еще одна стратегия основывается на явлении Фёрстеровского переноса энергии (FRET) [9], заключающегося в безызлучательном переносе энергии от молекулы донора, находящейся в возбужденном состоянии, к молекуле акцептора. Обычно FRET наблюдается в случае двух различных по структуре молекул, при этом спектр излучения донора должен перекрываться со спектром поглощения

а)

б)

в)

сн,

р. х^я

О' ^О С Но

г)

д)

Изменение полярности среды

г

^СН;

^. ,0

N'

^ Неполярный /

растворитель • ^........."

Рис. 1. Схематическое представление различных способов регуляции эмиссии флуориметрических реагентов. Темно-синим цветом выделены нефлуоресцирующие структуры, голубым - флуоресцирующие.

акцептора [10]. Однако FRET также может иметь место в случае двух флуорофоров c одинаковой структурой и малым стоксовым сдвигом, например, BODIPY, характеризующихся стабильностью при изменяющихся условиях окружающей среды и стоксовым сдвигом <20 нм [11]. Примером данного подхода служит субстрат фосфолипазы (рис. 1в), не флуоресцирующий вследствие переноса энергии между двумя молекулами BODIPY, встроенными в липидные радикалы.

В результате ферментативного гидролиза эфирной связи образуются интенсивно флуоресцирующие жирная кислота и фосфолипид [12].

Кроме того, изменения флуоресценции могут быть вызваны изменением электронного строения флуорофора. Примером может служить такой индикатор Ca2+, как Fluo-4 (рис. 1г). В несвязанном состоянии неподеленные пары электронов анилиновых фрагментов флуорофора тушат флуоресценцию в результате фотоиндуцированного переноса электронов. В присутствии ионов кальция происходит образование хелатного комплекса с изменением энергии этих электронных пар, что приводит к значительному увеличению интенсивности флуоресценции [13, 14].

И наконец, регулировать флуоресценцию можно, изменяя условия окружающей среды, например, ее полярность [15, 16]. Ярким примером является нильский красный, флуорофор с выраженными сольвато-флуорохромыми свойствами (рис. 1д). Нильский красный не флуоресцирует в водном растворе, так как является гидрофобным и агрегируется, а также образует водородные связи с молекулами воды, вызывающие безызлучательные переходы [17]. В неполярной среде наблюдается значительный гипсохромный сдвиг и повышение квантового выхода флуорофора [18].

Существует большое разнообразие структур низкомолекулярных флуорофоров и, как следствие, химических и спектральных свойств, что также является их большим преимуществом. Наиболее часто в качестве флуоресцентных реагентов используются производные кумарина, флуоресцеина, родамина, BODIPY, цианина, феноксазина. Их структуры и цвет флуоресценции представлены на рис. 2.

Флуоресцеин Родамин Карбоцианины

Рис. 2. Структуры флуорофоров, наиболее часто используемых в качестве основы для создания реагентов.

Описанные в этом разделе принципы получения аналитического сигнала относятся к прямым. «Прямой» анализ основан на непосредственном появлении аналитического сигнала в ответ на изменение структуры флуорофора в присутствии аналита и подразумевает отсутствие промежуточных этапов в формировании сигнала и необходимости добавлять дополнительные реагенты. «Прямой» флуориметрический реагент, как правило, имеет центр связывания с аналитом и флуоресцирующую структуру, чувствительную к такому взаимодействию. Отметим, что требуется затратить специальные усилия на то, чтобы получить реагент, в котором эти части связаны ковалентно.

Прямое определение позволяет определять аналиты различной природы: от малых ионов до биополимеров и клеточных структур. При этом можно выделить ряд классов соединений, которым посвящено наибольшее количество работ (например, биотиолы, аминокислоты, нитросоединения). Такая популярность вызвана не столько актуальностью определения именно этих веществ, сколько возможностью разработки соответствующих методик.

Для определения же большинства других низкомолекулярных органических соединений можно найти в лучшем случае единичные работы, что говорит о сложности разработки соответствующих методик. В связи с этим актуальна задача разработки флуориметрических методик на возможно более широкий круг аналитов. Это можно достичь, применяя подходы, не связанные с прямым взаимодействием аналит - флуорофор. Такие подходы рассмотрены во второй главе обзора.

Глава 2. Непрямое флуориметрическое определение низкомолекулярных органических соединений

Как известно, характеристики флуоресцентного излучения могут изменяться в широком диапазоне в результате слабых межмолекулярных взаимодействий: ван-дер-Ваальсовых, водородных или электростатических. Прямой анализ основан на непосредственном появлении аналитического сигнала в ответ на изменение структуры флуорофора в присутствии аналита и подразумевает отсутствие промежуточных этапов в формировании сигнала и необходимости добавлять дополнительные реагенты. «Прямой» флуорофор имеет центр связывания с аналитом и флуоресцирующую структуру, чувствительную к такому взаимодействию. Зачастую бывает непросто получить флуориметрический реагент, в котором эти части связаны ковалентно.

Прямое определение позволяет определять аналиты различной природы: от малых ионов до биополимеров и клеточных структур. При этом можно выделить ряд соединений (точнее, классов соединений), которым посвящено наибольшее количество работ (например, биотиолы, аминокислоты, нитросоединения). Такая популярность вызвана не столько актуальностью определения именно этих веществ, сколько возможностью разработки соответствующих методик.

Для определения большинства низкомолекулярных органических соединений можно найти в лучшем случае единичные работы, что говорит о сложности разработки соответствующих методик. В связи с этим актуальна задача разработки флуориметрических методик на возможно более широкий круг аналитов. Это можно достичь, применяя подходы, не связанные с прямым взаимодействием аналит - флуорофор.

Непрямой анализ включает в себя несколько стадий и требует добавления, помимо флуорофора, дополнительных реагентов [6]. При этом возможности флуориметрического метода существенно расширяются, в частности, за счет расширения круга определяемых веществ.

2.1. Методы, основанные на использовании вспомогательного

компонента

Y. Huang и соавт. [19] и соавт. разработали флуориметрический реагент на основе УТ, модифицированных бис(3-пиридилметил)амином для селективного обнаружения глутатиона в присутствии его аналогов: цистеина и гомоцистеина. Анализ можно осуществлять двумя способами. Первый способ основан на образовании нефлуоресцирующего комплекса УТ с ионами Cu2+, которые, как известно, являются тушителями флуоресценции. Последующее добавление

глутатиона приводит к восстановлению Cu2+ до Cu+ и, как следствие, к восстановлению флуоресценции реагента. Второй способ реализуется посредством образования интенсивно флуоресцирующих комплексов УТ с Ag+. В присутствии глутатиона имеет место конкурентное образование комплексов последнего с ионами серебра, что приводит к тушению флуоресценции УТ до первоначальной интенсивности. Авторы отмечают, что оба способа проведения анализа обеспечивают селективное обнаружение глутатиона в присутствии других биотиолов. Также авторы отмечают возможность применения данного метода для внутриклеточной визуализации глутатиона. Пределы обнаружения составили 42 и 54 нМ, соответственно. Данный флуоресцентный реагент биосовместим с клетками линии HeLa и может использоваться для визуализации глутатиона в живых тканях.

B. Makwana и соавторы [20] разработали метод определения лейцина, основанный на использовании НЧЗ, восстановленных и стабилизированных каликс[4]резорцинареном (КР), представляющим собой продукт конденсации резорцина и альдегидов в кислой среде. Каликсарены благодаря своей доступности и универсальности получили широкое применение в стабилизации и использовании НЧЗ [21-24]. Размер полученных частиц варьировался от 25 до 35 нм. На флуоресценцию НЧЗ-КР не влияли ионы металлов, такие как Ag+, Zn2+, Cd2+, Hg2+, Co2+, Ni2+, Pb2+, T^+и Fe3+, однако ионы Cu2+ вызвали сдвиг пика флуоресценции в длинноволновую область, что указывает на некоторое нарушение поверхностной модификации наночастиц золота. Ионы Cu2+ известны как сильный тушитель из-за их электронной структуры (d9). Тушение, по всей вероятности, связано с переносом электрона от флуорофора к тушителю. Также имеет место сильное ион-дипольное взаимодействие между Cu2+ и наночастицами флуорофора вследствие большого заряда и относительно небольшого размера атома по сравнению с другими металлами [25]. Однако в присутствии лейцина наблюдается восстановление флуоресценции вследствие электростатических взаимодействий протонированной аминогруппы лейцина и ионов AuCl4- на поверхности НЧЗ. Предел обнаружения аминокислоты составляет 0.1 мкМ.

В работе [26], посвященной обнаружению аргинина, рассмотрены преимущества комбинированной системы, включающей НЧЗ и углеродные точки (УТ), для определения аргинина. T. Liu и соавторы успешно синтезировали УТ одностадийным методом из этиленгликоля. Так как полученные УТ проявляли сильные восстановительные свойства в щелочной среде, не было необходимости использовать дополнительные восстановители и стабилизаторы в процессе синтеза НЧЗ из золотохлористоводородной кислоты. Авторы исследовали возможности

применения нового подхода для обнаружения аргинина, основанного на ограничении роста комбинированных частиц НЧЗ/УТ.

Аргинин является самой основной аминокислотой (изоэлектрическая точка (р1) - 10,76) по сравнению с остальными 20 протеинобразующими аминокислотами. Гуанидиновая группа в молекуле аргинина является сильным основанием и полностью протонируется при физиологических значениях рН (7,4). Положительно заряженные молекулы аргинина взаимодействуют с тетрахлороауратом и УТ вследствие электростатических взаимодействий. Таким образом, в присутствии аргинина не происходит восстановление Ли3+ и образование НЧЗ. Авторы также доказали, что ключевую роль играет гуанидиновая группа в молекуле аргинина: присутствие другой положительно заряженной аминокислоты не могло предотвратить образование композита НЧЗ/УТ, в то время как другие вещества, содержащие гуанидиновую группу (такие, как аминогуанидин, агматин, гуанидинуксусная и гуанидинпропионовая кислоты), препятствовали взаимодействию золотохлористоводородной кислоты и УТ. В результате в присутствии аргинина не наблюдалось тушения флуоресценции УТ, а цвет раствора не изменялся. Таким образом, авторы получили высокочувствительную (предел обнаружения 450 нМ) и селективную систему с формированием двойного аналитического сигнала (колориметрический и флуориметрический) для обнаружения аргинина.

Аскорбиновая кислота является восстановителем и антиоксидантом благодаря ее способности отдавать один или два электрона [27-29], является кофактором ферментов [30, 31], участвует в иммунных процессах [32, 33]. Ъ. Х1е и соавт. [34] для обнаружения аскорбиновой кислоты предложили УТ, синтезированные гидротермическим способом из лимонной кислоты. На поверхности УТ находятся карбоксильные группы, которые модифицировали 1-аминопропил-3-метилимидазолом с образованием амидной связи. Полученные УТ обладают интенсивной флуоресценцией при 410 нм (возбуждение при 380 нм), которая тушится в присутствии ионов Бе3+ в результате образования комплекса с карбоксильными и гидроксильными поверхностными группами УТ. Авторы изучили некоторые биомолекулы, в том числе нейротрансмиттеры и аминокислоты, и установили, что только аскорбиновая кислота регенерирует флуоресценцию УТ, восстанавливая Бе3+ до Бе2+, так как Бе2+ не влияет на интенсивность флуоресценции УТ.

2.2. Методы, основанные на агрегации

Для непрямого определения успешно используют флуоресцентный метод, основанный на агрегации. Интенсивность флуоресценции в большой степени зависит от стабильности флуорофора в возбужденном состоянии и различных безызлучательных процессов (внутримолекулярные взаимодействия, внутримолекулярный перенос заряда, вращение молекулы). Агрегация может ограничить последние и привести к повышению интенсивности флуоресценции [35, 36]. Это явление нередко возникает в случае флуорофоров с вращающимися группами, например, фенильными кольцами. Такие флуорофоры могут иметь структуру, похожую на пропеллер (рис. 3) [37, 38]. Яркими примерами таких флуорофоров являются производные тетрафенилэтилена (ТФЭ), потушенные в растворе тетрагидрофурана (ТГФ), однако при добавлении в раствор воды образуются агрегаты, что приводит к появлению флуоресценции (aggregation-induced emission) [39, 40]. Эти флуорофоры хорошо растворимы в ТГФ, хлороформе и ацетонитриле, умеренно растворимы в этаноле и нерастворимы в воде [41]. Разработан еще ряд флуорофоров с аналогичными свойствами: тетрафенилпиразин, хинолин-малонитрил, цианостильбен, 9,10-дистирилантрацен и другие [42].

Y. Liu и соавт. [43] предложили флуоресцентный реагент для селективного определения цистеина на основе ТФЭ с ковалентно привитым малеимидом. Реагент не обладает флуоресценцией ни в растворе, ни в твердом состоянии. В присутствии цистеина образуется тиопроизводное флуорофора, что приводит к повышению интенсивности флуоресценции в результате агрегации. Авторы отмечают возможность обнаружения цистеина вплоть до 1 нг/мл на пластинке для тонкослойной хроматографии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Захаренкова Софья Александровна, 2022 год

Список литературы

1. Fan J., Ding L., Fang Y. Surfactant Aggregates Encapsulating and Modulating: An Effective Way to Generate Selective and Discriminative Fluorescent Sensors. // Langmuir. 2018. V. 35. P. 326-341.

2. Valeur B., Berberan-Santos M. N. Molecular fluorescence: Principles and Applications. Weinheim: Wiley VCH. 2012. 2nd ed. 592 p.

3. Лакович Дж. Основы флуоресцентной спектроскопии. М.: Мир, 1986. 396 с.

4. Altschuh D., Oncul S., Demchenko A.P. Fluorescence sensing of intermolecular interactions and development of direct molecular biosensors. // J. Mol. Recognit. 2006. V. 19. № 6. P. 459-477.

5. Grimm J.B., Heckman L.M., Lavis L.D. The chemistry of small-molecule fluorogenic probes. // Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. 2013. V. 113. P. 1-34.

6. Demchenko A. P. Introduction to fluorescence sensing. Berlin: Springer. 2015. 2d ed. 825 p.

7. Cho S.Y., Song Y.K., Kim J.G., Oh S.Y., Chung C.M. Photoconversion of o-hydroxycinnamates to coumarins and its application to fluorescence imaging. // Tetrahedron Lett. 2009. V. 50. P. 4769-4772.

8. Gagey N., Neveu P., Benbrahim C., GoetzB., AujardI., Baudin J.B., Jullien L. Two-photon uncaging with fluorescence reporting: evaluation of the o-hydroxycinnamic platform. // J. Am. Chem. Soc. 2007. V. 129. P. 9986-9998.

9. Stryer L., HauglandR.P. Energy transfer: a spectroscopic ruler. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1967. V. 8. P. 719-726.

10. Sapsford K.E., Berti L., Medintz I.L. Materials for fluorescence resonance energy transfer analysis: beyond traditional donor-acceptor combinations. // Angew. Chem. Int. Ed. 2006. V. 45. P. 4562-4588.

11. Haugland R.P., Spence M.T.Z., Johnson I.D., Basey A. The handbook: a guide to fluorescent probes and labeling technologies. Eugene, OR: Molecular Probes. 2010. 10th ed. 1126 p.

12. Mitnaul L.J., Tian J., Burton C., Lam M.H., Zhu Y., Olson S.H., Schneeweis J. E., Zuck P., Pandit S., Anderson M., Maletic M. M., Waddell S. T., Wright S. D., Sparrow C. P., Lund E. G. Fluorogenic substrates for high-throughput measurements of endothelial lipase activity. // J. Lipid. Res. 2007. V. 48. P. 472-482.

13. Minta A., Kao J.P., Tsien R. Y. Fluorescent indicators for cytosolic calcium based on rhodamine and fluorescein chromophores. // J. Biol. Chem. 1989. V. 264. P. 8171-8178.

14. Tsien RY. New calcium indicators and buffers with high selectivity against magnesium and protons: design, synthesis, and properties of prototype structures. // Biochemistry. 1980. V. 19. P. 2396-2404.

15. Shyamal M., Maity S., Mazumdar P., Sahoo G. P., Maity R., Misra A. Synthesis of an efficient Pyrene based AIE active functional material for selective sensing of 2,4,6-trinitrophenol. // J. Photochem. Photobiol. A. 2017. V. 342. P. 1-14.

16. Kumar A., Chae P. S. New 1,8-naphthalimide-conjugated sulfonamide probes for TNP sensing in water. // Sens. Actuators B. 2017. V. 240. P. 1-9.

17. Самсонова Л. Г., Селиванов Н. И., Копылова Т. Н. Спектральные свойства нильского красного в растворах и тонких пленках. // Оптика и спектроскопия. 2014. T. 116. № 1. C. 79-84.

18. Greenspan P, Fowler S. Spectrofluorometric studies of the lipid probe, Nile red. // J. Lipid. Res. 1985. V. 26. P. 781-789.

19. Huang Y., Zhou J., Feng H., Zheng J., Ma H.-M., Liu W., Tang C., Ao H., Zhao M., Qian Z. A dual-channel fluorescent chemosensor for discriminative detection of glutathione based on functionalized carbon quantum dots. // Biosens. Bioelectron. 2016. V. 86. P. 748-755.

20. Makwana B. A., Vyas D. J., Bhatt K. D., Jain V. K. Selective sensing of copper (II) and leucine using fluorescent turn on -off mechanism from calix[4]resorcinarene modified gold nanoparticles. // Sens. Actuators B. 2007. V. 240. P. 278-287.

21. Stavens K.B., Pusztay S.V., Zou S., Andres R.P., Wei A. Encapsulation of neutral gold nanoclusters by resorcinarenes. // Langmuir. 1999. V. 15. P. 8337-8339.

22. Wei A., Stavens K.B., Pusztay S.V., Andres R.P. Synthesis and Characterization of Resorcinarene-Encapsulated Nanoparticles. Cambridge Univ. Press. 1999. V. 581. P. 5963.

23. Yao Y., Sun Y., Han Y., Yan C. Preparation of resorcinarene-functionalized gold nanoparticles and their catalytic activities for reduction of aromatic nitrocompounds. // Chin. J. Chem. 2010. V. 28. P. 705-712.

24. Shen M., Chen W.-f., Sun Y., Yan C.-g. Synthesis and characterization of water-soluble gold colloids stabilized with aminoresorcinarene. // J. Phys.Chem. Solids. 2007. V. 68. P. 2252-2261.

25. Ma L.N., Liu D.J., Wang Z.X. Synthesis and applications of gold nanoparticle probes. // Chin. J. Anal. Chem. 2010. V. 38. P. 1-7.

26. Liu T., Li N Dong., J. X.e, Zhang Y.g, Fan Y. Z., Lin S. M., Luo H. Q., Li N. B. A colorimetric and fluorometric dual-signal sensor for arginine detection by inhibiting the growth of gold nanoparticles/carbon quantum dots composite. // Biosens. Bioelectron. 2017. V. 87. P. 772-778.

27. Bendich A., Machlin L.J., Scandurra O., Burton G.W., Wayner D.D.M. The antioxidant role of vitamin C. // Free Radic. Biol. Med. 1986. V. 2. № 2. P. 419-444.

28. AsardH., May J., Smirnoff N. Vitamin C: Its Functions and Biochemistry in Animals and Plants. London: Taylor and Francis. 2003. pp. 173-188.

29. Du J., Cullen J.J., Buettner G.R. Ascorbic acid: chemistry, biology and the treatment of cancer. // Biochim. Biophys. Acta. 2012. V. 1826. № 2. P. 443-457.

30. Li X., Huang J., May J.M. Ascorbic acid spares a-tocopherol and decreases lipid peroxidation in neuronal cells. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003. V. 305. P. 656661.

31. Myllyla R., Majamaa K., Giinzler V. Ascorbate is consumed stoichiometrically in the uncoupled reactions catalyzed by prolyl 4-hydroxylase and lysyl hydroxylase. // J. Biol. Chem. 1984. V. 259. P. 5403-5405.

32. Carr A.C., Maggini S. Vitamin C and Immune Function. // Nutrients. 2017. V. 9. №2 11. P. 1211-1236.

33. Oberritter H., Glatthaar B., Moser U., Schmidt K.H. Effect of functional stimulation on ascorbate content in phagocytes under physiological and pathological conditions. // Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 1986. V. 81. P. 46-50.

34. Xie Z., Sun X., Jiao J., Xin X. Ionic liquid-functionalized carbon quantum dots as fluorescent probes for sensitive and selective detection of iron ion and ascorbic acid. // Coll. Surf A. 2017. V. 529. P. 38-44.

35. Chen J., Law C. C. W., Lam J. W. Y, Dong Y, Lo S. M. F., Williams I. D, Zhu D, Tang B. Z. Synthesis, Light Emission, Nanoaggregation, and Restricted Intramolecular Rotation of 1,1-Substituted 2,3,4,5-Tetraphenylsiloles. // Chem. Mater. 2003. V. 15. № 7. P. 1535-1546.

36. Bhowmick R., Islam A. S. M., Katarkar A., Chaudhuri K., Ali M. Surfactant modulated aggregation induced enhancement of emission (AIEE) — a simple demonstration to maximize sensor activity. // Analyst. 201. V. 141. P. 225-235.

37. Luo J., Xie Z., Lam J.W., Cheng L., Chen H., Qiu C., Kwok H. S., Zhan X., Liu Y., Zhu D., Tang B. Z. Aggregation-induced emission of 1-methyl-1,2,3,4,5-pentaphenylsilole. // Chem. Commun. (Camb). 2001. V. 18. P. 1740-1741.

38. Chen J., Xu B., Ouyang X., Tang B. Z., Cao Y. Aggregation-Induced Emission of cis,cis-1,2,3,4-Tetraphenylbutadiene from Restricted Intramolecular Rotation. // J. Phys. Chem. A. 2004. V. 108. № 37. P. 7522-7526.

39. DingD., Li K., Liu B., TangB.Z. Bioprobes based on AIE fluorogens. // Acc. Chem. Res. 2013. V. 46. № 11. P. 2441-2453.

40. Mei J., Hong Y., Lam J. W. Y., Qin A., Tang Y., Tang B. Z. Aggregation-Induced Emission: The Whole Is More Brilliant than the Parts. // Adv. Mater. 2014. V. 26, № 31. P. 5429-5479.

41. Hong Y., Lam J. W. Y., Tang B. Z. Aggregation-induced emission: phenomenon, mechanism and applications. // Chem. Commun. 2009. V. 29. P. 4332-4353.

42. Gao M., Tang B.Z. Fluorescent Sensors Based on Aggregation-Induced Emission: Recent Advances and Perspectives. // ACS Sens. 2017. V. 2. № 10. P. 1382-1399.

43. Liu Y., Yu Y., Lam J. W. Y., Hong Y., Faisal M., Yuan W. Z., Tang B. Z. Simple Biosensor with High Selectivity and Sensitivity: Thiol-Specific Biomolecular Probing and Intracellular Imaging by AIE Fluorogen on a TLC Plate through a Thiol-Ene Click Mechanism. // Chem. Eur. J. 2010. V. 16. № 28. P. 8433-8438.

44. Liu Y., Deng C., Tang L., Qin A., Hu R., Sun J. Z., Tang B. Z. Specific Detection of D-Glucose by a Tetraphenylethene-Based Fluorescent Sensor. // J. Am. Chem. Soc. 2011. V. 133. P. 660-663.

45. Li Y., Xu L., Su B. Aggregation induced emission for the recognition of latent fingerprints. // Chem. Commun. 2012. V. 48. № 34. P. 4109-4111.

46. Chen T., Xie N., Viglianti L., Zhou Y., Tan H., Tang B. Z., Tang Y. Quantitative urinalysis using aggregation-induced emission bioprobes for monitoring chronic kidney disease. // Faraday Discuss. 2017. V. 196. P. 351-362.

47. Wang J., Mei J., Yuan W., Lu P., Qin A., Sun J., Ma Y., Tang B. Z. Hyperbranched polytriazoles with high molecular compressibility: aggregation-induced emission and superamplified explosive detection. // J. Mater. Chem. 2011. V. 21. № 12. P. 4056-4059.

48. Dong Y., Lam J. W. Y., Qin A., Li Z., Liu J., Sun J., Dong Y., Tang B. Z. Endowing hexaphenylsilole with chemical sensory and biological probing properties by attaching amino pendants to the silolyl core. // Chem. Phys. Lett. 2007. V. 446. № 1-3. P. 124-127.

49. Shyamal M., Maity S., Mazumdar P., Sahoo G. P., Maity R., Misra A. Synthesis of an efficient Pyrene based AIE active functional material for selective sensing of 2,4,6-trinitrophenol. // J. Photochem. Photobiol. A. 2017. V. 342. P. 1-14.

50. Kumar A., Chae P. S. New 1,8-naphthalimide-conjugated sulfonamide probes for TNP sensing in water. // Sens. Actuators B. 2017. V. 240. P. 1-9

51. Zhu J., Zhao Z.-J., Li J.-J., Zhao J.-W. Fluorescent detection of ascorbic acid based on the emission wavelength shift of CdTe quantum dots. // J. Luminesc. 2017. V. 192. P. 47-55.

52. Zhang L., Zhang Z.-Y., Liang R.-P., Li Y.-H., Qiu J.-D. Boron-Doped Graphene Quantum Dots for Selective Glucose Sensing Based on the "Abnormal" Aggregation -Induced Photoluminescence Enhancement. // Anal. Chem. 2014. V. 86. № 9. P. 44234430.

53. Long J. A., Rankin B. M., Ben-Amotz D. Micelle Structure and Hydrophobic Hydration. // J. Am. Chem. Soc. 2015. V. 137. P. 10809-10815.

54. Kumari N., Jha S., Misra S. K., Bhattacharya S. A Probe for the Selective and Parts-per-Billion-Level Detection of Copper (II) and Mercury (II) Using a Micellar Medium and Its Utility in Cell Imaging. // Chem. Plus. Chem. 2014. V. 79. P. 1059-1064.

55. Kumar S., Singh P., Mahajan A., Kumar S. Aggregation Induced Emission Enhancement in Ionic Self-Assembled Aggregates of Benzimidazolium Based Cyclophane and Sodium Dodecylbenzenesulfonate. // Org. Lett. 2013. V. 15. P. 3400-3403.

56. Jisha V. S., Thomas A. J., Ramaiah D. Fluorescence Ratiometric Selective Recognition of Cu2+ Ions by Dansyl-Naphthalimide Dyads. // J. Org. Chem. 2009. V. 74. P. 6667-6673.

57. Hu R., Feng J., Hu D., Wang S., Li S., Li Y., Yang G. A Rapid Aqueous Fluoride Ion Sensor with Dual Output Modes. // Angew. Chem. Int. Ed. 2010. V. 49. P. 4915-4918.

58. Hughes A. D., Glenn I. C., Patrick A. D., Ellington A., Anslyn E. V. A Pattern Recognition Based Fluorescence Quenching Assay for the Detection and Identification of Nitrated Explosive Analytes. // Chem. Eur. J. 2008. V. 14. P. 1822-1827.

59. Yang X., Guo Y., Strongin R. M. A Seminaphthofluorescein Based Fluorescent Chemodosimeter for the Highly Selective Detection of Cysteine. // Org. Biomol. Chem. 2012. V. 10. P. 2739-2741.

60. Bettoschi A., Ceglie A., Lopez F., Meli V., Murgia S., Tamburro M., Caltagirone C., Cuomo F. On the Role of a Coumarin Derivative for Sensing Applications: Nucleotide Identification Using a Micellar System. // J. Coll. Interf. Sci. 2016. V. 477. P. 8-15.

61. Green A. M., Abelt C. J. Dual-Sensor Fluorescent Probes of Surfactant-Induced Unfolding of Human Serum Albumin. // J. Phys. Chem. B. 2015. V. 119. P. 3912-3919.

62. Fan J., Ding L., Fang Y. Surfactant Aggregates Encapsulating and Modulating: An Effective Way to Generate Selective and Discriminative Fluorescent Sensors. // Langmuir. 2018. V. 35. P. 326-341.

63. Agostinelli E., Marques M. P. M., Calheiros R., Gil F. P. S. C., Tempera G., Viceconte N., Battaglia V., Grancara S., Toninello A. Polyamines: fundamental characters in chemistry and biology. // Amino Acids. 2010. V. 38. P. 393-403.

64. Falus A., Grosman N., Darvas Z. Histamine: Biology and Medical Aspects. Basel: S. Karger AG. 2004. 360 p.

65. Lee B., Scopelliti R., Severin K. A Molecular Probe for the Optical Detection of Biogenic Amines. // Chem. Commun. 2011. V. 47. P. 9639-9641.

66. Xu Y., Li B., Xiao L., Li W., Zhang C., Sun S., Pang Y. The Sphere-to-Rod Transition of Squaraine-Embedded Micelles: A SelfAssembly Platform Displays a Distinct Response to Cysteine and Homocysteine. // Chem. Commun. 2013. V. 49. P. 7732-7734.

67. Lopez F., Cuomo F., Ceglie A., Ambrosone L., Palazzo G. Quenching and Dequenching of Pyrene Fluorescence by Nucleotide Monophosphates in Cationic Micelles. // J. Phys. Chem. B. 2008. V. 112. P. 7338-7344.

68. Xu Y., Malkovskiy A., Wang Q., Pang Y. Molecular Assembly of a Squaraine Dye with Cationic Surfactant and Nucleotides: Its Impact on Aggregation and Fluorescence Response. // Org. Biomol. Chem. 2011. V. 9. P. 2878-2884.

69. Zhang P., Zhu M., Luo H., Zhang Q., Guo L., Li Z., Jiang Y. Aggregation-Switching Strategy for Promoting Fluorescent Sensing of Biologically Relevant Species: A Simple Near-Infrared Cyanine Dye Highly Sensitive and Selective for ATP. // Anal. Chem. 2017. V. 89. P. 6210- 6215.

70. Alizadeh N., Akbarinejad A., Ghoorchian A. Photophysical Diversity of Water-Soluble Fluorescent Conjugated Polymers Induced by Surfactant Stabilizers for Rapid and Highly Selective Determination of 2, 4, 6-Trinitrotoluene Traces. // ACS Appl. Mater. Interfaces. 2016. V. 8. P. 24901-24908.

71. Orive G., Hernandez R.M., Rodriguez Gascon A., Dominguez-Gil A., Pedraz J.L. Drug delivery in biotechnology: present and future. // Curr. Opin. Biotechnol. 2003. V. 14. P. 659-664.

72. Parveen S., Sahoo S.K. Nanomedicine: clinical applications of polyethylene glycol conjugated proteins and drugs. // Clin. Pharmacokinet. 2006. V. 45. P. 965-988.

73. Sahoo S.K., Labhasetwar V. Nanotech approaches to drug delivery and imaging. // Drug Discov. Today. 2003. V. 8. P. 1112-1120.

74. Yih T.C., Al-Fandi M. Engineered nanoparticles as precise drug delivery systems. // J. Cell Biochem. 2006. V. 97. P. 1184-1190.

75. Parveen S., Misra R., Sahoo S. K. Nanoparticles: a boon to drug delivery, therapeutics, diagnostics and imaging // Nanomedicine. 2012. V. 8. P. 147-166.

76. Hu Y., Wang J., Zhi Z., Jiang T., Wang S. Facile synthesis of 3D cubic mesoporous silica microspheres with a controllable pore size and their application for improved delivery of a water-insoluble drug // J. Colloid Interface Sci. 2011. V. 363. № 1. P. 410417.

77. Lal M., Levy L., Kim K.S., He G.S., Wang X., Min Y.H., Pakatchi S., Prasad P. N. Silica nanobubbles containing an organic dye in a multilayered organic/ inorganic heterostructure with enhanced luminescence. // Chem. Mater. 2000. V. 19. P. 2632-2639.

78. Badley R.D., Ford W.T., McEnroe F.J., Assink R.A. Surface modification of colloidal silica. // Langmuir. 1990. V. 6. P. 792-801.

79. Li Z., Zhu S., Gan K., Zhang Q., Zeng Z., Zhou Y., Liu H., Xiong W., Li X., Li G. Poly-L-lysine-modified silica nanoparticles: a potential oral gene delivery system. // J. Nanosci. Nanotechnol. 2005. V. 5. P. 1199-1203.

80. Bharali D.J., Klejbor I., Stachowiak E.K., Dutta P., Roy I., Kaur N., Bergey E.J., PrasadP.N., StachowiakM.K. Organically modified silica nanoparticles: a nonviral vector for in vivo gene delivery and expression in the brain. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005. V. 102. P. 11539-11544.

81. Torney F., Trewyn B.G., Lin V.S.Y., Wang K. Mesoporous silica nanoparticles deliver DNA and chemicals into plants. // Nat. Nanotechnol. 2007. V.2. № 5. P. 295-300.

82. Roy I., Ohulchanskyy T.Y., Pudavar H.E., Bergey E.J., Oseroff A.R., Morgan J., Dougherty T.J., Prasad P.N. Ceramic-based nanoparticles entrapping water-insoluble photosensitizing anticancer drugs: a novel drug-carrier system for photodynamic therapy. // J. Am. Chem. Soc. 2003. V. 125. P. 7860-7865.

83. Mishra M., Kumar H., Tripathi K. Diabetic delayed wound healing and the role of silver nanoparticles. // Dig. J. Nanomater. Biostructures. 2008. V. 3. P. 49-54.

84. Becker S., Soukup J.M., Gallagher J.E. Differential particulate air pollution induced oxidant stress in human granulocytes, monocytes and alveolar macrophages. // Toxicol. In Vitro. 2002. V. 16. P. 209-218.

85. Schubert D., Dargusch R., Raitano J., Chan S.W. Cerium and yttrium oxide nanoparticles are neuroprotective. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006. V. 342. P. 86-91.

86. Bhattacharya R., Patra C.R., Earl A., Wang S., Katarya A., Lu L., Kizhakkedathu J.N., Yaszemski M.J., Greipp P.R., Mukhopadhyay D., Mukherjee P. Attaching folic acid on gold nanoparticles using noncovalent interaction via different polyethylene glycol backbones and targeting of cancer cells. // Nanomed. Nanotechnol. Biol. Med. 2007. V. 3. P. 224-238.

87. Li J., Wang X., Wang C., Chen B., Dai Y., Zhang R., Song M., Lv G., Fu D. The enhancement effect of gold nanoparticles in drug delivery and as biomarkers of drug-resistant cancer cells. // ChemMedChem 2007. V. 2. P. 374-378.

88. Joshi H.M., Bhumkar D.R., Joshi K., Pokharkar V., Sastry M. Gold nanoparticles as carriers for efficient transmucosal insulin delivery. // Langmuir. 2006. V. 22. P. 300-305.

89. Sahoo S.K., Ma W., Labhasetwar V. Efficacy of transferrin-conjugated paclitaxel-loaded nanoparticles in a murine model of prostate cancer. // Int. J. Cancer. 2004. V. 112. P. 335-40.

90. Dang Y., Guan J. Nanoparticle-based drug delivery systems for cancer therapy. // Smart Mater. Med. 2020. V. 1. P. 10-19.

91. Yang H., Li K., Liu Y., Liu Z., Miyoshi H. Poly(D,L-lactide-co-glycolide) nanoparticles encapsulated fluorescent isothiocyanate and paclitaxol: preparation, release kinetics and anticancer effect. // J. Nanosci. Nanotechnol. 2009. V. 9. P. 282-287.

92. Fadel M., Kassab K., Fadeel D.A. Zinc phthalocyanine-loaded PLGA biodegradable nanoparticles for photodynamic therapy in tumorbearing mice. // Lasers Med. Sci. 2010. V. 25. P. 283-292.

93. De Campos A. M., Sanchez A., Alonso M. J. Chitosan nanoparticles: a new vehicle for the improvement of the delivery of drugs to the ocular surface. Application to cyclosporin A. // Int. J. Pharm. 2001. V. 224. P. 159-168.

94. Tian Q., Zhang C.-N., Wang X.-H., Wang W, Huang W, Cha R.-T., Wang C.-H., Yuan Z., LiuM., Wan H.-Y., TangH. Glycyrrhetinic acid-modified chitosan/poly(ethylene glycol) nanoparticles for liver-targeted delivery. // Biomaterials. 2010. V. 31. P. 47484756.

95. Muzzarelli R.A.A. Carboxymethylated chitins and chitosans. // Carbohydr. Polym. 1988. V. 8. №1. P. 1-21.

96. Muzzarelli R.A.A., Tanfani F., Emanuelli M., Mariotti S. N-(carboxymethylidene) chitosans and N-(carboxymethyl)chitosans: novel chelating polyampholytes obtained from chitosan glyoxylate. // Carbohydr. Res. 1982. V. 107. № 2. P. 199-214.

97. Chang Y.C., Chen D.H. Adsorption kinetics and thermodynamics of acid dyes on a carboxymethylated chitosan-conjugated magnetic nano-adsorbent. // Macromol. Biosci. 2005. V. 5. №3. P. 254-261.

98. Holme K.R., Perlin A.S. Chitosan N-sulfate. A water-soluble polyelectrolyte. // Carbohydr. Res. 1997. V. 302. P. 7-12.

99. Focher B., Massoli A., Torri G., Gervasini A., Morazzoni F. High Molecular Weight Chitosan 6-O-Sulfate. Synthesis, ESR and NMR Characterization. // Makromol. Chem. 1986. V. 187. №11. P. 2609-2620.

100. Gamzazade A.I., Nasibov S.M. A Method for Obtaining Sulfated Chitosan. Russ. Patent No 2048475, 20 November 1995. Available online: https://patenton.ru/patent/RU2048475C1 (accessed on 8 October 2021).

101. Zhang C., Ping Q., Zhang H., Shen J. Synthesis and characterization of water-soluble O-succinyl-chitosan. // Eur. Polym. J. 2003. V. 39. № 8. P. 1629-1634.

102. Lee K.Y., Kwon I.C., Kim Y.H., Jo W.H., Jeong S.Y. Preparation of chitosan self-aggregates as a gene delivery system. // J. Control. Release. 1998. V. 51. P. 213-220.

103. Chen X.G., Lee C.M., Park H.J. O/W emulsification for the self-aggregation and nanoparticle formation of linoleic acids modified chitosan in the aqueous system. // J. Agric. Food Chem. 2003. V. 51. № 10. P. 3135-3139.

104. Sahu S.K., Maiti S., Maiti T.K., Ghosh S.K., Pramanik P. Hydrophobically modified carboxymethyl chitosan nanoparticles targeted delivery of paclitaxel. // J. Drug. Target. 2011. V. 19. № 2. P. 104-113.

105. Dev A., Binulal N. S., Anitha A., Nair S. V., Furuike T., Tamura H., Jayakumar R. Preparation of novel poly(lactic acid)/chitosan nanoparticles for anti HIV drug delivery applications. // Carbohydr. Polym. 2010. V. 80. P. 833-838.

106. Kim J. H., Kim Y. S., Kim S., Park J. H., Kim K., Choi K., Chung H., Jeong S. Y., Park R. W., Kim I. S., Kwon I. C. Hydrophobically modified glycol chitosan nanoparticles as carriers for paclitaxel // J. Controlled Release. 2006. V. 111. P. 228-234.

107. Schadlich A., Rose C., Kuntsche J., Caysa H., Mueller T., Gopferich A., Mader K. How Stealthy are PEG-PLA Nanoparticles? An NIR In Vivo Study Combined with Detailed Size Measurements. // Pharmaceut. Res. 2011. V. 28. P. 1995-2007.

108. Hilderbrand S.A., Weissleder R. Near-infrared fluorescence: application to in vivo molecular imaging. // Curr. Opin. Chem. Biol. 20101. V. 14. P. 71-79.

109. Mujumdar R.B., Ernst L.A., Mujumdar S.R., Waggoner A.S. Cyanine Dye Labeling Reagents Containing Isothiocyanate Groups. // Cytometry. 1989. V. 10. P. 11-19.

110. Sameiro M., Goncalves T. Fluorescent Labeling of Biomolecules with Organic Probes. // Chem. Rev. 2009. V. 109. P. 190-212.

111. Gao X.H., Nie S.M. Molecular profiling of single cells and tissue specimens with quantum dots. // Trends Biotechnol. 2003. V. 21. P. 371-373.

112. Xue J.P., Shan L.L., Chen H.Y., Li Y, Zhu H.Y., Deng D.W., Qian Z. Y, Achilefu S., Gu Y.Q. Visual detection of STAT5B gene expression in living cell using the hairpin DNA modified gold nanoparticle beacon. // Biosens. Bioelectron. 2013. V. 41. P. 71-77.

113. Hoffman R.M. Application of GFP imaging in cancer. // Lab. Invest. 2015. V. 95. P. 432-452.

114. McCann T., Kosaka N., Choyke P., Kobayashi H. The Use of Fluorescent Proteins for Developing Cancer-Specific Target Imaging Probes. // Methods Mol. Biol. 2012. V. 872. P. 191-204.

115. Luo S., Zhang E., Su Y., Cheng T., Shi C. A review of NIR dyes in cancer targeting and imaging. // Biomaterials. 2011. V. 32. P. 7127-7138

116. Aiba S. Preparation of N-acetylchitooligosaccharides by hydrolysis of chitosan with chitinase followed by N-acetylation. // Carbohydr. Res. 1994. V. 265. № 2. P. 323-328.

117. Paul W., Garside C. P. Chitosan, a Drug Carrier for the 21st Century: A Review. // STP Pharma Sci. 2000. V. 10. P. 5-22.

118. Wedmore I., McManus J. G., Pusateri A. E., Holcomb J. B. A Special Report on the Chitosan-based Hemostatic Dressing: Experience in Current Combat Operations. // J. Trauma. Inj. Infect. Crit. Care. 2006. V. 60. № 3. P. 655-658.

119. Kiang T., Wen J., Lim H.W., Leong K.W. The effect of the degree of chitosan deacetylation on the efficiency of gene transfection. // Biomaterials. 2004 V. 25. № 22. P. 5293-5301.

120. Huang M., Fong C. W., Khor E., Lim L.Y. Transfection efficiency of chitosan vectors: effect of polymer molecular weight and degree of deacetylation. // J. Control. Release. 2005. V. 106. P. 391-406

121. Hu L., Sun Y., Wu Y. Advances in chitosan-based drug delivery vehicles // Nanoscale. 2013.V. 5. P. 3103.

122. Huang M., Khor E., Lim L. Y. Uptake and cytotoxicity of chitosan molecules and nanoparticles: effects of molecular weight and degree of deacetylation. // Pharm. Res..2004. V. 21. P. 344-353.

123. Onishi H., Machida Y. Biodegradation and distribution of watersoluble chitosan in mice. // Biomaterials.1999. V. 20. P. 175-182.

124. Mao S., Shuai X., Unger F., Simon M., Bi D., Kissel T. The depolymerization of chitosan: effects on physicochemical and biological properties. // Int. J. Pharm. 2004. V. 281. P. 45-54.

125. Dash M., Chiellini F., Ottenbrite R. M., Chiellini E. Chitosan - A versatile semisynthetic polymer in biomedical applications. // Prog. Polym. Sci. 2011. V. 36. P. 9811014.

126. Huang M., Ma Z., Khor E., Lim L.Y. Uptake of FITC-chitosan nanoparticles by A549 cells. // Pharm. Res. 2002. V. 19. P. 1488-1494.

127. Ma O., Lavertu M., Sun J., Nguyen S., Buschmann M. D., Winnik F. M., Hoemann C. D. Precise derivatization of structurally distinct chitosans with rhodamine B isothiocyanate // Carbohydr. Polym. 2008. V. 72. P. 616-624.

128. Bhattacharya D., Das M., Mishra D., Banerjee I., Sahu S.K., Maiti T.K., Pramanik P. Folate receptor targeted, carboxymethyl chitosan functionalized iron oxide nanoparticles: a novel ultradispersed nanoconjugates for bimodal imaging // Nanoscale. 2011. V. 3. P. 1653-1662.

129. Ge Y., Zhang Y., He S., Nie F., Teng G., Gu N. Fluorescence modified chitosancoated magnetic nanoparticles for high-efficient cellular imaging. // Nanoscale Res. Lett. 2009. V. 4. P. 287-295.

130. Hassan U.A., Hussein M.Z., Alitheen N.B., YahyaAriff S.A., Masarudin M.J. In vitro cellular localization and efficient accumulation of fluorescently tagged biomaterials from monodispersed chitosan nanoparticles for elucidation of controlled release pathways for drug delivery systems. // Int. J. Nanomedicine. 2018. V. 13. P. 5075-5095.

131. Jain A., Jain S.K. In vitro and cell uptake studies for targeting of ligand anchored nanoparticles for colon tumors. // Eur. J. Pharm. Sci. 2008. V. 35. № 5. P. 404-416.

132. Lim E.K., Sajomsang W., Choi Y., Jang E., Lee H., Kang B., Kim E., Haam S., Suh J.S., ChungS.J., Huh Y.M. Chitosan-based intelligent theragnosis nanocomposites enable pH-sensitive drug release with MR-guided imaging for cancer therapy. // Nanoscale Res. Lett. 2013. V. 8. №. 1. 467.

133. Kim K., Kim J.H., Park H, Kim Y.S., Park K., Nam H, Lee S, Park J.H., Park R.W., Kim I.S., Choi K., Kim S.Y., Park K., Kwon I.C. Tumor-homing multifunctional nanoparticles for cancer theragnosis: Simultaneous diagnosis, drug delivery, and therapeutic monitoring. // J. Control. Release. 2010. V. 146. P. 219-227.

134. Cui W., Lu X., Cui K., Wu J., Wei Y., Lu Q. Fluorescent nanoparticles of chitosan complex for real-time monitoring drug release. // Langmuir. 2011. V. 27. N' 13. P. 83848390.

135. Wang H., Mukherjee S., Yi J., Banerjee P., Chen Q., Zhou S. Biocompatible Chitosan-Carbon Dot Hybrid Nanogels for NIR-Imaging-Guided Synergistic Photothermal-Chemo Therapy. // ACS Appl. Mater. Interfaces. 2017. V. 9. N'22. P. 18639-18649.

136. Wu W., Shen J., Banerjee P., Zhou S. Chitosan-based responsive hybrid nanogels for integration of optical pH-sensing, tumor cell imaging and controlled drug delivery. // Biomaterials. 2010. V. 31. N' 32. P. 8371-8381.

137. Wu J.B., Shi C, Chu G.C., Xu Q., Zhang Y, Li Q., Yu J.S., Zhau H.E., Chung L.W. Near-infrared fluorescence heptamethine carbocyanine dyes mediate imaging and targeted drug delivery for human brain tumor. // Biomaterials. 2015. V. 67. P. 1-10.

138. Carmona T., Marcelo G., Rinaldi L., Martina K., Cravotto G., Mendicuti F. Soluble cyanine dye/ß-cyclodextrin derivatives: Potential carriers for drug delivery and optical imaging // Dyes Pigm. 2015. V. 114. P. 204-214.

139. Lin J., Li Y., Li Y., Wu H., Yu F., Zhou S., Xie L., Luo F., Lin C., Hou Z. Drug/DyeLoaded, Multifunctional PEG-Chitosan-Iron Oxide Nanocomposites for Methotraxate Synergistically Self-Targeted Cancer Therapy and Dual Model Imaging. // ACS Appl. Mater. Interfaces. 2015. V. 7. P. 11908-11920.

140. Zeng N., Seguin J., Destruel P.-L., Dumortier G., Maury M., Dhotel H., Bessodes M., Scherman D., Mignet N., Boudy, V. Cyanine derivative as a suitable marker for thermosensitive in situ gelling delivery systems: In vitro and in vivo validation of a sustained buccal drug delivery. // International Journal of Pharmaceutics. 2017. V. 534. N' 1-2. P. 128-135.

141. Jeong C., Kim J., Kim Y.-C. Fluorescence color-changeable branched-form heptamethine cyanine dye as a redox-responsive multi-functional drug delivery system for enhanced cancer diagnosis and chemophototherapy. // Journal Ind. Eng. Chem. 2020. V. 87. P. 187-197.

142. Haughland R.P. Molecular probes. Handbook of fluorescent probes and research chemicals. 9th ed. Eugene. OR: Molecular Probes Inc. 2002.

143. PengX., Song F., Lu E., Wang Y., Zhou W., Fan J., Gao Y. Heptamethine cyanine dyes with a large stokes shift and strong fluorescence: a paradigm for excited-state intramolecular charge transfer. // J. Am. Chem. Soc. 2005. V. 127. P. 12. P. 4170-4171.

144. Zhou L.C., Zhao G.J., Liu J.F., Han K.L., Wu Y.K., PengX.J., Sun M.-T. The charge transfer mechanism and spectral properties of a near-infrared heptamethine cyanine dye in alcoholic and aprotic solvents. // J. Photoch. Photobio. A. 2007. V. 187. P. 305-310.

145. Gorecki T., Patonay G., Strekowski L., Chin R., Salazar N. Synthesis of novel near-infrared cyanine dyes for metal ion determination. // J. Heterocyclic. Chem. 1996. V. 33. N'6. P. 1871-1876.

146. Strekowski L. Heterocyclic polymethine fyes: dynthesis, properties and applications. / Berlin/Heidelberg: Springer, 2008.

147. Chen X., Peng X., Cui A., Wang B., Wang L., Zhang R. Photostabilities of novel heptamethine 3H-indolenine cyanine dyes with different N-substituents. // J. Photoch. Photobio. A. 2006. V. 181. N' 1. P. 79-85.

148. Kovalska V.B., Volkova K.D., Losytskyy M.Y., Tolmachev O.I., Balanda A.O., Yarmoluk S.M. 6,6'-Disubstituted benzothiazole trimethine cyanines-new fluorescent dyes for DNA detection. // Spectrochim. Acta A Mol. Biomol. Spectrosc. 2006. V. 65. N' 2 P. 271-277.

149. Yarmoluk S.M., Kovalska V.B., Lukashov S.S., Slominskii Y.L. Interaction of cyanine dyes with nucleic acids. XII.p-substituted carbocyanines as possible fluorescent probes for nucleic acids detection. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999. V. 9. N' 12. P. 1677-1678.

150. Лурье Ю.Ю. Справочник по аналитической химии. М.: Химия. 1989. 448 с.

151. Zscheile F. P., Comar C. L. Influence of Preparative Procedure on the Purity of Chlorophyll Components as Shown by Absorption // Spectra. Bot. Gaz. 1941. V. 102. N' 3. P. 463-481.

152. Izco J.M., Torre P., Barcina Y. Ripening of ossau-iraty cheese: Determination of free amino acids by RP-HPLC and f total free amino acids by the TNBS method. // Food Control. 2000. V. 11. P. 7-11.

153. GeH.C., LuoD.K. Preparation of carboxymethyl chitosan in aqueous solution under microwave irradiation. // Carbohydr. Res. 2005. V. 340. P. 1351-1356.

154. Da Trindade M.T., Salgado H.R.N. Development and validation of a modern and stability-indicating method for the quantification of ceftriaxone sodium in powder for injection by infrared spectroscopy. // Phys. Chem. 2017. V. 7. P. 55-62.

155. Drugbank online database containing information on drugs and drug targets. // https://www.drugbank.ca/.

156. Mako T. L., Racicot J. M., Levine M. Supramolecular Luminescent Sensors. // Chem. Rev. 2019. V. 119. P. 322-477.

157. Gallivan J.P., Dougherty D.A. A Computational Study of Cation-n Interactions vs Salt Bridges in Aqueous Media: Implications for Protein Engineering. // J. Am. Chem. Soc. 2000. V. 122. P. 870-874.

158. Chemaxon - software solutions and services for chemistry and biology. // chemaxon.com

159. Bachri M., Reveny J., Permata Y. M., Situmorang C. E. A. Validation of intersection absorption spectrum for simultaneous determination of betamethasone valerate and neomycin sulfate in cream // Rasayan J. Chem. 2019. V. 12. № 1. P. 232-239.

160. Amin A., Issa Y. Ion-association method for the colorimetric determination of neomycin sulphate in pure and dosage forms // Spectrochim. Acta A Mol. Biomol. Spectrosc. 2003. V. 59. № 4. P. 663-670.

161. Marques M. R. C., Hackmann E. R. M., Saito T. Spectrophotometric determination of neomycin with 2,4-dinitrofluorobenzene // Analytical Letters. 1989. V. 22. № 3. P. 621-633.

162. Agrawal J. K., Harmalkar S. G., Vijayavargiya R. Spectrophotometric studies of neomycin-copper complex and determination of neomycin sulfate using an auxiliary ligand // Microchem. J. 1976. V. 21. № 2. P. 202-208.

163. Omar M.A., Nagy D.M., Hammad M.A., Aly A.A. Validated spectrophotometric methods for determination of certain aminoglycosides in pharmaceutical formulations

// J. App. Pharm. Sci. 2013. V. 3. P. 151.

164. David I. G., David V., Ciucu A. A., Ciobanu A. Indirect spectrophotometric determination of neomycin based on the reaction with cerium (iv) sulfate // An. Univ. Bucuresti. Chimie. 2010. V. 19. № 1. P. 61-68.

165. Confino M., Bontchev P. Spectrophotometric determination of amikacin, kanamycin, neomycin and tobramycin // Mikrochim. Acta. 1990. V. 102. № 4-6. P. 305309.

166. El-Didamony A. M., Ghoneim A. K., Amin A. S., Telebany A. M. Spectrophotometric Determination of Aminoglycoside Antibiotics Based on their Oxidation by Potassium Permanganate // J. Korean Chem. Soc. 2006. V. 50. № 4. P. 298-306.

167. Rasic Misic I. D, Miletic G. Z., Mitic S. S, Kostic D. A., Djordjevic A. S. Kinetic-spectrophotometric determination of neomycin // J. Anal. Chem. 2015. V. 70. № 2. P. 234-239.

168. Jiang X., Muhua L., Haichao Y. A study on determination of neomycin residue in duck by fluorescence method // Acta Agriculturae Universitis Jiangxiensis. 2013. V. 35 № 3. P. 635-640.

169. Hirose K. A. A Practical Guide for the Determination of Binding Constants. // J. Incl. Phenom. Macrocycl. Chem. 2001. V. 39. P. 193-209.

170. Razumov V. F., Ivanchenko A. G. Concentration fluorescence quenching of cyanine dyes in micellar solutions and microemulsions. // Opt. Spectrosc. 1995. V. 79. № 4. P. 568-573.

171. Aburjai T., Amro B.I., Aiedeh K., Abuirjeie M., al-Khalil S. Second derivative ultraviolet spectrophotometry and HPTLC for the simultaneous determination of vitamin C and dipyrone. // Pharmazie. 2000. V. 55. № 10. P. 751-754.

172. da Costa Lopes F.C., Fonseca L., Moita G.C., Ribeiro M.V.M. Development and validation of methods using derivative spectro-photometry for determination of dipyrone in pharmaceutical formulations. // Int. J. Pharm. Sci. Res. 2018. V. 7. P. 2201-2210.

173. Erk N., Onur F. Simultaneous Determination of Analgine and Paracetamol in Tablets by Spectrophotometric Methods. // Anal. Lett. 1997. V. 30. № 6. P. 1201-1210.

174. Savic I.M., Gajic I.M.S., Sibinovic P.S. Simultaneous Spectrophotometric Quantification of Metamizole Sodium, Pitofenone Hydrochloride, and Fenpiverinium Bromide in a Pharmaceutical Product Using Multivariate Calibration Methods. // Anal. Lett. 2020. V. 53. P. 1956-1969.

175. Ribeiro P.C., Santos A.K.F., Santos V.N., Sousa B. R., Duarte S. F. P., David I. R., da Rocha C. M., de Oliveira C. M. Determination of Dipirone 500 mg by Spectrophotometry of Molecular Absorption-UV, Marketed in Drugs. // Intern. J. Adv. Eng. Res. Sci. 2019. V. 6. № 6. P. 720-724.

176. Marcolino-Junior L.H., Sousa R.A., Fatibello-Filho O., Moraes F.C., Teixeira M.F.S. Flow-Injection Spectrophotometric Determination of Dipyrone in Pharmaceutical Formulations Using Ammonium Molybdate as Chromogenic Reagent. // Anal. Lett. 2005. V. 38. № 14. P. 2315-2326.

177. Gavat C.C., Vasilescu L.V., Marculescu A.D. Visible Spectrophotometric Analysis Method of Sodium Metamizole in Tablets. // Revista de Chimie (Bucharest). 2019. V. 70. № 2. P. 475-482.

178. Suarez W.T., Pessoa-Neto O.D., VicentiniF.C., JanegitzB.C., FariaR.C., Fatibello-Filho O. Flow Injection Spectrophotometric Determination of Dipyrone in Pharmaceutical Formulations Using Fe(III) as Reagent. // Anal. Lett. 2011. V. 44. № 1 -3. P. 340-348.

179. Qureshi S.Z., Saeed A., Hasan T. Spectrophotometric Determination of Novalgin in Tablets by use of Potassium Iodate. // Talanta. 1989. V. 36. № 8. P. 869-871.

180. Sakiara K.A., Pezza L., Melios C.B., Pezza H.R., Moraes M. Spectrophotometric determination of dipyrone in pharmaceutical preparations by using chromotropic acid. // Il Farmaco. 1999. V. 54. № 9. P. 629-635.

181. Pezza L., Tubino M., Melios C.B., Pezza H.R. Rapid spot test analysis for the detection of dipyrone in pharmaceutical preparations. // Anal. Sci. 2000. V. 16. P. 313315.

182. Lima J.L.F.C., Sa S.M.O., Santos J.L.M., Zagatto E.A.G. Multi-pumping flow system for the spectrophotometric determination of dipyrone in pharmaceutical preparations. // J. Pharm. Biomed. Anal. 2003. V. 32. № 4-5. P. 1011-1017.

183. SanchesF.A.C., AbreuR.B., PontesM.J.C., LeiteF.C., CostaD.J.E., GalvaoR.K.H., Araujo M.C.U. Near-infrared spectrometric determination of dipyrone in closed ampoules. // Talanta. 2012. V. 92. P. 84-86.

184. Guimaraes L.L., Moreira L.P., Lourengo B.F., Toma W., Zangaro R.A., Pacheco M.T.T., Silveira L., Jr. Multivariate method based on Raman spectroscopy for quantification of dipyrone in oral solutions. // J. Spectrosc. 2018. Article ID 3538171. 10 pp.

185. Huang Y.-M., Zhang C., Zhang X.-R., Zhang Zh.-J. A novel chemilumi-nescence flow-through sensor for the determination of analgin. // Fres. J. Anal. Chem. 1999. V. 365. P. 381-383.

186. Huang Y., Zhang C., Zhang X., Zhang Zh. Cerium (IV)-based chemiluminescence analysis of analgin. // Anal. Lett. 1999. V. 32. № 5. P. 933-943.

187. Zhao L., Li B., Zhang Zh., Lin J.-M. Chemiluminescent flow-through sensor for automated dissolution testing of analgin tablets using manganese dioxide as oxidate. // Sens. Actuat. B. 2004. V. 97. № 2-3. P. 266-271.

188. Sulpyrine/Dipyrone/Metamizole. "This rapid test is used for detection of Metamizole and its metabolite residues in milk based on the colloidal gold immunochromatography technology." IndiFOSS Analytical Pvt. Ltd. http://www.indifoss.com/milk-and-food/milk/sulpyrine-dipyrone-metamizole Accessed on April 12, 2020.

189. Uno T., Yamamoto M. Fluorometric determination of sulpyrine with quinonedichloro-diimide. // Bunseki Kagaku. 1973. V. 22. № 11. P. 1420-1423.

190. Sasaki S.-I., Kotegawa Y., Tamiaki H. Trifluoroacetyl-chlorin as a new chemosensor for alcohol/amine detection. // Tetrahedron Lett. 2006. V. 47. P. 4849-4852.

191. Iashin V., Koso T.V., Stranius K., Muuronen M., Heikkinen S., Kavakka J., Tkachenko, N.V., Helaja, J. Chlorophyll tailored 20-trifluoroacetamide and its azacrown derivative as pH sensitive colorimetric sensor probe with response to AcO-, F- and CN-ions. // RSC Adv. 2013. V. 3. P. 11485-11488.

192. Gao S., Tan G., Yuan H., Xiao D., Choi M.M.F. A Simple Fluorometric Method Using Chlorophyll a for Determination of Hg2+ Ion. // Microchim. Acta. 2006. V. 153. P. 159-162.

193. Renge I., Avarmaa R. Specific Solvation of Chlorophyll A: Solvent Nucleophility, Hydrogen Bonding and Steric Effects on Absorption Spectra // Photochem. Photobiol. 1985. V. 42. P. 253-260.

194. Lichtenthaler H.K. Chlorophylls and carotenoids: Pigments of photosynthetic biomembranes. // Methods Enzymol. 1987. V. 148. P. 350-382.

195. Watanabe T., Hongu A., Honda K., Nakazato M., Konno M., Saitoh, S. Preparation of Chlorophylls and Pheophytins by Isocratic Liquid Chromatography. // Anal. Chem. 1984. V. 56. P. 251-256.

196. Zscheile F.P., Harris D.G. Studies on the Fluorescence of Chlorophyll: the effects of Concentration, Temperature and Solvent // J. Phys. Chem. 1943. V. 47. P. 623-636.

197. Kooyman R.P.H., Schaafsma T.J., Kleibeuker J.F. Fluorescence Spectra and Zero-Field Magnetic Resonance of Chlorophyll a-Water Complexes // Photochem. Photobiol. 1977. V. 26. P. 235-240.

198. Neomycin Topical. MedlinePlus. https://medlineplus.gov/druginfo/meds/a682274.html (accessed October 9, 2020).

199. Neomycin. DrugBank. https://www.drugbank.ca/drugs/DB00994 (accessed October 9, 2020).

200. Sung Y.K., Kim S.W. Recent advances in polymeric drug delivery systems. // Biomater. Res. 2020. V. 24. 12.

201. MitchellM.J., BillingsleyM.M., Haley R.M., WechslerM.E., PeppasN.A., Langer,R. Engineering precision nanoparticles for drug delivery. // Nat. Rev. Drug. Discov. 2021. V. 20. P. 101-124.

202. Larraneta E., Stewart S., Ervine M., Al-Kasasbeh R., Donnelly R.F. Hydrogels for hydrophobic drug delivery. classification, synthesis and applications. // J. Funct. Biomater. 2018. V. 9. 13.

203. Park M.K., Deng S., Advincula R.C. Sustained release control via photo-cross-linking of polyelectrolyte layer-by-layer hollow capsules. // Langmuir. 2005. V. 21. P. 5272-5277.

204. Maha A.H., Al-Dujaili E. Hydrophobic ion-paired drug delivery system: A review. // Indian Drugs. 2020. V. 57. P. 7-18.

205. Asfour M.H., Kassem A.A., Salama A., Abd El-Alim S.H. Hydrophobic ion pair loaded self-emulsifying drug delivery system (SEDDS): A novel oral drug delivery approach of cromolyn sodium for management of bronchial asthma. // Int. J. Pharm. 2020. V. 585. 119494.

206. Feng T., Ai X., An G., Yang P., Zhao Y. Charge-convertible carbon dots for imaging-guided drug delivery with enhanced in vivo cancer therapeutic efficiency. // ACS Nano. 2016. V. 10. P. 4410-4420.

207. Tsai M.-H., Peng C.-L., Yang S.-J., Shieh M.-J. Photothermal, targeting, theranostic near-infrared nanoagent with SN38 against colorectal cancer for chemothermal therapy. // Mol. Pharm. 2017. V. 14. P. 2766-2780.

208. Horcajada P., Chalati T., Serre C., Gillet B., Sebrie C., Baati T., Eubank J.F., Heurtaux D., Clayette P., Kreuz C., Chang J.S., Hwang Y.K., Marsaud V., Bories P.N., Cynober L., Gil S., Ferey G., Couvreur P., Gref R. Porous metal-organic-framework nanoscale carriers as a potential platform for drug delivery and imaging. // Nat. Mater. 2010. V. 9. P. 172-178.

209. Qi J., Hu X., Dong X., Lu Y., Lu H., Zhao W., Wu W. Towards more accurate bioimaging of drug nanocarriers: Turning aggregation-caused quenching into a useful tool. // Adv. Drug Deliv. Rev. 2019. V. 143. P. 206-225.

210. Asiedu-Gyekye I.J., Mahmood S.A., Awortwe C., Nyarko A.K. A preliminary safety evaluation of polyhexamethylene guanidine hydrochloride. // Int. J. Toxicol. 2014. V. 33. P. 523-531.

211. Li J., Cai C., Li J., Li J., Li J., Sun T., Wang L., Wu H., Yu G. Chitosan-based nanomaterials for drug delivery. // Molecules 2018. V. 23. 2661.

212. Parhi R. Drug delivery applications of chitin and chitosan: A review. // Environ. Chem. Lett. 2020. V. 18. P. 577-594.

213. Fonseca-Santos B., Chorilli M. An overview of carboxymethyl derivatives of chitosan: Their use as biomaterials and drug delivery systems. // Mater. Sci. Eng. C. 2017. V. 77. P. 1349-1362.

214. Radulovi'c D., Vujirc Z., Vasiljevirc M. Spectrophotometric Investigation of the celiprolol-hydrochloride ion-pair. // Spectrosc. Lett. 1994. V. 27. P. 503-513.

215. Singh R.P., Yeboah Y.D., PambidE.R., Debayle P. Stability constant of the calcium-citrate(3-) ion pair complex. // J. Chem. Eng. Data. 1991. V. 36. P. 52-54.

216. Kim K.W., Thomas R.L., Lee C., Park H.J. Antimicrobial activity of native chitosan, degraded chitosan, and Ocarboxymethylated chitosan. // J. Food Prot. 2003. V. 66. P. 1495-1498.

217. Li W., Zhou J., Xu Y. Study of the in vitro cytotoxicity testing of medical devices. // Biomed. Rep. 2015. V.3. P. 617-620.

218. Jung H.-N., Zerin T., Podder B., Song H.-Y., Kim Y.-S. Cytotoxicity and gene expression profiling of polyhexamethylene guanidine hydrochloride in human alveolar A549 cells. // Toxicol. Vitr. 2014. V. 28. P. 684-692.

219. Wiesli M.G., Kaiser J.P., Gautier E., Wick P., Maniura-Weber K., Rottmar M., Wahl P. Influence of ceftriaxone on human bone cell viability and in vitro mineralization potential is concentration- and time-dependent. // Bone Joint Res. 2021. V. 10. P. 218225.

220. Anitha A., Maya S., Deepa N., Chennazhi K.P., Nair S.V., Jayakumar R. Curcumin-loaded N,O-carboxymethyl chitosan nanoparticles for cancer drug delivery. // J. Biomater. Sci. Polym. Ed. 2012. V. 23. P. 1381-1400.

221. Sahu S.K., Mallick S.K., Santra S., Maiti T.K., Ghosh S.K., Pramanik P. In vitro evaluation of folic acid modified carboxymethyl chitosan nanoparticles loaded with doxorubicin for targeted delivery. // J. Mater. Sci. Mater. Med. 2010. V. 21. P. 15871597.

222. Lifante J., Shen Y., Ximendes E., Rodriguez E.M., Ortgies D.H. The role of tissue fluorescence in in vivo optical bioimaging. // J. Appl. Phys. 2020. V. 128. 171101.

223. Anitha A., Maya S., Deepa N., Chennazhi K.P., Nair S.V., Tamura H., Jayakumar R. Efficient water soluble O-carboxymethyl chitosan nanocarrier for the delivery of curcumin to cancer cells. // Carbohydr. Polym. 2011. V. 83. P. 452-461.

224. Snima K.S., Jayakumar R., Unnikrishnan A.G., Nair S.V., Lakshmanan V.-K. O-Carboxymethyl chitosan nanoparticles for metformin delivery to pancreatic cancer cells. // Carbohydr. Polym. 2012. V. 89. P. 1003-1007.