Физиологический анализ кардио- и вазостимулирующего эффектов пчелиного яда тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат биологических наук Сабурцев, Сергей Александрович

• Сабурцев, Сергей Александрович
• кандидат биологических наук
• 1998

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Сабурцев, Сергей Александрович

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Физико-химические свойства и биологическая активность пчелиного яда

1.2. Влияние пчелиного яда и его препаратов на систему кровообращения

2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1.Анализ кардио- и вазостимулирующего действия пчелиного

яда при внутривенном введении животным

3.2.Кардио- и вазостимулирующий эффекты солапивена

в условиях обескровливания и реанимации животных

3.3. Антигипоксическое действие солапивена

при адреналиновом миокардите

3.4. Кардиопротекторные свойства пчелиного яда

при нарушениях ритма сердца

3.5. Влияние солапивена на функциональную активность

и перекисное окисление липидов изолированного сердца

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД, САД - артериальное давление

ДК - диеновые конъюгаты

КДД - конечное диастолическое давление

МДА - малоновый диальдегид

ОШ - основания Шиффа

ПОЛ - перекисное окисление липидов

Р р - развиваемое желудочком давление

ЦВД - центральное венозное давление

ЧД - частота дыхания

ЧСС - частота сокращений сердца

ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота

ЭКГ - электрокардиограмма

± - dp/dt - максимальная скорость нарастания

и падения давления в левом желудочке сердца

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Физиологический анализ кардио- и вазостимулирующего эффектов пчелиного яда»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Анализ закономерностей взаимодействия организма человека и животных с природными биологически активными веществами был и остается одним из важнейших путей понимания механизмов функционирования живых систем в окружающем мире. Указанные вещества, попадая в организм вызывают многостороннее действие, в зависимости от их химической структуры, дозы, путей воздействия, могут вызывать как нарушение функций, так и их восстановление при имеющихся нарушениях.

В этом плане пристальное внимание заслуживают физиологически активные вещества, продуцируемые ядовитыми животными - зоотоксины. В настоящее время к зоотоксинам проявляется повышенный интерес во всем мире ( Каменская, 1982; Орлов, Гелашвили, 1985; Гелашвили, 1989; Крылов, 1995). Этот интерес связан с чрезвычайно высокой и специфической физиологической активностью соединений, получаемых их животных ядов. Как отмечают авторы, такая избирательная активность, выработанная ядовитыми животными в ходе многовековой эволюции для эффективной добычи пищи или защиты, соответственно, совершенная в отношении избирательного поражания наиболее важных интегрирующих систем организма (нервная, сердечно-сосудистая), позволила получить в руки исследователей чрезвычайно тонкие инструменты исследования. Так, тетродотоксин - яд из рыбы Фугу, и сакситоксин - яд моллюсков, избирательно блокирующие натриевые каналы мембран клеток, широко используются в электрофизиологических исследованиях ( Каменская, 1982; \¥йкор, Ооэз^ег, 1983 и др.). При моделировании активации ионных мембранных токов применяются нейротоксины скорпиона, колумбийской лягушки (Овчинников с соавт.,1982).

С другой стороны, вместе с отравляющими свойствами ядов, сегодня все шире начинают использоваться их целебные свойства. Давно известные,

но незаслуженно забытые в период увлечения синтетическими лекарствами, указанные природные соединения начинают занимать достойное место в Фармакопеях многих стран.

Наиболее известен в этом отношении пчелиный яд, относящийся к нейротоксическим ядам (Артемов, 1969). С одной стороны, как типичный яд, он может вызвать гибель человека при ужалении одной пчелой, а с другой - используется в терапии многих заболеваний. Лечение пчелиным ядом лежит в основе современной апитерапии, основанной на применении продуктов пчеловодства и широко распространенной в мире. В разных странах даже организованы ассоциации врачей, лечащих при помощи пчелоужалений (Кривцов, 1995). Кроме того, выделенные из яда компоненты оказались эффективными инструментами в биологических исследованиях. Так, один из полипептидов яда - апамин как селективный блокатор кальций-зависимых калиевых токов используется в мембранологии ( Lazdunski, 1983 ).

Вместе с многочисленными данными о действии пчелиного яда на нервную систему отмечены и его свойства вызывать изменения функций системы кровообращения. При этом наиболее часто отмечаются гипотензивные свойства пчелиного яда ( Артемов, Зевеке, 1967; Люсов, Зимин, 1985; Отроков, Фомина, 1995 и др.). С другой стороны, известные данные о снижении пчелиным ядом артериального давления у человека и животных противоречат данным о повышении уровня эндогенных катехоламинов при его внутривенном введении животным ( Вик, Брукс, 1970). Имеются также экспериментальные данные о повышении артериального давления в некоторых опытах (Асафова, 1978). Указанные противоречия могут быть заложены в самой композиции яда. Так, апамин пчелиного яда активирует факторы расслабления гладких мышц сосудов (Busse et al., 1985), а другой полипептид - мелиттин - вызывает сокращение гладких мышц вплоть до их контрактуры ( Habermann, 1980 ).

Несомненно, дальнейший анализ выявленных кардио- и вазостимулирующих эффектов может служить восполнению теоретической базы о механизмах взаимодействия пчелиного яда с эффекторными системами организма и быть востребованным как при лечении отравлений ядом пчел, так и при использовании пчелиного яда в терапии заболеваний человека.

В связи с вышеизложенным в настоящей работе проведены исследования по физиологическому анализу кардио- и вазостимулирующего эффектов яда пчел. Работа выполнялась в соответствии с планом научно-исследовательских работ кафедры физиологии и биохимии человека и животных ННГУ ( № Госрегистрации 81062913), а также в рамках грантов ( головной совет по биологии - код 2102-3-41 и программа"Университеты России" - биология, проект "Зоотоксины в патофизиологии и медицине").

Цель и задачи исследования.

Целью работы явилось изучение кардио- и вазостимулирующего эффектов пчелиного яда. В качестве материала исследования был использован стабилизированный раствор пчелиного яда - солапивен (сол -раствор, апи- пчела, вен - яд; патент № 2057539 от 10.04.1996 г. на изобретение «Средство, обладающее обезболивающим действием для парентерального введения). Работа была проведена с раствором яда, изготовленном на экспериментальном заводе органического синтеза Латвийской АН (серии № 01-03 04 91).

При этом решались следующие задачи:

1. Провести анализ гипертензивного и кардиостимулирующего действия яда в условиях внутривенного введения животным.

2. Изучить кардиотропные свойства солапивена в условиях изолированного сердца

3. Изучить кардио- и вазотропные свойства солапивена в условиях гипофункциии системы кровообращения животных:

- при обескровливании животных,

- адреналиновом миокардите,

- аритмиях сердца,

- при тотальной ишемии изолированного сердца

Научная новизна.

При внутривеном введении пчелиного яда впервые проанализирован его гипертензивный эффект. Установлено, что стимуляция системы кровобращения является второй фазой действия яда при болюсном введении. При устранении первой- гипотензивной фазы рефлекторного происхождения капельное введение солапивена сразу приводит к стимуляции сердечной деятельности и повышению сосудистого тонуса. Показано, что кардио- и вазостимулирующий эффекты препарата опосредуются через активацию адренергических рецепторов органов-мишеней и связаны с эндогенными катехоламинами.

В опытах выявлено, что кардио - и вазостимулирующее действие пчелиного яда полностью проявляются и в условиях гипофункции сердечно-сосудистой системы. Показано, что солапивен обладает выраженным антиаритмическим эффектом на моделях адреналиновых, бариевых и электрогенных аритмий. Выявлено, что яд позволяет эффектино проводить реанимацию животных после 10-минутной клинической смерти, повышая артериальное давление и сократительную активность сердца, способствует восстановлению сердечной деятельности изолированного сердца крыс после тотальной ишемии и реперфузии, снимает тяжесть морфо-функциональных нарушений сердца при адреналиновом миокардите.

Теоретическая и практическая значимость работы .

В работе выявлены механизмы вазотонического действия пчелиного яда, его кардиостимулирующий эффект. Установлено, что солапивен проявляет кардиостимулирующее и кардиопротекторное действие в условиях ослабления сердечной деятельности, что позволяет наметить перспективы его внедрения в медицину для терапии и профилактики сердечно-сосудистой патологии.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Пчелиный яд обладает выраженным кардио- и вазостимулирующим действием, проявляющимся как в условиях интактного организма, так и при альтерации системы кровообращения.

2. Кардио- и вазостимулирующий эффект яда в большей мере проявляется при ослаблении функции сердечно-сосудистой системы и связан с эндогенными катехоламинами.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конференциях по апитерапии ( Рыбное, 1994; Сочи, 1996; Антверпен, 1997), научном семинаре кафедры физиологии и биохимии человека и животных (1998).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 7 работ.

1. Обзор литературы.

1.1. Физико- химические свойства и биологическая активность пчелиного яда.

Полученный от живых насекомых пчелиный яд - секрет ядовитых желез - представляет собой густую, прозрачную жидкость горько-жгучего вкуса, кислой реакции (рН водных растворов 4,5-5,5), плотностью 1,081,13, быстро высыхающую на воздухе (Крылов, 1995). Летучие вещества пчелиного яда- это вода и сложные эфиры: изоамилацетат, изоамилпропионат, изоамилбутират и др. Считается, что в процессе ужаления выделяющиеся эфиры вызывают сигнальную реакцию "тревоги" в пчелиной семье и активируют других пчел к ужалению. Объем выделяющегося от одной пчелы секрета составляет около 1 мкл жидкости массой 0,5-1 мг. Секрет легко растворим в воде, заключает 12% нерастворимых примесей. Высушенный яд имеет вид прозрачной массы, составляющей 30-40% от нативного секрета, которая при размоле превращается в порошок от белого до желтоватого оттенка.

Высушенный пчелиный яд представляет собой многокомпонентную смесь из неорганических и органических веществ (табл. 1). Минеральные вещества, остающиеся после сжигания яда при температуре 500-800°С (зольность яда), составляют 2-4% сухой массы яда. В золе установлены кальций, фосфор, магний, медь, хлориды.

Благодаря современным методам анализа компоненты пчелиного яда сегодня хорошо изучены ( Haberman, 1980 и др.). Из яда выделены белки, обладающие ферментативными свойствами- фосфолипаза А, гиалуронидаза, фосфатазы; высокоактивные пептиды- мелиттин, апамин, МСД- пептид, тетриапин, секапин, адолапин, минимин, кардиопеп;

биогенные амины- гистамин, серотонин, дофамин; летучие вещества, в том числе вещества тревоги- аттрактанты.

Органические вещества яда представлены практически всеми группами соединений, встречающихся в животном организме - углеводы, жиры, белки, пептиды, аминокислоты, биогенные амины, ароматические и алифатические соединения и т. д. Установлено наличие в яде 2-6% Сахаров (глюкоза, фруктоза). Однако, чем меньше загрязняется секрет при получении, тем меньше содержание углеводов. Жироподобные вещества имеются в яде в еще меньших концентрациях и составляют 1-3%. Около 1% яда составляют свободные аминокислоты.

Основная часть сухого вещества яда представлена белками и пептидами - около 80%. Все они являются активными веществами. Благодаря современным методам выделения и анализа сегодня идентифицировано 98% компонентов пчелиного яда. Ниже приведены литературные данные о физико-химических свойствах и биологической активности наиболее важных из них.

Фосфолипаза А2. Габерманн и Нейман (1952-1965), впервые выделившие активный фермент из пчелиного яда, определили его содержание около 14% в расчете на высушенный яд. Позднее Шаполини с сотр. (1967-1972) определили, что фермент состоит из 128 аминокислотных остатков и установили их последовательность.

Фосфолипаза пчелиного яда является наиболее устойчивой из его ферментов. Она сохраняет свою активность при длительном хранении высушенного яда. Оптимальная ферментативная активность фосфолипазы, в отношении фосфолипидов куриного яйца проявляется при рН=8,0. У фермента высокий температурный оптимум, составляющий 60-65°С.

Возникшие под действием фосфолипазы нарушения на клеточном и субклеточном уровне приводят к нарушениям функций организа. Так, введение фосфолипазы под кожу вызывает местное воспаление, а

внутривенное введение приводит к падению кровяного давления, отеку легких, кровоизлияниям в тканях.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Сабурцев, Сергей Александрович

выводы

1. При внутривенном введении наркотизированным животным (кошки, крысы) раствора пчелиного яда (солапивена) в дозах, вызывающих обратимый эффект, вслед за кратковременной реакцией гипотензии следует продолжительная гипертензивная реакция.

2. Гипертензивная реакция животных обеспечивается повышением тонуса сосудов и усилением сократительной активности сердца, и проявляется в виде уменьшения амплитуды периферической реограммы и повышения показателей сократимости миокарда, уменьшения рефрактерного периода сердца. Эта реакция реализуется путем активации адренергических рецепторов сердца и сосудов, и уменьшается после блокады альфа- и бета-адренорецепторов, и резерпинизации животных.

3. Выраженность гиперфункции системы кровообращения зависит от условий введения пчелиного яда (капельно или одномоментно) и исходного уровня артериального давления животного. Наиболее существенная реакция гипертензии и кардиостимуляции выявлена у животных с исходным низким артериальным давлением.

4. Кардио- и вазостимулирующее действие пчелиного яда проявляется в условиях гипофункции системы кровообращения - обескровливании крыс и 10-минутной клинической смерти. При реанимации - добавлении в реинфузируемую кровь, а также в кровоток перед кровопотерей, солапивен способствовал более быстрому восстановлению адекватной кардиогемодинамики и дыхания животных по сравнению с контролем.

5. Профилактическое введение крысам солапивена в качестве адаптогена уменьшало тяжесть морфо-функциональных нарушений при адреналиновом миокардите. Это выражалось в торможении активности ПОЛ, увеличении биоэлектрической активности сердца, меньшей выраженностью деструктивных изменений миокарда по сравнению с контролем.

6. Солапивен при внутривенном введении обладает выраженным кардиозащитным действием при нарушениях ритма сердца Он предупреждает аритмии, вызванные внутривенным введением животным адреналина, хлористого бария, электрическим раздражением. В отличие от известных антиаритмиков (этмозин, новокаинамид) пчелиный яд не угнетает ЭДС сердца.

7. Пчелиный яд в исследованных концентрациях не вызывал кардиостимулирующего эффекта при непосредственом действии на изолированное сердце крыс. В то же время в условиях гипофункции -тотальной ишемии изолированного сердца крыс, установлено кардиопротекторное действие солапивена, вводимого перед ишемией. Это проявлялось в стабилизации функциональной активности сердца, торможении ПОЛ миокарда в период реперфузии, что приводило к уменьшению времени восстановления правильного синусового ритма, нормализации индексов сократимости сердца, коронарного кровотока в постишемический период.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Из вышеизложенного экспериментального материала и данных литературы следует заключить, что раствор пчелиного яда солапивен обладает выраженными кардио- и вазотропными свойствами, присущими нативному пчелиному яду. Установленные свойства проявились как при введении интактным животным, так и в условиях моделирования альтерации сердечно-сосудистой системы. Выявлено, что реакция системы кровообращения в ответ на введение солапивена имеет сложный характер и зависит как от дозы, так и от условий воздействия на организм.

Болюсное введение эффектиных доз препарата приводит к первоначальной ее гипофункции с последующим повышением функций, проявляющихся в повышении системного давления крови и усиления сократимости сердца. Медленное поступление препарата в кровоток, достигаемое капельным титрованием, уменьшает или полностью нивелирует фазу гипофункции, но существенно увеличивает вторую фазу - фазу гиперфункции, приводящей к превышению исходных параметров тонуса сосудов и сократимости сердца. Те же закономерности были выявлены в условиях введения препарата на фоне исходной пониженной функции системы кровообращения. Как следует из опытов, в этих случаях проявлялась только фаза гиперфункции системы кровообращения.

Из опытов и данных литературы следует, что первая фаза носит в основном рефлекторный характер и обусловлена попаданием в кровоток высокой конецнтрации препарата в условиях нормотензии. В условиях исходной пониженной функции первая фаза нивелируется, но выраженнее проявляется вторая фаза - фаза гиперфункции. Такие же реакции достигаются капельным титрованием препарата, исключающим быстрое попадание солапивена в кровоток и , соответственно, не приводящим к рефлекторному ответу. Таким образом, можно заключить, что фаза гипофункции обусловлена сложным рефлексом, включающим как снижение симпатического тонуса сосудов с блокированием ганглиев, и приводящем к массивному выбросу гистамина и других гуморальных агентов, способствующих суммарной адаптивной реакции - блокированию распространения экзогенных веществ по сосудистой системе и попадания их в жизненноавжные регионы, какими представляются бассейны малого круга, коронарных и мозговых сосудов.

Вторая фаза - фаза гиперфункции, следующая за понижением САД, отражает компенсаторную реакцию организма, направленную на восстановление нарушенного гомеостаза. Это проявляется в подъеме АД, усилении сокращений сердца. Механизмы данной реакции обусловлены в основном нейрогуморальной регуляцией и видимо являются следствием повышения тонуса симпатической системы и активацией функци коры надпочечников. Истощение депо катехоламинов (как стабильной, так и лабильной фракции) резарпином приводит к ослаблению кардио- и вазостимулирующих свойств пчелиного яда при внутривенном введении.

Выявленные кардио- и вазотропные свойства солапивена проявились и в условиях гипофункции сердечно-сосудистой системы. Как следует из проведенных экспериментов, введение пчелиного яда способствует эффективному восстановлению вегетативных функций животных после клинической смерти обескровливанием, обеспечивая быстрое воссстановление системного кровяного давления и нормализуя функциональную активность сердца.

В условиях адреналинового миокардита солапивен повышает выживаемость животных и уменьшает негативные последствия токсического действия адреналина как на уровне функции, так и на уровне структуры кардиомиоцитов.

При ренерфузии изолированного сердца крыс после 90-минутной тотальной ишемии добавление солапивена в перфузат способствовало восстановлению нормального синусового ритма сердца, тогда как в контроле это восстановление сопровождалось аритмиями. В этой серии опытов было установлено, что ритмостабилизирующее действие препарата может быть следствием его антиоксиданых свойств, поскольку препарат резко тормозил активированное ПОЛ миокарда в период реперфузии.

Наиболее выраженное кардиозащитное действие солапивена проявилось в условиях нарушеного ритма сердца. Показано, что раствор пчелиного яда предотвращает аритмии различного генеза. При этом солапивен не уменьшает электрическую активность сердца, как это показано для препаратов сравнения - известных антиаритмиков. Из опытов следует, что по механизму антиаритмического действия препарат не относится ни к одной группе собственно антиаритмических препаратов. Однако, уменьшая ионные токи мембран и оказывая мембраностабилизирующий эффект в связи с торможением самим препаратом или активирующимися им кортикостероидами, солапивен может быть отнесен к группе неспецифических антиаритмиков, проявляющих свое действие вышеназванными эффектами на мембрану кар диомиоцимтов.

Таким образом, можно заключить, что солапивен обладает кардио- и вазостимулирующим действтем, восстанавливающим альтерированную систему кровообращения животных. В этом плане, согласно современным классификациям фармакологических средств, его можно отнести и к антиангинальным, и к антиаритмическим, и к антигипоксическим -кардиопретекторным средствам. Однако, видимо, более корректно будет отнесение солапивена к адаптогенным средствам. По современной классификации сюда относят вещества, обладающие неспецифической физиологической активностью, позволяющие в условиях альтерации организма уменьшать или предупреждать негативные последствия альтерирующего воздействия.

Обсуждая возможные механизмы выявленного кардиозащитного действия солапивена в условиях моделировния науршений сердечной деятельности, следует выделить показанные в опытах его свойства эффективно тормозить ПОЛ миокарда. Известно, что активация ПОЛ кардиомиоцитов при ишемических повреждениях сердца является одним из наиболее важных патогенных механизмов, приводящим к нарушению структуры и функции мембран кардиомиоцитов и их органелл ( Меерсон, 1985 ; 1990 ). Показано, что активация ПОЛ может угнетать энергообеспечение клеток из-за нарушения работы электронпереносчиков в мембранах митохондрий. Так, П.А.Сергеевым (1984) установлена обратная корреляция - по мере повышения уровня ПОЛ снижается количестов цитохрома Р-450. Кроме того, автором установлено, что сущетвенную роль в нивелировании таких эффектов могут играть стероидные гормоны. В этом плане вполне закономерно утверждать, что одим из механизмов тороможения ПОЛ солапивеном, выявленное в наших опытах, может быть известное свойство пчелиного яда активировать выброс эндогенных гликокортикоидов. Учитывая, что стероидные гормоны за счет своей гидрофобности и определенного сродства с химической структурой ряда компонентов мембран, имеют возможность встраиваться в мембраны, можно говорить, что кардиозащитные -мембраностабилизирующие свойства препарата реализуются по известным физиологическим механизмам.

Как видно из экспериментов и данных литературы, солапивен активирует регуляторные системы всего организма, направленные на приспособление его к внедрившемуся стресс-агенту. В этих условиях активация нейро-гуморальной регуляции, приводящая к активации системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники способствует восстановлению нарушенных функций, независимо от генеза нарушения. Соответственно, применеие пчелиного яда в значительно больших дозах приводит к переадаптации и проявлению на защитных, а токсических свойств, как это показано при профилактическом введении солапивена перед тотальной ишемией изолированного сердца.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Сабурцев, Сергей Александрович, 1998 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ажицкий Д.Г., Ажицкий Г.Ю., Борисенко С.Н. Взаимодействие мелиттииа пчелиного яда с альбумином крови человека//Укр. биохим. журнал, 1995, т.67, N4. С. 64-65.

2. Алексер Э.М. Пчелиный яд в клинике внутренних болезней. М.: Медгиз, 1964.

3. Алиев М.А., Бекболотова А.К., Костюченко Л.С. Изменение перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы миокарда при адреналиновом повреждении сердца // Кардиология, 1989. Т.29. № 9. С.77-81.

4. Артемов Н.М. Предварительные итоги экспериментального изучения лечебных масляных препаратов пчелиного яда //Уч. зап. Горьк. гос. унта, 1962. Вып. 55. С. 265-276.

5. Артемов Н.М., Побережская Т.И., Сегеева Л.И. Холинолитические свойства пчелиного яда и его ганглиоблокирующее действие // Проблемы эволюции функций и энзимохимии процессов возбуждения. М.: Изд. АН СССР. С. 7-16.

6. Артемов Н.М., Зевеке A.B. Физиологический анализ гипотензивного действия пчелиного яда //Яды пчел и змей в биологии и медицине: Уч. зап. Горьк. ун-та, сер. биол., 1967. Вып. 82. С. 25-47.

7. Артемов H.H., МиккМ.И., Раков А.Ф., СинкаА.Я., Солодухо И.Г., Черепнова H.A. Новый препарат пчелиного яда Апифор //Уч. зап. Горьк. гос. ун-та, сер. биол., 1972. Вып. 140. С. 70-77.

8. Артемов Н.М., Орлов Б.Н., КорневаН.В., Крылов В.Н. Физиологический анализ кардиотоксического действия пчелиного яда // Резюме работ 24 Межд. конгр. по пчеловодству. Буэнос-Айрес: Апимондия, 1973. С. 3-4.

9. Артемов Н.М., Гелашвили Д.Б., Егоров В.В., Крылов В.Н. К фармакологии мелиттина //Механизмы действия биологически активных веществ: Межвуз. сб. Горький, 1974. Т. 3. С. 5-27.

Ю.Артемов Н.М., Корнева Н.В., Крылов В.Н. К вопросу о действии пчелиного яда на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы //Уч. зап. Горьк. ун-та, 1974. Вып. 175. С. 65-71.

И.Архангельский A.A. Пчелиный яд при сердечно-сосудистых заболеваниях. М.: Медицина, 1966.

12.Асафова H.H. Поротиков В.П., Филиппов А.К., Скатова Г.Е. К вопросу о воздействии некоторых зоотоксинов на возбудимые мембраны клеток предсердия лягушки //Механизмы действия зоотоксинов: Межвуз. сб. Горький, 1984. С. 15-20.

13.Асафова H.H., Поротиков В.И., Филиппов А.К. Состояние мембран миокардиальных клеток в условиях действия мелиттина.//Механизмы действия зоотоксинов.: Межвуз. Сб. Горький, 1985.-с.62-68.

14.Байдан JI.B., Жолос A.B. Апамин - высокоспецифический и эффективный блокатор некоторых кальций-зависимых калиевых проводимостей //Нейрофизиология, 1988. № 6. С. 833-846.

15.Батова P.C. Технология и стандартизация лекарственных форм яда пчелиного. Автореф. дисс. ... канд. фарм. наук. М., 1988.

16.Батова P.C., Петерсоне Э.Ю., Лаздынып A.A., Артюх М.А., Крылов В.Н. О стандартизации пчелиного яда и его препаратов //Тез. докл. всесоюзн. конф. "Результаты и перспективы научных исследований по биотехнологии и фармации". Л., 1989. С. 148-149.

17.Бентон A.B. Физиологическая реакция нормальных людей на пчелиный яд // Сб. Пчелиный яд - ценное естественное апитерапевтическое средство. Бухарест: Апимондия, 1983. С. 43-49.

18.Беслекоев Т.И. Действие апиана на сердечно-сосудистую систему // Па-тол. физиол. сердечно-сосудистой системы. Тбилиси, 1964.

19.Бонимон Ж.П. Пчела и пчелиный яд //Сб. Пчелиный яд - ценное естественное терапевтическое средство. Бухарест: Апимондия, 1983. С. 49-52.

20.Бояринов Г. А., Мухина И. В. и др. Функциональное состояние миокарда в период реперфузии в зависимости от уровня гипотермической защиты сердца. // Кровообращение, 1989. -№2. С. 3840.

21.Бурлакова Е. Б. Молекулярные механизмы действия антиоксидантов при лечении сердечно-сосудистых заболеваний./ Кардиология, 1980,-№8. С. 48-52.

22.Варфен Дж., Харман А., Гербер П. Сб.: Пчелиный яд - ценное естественное терапевтическое средство. Бухарест: Апимондия, 1985. С. 98-100.

23.Вик Дж., Брукс Р., Филипс Д.Л., ШипменВ. Действие пчелиного яда и мелиттина на уровень кортизола плазмы у неанестезированных обезьян //Матер. Межд. симпозиума по применению продуктов пчеловодства в медицине и ветеринарии в Москве. Бухарест: Апимондия, 1972. С. 4960.

24.Владимирова К.Ф. Применение пчелиного яда в медицине //Клин, медицина, 1969. №5. С. 138.

25.Владимирова И.А., Шуба М.Ф. Синаптические процессы в гладких мышцах//Нейрофизиология, 1984. № 3. С. 307-319.

26.Войтик В.Ф., Тарабухина Е.В. Эффективность лечения больных гипертонической болезнью пчелиным ядом //Тр. Саратовского мед. ин-та. 1965. Т. 48. С. 88-94.

27.Гаврилов Б.Н. Клинические испытания препарата пчелиного яда "Апи-токс" //Мат. совещания по апитерапии "Апитерапия сегодня". Рыбное, 1993.

28.Гелашвили Д.Б. Нейрогуморальные механизмы стрессорного действия зоотоксинов и физиологические основы коррекции их повреждающих эффектов. Автореф. дисс... докт. биол. наук. Тбилиси, 1989. 48 с.

29.Гущин И.С., Мирошников А.И., Мартынов В.И. Особенности гистамин-высвобождающего действия МСД-пептида из яда пчел //Бюлл. эксп. биологии и медицины, 1977. № 7. С. 78-80.

30. Демченко А.П., Костржевская Е.Г. Мелиттин: структура, свойства, взаимодействие с мембраной //Укр. биохим. ж-л, 1986. Т. 58. № 5. С. 92-103.

ЗГЗаремба Е.Ф., КиякЮ.Г., Пилипчук И.И., Чиж В.Д. Антиаритмическая эффективность апитерапии у больных пожилого возраста //Тез. и реф. докл. Съезда геронтол. и гериатров . Днепропетровск, 1988. С. 87.

32.3еболд А.Н. Три тысячи наблюдений над действием масляного раствора пчелиного яда//Тр. Перм. мед. ин-та, 1965. Вып. 62. С. 395-399.

33.Елисеев В.Г., Субботин М.Г. Основы гистологии и гистологической техники. М.: Медицина, 1967. С. 50-53.

34.Йошимото С. Результаты апитерапии путем акупунктуры пчелами //Матер. 30 Межд. конгресса по пчеловодству в Нагойе. Бухарест: Апимон-дия, 1985.

35.Каверина Н.В. Фармакология коронарного кровообращения. М.: Медицина, 1963. 283 с.

36.Капитонов В.Ф. Гипертензивный синдром после укусов пчел, ос //Кли-нич. медицина, 1988. Т. 66. № 9. С. 122-123.

37.Карпицкая В.М. Лечение гипертонической болезни и атеросклероза препаратом пчелиного яда венапиолином //Автореф. дисс. ... канд. биол. наук.: Ярославль, 1965.

38.Комаров В.П., Эрштейн A.C. О применении пчелиного яда в медицине. //Сб. науч. работ Института пчеловодства. М.: Сельхозгиз, 1936.

39.Кононенко И.Ф. Лечение гипертонической болезни препаратом пчелиного яда //Врач.дело, 1956. № 6. С. 595-598.

40.Кононенко И.Ф. О действии препарата пчелиного яда мелиссин и его применение с лечебной целью //Тез. докл. Научн. конф. по лечебным свойствам продуктов медоносной пчелы. Л.,1957. С.13-15.

41.Кораблев М.В., Симфорт Р.П., КурбатН.М. Влияние пчелиного яда на некоторые ферменты и биологически активные группы в тканях //Фармакология и токсикология, 1966. Т. 29. № 4.

42.Корнева Н.В. Фармакологический анализ рефлекторного действия некоторых животных ядов //Автореф. канд. дисс. Горький, 1970.

43.Корнева Н.В., Орлов Б.Н. Действие пчелиного яда на хеморецепторы ка-ротидного клубочка //Яды пчел и змей в биологии и медицине.: Межвуз. сб. Горький, 1967. С. 113-119.

44.Корнева Н.В., Мельниченко O.A. Действие пчелиного яда мелиттина и апамина на сосудистую тканевую проницаемость //Межвуз. сб.: Механизмы действия зоотоксинов. Горький, 1980. Вып.5. С. 45-48.

45.Крылов В.Н. Действие пчелиного яда на коронарное кровообращение //Межвуз. сб.: Мех-мы действия биол. акт. веществ. Зоотоксины, 1974, Горький. Т. 3. С. 125-129.

46.Крылов В.Н. Механизмы изменения некоторых функций нормального и артерированного сердца при действии зоотоксинов //Дисс. ... докт. биол. наук. М., 1990.

47.Крылов В.Н. Пчелиный яд: свойства, получение, применение. Нижний Новгород: Изд-во ННГУ, 1995.-224с.

48.Крылов В.Н., Синицын JI.H., Абрамова Н.В., Ошевенский JI.B. Действие пчелиного и жабьего ядов на экспериментальные аритмии сердца //Межвуз. сб.: Мех-мы действия зоотоксинов. Горький, 1981. С. 40-46.

49.Крылов ВН., Петерсоне Э.Ю., АртюхМ.А., БатоваР.С., Лаздынып A.A., Цыкунова ОН. Изучение биологической активности мази Унгапивен //Межвуз. сб.: Мех-мы действия зоотоксинов. Горький, 1985. С. 42-48.

50.Крылов ВН., БатоваР.С., Петерсоне Э.Ю., Лаздынып A.A. Лекарственные и фармакологические средства на основе пчелиного яда //Зоотоксины в экспериментальной биологии и медицине. Горький, 1990. С. 4-11.

51.Ксенжек О.С., Гедов B.C. Мелиттин. Поверхностная активность и возможный механизм литического действия //Биологические мембраны, 1984. Т. 2. № 4. С. 395-404.

52.Ксенжек О.С., Гедов B.C., Мирошников В.И., Снежкова Л.Г. О структуре канала, индуцируемого мелиттином в фосфолипидной мембране //Молекулярная генетика и биофизика, 1985. № 10. С. 3-11.

53.Кузина Н.Г. Влияние апилака и мелиттина на обмен электролитов и ка-техоламинов в сосудистой стенке и миокарде //Автореф. канд. дисс. Рязань, 1987.

54.Ли С.К. Пчелиный яд и повышенное артериальное давление //Матер. 29 Межд. симпоз. по пчеловодству в Будапеште. Бухарест, 1983. С. 58-59.

55.Лудянский Э.А. Апитерапия. Вологда, 1994. 459 с.

56.Люсов В.А., Зимин Ю.В. Экспериментальное обоснование и опыт лечебного применения продуктов пчеловодства при сердечно-сосудистых заболеваниях//Кардиология, 1983. № 5. С. 105-110.

57.Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1986.

58.Меерсон Ф.З. Гиперфункция, гипертрофия, недостаточность сердца. -М.: Медицина, 1968,- 210 с.

59.Меерсон Ф.З. Адаптация, деадаптация и недостаточность сердца. - М: Медицина, 1978,- 344 с.

60.Меерсон Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика. - М.: Наука, 1981. - с. 13-97.

61.Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца. -М.: Медицина, 1984.- 272 с.

62.Меерсон Ф.З., Устинова Е.Е. Предупреждение нарушений электрической стабильности сердца при экспериментальном инфаркте с помощью адаптации к гипоксии.// Бюлл. эксп. биол. и мед., 1988. - № 4. -с. 401-403.

63.Милонова Н.П. Влияние препарата пчелиного яда на деятельность сердца животного в эксперименте //Тез. докл. науч.-практич. конф. при кафедре детской неврологии. Харьков, 1956. С. 22-23.

64.Мирон A.B., Кораблев М.В. Димедрол - антагонист пчелиного яда (апизартрона) //Матер. Межд. симпоз.по применению продуктов пчеловодства в медицине и ветеринарии в Москве. Бухарест: Апимондия, 1972. С. 62-64.

65.Мирошников А.И. Механизм молекулярного действия экзогенных фосфолипаз А2 //Сб. науч. трудов: Биомембраны, структура, функции. Рига: Зинатне, 1982. С. 152-166.

66.Мухина И.В. Предупреждение ишемических и реперфузионных повреждений миокарда гутимином и гипоксией. Автореф. дисс. канд. биол. наук. С.-Петербург, 1992. 22 с.

67.Овчинников Ю.А. Природные токсины в изучении молекулярных основ нервной проводимости //Фундаментальные науки - медицине. М.: Наука, 1980. С. 60-69.

68.0йвин H.A. Статистическая обработка результатов экспериментальных исследований. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия., 1960. -№ 4,- с. 76-85.

69.Окороков В.Г., Фомина В.А., Агафонова B.C., ГлазковаЕ.А. и др. Сочетанное применение пчелиного яда и маточного молочка в лечении больных стабильной стенокардией напряжения. Там же: Применение пчелиного яда в лечении дисциркуляторных энцефалопатий. Там же: Применение пчелиного яда в лечении экстрасистолий //Апитерапия сегодня. Материалы 3-й научно-практич. конф. по апитерапии. Рыбное, 1994. С.65-78.

70.Окороков В.Г., Фомина В.А., Глазкова Е.А., Е.С.Солдатов и др. Эффективность продуктов пчеловодства в лечении гипертонии //

Апитерапия сегодня. Материалы 4-й научно-практич. конф. по апитерапии. Рыбное, 1995. С. 97-99.

71. Омаров Ш.М. Действие пчелиного и жабьего ядов на некоторые показатели свертывающей системы крови //Уч. зап. Горьк. гос. ун-та, 1967. Вып. 82. С. 141-146.

72.Омаров Ш.М. Пчелиный яд и свертывающая система крови. Махачкала, 1977.

73.Орлов Б.Н., КорневаН.В., Крылов В.Н. Электрокардиографическое исследование функциональных нарушений в деятельности сердца при отравлении пчелиным ядом //Мех-мы действия биол. акт. веществ. Горький, 1970. Т. 1. С. 167-173.

74.Орлов Б.Н., Омаров М.Ш., Гелашвили Д.Б., Корнева Н.В., АсафоваН.Н. Химия и фармакология пчелиного яда //Фармакология и токсикология, 1973. №3. С. 358-359.

75.Орлов Б.Н., Корнева Н.М., Крылов В.Н. Кардиотропное действие пчелиного яда и мелиттина //Науч. докл. Высшей школы. Биол. науки, 1975. № 10. С. 39-45.

76.Орлов Б.Н., КорневаН.М., Крылов В.Н., Гелашвили Д.Б., АсафоваН.Н. Действие пчелиного яда на коронарное и мозговое кровообращение //Матер. 25 Межд. конгресса по пчеловодству в Гренобле. Бухарест: Апимондия, 1975. С. 237-238.

77.Орлов Б.Н., Гелашвили Д.Б. Зоотоксинология (ядовитые животные и их яды). М.: Высшая школа, 1985. 280 с.

78.Парин С.Б. Роль эндогенной опиоидной системы в физиологических и повреждающих эффектах некоторых зоотоксинов //Автореф. канд. дисс. Киев, 1986.

79.Парин С.Б. Изменение состояния эндогенной опиоидной системы в условиях воздействия на организм животных ядов. //Сб.: Мех-мы действия зоотоксинов. Горький, ГГУ, 1986. С. 82-87.

80.Партениу А., Няклиу К. Нейро-эндокринно-метаболические основы терапевтического действия пчелиного яда при дегенеративных сосудистых заболеваниях //Матер. 24 Межд. конгресса по пчеловодству в Буэнос-Айресе. Бухарест: Апимондия, 1973.

81.Пейчев П., Влахов Б. Действие пчелиного яда на артериальное давление и дыхание //Науч. тр. ВМИ "И.П. Павлов". Мед. проб., 1969. Вып. 21. № 4. С. 95-100.

82.Петерсоне Э.Ю., Батова P.C., Орлов Б.Н., Крылов В.Н. Противовоспалительное и обезболивающее средство. Авт. свид. СССР № 1547104//ДСП. 1 ноября 1989.

83.Поротиков В.И., Лазарев A.B., Глезер Г.А. Современные представления об ионных механизмах аритмий сердца и возможных механизмах действия сердечных антиаритмиков // Успехи физиологических наук, 1984. Т. 15. № 3.С.42-57.

84.Сергеева Л.И. Холинолитические свойства пчелиного яда по данным электрофизиологических исследований //Науч. докл. Высшей школы, 1965. №3. С. 40-44.

85.Стальная И.Д. Метод определения диеновых конъюгатов ненасыщенных жирных кислот // Современные методы в биохимии/ Под ред. Н.М. Орехович. М.: Медицина, 1977. С.63-64.

86.Суворов A.B. Клиническая электрокардиография. Н.-Новгород, Изд-во НГМИ, 1993. 124 с.

87.Теппермен Дж., Теппермен X. Физиология обмена веществ и эндокринной системы. Пер. с англ. -М., Мир, 1989. - 656 с.

88. Трубецкой A.B. Кровоснабжение миокарда // Физиология кровообращения. Физиология сосудистой системы. - Л.: Наука, 1984. С. 382-406.

89.Филипс С., Вик Дж.А., Брукс Р.Б. Влияние пчелиного яда советского и американского производства на сердечно-сосудистую гемодинамику //

Материалы Межд. симиоз. по применению продуктов пчеловодства в медицине и ветеринарии в Москве. Бухарест: Апимондия, 1972. С. 102.

90.Филиппов А.К., Скатов Г.Е., Поротиков В.И., Орлов Б.Н., Асафова H.H. Действие мелиттина на ионные токи мембран сердечных волокон // Биофизика, 1988. Т. 33. Вып. 1. С. 620-623.

91.Филиппов А.К., Скатов Г.Е., Поротиков В.И., Орлов Б.Н., Асафова H.H. Влияние нейротоксина апамина на ионные токи мембран сердечных волокон//Биофизика, 1988. Т. 33. Вып. 1. С. 109-111.

92.Форстер К.А. Химия, фармакология и терапевтическое действие пчелиного яда: Апиакта, 1969. № 4. С. 15-16.

93.Харченко Н.С., Попенцев В.Г., Киричек Л.Т. Экспериментальное клиническое изучение токсапина-препарата пчелиного яда. //Сб.. Пчелиный яд - ценное естественное терапевтическое средство. Бухарест: Апимондия, 1983. С. 141-146.

94.Цыганков Г.М., Голлендберг А.Д., Гаврилов Б.Н. и др. Применение препарата пчелиного яда Апитокс при лечении некоторых заболеваний человека // Тр. Межд. симпоз. по применению продуктов пчеловодства в медицине и ветеринарии в Москве, 1971. С. 106.

95.Чернов Ю.Н. О действии пчелиного яда при экспериментальном миокардите //Матер, конф. молодых ученых. Воронеж, 1966.

96.Чернов Ю.Н. Влияние пчелиного яда (апизартрона) и его сочетания с маточным молочком (апилаком) на течение и исход экспериментального миокардита. //Сб.: Пчелиный яд - ценное естественное терапевтическое средство. Бухарест: Апимондия, 1983. С. 147-151.

97.Чернов Ю.Н., Пашков А.И., Виноградов H.H. Активность некоторых ферментов при изадриновом некрозе миокарда и при его лечении пчелиным ядом. //Сб.: Механизмы действия зоотоксинов. Вып. 4. Горький, 1973.

98.Шкендеров Ст. Фракционирование пчелиного яда и исследование его компонентов в качестве стимуляторов коры надпочечных желез и анафилактогенности. //Сб.: Пчелиный яд - ценное естественное терапевтическое средство. Бухарест: Апимондия, 1983. С. 87-88.

99.Bancs В.Е.С., Shipolini A.R. Chemistry and Pharmacology of Honeybee Venom//In Venoms of Hymenoptera.//Ed.T.Pick. - London: Academic Press, 1986. P. 329-416.

100. Dilligham M.E.J., Morley J., Hanson J.M., Shipolini R.A., Vermon C.A. An antiinflammatory peptide from bee venom//Nature, 245. London, 1973. P. 163-164.

101. Brail N., Sperelakis N. et all. Apamin, a highly specific Ca-bloking agent, in heart muscule//Amer. J. Phusiol., 1985. № 6. P. H691-H967.

102. Breithaight H., Habermann E. Mastzelldegranullerends Peptid (MSD-Peptid) aus Bienengiftisolierund, biochemishe und pharmakologishe Elgenschaften //Arch.Pharmakol. und axptl. Pathol., 1968. 261. № 3. P. 252270.

103. Brooks Robert B.Jk., Vick James A. Toxicological studies of bee venom in mice/ digs and nonkeys // Amer. Bee. J., 1972. 112. № 7. P. 475-490.

104. Busse R., Trogish G., Bassenge E. The role of endothelium in the control of vaskular tone //Basic Res. Cardiol., 1985. Vol. 80. P. 250-251.

105. Collins A.M., Blum M.S. Alarm respondes caused by neuly identified compounds derived from the honey bee sting // Journal of Chemical Ecology, 1982. № 8. P. 463-470.

106. Dean A. Melencik and Sonia R. Andersen Association of melittin with the Isolated myosin light chains//BiochemistryDauson C.R., Drake A.F., Helliwell J., Hider R.C. The interaction of bee melittin with lipid bilauer membranes //Biochem. Biophus. Acta, 1978. № 510. P. 75-86.

107. Essex E., Markowitz L., Mann P.C. The physiologic action of the venim of the honey bee (apis mellifera) // Amer. J. Physiol. № 94. P. 207-214.

108. Feldberg W., Kellaway C.H. Liberation of histamine and its role in the symptomatology of bee venom poisoning // Austr. J. exp. Biol.a.Med.Sc. 1937. V. 25. №4. P. 461-489.

109. Fletcher D., Dillared C., Tappel A. Measurement of fluorescent lipid peroxidation products in biological system and tissues // Analit. Biochem, 1973. V.52.P. 497-499.

110. Fletcher J.E., Michaux K., Ming-Shi Jiang. Kontribution of bee venom phospholipase A2 contamination in melittin fractiones to presumed activation of tissue phospholipase A2 //Toxikon, 1990. Vol. 28. № 6. P. 647-656.

111. Flury F. Uber chemishe Natur des Bienengiftes // Arch, exper. pathol. Pharm. 1985. P. 319-338.

112. Forstermann U., Neufang B. Endothelium-dependent vasodilation by melittin are lipoxigenase: products in volved? // Amer.J.Physiol., 1985. Vol. 249. P. H14-H19.

113. Fredholm B., Haegermark O. Studies on the histamine releasing effekt of bee venom fraction and compound 48/80 on skin and lung tissue of the rat // Acta fisiol., scand, 1969. 76. № 3. P. 288-298.

114. Habermann E. Beitrage sur Pharmacologic von Phospholipase A // Arch.exp.Path.Pharmak., 230. P. 538-546.

115. Habermann E. Bee and Wasp venorne // Science, Vol. 177. № 4046. P. 214-322.

116. Habermann E. Melittin-structure and aktivity. Natural toxins // Ed.D. Eaker, T.Wadstrom.-Pergaton Press Oxford and New York, 1980. P. 173-181.

117. Habermann E. Apamin // Pharmac. Ther. Vol. 25. 1984. P. 225-270.

118. Habermann E., Reizk G. Ein Neues Vor fahren zur Gewinnung der kompenenten von Bienengift Jnslesodere des Zentralwirk Samen Peptides Apamin//Biochem.Z., 1965. 341. № 7. P. 451.

119. Habermann E., Zeiner G. Comparative Studie of native and synthetic melittins //Naunyn-Schmiedebrergs. Arch.Pharmacol. 270. № 1. P. 1-9.

120. Higginbotham R.D.,Karnella S. The significanse of the mast cell response to bee venom //J.Immund, 1971. 106. № 1. P. 233-240.

121. Higies M., Duval D. Schmid H. et all. Specific binding and pharmacological interactions of apamin, the neurotoxin from bee venom with guinea-pig colon//Life Sci., 1982. 31. № 5. P. 437-443.

122. Hand book of natural toxins. V. 2. Insekt poisons... New York and Basel // Ed.T.Tu Antony, 1984. P. 49-85.

123. Kaplinsky E., Iskely J., Ben-Shachwi D. and Gitter S. Effects of bee (Apis mrllifera) venom on the electrocardiogram and blood pressure //Toxikon, 1973. 12. P. 69; 1975. 13. P. 277; 1977. 15. № 3. P. 251-256.

124. Kaplinsky E., Iskay J., Gitter S. Oriental honey venom: effects on cardiovascular dynamiks //Toxikon, 12. № 1. P. 69-73.

125. Kemeny D.M., Dalton N., Lawerense A.J. et all The purification and characterisation of hyaluronidase from the venom of the honey bee, Apis mellifera//Eur. J. Biochem. 1984. 139. P. 217-223.

126. Kloner R.A., Braunwald E. Observation on experimental myocardial ischaemia// Cardiovasc. Res. 1980, vol. 14, p. 371-395.

127. Mars N.A., Whaler B.C. The effects of honey bee (Apis mellifera) venom and two of it's censtituents melittin and phospholipase A2 on the cardiowascular system of the rat // Toxicon, 1980. 18. № 4. P. 427-435.

128. Marumo Fumiceki, Sasaoka Takuo, Asanj Yasushi, Endou Hitoshi. The increasing effect of bee venom on the sodium transport of the toad bladder // Proc/ Japan Acad., 1968. 44. № 6. P. 569-572.

129. Miranda F., Rochat H. Les neurotoxines animales // Bull. See. pharmac. Meereille, 1964. 13. № 5. P. 179-191.

130. Munjial D., Elliot W.B. A simplementhed for the isolation of a phospholipase A from honey bee (Apis mellifera) venom //Toxicon, 1971. 9. № 4. P. 403-406.

131. Munck A., Guyre P.M., Holbrook N.J. Physiogical functions of Glucocorticoids in stress and their relation to pharmacological actions // Endocr. Rev., N 5. -P. 25-27.

132. Neumann W. Untersuchunden über die diegiftstaffe von Bienen und Schiengen // Naturwiss, 41. № 34. P. 322-326.

133. Owen M.D. Insect venoms: identifications of noradrenaline and dopamine in wasp and bee stings //Experimentia, 1971. 27. P. 544-546.

134. Owen M.D., Bridges A.R. Catecholamines in honey bee (Apis mellifera) and varoius vespid (hymenoptera) venoms //Toxicon, 1982. 17. P. 94-98.

135. Rekka E., Kourounakis L., Kourounakis P. Antioxidant activity of and interleukin production affected by honey bee venom //Arzneim.- Forsch, 1990. 40. №8. P. 912-913.

136. Schmidt J.O. Biochemistry of insect venoms //Ann. Rev. Entomol, 1982. Vol. 27. P. 339-369.

137. Skursky J. Mittelung iider die Ergebnisse der Behandlung von koronaren Durchblutungsstörungen mit Bunengift (Apitoxin caradiale) //Wiener med. Wecheschr., 1955. 105. № 43. P. 887-892.

138. Vick J., James A., William H., Shipman W.H. Effekts of whole bee venom and it's fractions (apamin and melittin) on plasma Cortisol levels in the dog//Toxicon, 1972, 10(4). P. 377-380.

139. Vick J., Brooks R.B. Pharmacological studies of the major fractions of bee venom //Amer. Bee J., 1972. 112. № 8. P. 288-289.

140. Vick J.A., Shipman W.H., Brooks R.B. and Hasset C.C. Beta-adrenerjic and antiarrythmic effects of a compound of bee venom //Amer.Bee J., 1972. 112. P. 339.

141. Vick J.A., Shipmann W.H., Brooks R.B. Beta-adrenergic and antiarrhythmic effects of cardiopep, a newly isolated substance from whole bee venom//Toxicon, 1974. 12. № 2. P. 139-144.

142. Vincent J.-P., Schweitz H. and Lazdunski M. Structure-function relationships and site of action of apamin, a neurotoxic polypeptide of bee venom with an action on the central nervous system//Biochemistry, 1975. 14. P. 2521-2525.

143. Weissmann G., Hirschhorn R., KrakawerK. Effect of melittin upon celluar and lysosomal membranes //Biochem. Pharm. 1969. 18. № 7. P. 17711775.