Фитохимическое изучение плодов витекса священного (vitex angus-castus l.) и разработка на их основе сухого экстракта тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат наук Адамов Григорий Васильевич

• Адамов Григорий Васильевич
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Адамов Григорий Васильевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Современные аспекты создания лекарственных средств растительного происхождения для коррекции предменструального синдрома

1.1. Витекс священный: ботаническая характеристика, химический состав, фармакологические свойства

1.2. Значение лекарственных растительных средств на основе витекса священного в коррекции симптомов ПМС

1.3. Рациональные принципы переработки растительного сырья при получении фармацевтических субстанций

1.4. Современные подходы к исследованию иридоидов в растительном сырье

Выводы к главе

ГЛАВА 2. Объекты и методы исследования

ГЛАВА 3. Фитохимическое изучение плодов витекса священного

3.1. Исследование качественного состава биологически активных веществ методом ВЭЖХ-МС/МС

3.2. Определение иридоидов

3.2.1. Выделение агнузида из плодов витекса священного

3.2.2. Разработка и валидация методики количественного определения суммы иридоидов

3.2.3. Разработка и валидация методики количественного определения агнузида методом ВЭЖХ-УФ

3.2.4. Изучение накопления иридоидов в плодах витекса священного

3.3. Определение флавоноидов

3.3.1. Подбор оптимальных условий методики количественного

определения

3.3.2. Изучение накопления флавоноидов в плодах витекса священного

3.4. Определение эфирного масла

3.4.1. Исследование качественного состава эфирного масла

3.4.2. Изучение накопления эфирного масла в плодах витекса

3.5. Определение жирного масла

3.5.1. Исследование жирнокислотного состава

3.5.2 Изучение накопления жирного масла

3.6. Определение макро-и микроэлементного состава

Выводы к главе

ГЛАВА 4. Фармакогностическое изучение плодов витекса священного

4.1. Изучение морфолого-анатомических признаков сырья

4.2. Товароведческий анализ и определение норм числовых показателей

4.3. Обоснование выбора методик стандартизации

4.4 Разработка нормативной документации

Выводы к главе

ГЛАВА 5. Разработка способа получения экстракта и определение критериев его качества

5.1. Подбор оптимальных условий экстракции

5.2. Технологическая схема получения

5.3. Стандартизация сухого экстракта витекса священного и разработка нормативной документации

5.4. Исследование биологической активности сухого экстракта витекса священного

Выводы к главе

Заключение

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

Приложение 1. Акт внедрения методик количественного определения иридоидов в плодах и сухом экстракте витекса священного

Приложение 2. Лабораторный регламент на производство фармацевтической субстанции «Витекса священного плодов экстракт сухой»

Приложение 3. Отчет о валидации методики количественного определения суммы иридоидов в пересчете на агнузид в плодах витекса священного (Vitex agnus-castus L.)

Приложение 4. Отчет о валидации методики количественного определения суммы иридоидов в пересчете на агнузид в сухом экстракте плодов витекса священного (Vitex agnus-castus L.)

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фитохимическое изучение плодов витекса священного (vitex angus-castus l.) и разработка на их основе сухого экстракта»

Актуальность темы

В настоящее время одним из приоритетных направлений стратегии инновационного развития фармацевтической отрасли Российской Федерации является проведение исследований и разработок, направленных на поиск новых источников действующих веществ для создания отечественных лекарственных средств. Наряду с химическим синтезом новых соединений, растения остаются уникальным источником получения фармацевтических субстанций. Являясь веществами природного происхождения, зачастую уступая по эффективности, но при этом, обладая меньшей токсичностью и минимальным проявлением побочных реакций, лекарственные растительные средства служат препаратами выбора для устранения симптоматических проявлений, при хроническом течении, а также в комплексной терапии патологических процессов [11].

В гинекологической практике лекарственные препараты на основе растительного сырья используются при нивелировании нежелательных проявлений предменструального синдрома (ПМС), коррекции нарушений менструального цикла, профилактики метаболических нарушений в климактерическом периоде и др. Номенклатура таких средств представлена преимущественно препаратами зарубежного производства на основе витекса священного (прутняка обыкновенного).

Витекс священный (УПех Ь.) - многолетний древовидный

кустарник семейства Вербеновые (УегЬепасеае), произрастающий от Индии до черноморского побережья, успешно культивируемый на полуострове Крым [1, 39].

Плоды данного растения широко используются в традиционной медицине разных стран для устранения симптомов ПМС, улучшения психоэмоционального состояния женщин, нормализации менструального цикла, а также служат лекарственным растительным сырьём для получения лекарственных средств за рубежом [52]. Опубликованные результаты

клинических исследований свидетельствуют об эффективности и безопасности применения лекарственных средств на основе витекса священного для устранения симптомов ПМС, включая предменструальную мастодинию [21, 43, 119].

Витекс священный описан в Европейской фармакопее 9.0 издания (2016 г.), Британской фармакопее (2009 г.), Американской травяной фармакопее (2011 г.), Государственной фармакопее Украины 2 издания (2014 г.). Однако в Государственной фармакопее РФ данный вид сырья отсутствует.

В связи с этим, целесообразным представляется проведение исследований по изучению химического состава и стандартизации плодов витекса священного в направлении создания препарата на основе сырья данного растения, в том числе произрастающего на территории РФ, в рамках программы импортозамещения для расширения номенклатуры эффективных и безопасных лекарственных средств отечественного производства.

Степень изученности темы

Исследования плодов витекса священного изложены преимущественно в работах зарубежных авторов. В публикациях Ciotta L. et al. [51], Kilicdag E. B. et al. [77], Ambrosini A. et al. [40] описаны результаты клинических исследований, подтверждающих эффективность экстракта плодов витекса в снижении масталгии, улучшении психоэмоционального состояния женщин. В работах Meier B. et al. [93], Jarry H. et al. [73, 74] в условиях опытов in vitro установлена афинность суммарного экстракта и его фракций к ц- и к- опиоидным рецепторам и дофаминовым рецепторам, а также указано на эстрогенную активность флавоноидов витекса священного (пендулетина, апигенина и витексина).

Однако в литературе отсутствуют данные о фармакогностическом исследовании данного сырья, разработке методик количественного определения биологически активных веществ, оценке их содержания в зависимости от места произрастания растения и способах его переработки.

Цель исследования: изучение химического состава плодов витекса священного, разработка сухого экстракта на его основе и их стандартизация.

Для реализации поставленной цели необходимо было решить следующие основные задачи:

- охарактеризовать качественный состав вторичных метаболитов плодов витекса священного, определить содержание основных групп биологически активных веществ и оценить их накопление в зависимости от места произрастания растения;

- провести фармакогностическое изучение плодов витекса священного, установить нормы числовых показателей для данного сырья;

- определить оптимальные условия экстракции биологически активных веществ (БАВ) и предложить рациональную схему получения сухого экстракта;

- разработать и валидировать методики количественного определения суммы иридоидов в сырье и сухом экстракте плодов витекса священного;

- оформить проекты нормативной документации на новый вид лекарственного растительного сырья «Витекса священного плоды» и субстанцию «Витекса священного экстракт сухой».

Научная новизна

Методом высокоэффективной жидкостной хромато-масс-спектрометрии (ВЭЖХ-МС/МС), идентифицировано 22 соединения, относящихся к флавоноидам, иридоидам, фенолкарбоновым кислотам и терпеноидам.

Впервые разработаны и валидированы методики количественного определения иридоидов в плодах витекса священного и полученном из него сухом экстракте. Предложен способ получения агнузида, используемого в качестве стандартного образца в методиках качественного и количественного анализа иридоидов.

Впервые оценено содержание иридоидов, флавоноидов, эфирного и жирного масла в образцах сырья, заготовленных в различных местах произрастания растения.

По результатам фармакогностического изучения составлено описание внешних признаков плодов витекса, определены диагностически значимые

признаки в анатомическом строении плодов витекса, установлены нормы числовых показателей.

Разработан новый способ получения сухого экстракта, установлена его биологическая активность.

Обоснована возможность использования отечественного сырья для получения лекарственных средств на основе плодов витекса священного наряду с зарубежным.

Теоретическая и практическая значимость

Проведенные исследования позволили получить новые данные по химическому составу плодов витекса священного и динамике накопления биологически активных веществ в зависимости от места произрастания растения.

По результатам работы разработаны:

- методики количественного определения суммы иридоидов в плодах витекса и сухом экстракте на его основе (акт внедрения ФГБУЗ ЦЛОиККЛС ДЗ г.Москвы от 26.05.2020 г.);

- проект фармакопейной статьи «Витекса священного плоды»;

- проект фармакопейной статьи «Витекса священного плодов экстракт сухой»;

- лабораторный регламент ЛР-04868244-01-2020 на производство фармацевтической субстанции «Витекса священного плодов экстракт сухой».

Основные положения выносимые на защиту

- результаты исследований качественного и количественного анализа биологически активных веществ плодов витекса священного;

- результаты фармакогностического изучения сырья;

- результаты разработки технологии и стандартизации сухого экстракта плодов витекса священного.

Методология и методы исследования

Методология исследования основана на анализе данных научной литературы по степени изученности витекса священного и оценке актуальности разработки отечественных лекарственных средств на его основе.

Экспериментальная часть работы проведена с использованием современных методов анализа, таких как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) с ультрафиолетовым (УФ) и масс-спектрометрическим детектированием (МС/МС), газожидкостная хромато-масс-спектрометрия (ГЖХ-МС), спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и УФ-спектрофотометрия.

Достоверность научных положений и выводов

Степень достоверности полученных результатов определяется статистической обработкой экспериментальных данных, использованием поверенных и аттестованных приборов. Разработанные методики количественного определения валидированы. Выводы сформулированы на основе результатов экспериментальных исследований.

Апробация результатов исследования

Основные результаты исследования доложены и обсуждены на международных и региональных конференциях: Шестой научной конференции «Молодые учёные и фармация XXI века» (Москва, 2018); Седьмой научной конференции молодых ученых «Современные тенденции развития технологий здоровьесбережения» (Москва, 2019); II Международной научной конференции «Роль метаболомики в совершенствовании биотехнологических средств производства» (Москва, 2019); Седьмой Всероссийской научно-практической конференции «Беликовские чтения» (Пятигорск, 2019); Юбилейной пятой междисциплинарной конференции «Молекулярные и биологические аспекты химии, фармацевтики и фармакологии» (Судак, 2019); Международной научной конференции «От растения до лекарственного препарата» (Москва, 2020).

Личный вклад автора

Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, постановке цели и определении его задач, выполнении экспериментальных работ, обобщении, анализе и статистической обработке полученных данных, оформлении и представлении научных работ.

Соответствие диссертационной работы паспорту научной специальности

Научные положения диссертационной работы соответствуют пунктам 3, 5, 6 паспорта специальности 14.04.02 - Фармацевтическая химия, фармакогнозия.

Связь задач исследования с проблемным планом фундаментальной науки

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы ФГБНУ ВИЛАР по теме №0576-2019-0010 «Поиск активных фракций природных соединений, разработка способов их получения из растительного сырья, методик стандартизации и создание на их основе современных лекарственных форм» (Регистрационный номер АААА-А17-117080910129-7).

Объем и структура диссертационной работы

Диссертационная работа изложена на 126 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы (1 глава), описания материалов и методов исследования (2 глава) и трёх глав экспериментальной части, заключения, списка литературы, включающего 124 источника, из них 85 на иностранном языке, и 4 приложений. Работа иллюстрирована 43 рисунками и 34 таблицами.

Публикации

По теме диссертационной работы опубликовано 10 научных работ, из них 3 - в изданиях, входящих в «Перечень российских рецензируемых научных журналов и изданий» ВАК Минобрнауки РФ, 1 - в издании, индексируемом базой данных Scopus.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ СОЗДАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ ДЛЯ КОРРЕКЦИИ ПРЕДМЕНСТРУАЛЬНОГО СИНДРОМА

1.1. Витекс священный: ботаническая характеристика, химический

состав, фармакологические свойства

Витекс священный (прутняк обыкновенный, авраамово дерево, монашеский перец) - УПех а^пш-са81т Ь. - древовидный кустарник семейства Вербеновые (УегЬепасеае), достигающий в высоту 6 метров. Все растение густо покрыто прижатыми волосками. Ветви четырехгранистые, бурые. Листья супротивные, на черешках 1,5-4 см, состоят из 5-7 узколанцетных острых, цельнокрайних или пильчатых, листочков 2-10 см длиной, 0,4-2 см шириной, сверху - зеленых, снизу - густо опушенных, седоватых. Основание листочков сужено в короткий черешок. Цветки многочисленные, в сжатых пазушных полузонтиках, собранные в густое прерывистое метельчато-колосовидное соцветие. Соцветие 7-15 см длиной, 2-2,5 см шириной. Прицветники продолговатые, маленькие, 1,5 мм длиной, 0,3 мм шириной. Чашечка колокольчатая, в три раза короче венчика, зубцы чашечки треугольные. Венчик лиловый, 8-9 мм длиной, двугубый, верхняя губа двунадрезанная, 1,8 мм длиной, нижняя трехнадрезанная, средняя доля 3 мм длиной и шириной, крупнее боковых (2 мм длиной и шириной). Трубка венчика немного вздутая, голая, 6 мм длиной, 4 мм шириной. Тычинок 4, длинных, выступающих из венчика. Завязь округлая, маленькая, 1 мм длиной, 1 мм шириной, столбик длинный, в 7 раз длиннее завязи. Плоды - костянки, 3-3,5 мм длиной, 1,5 мм шириной, шаровидные, черные. Цветет в июне-июле, плодоносит в августе (Рисунок 1). В диком виде витекс священный распространен в Западном и Восточном Средиземноморье, Балкано-малоазиатском и Армяно-Курдский регионах, Иране. На территории бывшего СССР - в Европейской части (Крым, Причерноморье); на Кавказе (Западное, Восточное и Южное Закавказье); в

Средней Азии (Кара-Кумский, Сыр-Дарьинский регионы, Горная Туркмения, Памиро-Алай).

Наряду с этим, витекс священный успешно культивируется как декоративное растение.

Рисунок 1. Витекс священный: 1 - гербарий; 2 - Оранжерея ВИЛАР (цветущее растение); 3 - Оранжерея ВИЛАР (плодоносящее растение); 4 - Никитский ботанический сад (фиолетовая форма); 5 - Никитский ботанический сад

(розовая форма)

Химический состав

Плоды витекса священного содержат вторичные метаболиты различных групп соединений: терпеноиды (основные компоненты эфирного масла), флавоноиды, иридоиды, фенолкарбоновые кислоты, углеводы, жирные кислоты.

Состав эфирного масла плодов витекса священного достаточно изучен. С использованием метода газовой хроматографии с масс-селективным детектированием в его составе идентифицировано более 98 % компонентов. В спелых плодах обнаружены: а-пинен, сабинен, в-пинен, в-мирцен, и-цимен, лимонен, 1,8-цинеол, цис-сабинен гидрат, транс-сабинен гидрат, цис-и-мент-2-ен-1-ол, транс-и-мент-2-ен-1-ол, транс-вербенол, 5-терпинеол, терпинен-4-ол, криптон, а-терпинеол, транс-карвеол, в-цитронелол, а-терпинил ацетат, транс-в-кариофиллен, транс-а-бергамотен, цис-в-фарнезен, транс-в-фарнезен, дигидроаромадендрен, куркумен, виридифлорен, в-бисаболен, в-базанен, миристицин, палюстрол, спатуленол, кариофиллен оксид, ледол, хумулен эпоксид II, т-кадинол, 14-гидрокси-цис-кариофиллен, эпи-а-бисаболол, транс-изоваленценол, кубитен, (ЗЕ)-цембрен А, скларен, (Б,7)-гераниллиналоол, (7,Е)-гераниллиналоол, абиетатриен, 13-эпи-маноол [63, 72, 111, 115].

Соотношение количества компонентов эфирного масла варьирует в зависимости от места произрастания и фенотипических особенностей самого растения. Доказано, что при различных условиях гидродистилляции состав также может значительно меняться. При длительной перегонке в продукте содержится большее количество малолетучих компонентов, но и деградируют термолабильные соединения. Установлены значения вариативности основных компонентов: сабинен 16,4 - 44,1 %; 1,8-цинеол 8,4 - 15,2 %, в-кариофиллен 2,1 - 5,0 %, транс-в-фарнезен 5,0 - 11,7 % [111].

Наряду с этим, с использованием хроматографических и спектральных методов из плодов витекса выделено и идентифицировано более 60 веществ (Таблица 1 ). Следует отметить, что среди представленных соединений преобладают иридоиды, флавоноиды и фенолкарбоновые кислоты.

Таблица 1

Соединения, идентифицированные в плодах витекса священного

№ п/п Название соединения Группа БАВ Источники литературы

1. 10-п-кумароилаукубин (еуростозид) иридоид [64]

2. 1-глицерил линолеат сложный эфир [48]

3. 3,3'-дигидрокси-5,6,7,4'-тетраметоксифлавон флавоноид [50]

4. 3,4-дигидроксибензойная кислота фенолкарбоновая кислота [50]

5. 3,7-диметилкверцетин флавоноид [48]

6. 3 -О-метилкемпферол флавоноид [48]

7. 3-гидрокси-5,6,7,4 -тетраметоксифлавон флавоноид [89]

8. 3 -метилкверцетин флавоноид [48]

9. 3 -метилкемпферол флавоноид [48]

10. 3-эпи-корозоловая кислота тритерпеноид [48]

11. 3-эпи-маслиниковая кислота тритерпеноид [48]

12. 5,3',5'- тригидроксиметоксифлаванон флавоноид [48]

13. 5,7,3',5'-тетрагидроксифлаванон флавоноид [48]

14. 5-гидрокси-2-метоксибензойная кислота фенолкарбоновая кислота [50]

15. 6'-О-п- гидроксибензоилмуссаенозидная кислота иридоид [80]

16. 8-эпи-маноил оксид терпеноид [48, 107]

17. в -ситостерол фитостерол [84]

18. Агнузид иридоид [80, 110]

19. Агнукастозид А иридоид [80]

20. Агнукастозид В иридоид [80]

21. Агнукастозид С иридоид [80]

22. Апигенин флавоноид [48, 70]

23. Аромадендрен-4а, 10а-диол терпеноид [48]

24. Артеметин флавоноид [79, 50]

25. Аукубин иридоид [80, 84]

26. Баланофонин неолигнан [48]

27. Ванильная кислота фенолкарбоновая кислота [50]

28. Витексилактам А дитерпеновый алкалоид [85]

Продолжение таблицы 1

№ п/п Название соединения Группа БАВ Источники литературы

29. Витексилактам В дитерпеновый алкалоид [84]

30. Витексилактам С дитерпеновый алкалоид [84]

31. В итексилактон дитепеноид [65, 84]

32. Витексин флавоноид [65, 90]

33. Витетрифолин В дитерпен [65]

34. Витетрифолин С дитерпен [65]

35. Витетрифолин D дитерпен [84]

36. Витетрифолин I дитерпен [48]

37. Владирол F иридоид [48]

38. Гидроксибензойной кислоты глюкозный эфир фенольный гликозид [84]

39. Гомориентин флавоноид [90, 110]

40. Изовитексин флавоноид [90]

41. Изоориентин флавоноид [59]

42. Илелатифол Б тритерпеноид [48]

43. Кастицин флавоноид [65, 48, 86, 89]

44. Кемпферол флавоноид [48]

45. Кофейная кислота фенолкарбоновая кислота [104]

46. Линоленовая кислота жирная кислота [87]

47. Лютеолин флавоноид [48]

48. Лютеолин-7-гликозид флавоноид [90]

49. Метил-3,4-дигидроксибензоат эфир фенолкарбоновой кислоты [89]

50. Метил-4-гидроксибензоат фенолкарбоновая кислота [50]

51. Метилизованилат эфир фенолкарбоновой кислоты [89]

52. Мизодендрон фенольный гликозид [80]

53. Муссаенозидная кислота иридоид [80]

54. Ориентин флавоноид [65]

55. п-гидроксибензойная кислота фенолкарбоновая кислота [89, 110, 50]

56. п-гидроксифенилэтанол-п-кумарат фенольное соединение [48]

Продолжение таблицы 1

№ п/п Название соединения Группа БАВ Источники литературы

57. Пендулетин флавоноид [48, 112, 89, 50]

58. Ротундифуран дитерпеноид [65, 84]

59. Спатуленол сесквитерпен [65, 84]

60. Феруловая кислота фенолкарбоновая кислота [48]

61. Фикусал иридоид [48]

62. Хлорогеновая кислота фенольный гликозид [104]

63. Эупаторин флавоноид [65]

Фармакологические свойства

В настоящее время механизм влияния витекса священного на женский организм полностью не изучен, однако ученые выделяют три основных направления действия его БАВ: дофаминергическая, опиоидная и эстрогенная активность [99, 116]. Наряду с этим, в литературе описаны исследования, подтверждающие антиоксидантное, иммуномодулирующее и

противоопухолевое действие данного сырья и отдельных его метаболитов.

Дофаминергическая и опиоидная активность

Как известно, снижение секреции дофамина в женском организме, например в условиях хронического стресса, может приводить к повышению содержания пролактина в крови, что в свою очередь способствует возникновению пролиферативных изменений в молочной железе и вызывает мастодинию, а также выступает причиной недостаточности лютеиновой фазы и, как следствие, бесплодия. Взаимодействуя с дофаминовыми рецепторами, вторичные метаболиты витекса позволяют снижать уровень пролактина в крови и тем самым способствуют устранению её негативных проявлений.

Данные свойства суммарных экстрактов витекса, а также их отдельных фракций были установлены зарубежными учеными в опытах in vitro, а также подтверждены при клинических исследованиях.

Так, в исследовании Sliutz G. et al. [109] установлено, что выделение пролактина клетками гипофиза крыс значительно ингибируется при действии на них суммарного экстракта плодов витекса священного, аналогичный эффект достигается при действии на эти клетки синтетических агонистов дофаминовых рецепторов.

В результате более детального исследования, в котором изучалось связывание компонентов этанольного экстракта витекса священного с различными рецепторами (D2-дофаминовыми, Н1-гистаминовыми, бензодиазепиновыми, опиоидными рецепторами и сайтом связывания серотонинового транспортера) радиолигандным методом по оценке IC50 (концентрация полумаксимального связывания) было показано, что суммарный экстракт проявляет дофаминовую активность (IC50 - 52 цг/мл), при этом его гексановая фракция более активна (IC50 - 32 цг/мл). Не обнаружено связывания с гистаминовыми, бензодиазепиновыми рецепторами и гистаминовым транспортером, однако зафиксирована афинность к ц- и к-опиоидным рецепторам, (IC50 - 36 цг/мл и 22 цг/мл соответственно) [93].

Изучение активности коммерческого экстракта витекса священного BNO 1095 на клетках крыс, при котором исследовали фармакологическое действие элюатов после фракционирования, показало, что активным началом дофаминергической активности являются бициклические терпеноиды типа клеродана, обозначенные как BNO-терпеноиды [93].

Наличие дофоминергических свойств подтверждено и в клиническом исследовании, в котором принимали участие пациенты с тяжелой и легкой формой масталгии. Терапию проводили ежедневно по 40 мг экстракта витекса священного плодов (Agnucaston®, Biomeks, Германия), группе сравнения предлагался бромокриптин (агонист дофаминовых рецепторов.) дважды в день по 2,5 мг. В результате было установлено, что у обеих групп наблюдалось в равной степени снижение уровня пролактина в крови и значительное уменьшение болевых ощущений в молочных железах. При этом в ходе проводимой терапии не было зафиксировано ни одного случая нежелательных

реакций при приеме экстракта витекса, при приеме бромокриптина - 12,5 % [77]. Предположительно, уменьшению болевых ощущений также способствуют противоспалительные свойства некоторых метаболитов витекса, таких как «-гидроксибензойная кислота, метил-3,4-дигидроксибензоат,

3,4-дигидроксибензойная кислота. Эстрогенная активность

По результатам исследований, проведенных 1аггу Н. С с соавторами, предположено, что за эстрогенную активность отвечают флавоноиды пендулетин и апигенин (Рисунок 2, 3), аффинные к в-эстрогеновым рецепторам [74]. Этими авторами было установлено еще одно соединение, которое имеет сродство к в-эстрогеновым рецепторам - витексин (Рисунок 4) [73].

Рисунок 2. Структурная формула флавоноида пендулетина

Рисунок 3. Структурная формула флавоноида апигенина

он

Рисунок 4. Структурная формула флавоноида витексина

Дополнительным синергическим эффектом плодов витекса священного при лечении ПМС может обладать способность линоленовой кислоты вызывать экспрессию гена в-эстрогенового рецептора, что доказано в эксперименте на клетках Ишикавы [87].

В исследовании in vivo была оценена вероятность воздействия экстракта витекса священного на мужскую репродуктивную функцию. Для этого самцам мышей внутрибрюшинно вводили бромокриптин - агонист дофаминовых рецепторов, галоперидол - блокатор дофаминовых рецепторов, экстракт витекса священного, а также совместно экстракт витекса священного с бромокриптином и галоперидолом. При введении галоперидола уровень лютеинизирующего гормона и тестостерона повышался за счет регулирующего действия дофамина, а во всех остальных случаях снижался [96]. Снижение уровня изучаемых гормонов при совместном приеме экстракта витекса и галоперидола указывает на наличие дополнительных механизмов регуляции, не связанных с дофамином, что подтверждает эстрогенную активность, ранее выявленную у флавоноидов витекса священного.

Иммуномодулирующая активность

Основную роль в проявлении иммуномодулирующей активности ученые отводят флавоноиду кастицину (Рисунок 5) [94]. В эксперименте подтверждено, что кастицин значительно подавляет хемотаксис моноцитов и пролиферацию Т-лимфоцитов на уровне, сопоставимом с таковым у преднизолона.

он

Рисунок 5. Структурная формула флавоноида кастицина

Антиоксидантная активность

В исследовании Hajdй Z. с соавторами на модели перекисного окисления липидов были изучены вещества липофильной гексановой фракция водно-спиртового экстракта. В результате эксперимента установлено, что среди всех веществ, наиболее сильной антиоксидантной активностью, в несколько раз превосходящей аскорбиновую кислоту, обладает флавоноид кастицин [65].

Sa A. с соавторами при изучении влиянии экстракта витекса на железо II опосредованное свободнорадикальное окисление дезоксирибозы установили, что иридоид аукубинового ряда агнузид (Рисунок 6), способен значительно ингибировать данное повреждение [102].

он

Рисунок 6. Структурная формула иридоида агнузида

Скрининг выделенных из витекса священного соединений на антиоксидантную активность методом удаления свободных радикалов с использованием 1,1-дифенил-2-пикрилгидразила выявил высокую активность метил-3,4-дигидроксабензоата и 3,4-дигидроксибензойной кислоты (Рисунок 7), умеренную активность кастицина и ванилиновой кислоты [89].

он

он

он

он

он

1 2 3

Рисунок 7. Структурные формулы производных фенолкарбоновых кислот (п-

гидроксибензойной кислоты (1), метил-3,4-дигидроксибензоата (2), 3,4-

дигидроксибензойной кислоты (3)

При изучении антиоксидантной активности эфирного масла были получены отрицательные результаты, однако, в этом же исследовании было обнаружено его ингибирующее действие на рост грибков рода Candida [42]

Противоопухолевая активность

В опытах in vitro подтверждена цитотоксичность агнузида на некоторые виды раковых клеток и установлено влияние на их ядерную конденсацию и апоптоз [102]. Наряду с этим, витетрифолин D (Рисунок 8) показал высокий потенциал как средство для химиопрофилактики рака [84].

Спиртовой экстракт и эфирное масло в генетическом тесте Эйсмса демонстрировал сильное дозозависимое антимутагенное действие [103].

Клинические исследования

Наряду с доклиническими исследованиями, в научной литературе представлены результаты клинических исследований, подтверждающих эффективность применения суммарных экстрактов плодов витекса при ПМС [11].

В одном из ретроспективных исследований, с участием женщин со средней и тяжелой формой ПМС, продемонстрировано, что после ежедневного приема в течение трех менструальных циклов 5 мг экстракта витекса священного сухого у 67 % испытуемых наблюдалось значительное уменьшение тяжести предменструального синдрома [98].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Адамов Григорий Васильевич, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Богатюк, Н. П. Динамика накопления и компонентный состав эфирного масла витекса священного (Vitex agnus-castus L.) в предгорной зоне Крыма / Н. П. Богатюк, И. Л. Данилова, О. А. Пехова, Л. А. Тимашева // Universum: химия и биология. - 2015. - №. 1-2 (11) - С. 2.

2. Бойко, Н. Н. Изучение процесса экстракции липофильных веществ из плодов расторопши пятнистой с помощью фреона R141B / Н. Н. Бойко, Е. Т Жилякова, З.Е. Цветкова и др. // Медико-фармацевтический журнал «Пульс».

- 2019. - Т. 21. - №. 10. - С. 94-98.

3. Буданов, П. В. Лечение предменструального синдрома: современные представления и перспективы / П. В. Буданов // Трудный пациент. - 2012. - Т. 10. - №. 2-3. - С. 18-22.

4. Вагапова, Г. Р. Основные клинические проявления и принципы диагностики синдрома гиперпролактинемии / Г. Р. Вагапова // Практическая медицина. -2010. - №. 41. - С. 110-114.

5. Государственная фармакопея РФ XIV издания. Федеральная электронная медицинская библиотека Министерства здравоохранения Российской Федерации. - Москва 2018. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://femb.ru/feml

6. Дедов, И. И. Гиперпролактинемия. Современные подходы и старые проблемы/ И. И. Дедов // Вестник репродуктивного здоровья. - 2009. - №. 2.

- С. 2-8.

7. Жогова, А. А. ВЭЖХ-масс-спектрометрия в анализе индикаторных иридоидов растительного сырья / А. А. Жогова // Фармация. - 2012. - №. 7. -С. 14-17.

8. Иванова, Л. Р. Определение иридоидов в траве татарника колючего (Onopordum acanthium L., род Onopordum) //Химия растительного сырья. -2010. - №. 4.

9. Иванова, Л. Р. Определение иридоидов в траве татарника колючего (Onopordum acanthium L., род Onopordum) / Л. Р. Иванова, Л. И. Бутенко, Л. В. Лигай // Химия растительного сырья. - 2010. - №. 4. - С. 131-133.

10.Коробкова, Е. А. Предменструальный синдром в практике семейного врача / Е. А. Коробкова //Главный редактор д. м. н., проф. Я.А Соцкая. - 2016. - С. 144.

11.Корсун, В. Ф. О перспективе развития фитотерапии в Российской Федерации / Корсун В. Ф., Корсуи Е. В., Лесиовская Е. Е. // Вестник Бурятского государственного университета. Медицина и фармация. - 2008. - №. 12. - С. 9-12.

12. Косман, В. М. Изучение экстракции иридоидных гликозидов травы пустырника различными растворителями //Химико-фармацевтический журнал. - 2002. - Т. 36. - №. 2. - С. 43-45.

13. Кубасова, Л. В. Современные аспекты переработки лекарственного растительного сырья / Л. В. Кубасова, Т. Ю. Колосова //материалы межрегиональной научной конференции с международным участием рязанского государственного медицинского университета имени академика И.П.Павлова. - 2014. - с. 337-339.

14. Кузина, В. Н. Стандартизация лекарственного растительного сырья, содержащего иридоиды (обзор) / В. Н. Кузина, Е. А. Малашенко, К. И. Эллер //Сеченовский вестник. - 2011. - №. 3-4. - С. 31-38.

15.Курушина, О. В. Предменструальный синдром: неврологические аспекты / О.

B. Курушина, В. В. Мирошникова, А. Е. Барулин //РМЖ. - 2016. - Т. 24. - №. 13. - С. 866-869.

16. Максудов, М. С. Иридоидные гликозиды и их биологическая активность / М.

C. Максудов // Молодежь и XXI век. - 2015. - 2015. - С. 18-22.

17.Минеева-Вялых, М. Ф. Метод прямого спектрофотометрического определения скорости тирозингидроксилазной реакции / М. Ф. Минеева-Вялых // Вопросы медицинской химии. - 1976. - 22(2). - 274-279.

18.Мирзараимова, Н. С. Предменструальный синдром и его влияние на качество жизни / Н. С.Мирзараимова, Н. Н.Кобзарь, Л. Г. Калиева //Актуальные научные исследования в современном мире. - 2017. - №. 1-2. - С. 35-40.

19. Муллагулов, Р.Т. Изучение антиоксидантной активности лекарственных трав методом хемилюминесценции в опытах in vitro / Р.Т. Муллагулов, В.Н. Козлов, Л.Ф. Пономарева// Вестник Волжского университета им. В.Н. Татищева. - 2012. - № 1. - С.231-234.

20. Попова, О. И. Изучение иридоидов змееголовника молдавского, культивируемого в условиях Ставропольского края / Попова О. И., Никитина

A. С., Маркова О. М. //Химико-фармацевтический журнал. - 2008. - Т. 42. -№ 6. - С. 39-42.

21.Прилепская, В. Н. Предменструальный синдром и качество жизни женщины. Эффективность фитопрепаратов. В помощь практическому врачу / Прилепская В. Н., Довлетханова Э. Р. //Медицинский совет. - 2017. - №. 13. -С. 15-19.

22. Сидоров, Р. А. Биосинтез жирных масел у высших растений / Р. А. Сидоров,

B. Д. Цыдендамбаев // Физиология растений. - 2014. - Т.61. - № 1. - С.3-22

23.Российская Федерация. Министерство здравоохранения. Департамент мониторинга, анализа и стратегического развития здравоохранения ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения». Общая заболеваемость всего населения России в 2014 году. Статистические материалы. Часть II. М. - 2015.

24.Российская Федерация. Министерство здравоохранения. Департамент мониторинга, анализа и стратегического развития здравоохранения ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения». Общая заболеваемость всего населения России в 2016 году. Статистические материалы. Часть II. М. - 2017.

25.Российская Федерация. Министерство здравоохранения. Департамент мониторинга, анализа и стратегического развития здравоохранения ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт организации и

информатизации здравоохранения». Общая заболеваемость всего населения России в 2017 году. Статистические материалы. Часть II. М. - 2018.

26.Российская Федерация. Министерство здравоохранения. Департамент мониторинга, анализа и стратегического развития здравоохранения ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения». Общая заболеваемость взрослого населения России в 2014 году. Статистические материалы. Часть IV. М. -

2015.

27.Российская Федерация. Министерство здравоохранения. Департамент мониторинга, анализа и стратегического развития здравоохранения ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения». Общая заболеваемость взрослого населения России в 2015 году. Статистические материалы. Часть IV. М. -

2016.

28.Российская Федерация. Министерство здравоохранения. Департамент мониторинга, анализа и стратегического развития здравоохранения ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения». Общая заболеваемость взрослого населения России в 2017 году. Статистические материалы. Часть IV. М. -2018.

29.Российская Федерация. Министерство здравоохранения. Департамент мониторинга, анализа и стратегического развития здравоохранения ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения». Общая заболеваемость детского населения России (0 - 14 лет) в 2014 году. Статистические материалы. Часть VI. М. - 2015.

30.Российская Федерация. Министерство здравоохранения. Департамент мониторинга, анализа и стратегического развития здравоохранения ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения». Общая заболеваемость детского

населения России (0 - 14 лет) в 2015 году. Статистические материалы. Часть VI. М. - 2016.

31.Российская Федерация. Министерство здравоохранения. Департамент мониторинга, анализа и стратегического развития здравоохранения ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения». Общая заболеваемость детского населения России (0 - 14 лет) в 2017 году. Статистические материалы. Часть VI. М. - 2018.

32.Российская Федерация. Министерство здравоохранения. Департамент мониторинга, анализа и стратегического развития здравоохранения ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения». Общая заболеваемость детского населения России (15 - 17 лет) в 2014 году. Статистические материалы. Часть Х. М. - 2015.

33.Российская Федерация. Министерство здравоохранения. Департамент мониторинга, анализа и стратегического развития здравоохранения ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения». Общая заболеваемость детского населения России (15 - 17 лет) в 2015 году. Статистические материалы. Часть Х. М. - 2016.

34.Российская Федерация. Министерство здравоохранения. Департамент мониторинга, анализа и стратегического развития здравоохранения ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения». Общая заболеваемость детского населения России (15 - 17 лет) в 2017 году. Статистические материалы. Часть Х. М. - 2018.

35.Торшин, И. Ю. Систематический анализ состава и механизмов молекулярного воздействия стандартизированных экстрактов Vitex Agnus-castus / Торшин И. Ю., Громова О. А., Лиманова О. А. // Трудный пациент. - 2015. - Т. 13. - №. 1-2.

36.Фархутдинов, Р.Р. Методики исследования хемилюминесценции биологического материала на хемилюминометре ХЛ-003 / Р.Р. Фархутдинов, С.И. Тевдорадзе // Методы оценки антиоксидантной активности биологически активных веществ лечебного и профилактического назначения: Сборник докладов. Под ред. проф. Е.Б. Бурлаковой. - М.: Изд-во РУДН, 2005. - С. 147-154.

37.Черноусова, И. В. Сравнение состава и качества масел, полученных экстракцией и прессованием семян винограда / Черноусова И. В., Сизова Н. В., Огай Ю. А. // Химия растительного сырья. - 2011. - №. 3.

38. Шаменкова, Н. В. Усовершенствование определения иридоидов в траве пустырника / Н. В. Шаменкова // Фармация. - 2005. - №. 5. - С. 15-19.

39. Шевчук, О. М. Изменчивость компонентного состава эфирного масла витекса священного (Vitex agnus-castus L.) / О. М. Шевчук и др.//Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2020. - Т. 23. -№. 2. - С. 3-11.

40.Ambrosini A. et al. Use of Vitex agnus-castus in migrainous women with premenstrual syndrome: an open-label clinical observation //Acta Neurologica Belgica. - 2013. - V. 113. - №. 1. - Р. 25-29.

41. American Herbal Pharmacopoeia. 2011.

42.Asdadi, A. et al. Study on chemical analysis, antioxidant and in vitro antifungal activities of essential oil from wild Vitex agnus-castus L. seeds growing in area of Argan Tree of Morocco against clinical strains of Candida responsible for nosocomial infections //Journal de mycologie medicale. - 2015. - V. 25. - №. 4. -Р. e118-e127.

43.Atmaca M., Kumru S., Tezcan E. Fluoxetine versus Vitex agnus castus extract in the treatment of premenstrual dysphoric disorder //Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental. - 2003. - V. 18. - №. 3. - P. 191-195.

44.Berger, D. et al. Efficacy of Vitex agnus castus L. extract Ze 440 in patients with pre-menstrual syndrome (PMS) //Archives of gynecology and obstetrics. - 2000. -V. 264. - №. 3. - P. 150-153.

45.Bowers, M. D. Iridoid glycosides //Academic Press, Orlando, FL. - 1991. - C. 297325.

46.British Pharmacopoeia. 2009

47.Bubalo, M. C. et al. Green extraction of grape skin phenolics by using deep eutectic solvents //Food chemistry. - 2016. - V. 200. - P. 159-166

48.Chen, S. N. et al. Phytoconstituents from Vitex agnus-castus fruits //Fitoterapia. -2011. - V. 82. - №. 4. - P. 528-533.

49.Chin L. N., Nambiar S. Management of premenstrual syndrome //Obstetrics, Gynaecology & Reproductive Medicine. - 2017. - V. 27. - №. 1. - P. 1-6.

50.Choudhary, M. I. et al. Antiinflammatory and lipoxygenase inhibitory compounds from vitex agnus-castus //Phytotherapy Research: An International Journal Devoted to Pharmacological and Toxicological Evaluation of Natural Product Derivatives. -2009. - V. 23. - №. 9. - P. 1336-1339.

51.Ciotta, L. et al. Psychic aspects of the premenstrual dysphoric disorders. New therapeutic strategies: our experience with Vitex agnus castus //Minerva ginecologica. - 2011. - V. 63. - №. 3. - P. 237-245.

52.Daniele, C. et al. Vitex agnus castus //Drug safety. - 2005. - V. 28. - №. 4. - P. 319-332.

53.Dinda B., Chowdhury D. R., Mohanta B. C. Naturally occurring iridoids, secoiridoids and their bioactivity. An updated review, part 3 //Chemical and Pharmaceutical Bulletin. - 2009. - T. 57. - №. 8. - C. 765-796.

54.Dinda B., Debnath S., Banik R. Naturally occurring iridoids and secoiridoids. An updated review, part 4 //Chemical and Pharmaceutical Bulletin. - 2011. - T. 59. -№. 7. - C. 803-833.

55.Dinda B., Debnath S., Harigaya Y. Naturally occurring iridoids. A review, part 1 //Chemical and pharmaceutical bulletin. - 2007. - T. 55. - №. 2. - C. 159-222.

56. Dinda B., Debnath S., Harigaya Y. Naturally occurring secoiridoids and bioactivity of naturally occurring iridoids and secoiridoids. A review, part 2 //Chemical and pharmaceutical bulletin. - 2007. - T. 55. - №. 5. - C. 689-728.

57.El-Naggar L. J., Beal J. L. Iridoids. A review //Journal of Natural Products. - 1980. - T. 43. - №. 6. - C. 649-707.

58.European Union. European pharmacopoeia - 8th edition. 2013.

59.Fukahori, M. et al. Quality evaluation of medicinal products and health foods containing Chaste Berry (Vitex agnus-castus) in Japanese, European and American markets //Chemical and Pharmaceutical Bulletin. - 2014. - V. 62. - №. 4. - P. 379385.

60.Ghafoor K., AL-Juhaimi F. Y., Choi Y. H. Supercritical fluid extraction of phenolic compounds and antioxidants from grape (Vitis labrusca B.) seeds //Plant foods for human nutrition. - 2012. - V. 67. - №. 4. - P. 407-414.

61.Ghafoor K., Hui T., Choi Y. H. Optimization of ultrasonic-assisted extraction of total anthocyanins from grape peel using response surface methodology //Journal of Food Biochemistry. - 2011. - V. 35. - №. 3. - P. 735-746.

62.Ghafoor K., Park J., Choi Y. H. Optimization of supercritical fluid extraction of bioactive compounds from grape (Vitis labrusca B.) peel by using response surface methodology //Innovative Food Science & Emerging Technologies. - 2010. - V. 11. - №. 3. - P. 485-490.

63.Ghannadi, A. et al. Antibacterial activity and composition of essential oils from Pelargonium graveolens L'Her and Vitex agnus-castus L //Iranian journal of microbiology. - 2012. - V. 4. - №. 4. - P. 171.

64.Gorier K., Oehlke D., Soicke H. Iridoidfuhrung von Vitex agnus-castus //Planta medica. - 1985. - V. 51. - №. 06. - P. 530-531.

65.Hajdu, Z. et al. Diterpenoids and flavonoids from the fruits of Vitex agnus-castus and antioxidant activity of the fruit extracts and their constituents //Phytotherapy Research: An International Journal Devoted to Pharmacological and Toxicological Evaluation of Natural Product Derivatives. - 2007. - V. 21. - №. 4. - P. 391-394.

66.Halaska, M. et al. Treatment of cyclical mastalgia with a solution containing a Vitex agnus castus extract: results of a placebo-controlled double-blind study //The Breast. - 1999. - V. 8. - №. 4. - P. 175-181.

67.He, J. et al. Four new iridoid glucosides containing the furan ring from the fruit of Cornus officinalis //Fitoterapia. - 2017. - Т. 120. - С. 136-141.

68.Heffels, P. et al. Profiling of iridoid glycosides in Vaccinium species by UHPLC-MS //Food Research International. - 2017. - Т. 100. - С. 462-468.

69.Hinton D. A., Greene J. J. Dietary supplements and food products for treating symptoms of PMS : пат. 6174542 США. - 2001.

70.Hoberg, E. et al. Diterpenoids from the fruits of Vitex agnus-castus //Phytochemistry. - 1999. - V. 52. - №. 8. - P. 1555-1558.

71.Hoberg E., Meier B., Sticher O. An analytical high performance liquid chromatographic method for the determination of agnuside and p-hydroxybenzoic acid contents in Agni-casti fructus. Phytochemical Analysis: An International Journal of Plant Chemical and Biochemical Techniques. 2000; 11(5): P. 327-329.

72.Hoberg E., Meier B., Sticher O. Quantitative high performance liquid chromatographic analysis of casticin in the fruits of Vitex agnus-castus //Pharmaceutical biology. - 2001. - V. 39. - №. 1. - P. 57-61.

73.Jarry, H. et al. Evidence for estrogen receptor ß-selective activity of Vitex agnus-castus and isolated flavones // Planta medica. - 2003. - V. 69. - №. 10. - P. 945947.

74.Jarry, H. et al. In vitro assays for bioactivity-guided isolation of endocrine active compounds in Vitex agnus-castus //Maturitas. - 2006. - V. 55. P. S26-S36.

75.Kates, M. Techniques of Lipidology: Isolation, Analysis, and Identification of Lipid. New York, 1972. P. 610.

76.Kaufmann B., Christen P. Recent extraction techniques for natural products: microwave-assisted extraction and pressurised solvent extraction //Phytochemical Analysis: An International Journal of Plant Chemical and Biochemical Techniques. - 2002. - V. 13. - №. 2. - P. 105-113.

77. Kilicdag, E. B. et al. Fructus agni casti and bromocriptine for treatment of hyperprolactinemia and mastalgia //International Journal of Gynecology & Obstetrics. - 2004. - V. 85. - №. 3. - P. 292-293.

78.Kubincova, J. et al. Application of high-temperature GC-MS for simultaneous identification and quantification of glycosidic forms of iridoids and flavonoids in plant samples //Journal of Food & Nutrition Research. - 2016. - T. 55. - №. 4.

79.Kü?ükboyaci N., Sener B. Two major flavonoids from the fruits of Vitex agnus -castus L //Turk J. Pharm. Sci. - 2010. - V. 7. - №. 2. - P. 119-126.

80.Kuruüzüm-Uz, A. et al. Glucosides from Vitex agnus-castus //Phytochemistry. -2003. - V. 63. - №. 8. - P. 959-964.

81. Lapornik B., Prosek M., Wondra A. G. Comparison of extracts prepared from plant by-products using different solvents and extraction time //Journal of food engineering. - 2005. - V. 71. - №. 2. - P. 214-222.

82. Lauritzen, C. H. et al. Treatment of premenstrual tension syndrome with Vitex agnus castus controlled, double-blind study versus pyridoxine //Phytomedicine. -1997. - V. 4. - №. 3. - P. 183-189.

83.Leisner, C. P. et al. Differential iridoid production as revealed by a diversity panel of 84 cultivated and wild blueberry species //PloS one. - 2017. - T. 12. - №. 6.

84.Li, S. H. et al. Compounds from the fruits of the popular European medicinal plant Vitex agnus-castus in chemoprevention via NADP (H): Quinone oxidoreductase type 1 induction //Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine. -2013. - P. 2013.

85.Li, S. H. et al. Vitexlactam A, a novel labdane diterpene lactam from the fruits of Vitex agnus-castus //Tetrahedron Letters. - 2002. - V. 43. - №. 29. - P. 5131-5134.

86.Liu, J. et al. Evaluation of estrogenic activity of plant extracts for the potential treatment of menopausal symptoms //Journal of Agricultural and Food Chemistry. - 2001. - V. 49. - №. 5. - P. 2472-2479.

87.Liu, J. et al. Isolation of linoleic acid as an estrogenic compound from the fruits of Vitex agnus-castus L.(chaste-berry) //Phytomedicine. - 2004. - V. 11. - №. 1. - P. 18-23.

88.Mahmoud, B. K. et al. Bignanoside A" A new neolignan glucoside" and bignanoside B" A new iridoid glucoside" from Bignonia binata leaves //Phytochemistry Letters. - 2020. - T. 35. - C. 200-205.

89.Makhmoor, T. et al. Radical scavenging potential of compounds isolated from Vitex agnus-castus //Turkish Journal of Chemistry. - 2010. - V. 34. - №. 1. - P. 119-126.

90.Mari, A. et al. Metabolic profiling of Vitex agnus castus leaves, fruits and sprouts: analysis by LC/ESI/(QqQ) MS and (HR) LC/ESI/(Orbitrap)/MSn //Journal of pharmaceutical and biomedical analysis. - 2015. - V. 102. - P. 215-221.

91.Marjoribanks, J. et al. Selective serotonin reuptake inhibitors for premenstrual syndrome //Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2013. - №. 6.

92.Marongiu, B. et al. Extraction, separation and isolation of volatiles from Vitex agnus-castus L.(Verbenaceae) wild species of Sardinia, Italy, by supercritical CO2 //Natural product research. - 2010. - V. 24. - №. 6. - P. 569-579.

93.Meier, B. et al. Pharmacological activities of Vitex agnus-castus extracts in vitro //Phytomedicine. - 2000. - V. 7. - №. 5. - P. 373-381.

94.Mesaik, M. A. et al. Isolation and immunomodulatory properties of a flavonoid, casticin from Vitex agnus-castus //Phytotherapy research. - 2009. - T. 23. - №. 11.

- C. 1516-1520.

95.Moura, V. M. et al. Minutifloroside, a new bis-iridoid glucoside with antifungal and antioxidant activities and other constituents from Palicourea minutiflora //Journal of the Brazilian Chemical Society. - 2020. - T. 31. - №. 3. - C. 505-511.

96.Nasri, S. et al. The effects of Vitex agnus castus extract and its interaction with dopaminergic system on LH and testosterone in male mice //Pak J Biol Sci. - 2007.

- V. 10. - №. 14. - P. 2300-7.

97.Piazzini, V. et al. Nanoemulsion for improving solubility and permeability of Vitex agnus-castus extract: formulation and in vitro evaluation using PAMPA and Caco-2 approaches //Drug delivery. - 2017. - V. 24. - №. 1. - P. 380-390.

98.Prilepskaya, V. N. et al. Vitex agnus castus: Successful treatment of moderate to severe premenstrual syndrome //Maturitas. - 2006. - V. 55. - P. 55-63.

99.Rafieian-Kopaei M., Movahedi M. Systematic review of premenstrual, postmenstrual and infertility disorders of Vitex agnus castus //Electronic physician.

- 2017. - V. 9. - №. 1. - P. 3685.

100. Refaey, M. S. et al. A new iridoid glucoside from Anisacanthus virgularis and its antiamoebic activity //Heterocycles. - 2019. - T. 98. - №. 9. - C. 1229-1235.

101. Ren, Y. M. et al. Two new lignan-iridoid glucoside diesters from the leaves of Vaccinium bracteatum and their relative and absolute configuration determination by DFT NMR and TDDFT-ECD calculation //Tetrahedron. - 2017. - T. 73. - №. 23. - C. 3213-3219.

102. Sa, A. et al. Free radical scavenging and in vitro cytotoxicity activity of agnuside from Vitex agnus castus (Verbenacae) //Journal of Pharmacy Research. - 2012. -V. 5. - №. 6. - P. 2548-2552.

103. Sarac N., Ugur A., Sen B. In vitro antimutagenic activity of Vitex agnus-castus L. essential oils and ethanolic extracts //Industrial Crops and Products. - 2015. - V. 63. - P. 100-103.

104. §arer E., Gökbulut A. Determination of caffeic and chlorogenic acids in the leaves and fruits of Vitex agnus-castus //Turk J. Pharm. Sci. - 2008. - TV. 5. - №. 3. - P. 167-174.

105. Schellenberg, R. Treatment for the premenstrual syndrome with agnus castus fruit extract: prospective, randomised, placebo controlled study //Bmj. - 2001. - V. 322. - №. 7279. - P. 134-137.

106. Schneider H. P., Bohnet H. G. Hyperprolactinemic ovarian insufficiency //Der Gynakologe. - 1981. - T. 14. - №. 2. - C. 104.

107. Schwibbe M., Becker D., Wuttke W. EEG and psychological effects of lisuride in women with premenstrual tension //Lisuride and Other Dopamine Agonists. Calne et al., Eds., Raven Press, New York. - 1983. - C. 345-355.

108. Senatore F., Napolitano F., Dung M. O. Chemical composition and antibacterial activity of essential oil from fruits of Vitex agnus-castus L.(Verbenaceae) growing in Turkey //Journal of Essential Oil Bearing Plants. - 2003. - V. 6. - №. 3. - P. 185190.

109. Sliutz, G. et al. Agnus castus extracts inhibit prolactin secretion of rat pituitary cells //Hormone and metabolic research. - 1993. - V. 25. - №. 05. - P. 253-255.

110. Sogame, M. et al. Quality Assessment of Medicinal Product and Dietary Supplements Containing Vitex agnus-castus by HPLC Fingerprint and Quantitative Analyses //Chemical and Pharmaceutical Bulletin. - 2019. - V. 67. - №. 6. - P. 527-533.

111. Sorensen J. M., Katsiotis S. T. Parameters influencing the yield and composition of the essential oil from Cretan Vitex agnus-castus fruits //Planta medica. - 2000. -V. 66. - №. 03. - P. 245-250.

112. Sorensen J. M., Katsiotis S. T. Variation in essential oil yield and composition of Cretan Vitex agnus castus L. fruits //Journal of Essential Oil Research. - 1999. -T. 11. - №. 5. - C. 599-605.

113. Srivastava, M. et al. Simultaneous quantification of five bioactive phenylethanoid, iridoid, and flavonol glycosides in Duranta erecta L.: Ultra performance liquid chromatography method validation and uncertainty measurement //Journal of pharmaceutical and biomedical analysis. - 2019. - T. 174.

- C. 711-717.

114. Steiner, M. et al. Expert guidelines for the treatment of severe PMS, PMDD, and comorbidities: the role of SSRIs //Journal of women's health. - 2006. - V. 15. - №. 1. - P. 57-69.

115. Stojkovic, D. et al. Chemical composition and antimicrobial activity of Vitex agnus-castus L. fruits and leaves essential oils //Food Chemistry. - 2011. - V. 128.

- №. 4. - P. 1017-1022.

116. van Die, M. D. et al. Vitex agnus-castus (Chaste-Tree/Berry) in the treatment of menopause-related complaints //The Journal of Alternative and Complementary Medicine. - 2009. - V. 15. - №. 8. - P. 853-862.

117. van Die, M. D. et al. Vitex agnus-castus extracts for female reproductive disorders: a systematic review of clinical trials //Planta medica. - 2013. - V. 79. -№. 07. - P. 562-575.

118. Vinatoru, M. et al. The use of ultrasound for the extraction of bioactive principles from plant materials //Ultrasonics sonochemistry. - 1997. - V. 4. - №. 2. - P. 135139.

119. Wuttke W. et al. Chaste tree (Vitex agnus-castus)-pharmacology and clinical indications //Phytomedicine. - 2003. - V. 10. - №. 4. - P. 348-357.

120. Wyatt, K. M. et al. The effectiveness of GnRHa with and without 'add-back'therapy in treating premenstrual syndrome: a meta analysis //BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology. - 2004. - V. 111. - №. 6. - P. 585-593.

121. Yang, L. et al. Rapid quantification of iridoid glycosides analogues in the formulated Chinese medicine Longdan Xiegan Decoction using high-performance liquid chromatography coupled with mass spectromentry //Journal of Chromatography A. - 2009. - V. 1216. - №. 11. - P. 2098-2103.

122. Yang, L. et al. Rapid quantification of iridoid glycosides analogues in the formulated Chinese medicine Longdan Xiegan Decoction using high-performance liquid chromatography coupled with mass spectromentry //Journal of Chromatography A. - 2009. - T. 1216. - №. 11. - C. 2098-2103.

123. Yonkers K. A., Simoni M. K. Premenstrual disorders //American journal of obstetrics and gynecology. - 2018. - V. 218. - №. 1. - P. 68-74.

124. Zhao X., Wei J., Yang M. Simultaneous analysis of iridoid glycosides and anthraquinones in Morinda officinalis using UPLC-QqQ-MS/MS and UPLC-Q/TOF-MSE //Molecules. - 2018. - T. 23. - №. 5. - C. 1070.

Приложение 1. Акт внедрения методик количественного определения иридоидов в плодах и сухом экстракте витекса священного

Приложение 2. Лабораторный регламент на производство фармацевтической субстанции «Витекса священного плодов экстракт сухой»

Приложение 3. Отчет о валидации методики количественного определения суммы иридоидов в пересчете на агнузид в плодах витекса священного

(УПех арп1н-сан1ин Ь.)

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ НАУЧНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «ВСЕРОССИЙСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ЛЕКАРСТВЕННЫХ И АРОМАТИЧЕСКИХ РАСТЕНИЙ» __(ФГБНУ ВИЛАР)

Отдел фитохимии и стандартизации

Методика количественного определения суммы иридоидов в пересчете на агнузид в плодах витекса священного (УПех а%пш-саьШ Ь.) № М-04868244-88-2020

Отчет о валидации Страница 1 из 14

УТВЕРЖДАЮ Заместитель директора по научной работе ФГБНУ ВИЛАР. доктор фармацевтических наук, профессор-, Л

_ "/ П.Г. Мизина

«/?у 2020 г.

МЕТОДИКА

количественного определения суммы иридоидов в пересчете на агнузид в плодах витекса священного (VI(ех ахпин-ехМиь Ь.)

(Отчет о валидации)

Ответственности Должность Ф.И.О. Подпись Дата

Согласовал: Зав.отделом фитохимии и стандартизации, к.фарм.н Сайбель О.Л. г.

Выполнил(-и): Научный сотрудник ЛАМБиС, аспиртант Адамов Г.В. i3l._06.2020 г.

Научный сотрудник ЛАМБиС, к.фарм.н КулякО.Ю. Щ- ¿>£.2020 Г.

Москва 2020

ФГБНУ ВИЛАР

Приложение 4. Отчет о валидации методики количественного определения суммы иридоидов в пересчете на агнузид в сухом экстракте плодов витекса

священного (Vitex agnus-castus L.)

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ НАУЧНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «ВСЕРОССИЙСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ЛЕКАРСТВЕННЫХ И АРОМАТИЧЕСКИХ РАСТЕНИЙ»

_(ФГБНУ ВИЛАР)

Отдел фитохимии н стандартзацни_

Методика количественного определения суммы

иридоидов в пересчете на агнузид в сухом экстракте № М-04868244-89-2020

плодов витекса священного (Vitex agnus-castus L.)_I_

1 Отчет о валидации | Страница 1 из 14

УТВЕРЖДАЮ Заместитель директора по научной работе ФГБНУ ВИЛАР доктор фармацевтических наук, профессору/

^ ) П.Г. Мизина « '¿¿'С о*. 4— 2020 г.

МЕТОДИКА

количественного определении суммы иридоидов в пересчете на агнузид в сухом экстракте плодов витекса свшиенного (Vitex agnus-castus L.)

(Отчет о ва.шдацнн)

Ответственности Должность Ф.И.О. Подпись Дата

Согласовал: Зав.отделом фитохимии и стандартизации, к.фарм.н Санбель О.Л. и .2020 г.

Выполннл(-и): 1 Научный сотрудник ЛАМБнС, аспиртант Адамов Г.В. Ji_.0£.2020 г.

Научный сотрудник ЛАМБиС, к.фарм.н Куляк О.Ю. А" У у _ / Jj_._c_e.2020 г.

Москва 2020