Феномен избирательной окраски флуорохромом акридиновым оранжевым гетерохроматиновых районов метафазных хромосом человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат биологических наук Трофимова, Ирина Леонидовна

• Трофимова, Ирина Леонидовна
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Трофимова, Ирина Леонидовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Конститутивный (прицентромерный) гетерохроматин.

1.2. Структурно - функциональная роль прицентромерного гетерохроматина.

1.2.1. Структурные функции прицентромерного гетерохроматина.

1.2.2. Степень конденсации прицентромерного гетерохроматина в ядре.

1.2.3. Функциональная роль прицентромерного гетерохроматина.

1.2.3.1. Гены в составе прицентромерного гетерохроматина.

1.2.3.2.Эпигенетические модификации прицентромерного гетерохроматина: метилирование ДНК и модификации гистонов.

1.2.3.3. Взаимодействие негистонового белка НР1 с прицентромерным гетерохроматином.

1.2.3.4. Особенности репликации прицентромерного гетерохроматина в. клеточном цикле.

1.2.3.5. Транскрипционная активность ДНК прицентромерного гетерохроматина.

1.3. Вклад прицентромерного гетерохроматина в топологию интерфазного ядра.

1.4. Гипотеза Главной Программы Развития.

1.5. Особенности прицентромерного гетерохроматина в эмбриональных и экстраэмбриональных клетках человека.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ.

2.1 Материал исследования.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Методика приготовления препаратов метафазных хромосом из клеток хориона (плаценты) и эмбриональных органов человека.

2.2.2. Методика приготовления препаратов метафазных хромосом из хориона (плаценты) и эмбриональных тканей без мацерации в уксусной кислоте.

2.2.3. Приготовление препаратов метафазных хромосом из ворсин хориона и эмбриональных органов человека «полупрямым» методом.

2.2.4. Методика приготовления препаратов митотических хромосом из лимфоцитов периферической и пуповинной крови человека.

2.2.5. Методика приготовления препаратов интерфазных ядер для 3 D FISH анализа.

2.2.6. Методика приготовления препаратов хромосом из костного мозга и семенников мыши.

2.2.7. Препараты хромосом из других тканей.

2.2.8. Хранение препаратов.

2.3. Методы дифференциальной окраски препаратов метафазных хромосом.

2.3.1. QFH окрашивание препаратов метафазных хромосом.

2.3.2. Окрашивание препаратов метафазных хромосом акридиновым оранжевым.

2.3.3.Окрашивание препаратов метафазных хромосом акридиновым оранжевым, приготовленным на буфере с кислым pH.

2.4. Обработки препаратов эндонуклеазами in situ.

2.4.1. Обработки препаратов метафазных хромосом РНКазой-А и РНКазой-Н.

2.4.2. Обработки препаратов метафазных хромосом ДНКазой 1.

2.4.3. Обработки препаратов метафазных хромосом лигазой Т4.

2.4.4. Последовательные обработки препаратов метафазных хромосом РНКазой- А и ДНКазой 1.

2.5. Обработки препаратов протеолитическими ферментами.

2.5.1. Обработки препаратов метафазных хромосом протеиназой К.

2.5.2. Обработки препаратов метафазных хромосом пепсином.

2.5.3. Обработки препаратов метафазных хромосом трипсином.

2.5.4. Контрольные эксперименты.

2.6. Методы изучения спонтанной митотической активности клеток и репликации ДНК.

2.2.6.1. Метод «меченных» митозов.

2.2.6.2. Иммуноцитохимическое определение сегментов хромосом, включивших БДУ.

2.7. Определение митотического индекса.

2.8. 2-D FISH анализ.

2.9. 3-D FISH анализ.

2.9. Анализ препаратов.

2.9.1. Люминисцентная микроскопия.

2.9.2. Конфокальная лазерная сканирующая микроскопия.

2.10. Измерение расстояний 3D изображений.

2.10.1. Измерение расстояний между HS3-1 и ядерной периферией.

2.10.2. Ассоциация HS3-1 с хромоцентром.

2.10. 3. Коррекция расстояний.

2.11. Выделение РНК, обратная транскрипция и ПЦР.

2.12. Статистическая обработка результатов.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ.

3.1. Анализ репликации гетерохроматиновых районов хромосом 1, 9, 16 в нескольких клеточных циклах при физиологической беременности и при остановке развития плода.

3.2. Особенности митотической активности клеток цитотрофобласта хориона при физиологической беременности и при остановке развития плода.

3.3. Характер окрашивания акридиновым оранжевым гетерохроматиновых районов хромосом 1, 9, 16 при различных условиях приготовления и флуорохромирования препаратов.

3.4. Анализ окраски прицентромерного гетерохроматина хромосом 1, 9 и 16 флуорохромом акридиновым оранжевым после различных цитохимических предобработок.

3.6. Локализация НБЗ-1 в интерфазных ядрах клеток эмбриона, хориона и плаценты.

3.7. Анализ транскрипционной активности Я55-7.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ.

4.1. Особенности митотической активности клеток хориона и репликации прицентромерного гетерохроматина хромосом 1,9, 16 в клетках хориона.

4.2. Тканеспецифичные особенности окраски флуорохромом акридиновым оранжевым районов прицентромерного гетерохроматина хромосом.

4.3. Цитохимические особенности районов прицентромерного гетерохроматина метафазных хромосом из клеток цитотрофобласта хориона и эмбриональных органов, выявляемые с помощью флуорохрома акридинового оранжевого.

4.4. Локализация и транскрипционная активность НБЗ-1 в эмбриональных и экстраэмбриональных тканях.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Феномен избирательной окраски флуорохромом акридиновым оранжевым гетерохроматиновых районов метафазных хромосом человека»

Актуальность проблемы. Организация и функциональная значимость таких специализированных участков хромосом как гетерохроматиновые районы (ГХР) привлекают особое внимание цитогенетиков человека с конца 1950-х гг., когда было обнаружено явление хромосомного полиморфизма. Особенно значительные и вариабельные по размерам блоки гетерохроматина (ГХ) локализованы в прицентромерных районах хромосом 1, 9 и 16, а также в дистальном отделе длинного плеча Y-хромосомы. Методами дифференциальной окраски (CBG, DA/DAPI, MG/QFH) был установлен гетероморфизм гомологичных районов прицентромерного ГХ (ПЦГХ) и для других хромосом (акроцентрические хромосомы, хромосомы 3 и 4). ГХР lqh, 9qh, 16qh и Yqh издавна отводится особая роль в нарушениях репродукции у человека (см. Прокофьева-Бельговская, 1986; Назаренко, 1993; Баранов, Кузнецова, 2007; Ворсанова и др., 2010), однако биологический смысл С- и Q-гетероморфизма ГХР и механизмы участия этих районов в нормальном и патологическом эмбриогенезе человека остаются предметом дискуссий.

В настоящее время традиционные представления о молекулярной организации и функциональной инертности ПЦГХ подверглись существенному пересмотру. В составе ПЦГХ млекопитающих и человека, кроме различных по протяженности и нуклеотидному составу сатДНК обнаружено высокое содержание ретротранспозонов, которые, по-видимому, принимают участие в репрограммировании генома и регулируют экспрессию многих генов на начальных стадиях эмбриогенеза (Peaston et.al., 2004; Tomilin, 2008; Eymery et.al., 2009). Показана транскрипция сатДНК ПЦГХ у разных организмов (Rizzi et.al., 2004; Jolly et.al., 2004, 2006; Enukashvily et.al., 2007; Jehan et.al., 2007; Probst, Almouzni, 2011). Предполагается, что образующиеся РНК-транскрипты принимают участие в моделировании структуры хроматина в ответ на стресс (Rizzi et.al., 2004; Jolly et.al., 2004), участвуют в регуляции клеточного цикла (КЦ) (Lu, Gilbert, 2007) и клеточной дифференцировки (Eymery et.al., 2009; 2010). Полученные за последние годы сведения позволили сформулировать гипотезу, согласно которой программа индивидуального развития закодирована в специфических последовательностях ДНК в ПЦГХ, нарушения транскрипции которых могут пагубно отражаться на функциях генома, проявляться в виде синдромов, приводить к остановке развития и даже гибели эмбриона на ранних стадиях (Parris, 2009; 2010). Однако данных о транскрипции ПЦГХ в эмбриогенезе человека пока не получено.

Поиск причин нарушений и остановки эмбрионального развития у человека проводится, в основном, при спонтанных абортах и реже при других клинических формах патологии беременности - неразвивающейся беременности и анэмбрионии, при которых развитие хориона продолжается в течение нескольких недель после гибели эмбриона. Доминирующим фактором в ранней внутриутробной гибели признан хромосомный дисбаланс (Лебедев и др., 2006; Баранов, Кузнецова, 2007), при этом летальные для эмбриона доимплантационных стадий хромосомные аномалии могут быть совместимы с развитием и дифференцировкой экстраэмбриональных тканей после имплантации (Лебедев, 2006). Поэтому исследования структурно-функциональных особенностей ГХР хромосом в эмбриональных и экстраэмбриональных тканях, развитие которых происходит по разным программам, вызывают особый интерес.

К настоящему времени показано, что ГХР хромосом в цитотрофобласте (ЦТБ) хориона по сравнению с клетками эмбриональных органов деконденсированы и гипометилированы, а также рано реплицируются (Perez et.al., 1991; Назаренко, Карагеоргий, 1995; Баранов, Кузнецова, 2007). В свете современных представлений о функциях ГХ особую актуальность приобретают исследования процессов пролиферации и дифференцировки клеток трофобласта, нарушения которых также могут сопровождаться гибелью эмбриона при имплантации и плацентации.

Учитывая, что сведения о параметрах КЦ и митотической активности клеток ЦТБ хориона от эмбрионов при нормальной беременности и спонтанных абортусов скудны и противоречивы (Брусиловский, 1976; Terzoli et.al., 1985; Zahed et.al., 1988; Барцева, 1989; Kennerknehct et.al., 1992), представлялось целесообразным исследовать особенности пролиферации клеток ЦТБ при неразвивающейся беременности. При выполнении этой задачи на краткосрочных органных культурах ворсин хориона с помощью метода «меченых митозов» мы обратили внимание на необычный спектр и избирательность окраски флуорохромом акридиновым оранжевым (АО) полиморфных ГХР хромосом. Аналогичная флуоресценция районов ПЦГХ была также обнаружена на препаратах из нативных и культивированных в отсутствии БДУ образцов хориона, не подвергавшихся каким-либо деконденсирующим или денатурирующим предобработкам, как при неразвивающейся, так и нормальной физиологической беременности. Известно, что для АО характерна метахромазия, обусловленная взаимодействием флуорохрома с нуклеиновыми кислотами (НК), белками и другими биополимерами. Так, двуцепочечные НК АО окрашивает в зеленый цвет, а одноцепочечные - в красный (Зеленин, 1967; Zelenin, 1999; Луппа, 1980). При рН выше 7.0 краситель способен образовывать комплексы с белками и флуоресцировать в красной области спектра (Зеленин, 1967; Zelenin, 1999).

Исходя из особенностей взаимодействия флуорохрома с нуклеопротеиновым составом хромосом, целью исследования явилось изучение причин обнаруженной нами избирательной окраски АО ГХР хромосом человека.

Конкретные задачи включали:

1) Анализ влияния различных условий приготовления и окрашивания препаратов на характер флуоресценции АО в районах lqh, 9qh и 16qh в клетках ЦТБ, эмбриональных органов и ФГА-стимулированных лимфоцитов человека.

2) Выяснение распространенности феномена избирательной окраски ПЦГХ с помощью АО на препаратах из различных типов клеток человека и мыши.

3) Изучение особенностей флуоресценции АО в ГХР хромосом 1, 9, 16 в ЦТБ и в эмбриональных клетках после обработок эндонуклеазами и протеолитическими ферментами.

4) Определение транскрипционной активности сатДНКЗ хромосомы 1 (HS3-1 - human satellite 3 of chromosome 1) в эмбриональных и экстраэмбриональных клетках на разных стадиях эмбрионального развития человека.

5) Исследование локализации HS3-1 в ядрах клеток эмбриональных и экстраэмбриональных тканей человека.

Научная новизна. Впервые обнаружен феномен и изучена природа хромосом-специфичной избирательной окраски флуорохромом АО районов ПЦГХ хромосом человека. Установлено, что этот феномен характерен для ГХР хромосом спонтанно делящихся клеток человека и мыши. Впервые проведено комплексное исследование метафазных хромосом человека с помощью РНКазы А, РНКазы Н, ДНКазы I и ДНК-лигазы Т4, результаты которого свидетельствуют в пользу наличия разрывов в ДНК ГХР хромосом 1,9, 16 в ЦТБ хориона и эмбриональных клетках, а также одноцепочечных НК и дуплексов РНК-ДНК в клетках ЦТБ.

Впервые исследована локализация HS3-1 в интерфазных ядрах эмбриональных и экстраэмбриональных клеток человека. Показано, что в клетках хориона раннего срока 4-5 недель беременности (н.б.) HS3-1 располагается ближе к центру ядра и граничит с хромоцентрами, тогда как, начиная с 5-6 н.б., в клетках зрелой плаценты, а также в клетках собственно эмбриональных тканей (печень, почка, позвоночник), HS3-1 расположен ближе к периферии ядра и входит в состав хромоцентров.

Впервые обнаружены полиаденилированные транскрипты HS3-1 в эмбриональных органах и в хорионе на сроке 7-9 н.б. Показано, что транскрипция HS3-1 в разных тканях происходит либо со смысловой, либо с антисмысловой цепи ДНК, но не с обеих цепей одновременно. На более поздних сроках транскрипты HS3-1 не обнаружены ни в эмбриональных, ни в экстраэмбриональных тканях.

Показано, что в условиях in vitro в течение 24-96 ч клетки ЦТБ хориона проходят не более двух последовательных клеточных делений.

Получены данные, свидетельствующие о недорепликации ГХР, а также подтверждена асинхронная репликация ГХР хромосом 1,9, 16 в ЦТБ хориона. Теоретическая и практическая значимость результатов. Результаты работы вносят вклад в понимание структуры и функциональной роли ГХ в эмбриогенезе человека. При анализе транскрипции и репликации сатДНК в хорионе и плаценте следует учитывать особенности митотической активности, а также лимит последовательных клеточных делений клеток ЦТБ в условиях in vitro. Установленный факт недорепликации ДНК в ГХР расширяет представления о механизмах пролиферации, дифференцировки и апоптоза клеток ЦТБ хориона в период активного органогенеза. Феномен метахроматической окраски флуорохромом АО указывает на своеобразную организацию ГХР метафазных хромосом в бластных клетках и акцентирует внимание на необходимости детальных исследований ПЦГХ в разных типах клеток.

Полученные данные свидетельствуют, что органная культура образцов хориона в течение 24-96 ч в сочетании с методом дифференциальной окраски RBA, предполагающем использование БДУ, может повысить результативность и разрешающую способность цитогенетической диагностики при анализе причин неразвивающейся беременности.

Результаты могут быть использованы в курсах лекций по организации интерфазного ядра, структуре хромосом, цитогенетике и биологии развития человека для студентов кафедр генетики и селекции, цитологии и гистологии, эмбриологии биолого-почвенного факультета СПбГУ. Избирательная окраска АО ГХР хромосом 1, 9, 16 благодаря воспроизводимости, простоте, скорости и экономичности может быть рекомендована в качестве экспресс-метода для анализа полиморфных ГХР хромосом человека в цитогенетической пренатальной диагностике и в онкогематологии. Положения, выносимые на защиту: 1) В условиях краткосрочной органной культуры клетки ЦТБ хориона при физиологической и неразвивающейся беременности проходят, как правило, не более двух последовательных

КЦ. Репликация районов lqh, 9qh, 16qh в ЦТБ хориона происходит асинхронно. Недорепликация ГХР является характерным свойством клеток ЦТБ.

2) Специфическая избирательная окраска флуорохромом АО полиморфных блоков lqh, 9qh, 16qh на необработанных препаратах из хориона свидетельствует о цитохимических и конформационных особенностях организации ГХР хромосом в клетках ЦТБ.

3) В эмбриональных клетках и в клетках плаценты HS3-1 располагается в хромоцентрах и ближе к периферии ядерной оболочки. В клетках хориона на сроке 4-5 н.б. HS3-1 занимает более центральное положение в ядре и граничит с хромоцентрами.

4) Транскрипция HS3-1 происходит в клетках хориона и эмбриональных органов до 9 н.б. Личный вклад автора. Основная часть экспериментальной работы выполнена автором самостоятельно. Часть исследования, связанная с изучением локализации и транскрипции HS3-1 выполнена совместно с сотрудниками лаборатории молекулярной генетики ИЭМ СЗО РАМН (Санкт-Петербург) и лаборатории морфологии клетки ИНЦ РАН (Санкт-Петербург), статистическая обработка экспериментальных данных проводилась при участии к.б.н. Мыльникова С.В., что отражено в совместных публикациях. Апробация работы. Результаты исследования были представлены на V съезде ВОГИС (Москва, 2009); конференции с международным участием Modern Microscopy Techniques in Biology and Medicine (г. Санкт-Петербург, 2009); конгрессах Европейского общества генетики человека (Вена, 2009; Гётеборг, 2010; Амстердам, 2011; Нюренберг, 2012); VII конференции Европейского цитогенетического общества (Стокгольм, 2009); Международной конференции общества IFPA «Плацента человека» (Аделаида, 2009); XVI Всероссийском симпозиуме "Структура и функции клеточного ядра" (Санкт-Петербург, 2010); VI съезда Российского общества медицинских генетиков (Ростов-на-Дону, 2010); IX научной конференции «Генетика человека и патология: Актуальные проблемы современной цитогенетики» (Томск, 2011).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 21 работа, в том числе 5 статей в журналах перечня ВАК, 2 статьи в сборниках, 14 тезисов отечественных и международных конференций.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 108 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов и их обсуждения, выводов и списка литературы. Данные проиллюстрированы 7 таблицами и 20 рисунками. Библиографический указатель включает 214 источников, из них 43 опубликованы в отечественной печати.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Трофимова, Ирина Леонидовна

выводы

1) Клетки цитотрофобласта хориона при физиологической и неразвивающейся беременности проходят не более двух последовательных клеточных циклов.

2) Репликация полиморфных блоков ЦЬ, 9яЬ, 16цЬ в цитотрофобласте хориона происходит асинхронно.

3) Избирательная окраска флуорохромом АО полиморфных гетерохроматиновых блоков ЦЬ, 9цЬ, 16яЬ специфична для клеток из тканей с естественной митотической активностью (хориона, плаценты, эмбриональных органов, костного мозга).

4) В районах прицентромерного гетерохроматина хромосомы 1 в клетках цитотрофобласта хориона присутствуют одноцепочечные нуклеиновые кислоты, а также дуплексы РНК-ДНК.

5) В гетерохроматиновых районах ЦЬ, 9qh, 16цЬ хромосом из эмбриональных клеток и клеток цитотрофобласта хориона имеются одноцепочечные разрывы ДНК.

6) В интерфазных ядрах клеток хориона 4-5 недель беременности НБЗ-! локализован ближе к центральной части ядра и не входит в состав хромоцентров. В ядрах клеток хориона 5-6 и 10-11 недель беременности, а также плаценты и эмбриональных органов ШЗ-1 локализован ближе к периферической области ядра и входит в состав хромоцентров.

7) В клетках хориона обнаружены полиаденилированные транскрипты НБЗ-1 до 7, а в клетках эмбриональных органов - до 9 недели беременности. Транскрипция НБЗ-1 происходит либо со смысловой, либо с антисмысловой цепи ДНК.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Трофимова, Ирина Леонидовна, 2012 год

1. Баранов В. С., Кузнецова Т. В. Цитогенетика эмбрионального развития человека. — СПб.: Изд-во Н-Л. 2007. - 439 с.

2. Баранов B.C., Пендина A.A., Кузнецова Т.В. и др. Некоторые особенности статуса метилирования метафазных хромосом у зародышей человека доимплантацинных стадий развития // Цитология. 2005. - Т. 47. - №8.- С. 723-730.

3. Барцева О.Б. Эффективность пренатальной цитогенетической диагностики в I и II триместрах беременности: Автореф. . канд. биол. наук. М., 1989. —21 с.

4. Бенюш В.А., Тупицина Л.П. Двуцветная флуоресценция дифференциально конденсированных хромосом, окрашенных акридиновым оранжевым // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1975. - Т.79. - № 4. - с. 108-110.

5. Босток К., Самнер Э. Хромосома эукариотической клетки. М: Мир. - 1981. -600с.

6. Брусиловский А.И. Функциональная морфология плацентарного барьера человека. — Киев: Здоровье.- 1976. — 129 с.

7. Вайсертрейгер И. С. -Р. Транскрипционная активность прицентромерной сателлитной ДНК в клетках человека и мыши: Автореф. канд. биол. наук. Санкт-Петербург, 2010. -17 с.

8. Вайсертрейгер И.С. -Р., Подгорная О.И., Енукашвили Н.И. ДНК прицентромерных участков конститутивного гетерохроматина деметилирована и деконденсирована в клетках MRC5 и А431 // Цитология. 2007. - Т.49. - №1. - С. 62-69.

9. Виноградова Ю.Е., Шинкаркина А.П., Поверенный A.M. Аутоиммунный тиреоидит при заболеваниях системы крови // Тер. арх. 2003. -Т. 75. - № 12.-е. 83-92.

10. Волощук И.Н., Горбачева Ю.В., Дышева Н.М. Морфология ворсинчатого хориона при спонтанных абортах с хромосомными аномалиями // Мед. Генетика. — 2002. — Т. 1 .№1,— С.38-41.

11. Воробьева A.B. и др. Особенности репликации прицентромерного гетерохроматина хромосом 1,9, 16 в клетках хориона и эмбриональных тканей человека // Цитология. -2002. Т. 44,- № 9. - С. 868.

12. Ворсанова С.Г., Юров И.Ю., Соловьев И.В., Юров Ю.Б. Гетерохроматиновые районы хромосом человека: клинико-биологические аспекты. М.: Медпрактика-М., 2008. - 300с.

13. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Электронная книга. М.: Практика, 1999. -459с.

14. Гринберг К.Н. Клеточный синдром нарушение цитодифференцировки при хромосомных аномалиях. Цитологические появления хромосомного дисбаланса у человека. Прогресс в медицинской генетике / под ред. Н.П. Бочкова. — М.: Медицина,-1978. —С. 151-186.

15. Груздев А.Д. Гетерохроматин и однонитевые разрывы ДНК (гипотеза) // Генетика. -1999. Т. 35,- № 7. - С. 869-872

16. Дукельская A.B. Изучение изменчивости интерфазного гетерохроматина курицы Gallus domesticus / A.B. Дукельская. дисс. . канд. биол. наук. - Л.: ЛГУ, 1986. - 157 С.

17. Епифанова О.И. Лекции о клеточном цикле. — М.: Товарищество научных изданий КМК,- 2003, — 160 с.

18. Жимулев И.Ф. Общая и молекулярная генетика. Новосибирск: Изд-во Новосибирского ун-та.- 2003. -458 с.

19. Захаров А.Ф., Бенюш В.А., Кулешов Н.П., Барановская Л.И. Хромосомы человека. Атлас-М.: Медицина. 1982. -264с.

20. Зеленин A.B. Люминесцентная цитохимия нуклеиновых кислот. М.: Наука. -1967,- 136 с.

21. Зыбина Е.В. Цитология трофобласта. Ленинград: Наук.-, 1986. - 192с.

22. Карнаухов В.Н. Люминесцентный анализ клеток. Пущино: Электронное изд-во "Аналитическая микроскопия",- 2002. - 131 с.

23. Кнорре А.Г. Эмбриональный гистогенез (морфологические очерки). — Л.: Медицина,- 1971. —429 с.

24. Кузнецова Т.В., Баранов B.C. Цитогенетика цитотрофобласта: фундаментальные и прикладные аспекты // Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике / Под ред. А.Б. Масленникова. Вып. 13 .- Новосибирск: Альфа Виста. 2009.-c.281-192.

25. Кузнецова Т.В., Логинова Ю.А., Чиряева О.Г. Цитогенетические методы // Медицинские лабораторные технологии: под ред. Карпищенко А.И. СПб: Интермедика.- 1999.

26. Кулиев A.M. Фенотипические аспекты хромосомных эмбриолеталей человека: Автореф. . д-ра мед. наук. — М., 1976. — 48 с.

27. Кухаренко В.И. Клеточные и биохимические аспекты эмбриопатий человека с аномальным набором хромосом: Автореф. . д-ра мед. наук. — М., 1995. — 47 с.

28. Лебедев И.Н., Никитина Т.В., Токарева А.Г., Суханова H.H., Назаренко С.А. и др. Патогенетические эффекты нестабильности эмбрионального генома в развитии человека // Вестник ВОГиС. — 2006. —Т. 10,- № 3. — С. 520-529.

29. Луппа X. Основы гистохимии. М.: Мир. - 1980. - 332с.

30. Мудрак О.С. Архитектура хромосом в ядре сперматозоида человека // Автореф. канд. биол. наук. Санкт-Петербург. 2006. - 24 с.

31. Назаренко С.А., Карагеоргий Н.М. Межтканевые различия С-полиморфных районов хромосом у эмбрионов человека: возможная роль метилирования ДНК // Генетика,- 1995,- Т. 31.- №11.-С. 1578-1581.

32. Паткин Е.Л. Динамика структурно-функциональной организации метафазных и интерфазных хромосом в раннем эмбриогенезе млекопитающих в исследовании in situ: Автореф. докт. биол. наук. Санкт-Петербург. 1995. - 39с.

33. Паткин Е. Л., Сучкова И. О. Регуляторные механизмы импринтинга у млекопитающих // Цитология. 2006. - Т . 48. - № 7. - с. 578-594.

34. Пендина A.A. Кузнецова Т.В. Баранов B.C. Распределение ник-трансляционного сигнала на метафазных хромосомах эмбрионов человека // Цитология. 2000. - Т. 42. -№ 3. - С. 300-301.

35. Петрова Н.В. Пространственная организация хромосомных территорий в ядрах нормальных и анеуплоидных клеток: Автореф. канд. биол. наук. Москва, 2007. 24 с.

36. Прокофьева-Бельговская A.A. Гетерохроматиновые районы хромосом. М.: Наука. - 1986. - 432с.

37. Прохорович М. А. Хромосомные аномалии в эмбриональных стволовых клетках человека hESMO 1-04: Автореф.канд. биол. наук. Новосибирск, 2009. 18с.

38. Рубцов Н.Б. Трехмерная и структурно-функциональная организация хромосом // Медицинская Генетика. 2007. - Т. 6. - №10. - с.3-10.

39. Сайфитдинова А.Ф. Двумерная флуоресцентная микроскопия для анализа биологических образцов: Учебно-методическое пособие. СПб.: «СОЛО».- 2008. - 72 с.

40. Смирнов А.Ф. Структурно-функциональная организация хромосом. СПб.: Нестор-История,- 2009. - 204с.

41. Усов К. Е., Вассерлауф И.Э., Стегний В.Н. Молекулярно- цитогенетический анализ прицентромерного гетерохроматина хромосом трофоцитов яичников у видов подгруппы Drosophila Melanogaster // Цитология. 2008. - Т. 50. - № 12. - с. 1044-1049.

42. Ченцов Ю.С. Введение в клеточную биологию. М.: Академкнига. - 2004. - 495с.

43. Ahmad K., Henikoff S. Centromeres are specialized replication domains in heterochromatin.// Cell Biol. -2001. -V. 153. -P.101-109.

44. Alonso R.A., Cantu J.M. Cell cycle time and possible early DNA replication in C-band regions in the domestic pig lymphocytes // Ann Genet. 1983. - V.26. - №4. - P.202-205.

45. Almeida A., Kokalj-Vokac N., Lefrancois D. Hypomethylation of classical satellite DNA and chromosome instability in lymphoblastoid cell lines // Hum. Genet.- 1993. -V. 91.- №6.-P.538-546.

46. Bannister A.J., Schneider R., Myers F.A., Thorne A.W., Crane- Robinson C., Kouzarides T. Spatial distribution of diand tri-methyl lysine 36 of histone H3 at active genes // Biol. Chem. -2005. Vol. 280. - P. 17732-17736.

47. Bailis J. M., Forsburg S. L. It's all in the timing: linking S phase to chromatin structure and chromosome dynamics // Cell Cycle. 2003. - № 2. - P.303—306.

48. Barski A., Cuddapah S., Cui K., Roh T. -Y., Schönes D. E., Wang Z., Wei G., Chepelev I., Zhao K. High-resolution profiling of histone methylations in the human genome // Cell. -2007. - Vol. 129. - P. 823-837.

49. Bensaada M., Kiefer H., Tachdjian G. et al. Altered patterns of DNA methylation on chromosomes from leukemia cell lines: identification of 5-methylcytosines by indirect immunodetection // Cancer Genet. Cytogenet. -1998. V. 103. -№ 2,- P.101-109.

50. Bernstein B., Meissner A., Lander E. The mammalian epigenome // Cell. -2007. №128. -P.669-681.

51. Bischof P., Irminger-Finger I. The human cytotrophoblastic cell, a mononuclear chameleon // Int. J.Biochem.Cell Biol. — 2005. — V. 37,- P. 1-16.

52. Brero A., Leonhardt H., Cardoso M.C. Replication and translation of epigenetic information // Microbiol. Immunol. 2006. - Vol. 301. - P. 21-44.

53. Bobrow M., Madan K. The effects of various banding procedures on human chromosomes, studied with acridine orange // Cytogenet Cell Genet. 1973. - Vol.12.- № 3. -P.143-156.

54. Bottone M., Malgara R., Pellicciari C., Fuhrman Conti A. Treatments with saline solutions and DNase I have different effects on DNA content and distribution in human and in mouse chromosomes // Eur. J. Histochem. 1996. - Vol. 40,- № 2. - P.101-108.

55. Buhler M., Haas W., Gygi S. P., Moazed D. RNAi-dependent and -independent RNA turnover // Cell. 2007. - № 129. - P.707—721.

56. Burkholder G.D. Morphological and biochemical effects of endonucleases on isolated mammalian chromosomes in vitro // Chromosoma. 1989. - Vol. 97. - P. 347-355.

57. Camargo M., Cervenka J. Patterns of DNA Replication of Human Chromosomes. II. Replication Map and Replication Model.// Hum.Genet. 1982. -Vol.34. - P.757-780

58. Chen E.S., Zhang K., Nicolas E., Cam H.P., Zofall M., Grewal S.I. Cell cycle control of centromeric repeat transcription and heterochromatin assembly // Nature. 2008. - Vol. 451. -Issue 7179. - P. 734-737.

59. Choi J., Howe L. Histone acetylation: truth ore consequences? // Biochem Cell Biol. -2009. Vol.87. - P. 139-150.

60. Christman J. K. 5-azacytidine and 5-aza-2R-deoxycytidine as inhibitors of DNA methylation: mechanistic studies and their implications for cancer therapy // Oncogene. 2002. -№21.-P.5483—5495.

61. Corradini N., Rossi F., Giordano E., Caizzi R., Verm F., Dimitri P. Drosophila melanogaster as a model for studying protein-encoding genes that are resident in constitutive heterochromatin // Heredity.- 2007,- № 98.- P. 3-12.

62. Craig J. M. Heterochromatin many flavours, common themes // Bioessays. - 2004. - № 27.-P. 17—28.

63. Cremer T., Cremer M., Dietzel S., Muller S., Solovei I., Fakan S. Chromosome territories a functional nuclear landscape // Cell Biology. - 2006. - № 18. -P. 307-316.

64. Croft J., Bridger J., Boyle S., Perry P., Teague P., Bickmore W. Differences in the localization and morphology of chromosomes in the human nucleus // Cell Biol. 1999. -Vol.145. -№ 6. - P. 1119-31.

65. Creusot F., Acs G., Christman J. K. Inhibition of DNA methyltransferase and induction of Friend erythroleukemia cell differentiation by 5-azacytidine and 5-aza-2'-deoxycytidine // Biol.Chem. 1982. -№ 357. - P.2041—2048.

66. Delcuve G., Rastegar M., Davie J. Epigenetic Control // Cell. Physiol. 2009. - Vol. 219. - P. 243-250.

67. Dillon N. Heterochromatin structure and function // Biology of the Cell. 2004. -№ 96. -P. 631-637

68. Dimitri P., Caizzi R., Giordano E. Constitutive heterochromatin: a surprising variety of expressed sequences // Chromosoma. -2009.- Vol.118,- № 4,- P. 419-35.

69. Dimitri P., Corradini N., Rossi F., Verni F. The paradox of functional heterochromatin // Bioessays. 2005. - Vol. 21.- №1.- P. 29-41.

70. Dong F., Jiang J. Non-Rabl patterns of centromere and telomere distribution in the interphase nuclei of plant cells // Chrom. Res. 1998. - Vol. 6. - № 7. - P. 551-558.

71. Dunn K., Griffith J. The presence of RNA in a double helix inhibits its interaction with histone protein // Nucleic Acids Res.- 1980.- Vol.8.- № 3.- P. 555-566.

72. Eissenberg, J.C., Elgin, S.C. The HP1 protein family: getting a grip on chromatin. // Curr. Opin. Genet. Dev. -2000. №10. - P.204-210.

73. Eberl D.F., Duyf B.J, Hilliker A.J. The role of heterochromatin in the expression of a heterochromatic gene, the rolled locus of Drosophila melanogaster // Genetics. 1993. - Vol.134. -№1. -P.277-292.

74. Elder J., Turner B., Concerted evolution of repetitive DNA sequences in eukaryotes // Q. Rev. Biol. 1995. -№ 70. - P. 297-320.

75. Epstein L. M., Kathleen A., Gall M., Gall J. Transcription of a Satellite DNA in the Newt //Cell Biol. 1986. -Vol. 103.-P. 1137-1144.

76. Evenson D.P., Klein F.A., Whitmore W.F., Melamed M.R. Flow cytometric evaluation of sperm from patients with testicular carcinoma // Urol. 1984. - Vol. 132.- № 6. - P. 1220-1225.

77. Eymery A. Heat shock factor 1 binds to and transcribes satellite II and III sequences at several pericentromeric regions in heat-shocked cells // Exp.Cell Res. 2010. - Vol. 316. - № 11. -P. 1845-1855.

78. Eymery A., Callanan M., Vourc'h C. The secret message of heterochromatin: new insights into the mechanisms and function of centromeric and pericentric repeat sequence transcription // Dev. Biol. 2009. - №53. -P.259-268.

79. Farber R.A., Davidson R.L. Differences in the order of termination of DNA replication in human chromosomes in peripheral blood lymphocytes and skin fibroblasts from the same individual // Cytogenet Cell Genet. 1977. - Vol.18. - P.349-363.

80. Fedorova E. and Zink D. Nuclear architecture and gene regulation // Biochimica et Biophysica Acta. 2008. - Vol. 178. - P. 2174-2184.

81. Ferguson M., Ward D.C. Cell cycle dependent chromosomal movement in pre-mitotic human T-lymphocyte nuclei // Chromosoma.- 1992. Vol. 101. - № 9. - P. 557-65.

82. Ferrai C., I. J. de Castro, Lavitas L., Chotalia M., Pombo A. Gene Positioning // Cold Spring Harb Perspect Biol. 2010,- Vol. 2.-№ 6,- P. 1-17.

83. Ferree P., Prasad S. How can satellite DNA divergence cause reproductive isolation? Let us countthe chromosomal ways // Genetics Research International.- 2012,- P. 1-11.

84. Folle G.A. Nuclear architecture, chromosome domains and genetic damage // Mutat Res. -2008,- Vol.658.-№3.-P.172-183.

85. Genbacev O. Regulation of human placental development by oxygen tension. // Science. — 1997. — Vol. 277,- № 5332. — P. 1669-1672.

86. Genbacev O., Miller R. K. Post-implantation Differentiation and Proliferation of Cytotrophoblast Cells: In Vitro Models—A Review // Placenta. —2000. — Suppl. A, Trophoblast Res. —Vol. 14. — P. 45^19.

87. Goto T., Monk M. Regulation of X-chromosome inactivation in development in mice and humans // Microbiol. Mol. Biol. Rev. 1998. -№ 62. - P. 362—378.

88. Grasser F., Neusser M., Fiegler H., Thormeyer T., Cremer M, Carter N.P., Cremer T., Müller S. Replication-timing-correlated spatial chromatin arrangements in cancer and in primate interphase nuclei // J Cell Sei.- 2008.-Vol.l21(Pt 11).- P. 1876-1886.

89. Grewal S. I., Moazed D. Heterochromatin and epigenetic control of gene expression // Science. 2003. - № 301. - P. 798—802.

90. Grigoryev S.A., Bulynko Y. A., Popova E. Y. The end adjusts the means: Heterochromatin remodelling during terminal cell differentiation // Chrom. Res. 2006. - Vol. 14. - P. 53-69.

91. Guenatri M., Bailly D., Maison C., Almouzni G. Mouse centric and pericentric satellite repeats form distinct functional heterochromatin// The Journal of Cell Biology.- 2004,- Vol. 166,-№ 4.-P. 493-505.

92. Habermann F.A., Cremer M., Walter J., Kreth G., von Hase J., Bauer K., Wienberg J., Cremer C., Cremer T., Solovei I. Arrangements of macro- and microchromosomes in chicken cell // Chromosome Res. 2001. - Vol. 9,- № 7. - P. 569-584.

93. Hall I. M., Grewal S. I. A Guide To Gene Silencing / ed. Hannon, G. J. Cold Spring Harbor : Cold Spring Harbor Press.- 2003. - P.205-232.

94. Hollo G., Keresx J., Praznovszky T., Cserpan I., Fodor K., Katona R., Csonka E., Fatyol K., Szeles A., Szalay A. Evidence for a megareplicon covering megabases of centromeric chromosome segments // Chrom. Res. 1996. - Vol. 4. - P. 240-247.

95. Horakova A. H., Galiova G., Legartova S., Kozubek S., Matula P., Bartova E. Chromocentre integrity and epigenetic marks // Structural Biology.- 2010,- Vol.169.- P. 124-133.

96. Hemberger M. Genetic-epigenetic intersection in trophoblast differentiation: implications for extraembryonic tissue function.- Epigenetics.- 2010.- Vol. 5,- № 1.- P. 24-29.

97. Horvath J.E., Schwartz S., Eichler E.E. The mosaic structure of human pericentromeric DNA: a strategy for characterizing complex regions of the human genome // Genome Res. -2000,- Vol.10. -№ 6,- P. 839-852.

98. Houlard M., Berlivet S., Probst A.V., Quivy J.P., Hery P., Almouzni G. and Gerard M. CAF-1 is essential for heterochromatin organization in pluripotent embryonic cells // PLoS Genet. 2006. - № 2. - P. 181 -196.

99. Huisinga K.L., Brower-Toland B., and Elgin S.C. The contradictory definitions of heterochromatin: transcription and silencing // Chromosoma-2006. № 115. - P.110-122.

100. Huppertz B., Herrler A. Regulation of proliferation and apoptosis during development of the preimplantation embryon and the placenta // Buth Defects Res.- 2005,- Vol.75.- Part C.1. P.249-261.

101. Jackson D. A. Regulating gene expression in mammalian cells: how nuclear architecture influences mRNA synthesis and export to the cytoplasm // Exp. Biol.-2004. -Vol. 56. -P. 135-55.

102. Jeanpierre M. Human satellites 2 and 3 // Ann. Genet. -1994. -Vol. 37. -№ 4.- P.163-171.

103. Jin Q., Trelles-Stricken E., Scherthan H., Loidl J. Yeast nuclei display prominent centromere clustering that is reduced in nondividing cells in meiotic prophase. 1998. - Cell Biol. - Vol. 141. -P.21-29.

104. Jolly C., Konecny L., Grady D., Kutskova Y., Cotto J., Morimoto R., Vourc'h C. In vivo binding of active heat shock transcription factor 1 to human chromosome 9 heterochromatin during stress // Cell Biology. 2002. -Vol. 156. - № 5. - P. 775-778.

105. Jolly C., Lakhotia S.C. Human sat III and Drosophila hsr omega transcripts: a common paradigm for regulation of nuclear RNA processing in stressed cells // Nucleic Acids Res.2006. -Vol. 34. № 19,- P. 5508-5514.

106. Jolly C., Metz A., Govin J., Vigneron M., Turner B., Khochbin S., Vourc'h C. Stress induced transcription of satellite III repeats // The journal of Cell Biology. 2004. - Vol.164.- № 1. - P.25-33.

107. Jurisicova A., Detmar J., Caniggia I. Molecular mechanisms of trophoblast survival: from implantation to birth // Birth Defects Res C Embryo Today. — 2005. -Vol.75. № 4.-P. 262-280.

108. Kar M., Ghosh D., Sengupta J. Histochemical and morphological examination of proliferation and apoptosis in human first trimester villous trophoblast // Human Reproduction.2007,- Vol. 22,- № 11,- P. 2814-2823.

109. Kennerknehct I., Baur-Aubele S., Terinde R., Vogel W. Nuclear and chromosomal replication patterns in chorionic villi cells by bromodeoxyuridine labelling and DNA flow cytometry // Cell. Prolif. — 1992. — Vol. 25,- № 4. — P. 321-336.

110. Kim S., Dubey D., Huberman J. Early-replicating heterochromatin. // Genes. Dev. -2003.- Vol.17. -№3. -P.330-335.

111. Kloc A., Martienssen R. RNAi, heterochromatin and the cell cycle // Trends in Genetics.- 2008. Vol. 24. - № 10. - P. 511-517.

112. Knopf K. -W. Simple isolation method and assay for T4 DNA Ligase and characterization of the purified enzyme // Eur. J. Biochem. 1977. - Vol. 73. - P. 33-38.

113. Kokalj-Vokac N., Zagorac A., Pristovnik M. et al. DNA methylation of the extraembryonic tissues: an in situ study on human metaphase chromosomes // Chromosome Res.- 1998. -Vol. 6. -№ 3,- P. 161-166.

114. Kokawa K., Shikone T., Nakanoa R. Apoptosis in Human Chorionic Villi and Decidua During Normal Embryonic Development and Spontaneous Abortion in the First Trimester // Placenta.- 1998.-Vol. 19.-P. 21-26.

115. Kouzarides T. Chromatin modifications and their function // Cell. 2007. - №128. -P.693-705.

116. Lachner M., O'Sullivan R. J., Jenuwein T. An epigenetic road map for histone lysine methylation//Cell Sei.-2003. -№116.-P.2117—2124.

117. Leach T.J., Mazzeo M., Chotkowski H.L., Madigan J.P., Wotring M.G., Glaser R.L. Histone H2A.Z is widely but nonrandomly distributed in chromosomes of Drosophila melanogaster // Biol. Chem. 2000. - № 275. - P.267-272.

118. Lee C., Li X., Jabs E.W., Court D.R., Lin C.C. Human gamma X satellite DNA: an X chromosome specific centromeric DNA sequence // Chromosoma. 1995.-Vol. 104,- P.103-112.

119. Lee C., Wevrick R., Fisher R.B., Ferguson-Smith M.A., Lin C.C. Human centromeric DNAs // Hum. Genet. 1997. - Vol.100. - P.291-304.

120. Leitch A. Higher Levels of Organization in the Interphase Nucleus of Cycling and Differentiated Cells //Microbiology and Molecular Biology Reviews. 2000. - № 3. - P.138-152.

121. Lin C.C., Jorgenson K.F., van de Sande J.H. Specific Fluorescent Bands on Chromosomes Produced by Acridine Orange After Prestaining with Base Specific Non-Fluorescent DNA Ligands // Chromosoma.- 1980,- Vol. 79,- № 3,- P. 271-286.

122. Li E., Bestor T.H., and Jaenisch, R. Targeted mutation of the DNA methyltransferase gene results in embryonic lethality // Cell. 1992. - № 69. - P. 915-926.

123. Li Q., Zhang Z. Linking DNA replication to heterochromatin silencing and epigenetic inheritance // Acta Bioch. Bioph. Sin.- 2012.-Vol. 44.-Is.l.-P. 3.11.

124. Li Y.X., Kirby M.L. Coordinated and conserved expression of alphoid repeat and alphoid repeat-tagged coding sequences // Dev. Dyn. 2003. - Vol. 228. -№ 1. - P. 72-81.

125. Lu J., Gilbert D.M. Proliferation-dependent and cell cycle-regulated transcription of mouse pericentric heterochromatin // J. Cell Biol.- 2007. Vol. 179. -№ 3. - P.411-421.

126. Luger K., Hansen J.C. Nucleosome and chromatin fiber dynamics // Curr. Opin. Struct. Biol. -2005. -№15. P. 188-196.

127. Lyko F., Ramsahoye B. H., Kashevsky H., Tudor M., Mastrangelo M. A., Orr-Weaver T. L., Jaenisch R. Mammalian (cytosine- 5) methyltransferases cause genomic DNA methylation and lethality in Drosophila // Nat. Genet. -1999. Vol. 23. - P. 363—366.

128. Ma Y., Jacobs S.B., Jackson-Grusby L., Mastrangelo M.A., Torres-Betancourt J.A., Jaenisch R., Rasmussen T.P. DNA CpG hypomethylation induces heterochromatin reorganization involving the histone variant macroH2A // Cell Sci. 2005.- №118.-P.1607-1616.

129. Matsumoto L., Gerbi S. Early initiation of bovine satellite I DNA replication // Exp. Cell Biol. 1982. -Vol. 140. - P. 47-54.

130. Mattei M.G., Luciani J. Heterochromatin, from Chromosome to Protein // Atlas Genet Cytogenet Oncol Haematol. 2003.

131. Mayer R., Brero A., von Hase J., Schroeder T. Common themes and cell type specific variations of higher order chromatin arrangements in the mouse // BMC Cell Biology. 2005. -Vol. 6. - Issue 44. - P. 1-22.

132. Méndez J. Temporal regulation of DNA replication in mammalian cells // Crit. Rev.Bioch. Mol. Biol.- 2009,- Vol. 44.-№ 5,- P.343-351.

133. Meneveri R.,Agresti A.,Marozzi A.,Saccone S. Molecular organization and chromosomal location of human GC-rich heterochromatic blocks //Gene.-1993.-Vol. 123.-P. 227-234.

134. Meshorer E., Misteli T. Chromatin in pluripotent embryonic stem cells and differentiation // Nat Rev Mol Cell Biol. 2006.-№ 7. - P.540-546.

135. Metz A., Soret J., Vourch C., Tazi J., Jolly C. A key role for stress-induced satellite III transcripts in the relocalization of splicing factors into nuclear stress granules // Cell Science. -2004. -№ 117.-P. 4551-4558

136. Mine E., Allory Y., Worman H., Courvalin J., Buendia B. Localization and phosphorylation of HP1 proteins during the cell cycle in mammalian cells // Chromosoma. -1999.-№ 108.-P. 220-34.

137. Mine E., Courvalin J., Buendia B. HP 1 gamma associates with euchromatin and heterochromatin in mammalian nuclei and chromosomes // Cytogenet Cell Genet. 2000. - № 90. - P. 279-84.

138. Moran R., Darzynkiewicz Z., Staiano-Coico L., Melamed M. Detection of 5-Bromodeoxyuridine (BrdUrd) incorporation by monoclonal antibodies: role of the DNA denaturation step. // Histoch.and Cytoch. 1985. - Vol. 33. - № 8. - P. 821-827.

139. Murapa P., Gandhapudi S., Skaggs H., Sarge K., Woodward J. Physiological Fever Temperature Induces a Protective Stress Response in T Lymphocytes Mediated by Heat Shock Factor-1 (HSF1) // Immunol. 2007. - Vol. 179. - P. 8305-8312.

140. Nakayama J.,Rice J.,Strahl B.,Allis C.,Grewal S.Role of histone H3 lysine 9 methylation in epigenetic control of heterochromatin assembly //Science.-2001.-№ 29.-P.110-113.

141. Nielsen A.L., Oulad-Abdelghani, M., Ortiz, J.A., Remboutsika, E., Chambon,P., and Losson, R. Heterochromatin formation in mammalian cells:interaction between histones and HP1 proteins // Mol. Cell. 2001. -№ 7. - P. 729-739.

142. Parris G.E. A hypothetical Master Development Program for multi-cellular organisms: Ontogeny and phylogeny // Biosci Hypotheses. 2009. - № 2. - P. 3-12.

143. Parris G.E. Developmental diseases and the hypothetical Master Development Program // Medical Hypotheses. 2010. - № 74. - P.564-573.

144. Peaston A., Rossant J., Li L., Knowles B.B. Retrotransposons regulate host genes in mouse oocytes and preimplantation embryos // Dev.Cell. 2004,- Vol. 7. P. 597-606.

145. Perez M., Miguez L., Fuster C. Heterochromatin decondensation in chromosomes from chorionic villus samples // Prenat. Diagn. 1991. - Vol.11. - № 9. - P. 697-704.

146. Pichugin A., Beaujean N., Vignon X., Vassetzky Y. Ring-Like Distribution of Constitutive Heterochromatin in Bovine Senescent Cells // PLoS One. Vol. 6. - Is.l 1.- P. 1-7.

147. Pierpont M., Yunis J. Localization of chromosomal RNA in human G-banded metaphase chromosomes // Exp. Cell Res. 1977. - Vol.106. - P. 303-308.

148. Plohl M., Luchetti A., Mestrovic N., Mantovani B. Satellite DNAs between selfishness and functionality: Structure, genomics and evolution of tandem repeats in centromeric (hetero)chromatin // Gene. 2008. - Vol. 409. - Issue 1-2. - P. 72-82.

149. Probst A. V., Almouzni G. Pericentric heterochromatin: dynamic organization during early development in mammals // Differentiation. 2008. -№ 76. - P. 15-23.

150. Probst A. V., Almouzni G. Heterochromatin establishment in the context of genome-wide epigenetic reprogramming//Trends in Genetics.- 2011,- Vol.27.- №5.- P. 177-185.

151. Rici R.E.G., Facciotti P.R., Ambrysio C.E., Maria D.A., Kfoury J.R., Bertolini M., Miglino M.A. Cell cycle and apoptosis in normal and cloned bovine near-term placentae // Animal Reproduction Science.- 2009,- Vol. 115,- P. 29-38.

152. Richards E., Elgin S. Epigenetic codes for heterochromatin formation and silencing: rounding up the usual suspects // Cell. 2002. - № 108. - P.489-500.

153. Rieder C.L., Cole R.W. Cold-shock and the Mammalian cell cycle // Cell Cycle.- 2002,-Vol.l.- № 3.-P.169-175.

154. Roman-Gomez J., Jimenez-Velasco A., Agirre X. Repetitive DNA hypomethylation in the advanced phase of chronic myeloid leukemia //Leuk.Res.-2008.-Vol. 32,- № 3.-P. 487-490.

155. Rosenfeld J. A., Wang Z., Schönes D. E., Zhao K., DeSalle R. , Zhang M. Q. Determination of enriched histone modifications in non-genic portions of the human genome // BMC Genomics. 2009. - Vol. 10. -№ 143. - P. 1-11.

156. Rudert, F., Bronner, S., Gamier, J.M. And Dolle, P. Transcripts from opposite strands of gamma satellite DNA are differentially expressed during mouse development // Mamm. Genome. 1995. -№ 6. -P.76-83.

157. Santos A., Shaw P. Interphase chromosomes and the Rabl configuration: does genome size matter? // Microsc. 2004. - Vol. 214(Pt 2). - P. 201-206.

158. Schmidt T., Heslop-Harrison J. Genomes, genes and junk: the largescale organization of plant chromosomes // Trends Plant Sci. 1998. - № 3. - P. 195-199.

159. Schubeler D., Scalzo D., Kooperberg C., van Steensel B., Delrow J., Groudine M. Genome-wide DNA replication profile for Drosophila melanogaster: a link between transcription and replication timing.// Nat. Genet. 2002. - Vol. 32. - № 3. -P. 438-442.

160. Sharp A., Robinson D., Jacobs P. Absence of correlation between late-replication and spreading of X inactivation in an X / autosome translocation // Hum. Genet. 2001. -Vol. 109. -P. 295-302.

161. Shemer R., Birger Y., Dean W. L., Reik W., Riggs A. D., Razin A. Dynamic methylation adjustment and counting as part of imprinting mechanisms // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1996. -№93.-P. 6371—6376.

162. Sengupta S., Parihar R., Ganesh S. Satellite III non-coding RNAs show distinct and stress-specific patterns of induction // Biochemical and Biophysical Research Communications. -2009.-Vol. 382.-P. 102-107.

163. Serman L., Dodig D. Impact of DNA methylation on trophoblast function// Clinical Epigenetics. 2011. - P. 1-6.

164. Stockert J.C., Lisanti J.A. Acridine-orange differential fluorescence of fast- and slow-reassociating chromosomal DNA after in situ DNA denaturation and reassociation // Chromosoma.- 1972,- Vol.37.- № 2,- P. 117-30.

165. Strahl, B.D., Allis, C.D. The language of covalent histone modifications // Nature. -2000. -№ 403. -P.41-45.

166. Sullivan B., Karpen G. Centromeric chromatin exhibits a histone modification pattern that is distinct from both euchromatin and heterochromatin // Nat. Struct. Mol. Biol. 2004.-Vol. 11. -№ 11. -P. 1076-1083.

167. Sullivan B., Karpen G. Centromere identity in Drosophila is not determined in vivo by replication timing. // Cell Biol. 2001. - Vol.144. - P.683-690.

168. Suzuki T., Fujii M., Ayusawa D. Demethylation of classical satellite 2 and 3 DNA with chromosomal instability in senescent human fibroblasts // Experimental Gerontology.- 2002.-Vol. 37,- P. 1005-1014.

169. Szulwach K.E., Li X., Li Y. Integrating 5-hydroxymethylcytosine into the epigenomic landscape of human embryonic stem cells // PLoS Genetics. 2011.- Vol. 7.-№. 6.-P. 1553-7390.

170. Takebayashi S., Sugimura K., Saito T., Sato C., Fukushima Y., Taguchi H., Okumura K. Regulation of replication at the R/G chromosomal band boundary and pericentromeric heterochromatin of mammalian cells // Exp. Cell Res. 2005. - № 304. - P. 162- 174.

171. Tamaru H. Confining euchromatin/heterochromatin territory: jumonji crosses the line // Genes and development.- 2010.- № 24,- P. 1465-1478.

172. Tomilin N.V. Regulation of mammalian gene expression by retroelements and non-coding tandem repeats // BioEssays. 2008. -Vol. 30. - P. 338-348.

173. Ugarcovic D. Functional elements residing within satellite DNAs // EMBO Rep. 2005. -Vol. 6. -№11. -P.1035-1039.

174. Vaissiere T., Sawan C., Herceg Z. Epigenetic interplay between histone modifications and DNA methylation in gene silencing // Mutation Res. 2008. - Vol. 659. - P. 40^18.

175. Vakoc C. R., Mandat S. A., Olenchock B. A., Blobel G. A. Histone H3 lysine 9 methylation and HP1 gamma are associated with transcription elongation through mammalian chromatin // Mol. Cell. 2005. - № 19. - P.381—391.

176. Valgardsdottir R., Chiodi I., Giordano M., Cobianchi F., Riva S., Biamonti G. Structural and functional characterization of noncoding repetitive RNAs transcribed in stressed human cells // Mol. Biol. Cell. -2005. № 16. - P. 2597-2604.

177. Vanderlaan M., Thomas C.B. Characterisation of monoclonal antibodies to bromodeoxyuridine // Cytometry. 1985. - Vol.6. - P. 501-505.

178. Verma R.S., Lub H. A. A Simple R Banding Technic //Am J Hum Genet.-1975.-Vol.27.- P.110-117.

179. Vogel W., Auteurieth M., Speit G. Detection of bromodeoxyuridine-incorporation in mammalian chromosomes by a bromodeoxyuridine-antibody. I. Demonstration of replication patterns // Hum. Genet. — 1986. — Vol.72. — P.129-132.

180. Vujcic M., Miller C.A., Kowalski D. Activation of silent replication origins at autonomously replicating sequence elements near the HML locus in budding yeast // Mol. Cell Biol.- 1999. Vol. 19. - № 9. - P. 6098-6109.

181. Wallrath L.L. Unfolding the mysteries of heterochromatin // Curr. Opin. Genet. Dev.-1998.-Vol. 8,-№2.-P. 147-53.

182. Weidtkamp-Peters S., Rahn H., Cardoso M., Hemmerich P. Replication of centromeric heterochromatin in mouse fibroblasts takes place in early, middle, and late S phase // Histochem. Cell Biol. 2006. - Vol. 125. -P .91-102.

183. Weierich C., Brero A., Stein S., von Hase J., Cremer C., Cremer T., Solovei I. Three-dimensional arrangements of centromeres and telomeres in nuclei of human and murine lymphocytes // Chromosome Res. 2003. - Vol. 11. - № 5. - P. 485-502.

184. Woodfine K., Fiegler H., Beare D.M., Collins J.E., McCann O.T., Young B.D., Debernardi S., Mott R., Dunham I., Carter N.P. Replication timing of the human genome // Hum. Mol. Genet.-2003. Vol. 13. -№ 2. - P. 191-202.

185. Wright W., Tesmer V., Liao M., Shay J. Normal human telomeres are not late replicating.// Exp. Cell Res. -1999. Vol. 251. - P. 492-499.

186. Yunis J., Yasmineh W. Heterochromatin, satellite DNA, and cell function. Structural DNA of eucaryotes may support and protect genes and aid in speciation // Science. -1971. -Vol. 174. -Issue 4015. P. 1200-1209.

187. Zahed L., Murer-Orlando M., Bobrow M. Cell cycle studies in chorionic villi // Hum. Genet. — 1988. — Vol. 80,- № 2. — P. 127-134.

188. Zeng W., Ball A. R., J. Yokomori, K. Yokomori HP1: Heterochromatin binding proteins working the genome // Epigenetics. 2010. - Vol. 5. - № 4. - P. 287-292.

189. Выражаю благодарность заведующему лабораторией пренатальной диагностикиинститута АиГ им. Д.О.Отта Владиславу Сергеевичу Баранову за всемерную поддержку,понимание и помощь.

190. Хотелось бы выразить слова благодарности Елене Романовне Гагинской и сотрудникам центра «Хромас» в помощь при работе и за советы по оформлению теста автореферата.