Феногенетический анализ эффектов мутантных генов we,wal,hr, нарушающих формирование шерстного покрова у мыши тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.15, кандидат биологических наук Мартынова, Марина Юрьевна

• Мартынова, Марина Юрьевна
• кандидат биологических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Мартынова, Марина Юрьевна

Введение. ^

Часть I. Обзор литературы

Глава 1. Генетический контроль формирования волосяного покрова у млекопитающих.

1.1. Формирование и строение волосяного фолликула.

1.2. Типы волос и цикл роста.

1.3. Эпителиально-мезенхимные взаимодействия в цикле волосяного фолликула.

1.4. Гены, контролирующие циклическое развитие волосяного фолликула.

1.5. Мутации генов, нарушающие рост и развитие волосяного покрова у мыши.

1.5.1. Мутантный ген wellhaarig (we).

1.5.2. Мутантный ген waved alopecia (wal).

1.5.3. Мутантный ген hairless (hr).

Глава 2. Использование химерных животных в изучении эффектов генов, влияющих на формирование волосяного покрова.

2.1. Экспериментальные химеры.

2.2. Определение места действия мутантных генов с помощью химерных животных.

Часть II. Собственные исследования

Глава 3. Материалы и методы.

3.1. Животные.

3.2. Анестезия, умерщвление.

3.3. Вазэктомия.

3.4. Получение агрегационных химер.

3.5. Число химер, использованных для анализа эффектов мутантных генов we, wal, hr.

3.6. Изучение шерстного покрова химерных животных.

3.7. Электрофоретический анализ изоферментов глюкозофосфатизомеразы.

3.8. Получение двойных гомозигот.

3.9. Статистическая обработка данных.

Часть III. Результаты

Глава 4. Анализ эффектов мутантного гена wellhaarig (we) у химерных мышей we/we +/+.

Глава 5. Анализ эффектов мутантного гена waved alopecia (wal) у химерных мышей wal/wal*->+/+.

Глава 6. Анализ эффектов мутантного гена hairless (hr) у химерных мышей hr/hr +/+.

Глава 7. Изучение взаимодействия мутантного гена wellhaarig с генами waved alopecia и hairless у мыши.

Обсуждение.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Феногенетический анализ эффектов мутантных генов we,wal,hr, нарушающих формирование шерстного покрова у мыши»

Актуальность проблемы. Фенотип высших организмов возникает в результате сложных взаимодействий многих тысяч генов в онтогенезе. У позвоночных и, в частности, млекопитающих важную роль играют взаимодействия эффектов неаллельных генов, работающих в разных клеточных системах. Такие взаимодействия определяют время активации, проявления эффектов и степень экспрессии взаимодействующих генов.

В зиготе млекопитающих гены не активны. На стадии 2-клеточного зародыша дерепрессируется первая группа генов (гены домашнего хозяйства), а на других, более поздних этапах эмбриогенеза имеет место селективная активация тканеспецифических генов в разных дифференцирующихся клеточных системах. Дерепрессия генов в определенной клеточной системе является результатом взаимодействия как ядра и цитоплазмы, так и различных тканевых закладок между собой. Межклеточные взаимодействия генных продуктов играют важную роль в регуляции дифференциальной транскрипции генома в разных клеточных системах. Определение места действия гена в конкретной клеточной системе представляет большой интерес для понимания генетического контроля развития (Конюхов, 1980).

Изучение генетического контроля процессов развития волосяного покрова у млекопитающих является актуальной задачей генетики развития, имеющей также прикладное значение для сельского хозяйства (производство шерсти, пушное звероводство), косметической медицины и дерматологии. Несмотря на интенсивные исследования в этой области, место и особенности экспрессии многих генов, контролирующих развитие волос, ещё недостаточно изучены, что препятствует пониманию механизмов генетического контроля формирования и роста волоса.

Четкая структура пространственной организации волосяного фолликула и существование моногенных мутаций, резко меняющих облик волосяного покрова или степень и характер окраски, делают волосяные фолликулы ценным модельным объектом для генетики развития.

Среди млекопитающих, используемых в экспериментальной биологии и медицине, важное место занимают лабораторные мыши, генетика которых наиболее изучена. Секвенирование генома мыши показало, что в геноме мыши содержится большое количество генов, имеющих ортологи в геноме человека: у мыши размер гаплоидного генома равен 3 млд. пар нуклеотидов, а у человека - 3 млд. 200 млн. пар нуклеотидов. Кроме того, у мыши и человека примерно по 30 тыс. генов, из них только 1 тыс. генов являются различными, остальные одинаковые или сходные (Mouse genome, 2002). Особый интерес представляют мутантные линии мышей, являющиеся носителями той или иной наследственной аномалии. Многие из них являются моделью для изучения аналогичных наследственных аномалий у человека. Анализ эффектов таких генов у мыши представляет большой интерес для понимания генетического контроля процессов формирования волосяного покрова.

Известно более 40 мутантных генов, нарушающих развитие волос у мыши (Mouse Genome Database, http://www.informatics.jax.org/). Эффекты многих из этих генов до настоящего времени недостаточно изучены. В их числе гены wellhaarig (we), waved alopecia (wal) и hairless (hr). Действие мутантного гена we приводит к возникновению характерного волнистого шерстного покрова у гомозиготных мышей в ходе развития первой генерации волос. Мутантный ген wal в гомозиготном состоянии также приводит к формированию волнистого шерстного покрова с последующим облысением. И, наконец, мутантный ген hr обусловливает полное отсутствие волос у гомозигот.

Изучение механизма действия гена начинается с выяснения особенностей экспрессии и места его действия. В таких исследованиях часто используют химерных животных. Химерными животными называют организмы, состоящие из генетически различных клеточных популяций, происходящих более чем от одной оплодотворенной яйцеклетки (Мак-Ларен, 1979). Метод экспериментальных химер получил широкое распространение как инструмент для изучения особенностей экспрессии генов и генетического контроля клеточных взаимодействий в онтогенезе млекопитающих. В частности, экспериментальные химеры, полученные в результате агрегации бластомеров мышей мутантного и нормального генотипов, используются для определения места действия мутантных генов в тех или иных типах дифференцирующихся клеток (McLaren, Bowman, 1969; Конюхов и др., 1988).

Цель и задачи исследования.

Целью настоящей работы был феногенетический анализ эффектов мутантных генов we, wal и hr, нарушающих формирование шерстного покрова у мыши. Исходя из цели исследования были поставлены следующие задачи:

1) Исследовать особенности проявления эффектов мутантных генов we, wal и hr в постнатальном развитии у химерных мышей we/we <->+/+, wal/wal <-> +/+ и hr/hr+++/+.

2) Определить место действия мутантных генов we, wal и hr .

3) Изучить взаимодействие мутантного гена we с генами wal и hr у мыши.

Часть I.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Глава 1. Генетический контроль формирования волосяного покрова у млекопитающих

Волосы - одно из самых интересных производных эпидермиса по сложности организации и разнообразию процессов, протекающих в них. В эволюции живых организмов волосяной покров возник примерно 200 млн. лет назад с появлением первых видов млекопитающих. С тех пор произошла сильная дивергенция волосяного покрова у разных видов млекопитающих, как по строению волос, так и по их окрасу. Однако, гомологичные генные локусы сохранялись, очевидно, у всех млекопитающих, на что указывает наличие у них большого сходства в формировании волос и пигментации.

Волос является производной волосяного фолликула - обманчиво простой структуры, которая выполняет важную функцию продуцирования и закрепления волоса в коже. Наряду с этим, волосяной фолликул является такой биологической системой, которая может служить прекрасным модельным объектом для изучения многих проблем современной биологии таких как: эпителиально - мезенхимные взаимодействия, клеточная дифференциация, биология стволовых клеток, формирование паттерна, как самого волоса, так и волосяного покрова в целом, апоптоз, цикл роста органов и клеток, пигментация.

Основные механизмы процессов формирования фолликула и волоса сходны у всех позвоночных, а у млекопитающих известно много гомологичных локусов, контролирующих этот процесс.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Мартынова, Марина Юрьевна

ВЫВОДЫ

1.С помощью метода агрегационных химер впервые установлено, что ген we действует в клетках дермального сосочка волосяного фолликула мыши.

2. Впервые установлено, что местом действия мутантного гена wal является эктодермальный компонент волосяного фолликула. Показано, что присутствие клеток нормального генотипа оказывает компенсирующее действие и подавляет развитие алопеции у химерных мышей wal/wal<->+/+, даже со значительной долей (80%) мутантного компонента.

3. Установлено, что местом действия гена hr/hr являются эктодермальные клетки волосяного фолликула, что согласуется с данными, полученными другими авторами, о месте экспрессии этого гена. При этом показано, что на характер и степень экспрессии гена hr в химерном организме оказывают существенное влияние межклеточные взаимодействия, что приводит к искажению «эктодермального» паттерна шерстного покрова у химерных мышей.

4. Впервые установлено, что ген we является модификатором гена wal. Ген we усиливает эффекты гена wal, что выражается в более раннем появлении алопеции и её больших размерах у двойных гомозигот we/we wal/wal и мышей генотипа we/+wal/wal

5. Анализ эффектов мутантных генов we и hr у двойных гомозигот we/we hr/hr показал, что ген we не взаимодействует с геном hr при формировании шерстного покрова у мыши.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Мартынова, Марина Юрьевна, 2004 год

1. Биология развития млекопитающих. Методы: Пер с англ./Под ред. М.Манк.- М.: Мир, 1990.406 с.

2. Бландова З.К., Душкин В.А., Малашенко A.M., Шмидт Е.Ф. Линии лабораторных животных для медико-биологических исследований./М.: Наука, 1983. 190 с.

3. Бердалиев А.С., Конюхов Б.В. Изучение места действия гена angora-Y и его взаимодействия с геном fuzzy Y у мыши // Извест. Акад. Наук, сер. биол. 1991. №3. С. 352-360.

4. Киндяков Б.Н., Конюхов Б.В., Малинина Н.А. Изучение экспрессии мутантных генов у агрегационных химер мыши. 1. Ген white //Онтогенез. 1984. Т.15. №2. С.153-162.

5. Конюхов Б.В. Генетика развития позвоночных /М:Наука,1980. 294 с.

6. Конюхов Б.В. Межвидовые химеры млекопитающих // Онтогенез. 1985. Т.16. №3. С.242-246.

7. Конюхов Б.В., Куприянов С.Д., Исабеков Б.С. Использование химерных и трансгенных животных для изучения экспрессии генов в онтогенезе / Успехи совр. генетики. М.: Наука, 1988. Вып.15. С.106-142.

8. Конюхов Б.В. Клональный анализ онтогенеза млекопитающих // Успехи совр. биол. 1989. Т. 107. Вып.2. С.274-288.

9. Конюхов Б.В., Куприянов С.Д., Мутантный ген wellhaarig нарушает дифференцировку клеток волосяных фолликулов мыши // Онтогенез. 1990. Т. 21. № 1.С. 56-62.

10. М.Конюхов Б.В., Всеволодов Э.Б., Сажина М.В. Ультраструктурный анализ клеток наружного корневого влагалища волосяных фолликулов у мышей мутантной линии wellhaarig II Онтогенез. 1993. Т. 24. № 1. С. 96102.

11. Конюхов Б.В. Биологическое моделирование наследственных болезней человека./М.: Медицина, 1969.303с.

12. Конюхов Б.В. Генетический контроль пигментации волосяного покрова / Успехи соврем, биологии. 1990. Т. 110. Вып. 1(4). С. 3-19.

13. Конюхов Б.В., Малинина Н.А., Сажина М.В. Экспрессия мутантного гена mi у мыши: паттерн белой пятнистости // Генетика. 1996. Т.32. №11. С.1521 1527.

14. Куприянов С. Д., Конюхов Б.В. Изучение экспрессии мутантных генов у агрегационных химер мыши.2.Ген dominant cataract-Fr //Онтогенез. 1984. Т. 15. №4. С.348-355.

15. Куприянов С. Д., Сажина М.В. Электронно-микроскопический анализ экспрессии мутантного гена wellhaarig у мыши // Извест. Акад. Наук, сер. биол. 1992. № 5. С. 710-715.

16. Мак-Ларен Э. Химеры млекопитающих. М.: Мир, 1979. 176 с.

17. Малинина Н.А., Мартынова М.Ю., Конюхов Б.В. Мутантный ген wal действует в клетках волосяных фолликулов мыши // Онтогенез. 1999. Т.30. № 5. С. 362 365.

18. Мартынова М.Ю., Исаев Д.А., Конюхов Б.В. Анализ действия мутантного гена wellhaarig у химерных мышей // Генетика. 2002. Т.38. №11. С.1511-1517.

19. Мартынова М.Ю., Исаев Д.А., Конюхов Б.В. Анализ эффектов мутантного гена hairless у химерных мышей // Генетика. 2003. Т.39. №9. С.1252-1257.

20. Соколов В.Е., Скурат JI.H., Степанова JT.B. и др. Руководство по изучению кожного покрова млекопитающих. М.: Наука, 1988. 279 с.

21. Сорокина Ю.Д., Бландова З.К. Наследственное изменение кожного и шерстного покрова у мышей BALB/c-vra/У /Биологическая характеристика лабораторных животных и экстраполяция на человека экспериментальных данных: Материалы Всесоюз. конф. М., 1980. с.79-80.

22. Abramczuk J., Solter D., Koprowski H. The beneficial effect of EDTA on development of mouse one-cell embryos in chemically defined medium // Develop. Biol. 1977. V. 61. P. 378-383.

23. Arase S., Sadamoto Y., Katoh S. et al. Co-culture of human hair follicles and dermal papillae in collagen matrix // J. Dermatol. 1990. V.17. P. 667-676.

24. Auber L. The anatomy of follicles producing wool-fibres, with special reference to keratinization.// Transact. Royal Soc. Edinb. 1952. V.52. P. 191254.

25. Brown N.A., McCarthy A., Wolpert L. The development of handed asymmetry in aggregation chimeras of situs inversus mutant and wild-type mouse embiyo //Development. 1990. V. 110. P. 949-954.

26. Brooke H. C. J. Hairless mice // J. Heredity. 1926. V.17. P.173-174

27. Cachon-Gonzalez M.В., Fenner S., Coffin J.M. et al Structure and expression of the hairless gene of mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. V.91. P.7717-7721.

28. Cachon-Gonzalez M.B., San-Jose I, Cano A. et al. The hairless gene of the mouse: relationship of phenotypic effects with expression profile and genotype // Devel. Dynam. 1999. V.216. P. 113-126.

29. Combates NJ., Chuong СМ., Stenn KS.et al. Expression of two Ig family adhesion molecules in the murine hair cycle: DCC in the bulge epithelia and

30. NCAM in the follicular papilla // J. Invest. Dermatol. 1997. V.109. P. 672678.

31. Dickmann Z. Egg transfer / Methods in mammalian embryology. San Francisco: Frieman Co. 1971. P. 133-145.

32. Falconer D. S., Cauld I.K., Roberts R.C., Williams D.A. The control of body size in mouse chimaeras // Genet. Res. 1981. V.38 P.25-46.

33. Gardner R.L. Mouse chimaeras obtained by the injection of cells into the blastocyst//Nature. 1968. V.220. P.596-597.

34. Gilbert S.F. Developmental biology (5th ed.) / Sunderland, MA: Sinauer, 1997. p.543-590, p.883-918.

35. Godwin AR., Capecchi MR. Hox cl3 mutant mice lack external hair // Genes. Dev. 1998.V.12. P.ll-20.

36. Goldberg E.A., Hardy M.H. Heterotypic cell contacts and basal lamina morphology during hair follicle development in the mouse: a light, scanning and electron microscopic study at the site of tissue interaction //Can. J. Zool. 1983. V.61.P. 2703-2719.

37. Graff R.J., Simmons D., Meyer J. et al. Abnormal bone production associated with mutant mouse genes pa and we И J.Hered. 1986. V.77. P. 109-113.

38. Green M.C. Catalog of mutant genes and polymorphic loci // Genetic variants and strains of the laboratory mouse. / Eds. M.F.Lyon, A.G.Searle. N.Y.: Oxford Univ.Press. 1989. P. 12-404.

39. Handjiski B.K., Eichmuller S., Hofmann U. et al. Alkaline phosphatase activity and localization during the murine hair cycle // Br. J. Dermatol. 1994. V.131.P. 303-310.

40. Hebert J.M., Rosenquist Т., GotzJ., Martin G.R. FGF5 as regulator of the hair growth cycle: Evidence from targeted and spontaneous mutations // Cell. 1994. V.78. P.1017-1025.

41. Hertwig P. Neue Mutationen und Koppelungsgruppen bei der Hausmaus // Z. Indukt. Abstammungs Vererbmgsl. 1942. B. 80. S. 220-246.

42. Hogan В., Costantini F., Lacy E. Manipulating the mouse embryo: A Laboratory Manual. Cold Spring Harbor Laboratory. 1986. p.332

43. Ito M, Sato Y. Dynamic ultrastructural changes of the connective tissue sheath of human hair follicles during hair cycle// Arch. Dermatol. Res. 1990. V. 282. P.434-441.

44. Johnson K.R., Lane P. W., Cook S.A. et al Curly bare {cub), a new mutation on chromosome 11 causing skin and hair abnormalities, and modifier gene (mcub) on chromosome 5 // Genomics. 2003. V.81. P.6 14.

45. Kamimura J., Lee D., Baden H.P. et al. Primary mouse keratinocyte cultures contain hair follicle progenitor cells with multiple differentiation potential // J. Invest. Dermatol. 1997.V.109. P.534-540.

46. Kanzler B, Viallet J.P., Mouellic H.L. et al.Differential expression of two different homeobox gene families during mouse tegument morphogenesis // Int. J. Dev.Biol. 1994. V.38. P.633-640.

47. Link R.E., Pans R., Stenn K.S. et al. Epithelial growth by rat vibrissae follicles in vitro requires mesenchymal contact via native extracellular matrix // J. Invest. Dermatol. 1990. V.95. P.202-207.

48. Luetteke N.C., Qiu Т.Н., Peiffer R.L. et al. TGFa deficiency results in hair follicle and eye abnormalities in targeted and waved-1 mice // Cell. 1993. V. 73. P. 263-278.

49. Luetteke N.C., Phillips H.K., Qiu Т.Н. et al. The mouse waved-2 phenotype results from a point mutation in the EGF receptor tyrosine kinase // Genes and Develop. 1994. V.8. N 4. P. 399-413.

50. Ma L., Liu J., Wu T. et al. «Cyclic alopecia» in Msx2 mutants: defects in hair cycling and hair shaft differentiation // Development. 2003. V.130. P. 379 -389.

51. Mann G.B., Fowler K.J., Gabriel A. et al Mice with a null mutation of the TGFa gene have abnormal skin architecture, wavy hair and curly whiskers and often develop corneal inflammation I I Cell. 1993. V. 73. P. 249-261.

52. Mansuy IM, Van Der Putten H., Schmid Pet al. Variable and multiple expression of protease nexin-1 during mouse organogenesis and nervous system development // Development. 1993. V. 119. P. 1119-1134.

53. Markert C.L. Genetic control of cell interactions in chimeras //Develop. Genet. 1984. V.4. P.267-279.

54. Mayer T.C., Larsson K.S. A simple method for non-surgical blastocyst transfer in mice // J. Reprod. Fert. 1974. V.37. P.393-398.

55. McLaren A., Bowman P. Mouse chimaeras derived from fusion of embryos differing by nine genetic factors //Nature. 1969. V.224. P.238-240.

56. McLaren A. Mammalian chimaeras. L.: Cambridge Univ. Press. 1976. 154 p.

57. Messenger A.G., Elliott K., Westgate G.E., Gibson W.T. Distribution of extracellular matrix molecules in human hair follicles // Ann. N.Y. Acad, of Sci. 1991. V. 642. P. 253-262.

58. Mintz B. Experimentai study of the developing mammalian egg: removal of the zonapellucidall Science. 1962. V.138.P.594-595.

59. Mintz B. Gene control of mammalian pigmentary differentiation. I. Clonal origin of melanocytes //Proc. Nat Acad. Sci. USA. 1967.V.58. P.344-351.

60. Mintz B. Allophenic mice of multi-embryo origin // Methods in mammalian embryology / Ed. Deniel J. C. San Francisco: Freeman. 1971. P. 186-214.

61. Mintz B. Control mechanisms of growth and differentiation /Eds Davies D.D., Balls M. Cambridge: Univ. press. 1971. P.345.

62. Mintz B.t Gearhart J. D.,Guymont A. O. Phytohemagglutinin mediated blastomere aggregation and development of allophenic mice // Develop. Biol. 1973. V. 31. P. 195-199.

63. Mintz В. Gene expression in allophenic mice // Control mechanisms in the expression of cellular phenotypes/Ed. Padykula H.A. N.Y.: Acad. Press. 1970. P. 15-42.

64. Monk M. Mammalian development: A practical approach /IRL Press. 1987.406р.

65. Moore K.J., Swing D.A., Copeland N.G., Jenkins N.A. Interaction of the murine dilute suppressor gene (dsu) with fourteen color mutations // Genetics. 1990. V.125 P.421 -430.

66. Mouse Genome //Nature.2002.V.420.P.456,457, 509-590.

67. Mouse Genome Database, http://www.informatics.jax.org/

68. Nadeau J.H. Modifier genes in mice and humans // Nat. Rev. Genet. 2001. V.2. P. 165- 174.

69. Nakayama H., Kuroda #., FujitaJ., Kitamura Y. Studies of Sl/Sl d <->+/+ mouse aggregation chimaeras. I. Different distribution patterns between melanocytes and mast cells in the skin // Development. 1988. V.102. P.107-116.

70. Nehls M., Pfeifer D., Schorpp M., Hedrich H., Boehm T. New member of the winged-helix protein family disrupted in mouse and rat nude mutations // Nature. 1994. V.372. P. 103-107.

71. Oliver R.F. Local interactions in mammalian hair growth // The skin of vertebrates / Ed. Spearman R.I.C., Riley P.A. London: Acad. Press. 1980. P. 199-210.

72. Ого АЕ., Scott Л/Р.Splitting hairs: dissecting roles of signaling systems in epidermal development// Cell. 1998. V.95. P.575-578.

73. Panteleyev A.A, Paus R., Ahmad W. et al. Molecular and functional aspects of the hairless (hr) gene in laboratory rodents and humans // Exp. Dermatol. 1998. V.7. P.249-267.

74. Panteleyev A.A, Botchkareva N. V., Sundberg J.P. et al. The role of the hairless (hr) gene in the regulation of hair follicle catagen transformation // Am. J. Pathol. 1999. V.155. P. 159-171.

75. Panteleyev A.A., Paus R., Christiano A.M. Patterns of hairless (hr) gene expression in mouse hair follicle morphogenesis and cycling // Am. J. Pathol. 2000. V.157. P. 1071-1079.

76. Papaioannou V.E., Dieterlen-Lievre F. Making chimeras // Chimeras in developmental biology. N.Y.: Acad. Press. 1984. P.3-37.

77. Peters J., Selley R. L., Cocking Y. Mouse gene list 1997 // Mouse genome. 1997. V.95. N2. P. 193-466.

78. Phillips R.J.S. Modification of c-locus alleles Mem. // Mouse News Lett. 1980. №62. P. 51 -52.

79. Philpott M., Paus R. Principles of hair follicle morphogenesis. In: Molecular basis of epithelial appendage morphogenesis, edited by Chuong C-M. Austin, TX: Landws. 1998. P.75-110.

80. Potter G. В., Beaudoin G. M.3rd, DeRenzo C. L.,at al. The hairless gene mutated in congenital hair loss disorders encodes a novel nuclear receptor corepressor// Genes Dev. 2001. Oct.15. P.2687-2701.

81. Reynolds A. J., Jahoda C.A.B. Inductive properties of hair follicle cells // Ann. N.Y. Acad, of Sci.1991. V. 642. P. 226-242.

82. Reynolds A/J., Jahoda C.A.B. Cultured dermal papilla cells induce follicle formation and hair growth by transdifferentiation of an adult epidermis // Development. 1993. V.l 15. P. 587-593.

83. Rugh R. The mouse: its reproduction and development./ Burgess Publishing Company. 1968. 430 p.

84. Schmidt GH., Blount MA., Ponder B.A.J. Immunochemical demonstration of the clonal organization of chimaeric epidermis //Development. 1987. V.l00. P.535-541.

85. Stenn K.S., Paus R. Control of hair follicle cycling I I Physiol. Rev. 2001. V.81. P.449-494.

86. Sweet И.О. Dilute suppressor, a new suppressor gene in the house mouse // J. Hered. 1983. V.74. P.305 306.

87. Tarkowski A.K. Mouse chimaeras developed from fused eggs //Nture. 1961 .V. 190.P.857-860.

88. Trigg M. Hair growth in mouse affecting coat texture // J. Zool. Lond. 1972. V.l68. P. 168-172.

89. West J.D. A theoretical approach to the relation between patch size and clone size in chimaeric tissue //J. theor. biol. 1975. V. 50. P.153-160.

90. West J.D. Chimaeras in developmental biology / Eds Le Douarin N., McLaren A.L.; N.Y.: Acad, press. 1984. P.39.

91. Whitten W. К. Nutrient requirements for the culture of preimplantation embryos in vitro //Adv. Biosci. 1971. V. 6. P. 129-141.

92. Yu D.W., Yang Т., Sonoda Т., Gaffiiey K. Message of nexin-1, a serine protease inhibitor, is accumulated in the follicular papilla during anagen of the hair cycle //J. Cell Sci. 1995.V.108. P. 3867-3874.