Взаимодействие мутантных генов Fgf5go-Y, hr, we и wal, нарушающих развитие и рост волос у мыши тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат биологических наук Нестерова, Анастасия Петровна

• Нестерова, Анастасия Петровна
• кандидат биологических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Нестерова, Анастасия Петровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1Л. Формирование и рост волос у млекопитающих

1.2. Генетический контроль циклического развития волосяных фолликулов у мыши и человека

1.2.1. Генная регуляторная сеть BMP в контроле развития волосяного фолликула

1.3. Мутантные гены, нарушающие развитие волосяного покрова

1.3.1. Ген hairless (hr) 3 О

1.3.2. Ген angora (Fgf58°-Y)

1.3.3. Ген wellhaarig (we)

1.3.4. Ген waved alopecia (wal)

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Линии мышей, используемые в работе

2.2. Получение двойных и тройных гомозигот

2.3. Изучение шерстного покрова животных

2.3. Гистологические методы

2.4. Полимеразная цепная реакция

2.5. Оценка уровня экспрессии генов методом ПНР в реальном времени

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Изучение взаимодействия мутантных генов angora-Y (Fgf58°~y) и hairless (hr)

3.2. Изучение взаимодействия мутантных генов angora-Y (Fgf5g0'Y) и waved alopecia (wal)

3.3. Изучение взаимодействия мутантных генов angora (Fgf5go'Y), waved alopecia (wal) и wellhaarig (we) у тройных гомозигот

3.4. Изучение циклов волосяных фолликулов у мышей генотипов we/we wal/wal, Fgf5g,)'Y/Fgf5s°'y wal/wal и Fgf5go~Y'/Fgf5go'Y we/we wal/wal

3.5. Анализ экспрессии мРНК генов Втр2 и Idl — маркеров генной регуляторной сети BMP в ходе цикла волосяных фолликулов у мыши

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4. 1. Взаимодействие мутантного гена angora-Y (Fgf5go'Y) с мутантными генами hairless (hr), wellhaarig (we), и waved alopecia (wal)

4. 2. Работа генной регуляторной сети BMP в цикле волосяного фолликула у мышей нормального и мутантного генотипов

4.2.1. Работа генной регуляторной сети BMP в цикле волосяного фолликула у мышей С57/В

4.2.2. Работа генной регуляторной сети BMP в цикле волосяного фолликула у мышей we/we wal/wal и Fgf58°~ 108 Y/Fgf5g0'Ywe/we wal/wal

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Взаимодействие мутантных генов Fgf5go-Y, hr, we и wal, нарушающих развитие и рост волос у мыши»

Актуальность проблемы. Изучение генетического контроля процессов развития волосяного покрова у млекопитающих является актуальной задачей генетики развития, и имеет важное прикладное значение для дерматологии и косметической медицины.

Общее число волосяных фолликулов на теле взрослого человека составляет около 6 млн. Несмотря на то, что у человека волосы уже не выполняют многие из своих изначальных биологических функций, волосы, по-прежнему, имеют большое значение для поддержания нормальной физиологии кожи человека. Патологии роста волос и самообновления клеток волосяных фолликулов часто связаны с этиологией многих серьезных заболеваний кожи, в том числе и онкологических (Patzelt et al., 2008).

Сам волосяной фолликул млекопитающих является уникальным объектом исследований, поскольку каждый волос много раз повторяет свой цикл развития, который включает стадии роста (анагена), регрессии (катагена) и покоя (телогена). Цикл волоса является сложной саморегулиремой системой, и любой сбой в работе этой системы приводит к развитию заболеваний волос. При этом патологическое выпадение (алопеция), так же как и чрезмерный рост волос часто является следствием нарушения смены стадий цикла волосяных фолликулов.

Морфологические изменения и процессы в ходе патологического развития волос хорошо известны и описаны для разных типов мутаций шерстного покрова у животных и многих заболеваний кожи и волос у человека, но только недавно стали выясняться молекулярно-генетические механизмы, лежащие в основе развития, роста и цикла волосяных фолликулов. Волосяные фолликулы, не модифицированные в результате специализации, имеют очень сходное строение у целого ряда видов млекопитающих. Среди млекопитающих, используемых в экспериментальной биологии и медицине, лабораторные мыши (Mus musculus) являются традиционным модельным объектом, генетика которого изучена достаточно хорошо. Несмотря на существование различий в работе циклов роста волосяных фолликулов и различий в строении генов у мыши и человека, мыши являются хорошим объектом для изучения аналогичных процессов работы волосяных фолликулов у человека (Porter, 2003). Особенно ценными являются мутантные линии мышей, являющихся носителями той или иной наследственной аномалии. Многие особенности развития заболеваний волос и кожи у человека были выяснены благодаря изучению мышей, со спонтанными мутациями, нарушающими формирование волосяного покрова.

В настоящее время известно более 100 мутантных генов, вызывающих нарушения роста и развития волос у мыши (Mouse Genome Database, www.infonTiatics.jax.org). Молекулярные функции многих из этих генов остаются плохо изученными. В их числе гены wellhaarig (we), waved alopecia (wal), hairless (hr) и angora (Fgf5g0). Действие мутантного гена we приводит к возникновению волнистого шерстного покрова у гомозиготных мышей, Мутантный ген wal в гомозиготном состоянии также приводит к формированию волнистого шерстного покрова с последующим облысением. Мутантный ген hr обусловливает полное отсутствие волос у гомозигот. И наконец, мутантный ген Fgf5s° в гомозиготном состоянии увеличивает длину всех типов волос.

Несмотря на то, что патологии роста волос развиваются по абсолютно разным причинам, в основе проявляющегося эффекта лежит нарушение работы одних и тех же генных регуляторный сетей, регулирующих физиологию клеточных систем в составе волосяного фолликула. Ключевыми генными регуляторными сетями, функционирующими в коже млекопитающих, являются сети WNT, BMP, SHH, FGF, EGF. Известно, что в цикле волосяного фолликула молекулярные участники WNT, SHH и FGF генных регуляторных сетей определяют характер миграции и пролиферации клеток волосяного фолликула. Генная регуляторная сеть BMP контролирует процессы пролиферации и терминальной дифференцировки клеток-предшественников волоса. Взаимодействие генных регуляторных сетей определяет ритм и хронологию смены стадий цикла фолликулов. Недавно было высказано предположение о существовании зависимости между активностью сети BMP и циклом волосяных фолликулов (Plikus, 2008). Согласно этим данным, снижение уровня экспрессии гена Втр2 в коже у мышей на стадии телогена волосяных фолликулов является необходимым условием для инициации следующего цикла волос.

Особый интерес с прикладной точки зрения представляет возможность направленного изменения экспрессии ключевых участников генных сетей и влияния на цикл волосяных фолликулов с целью усиления или подавления роста волос. Дальнейшие исследования участников основных генных регуляторных сетей, которые определяют судьбу клеток волосяных фолликулов, должны привести к пониманию механизмов регуляции роста волос и созданию методик лечения заболеваний волос качественно нового уровня.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы был анализ взаимодействия мутантных генов hr, Fgf5go'r, we и wal, нарушающих формирование шерстного покрова у мыши. Исходя из цели исследования, были поставлены следующие задачи:

1) Изучить взаимодействие мутантного гена Fgf58°'Y с мутантными генами hr и wal.

2) Изучить взаимодействие мутантных генов Fgf5go'Y, we и wal у тройных гомозигот.

3) Исследовать характеристики циклов волосяных фолликулов у мышей генотипов we/we wal/wal, Fgf5go~Y/Fgf58°~Ywal/wal и Fgf5g0~ Y/Fgf58°~Y we/we wal/wal.

4) Изучить особенности экспрессии мРНК генов Втр2 и Idl— маркеров генной регуляторной сети BMP, у мутантных мышей в период формирования первой и второй генерации волос.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Нестерова, Анастасия Петровна

выводы

1. Мутантный ген Fgf5go'Y является модификатором гена hairless у мыши. Это обусловлено тем, что ген Fgf58°'Y в гомозиготном состоянии существенно удлиняет фазу анагена в цикле волосяных фолликулов, а эффекты гена hr начинают проявляться только при вступлении волосяных фолликулов в стадию катагена.

2. Ген Fgf58°'Y является также модификатором мутантного гена wal. Взаимодействие мутантных генов Fgf58°~Y и wal приводит к раннему развитию алопеции и более продолжительной стадии катагена волосяных фолликулов чем у мышей +/+wal/wal.

3. Ген Fgf58°'Y ослабляет эффект взаимодействия генов we и wal. У тройных гомозигот, Fgf58°'Y/Fgf58°'Y we/we wal/wal, алопеция развивается позже и выражена слабее, а стадия анагена волосяных фолликулов длится значительно дольше, чем у двойных гомозигот +/+we/we wal/wal.

4. Уровни транскрипционной активности генов Втр2 и Idl в коже мышей C57BL/6 зависят от стадии цикла волосяных фолликулов. Временной профиль транскрипционной активности гена Idl повторяет таковой гена Втр2 в цикле второй генерации волос.

5. В коже мышей we/we wal/wal транскрипционная активность генов Втр2 и Idl повышена по сравнению с мышами C57BL/6. Мутантный ген Fgf58°'Y частично нормализует у тройных гомозигот эффект влияния мутантных генов we и wal на транскрипционную активность генов Втр2 nidi.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Нестерова, Анастасия Петровна, 2010 год

1. Бердалиев А. С., Конюхов Б.В. Изучение места действия гена angora Y и его взаимодействия с геном fuzzy-Y у мыши // Извест. Акад. Наук, сер. биол. 1991. №3. С. 352-360.

2. Бландова З.К., Душкин В.А., Малашенко A.M., Шмидт Е.Ф. Линии лабораторных животных для медико — биологических исследований. М.: Наука, 1983. 190 с.

3. Головатенко-Абрамов U.K., Платонов Е.С. Генные регуляторные сети, контролирующие морфогенез волосяного фолликула у мыши // Усп. Соврем. Биол. 2009. Т. 129. №2. С.144- 157.

4. Конюхов Б.В, Мартынова М.Ю, Нестерова А.П. Ген angora -модификатор гена hairless у мыши // Генетика. 2007. Т.43. №2. С. 254 260.

5. Конюхов Б.В, Нестерова А.П., Малинина Н.А. Ген angora ослабляет эффект взаимодействия мутантных генов wellhaarig и waved alopecia у мыши // Генетика. 2009. Т.45. №5. Р.1 4.

6. Конюхов Б.В., Бердалиев А. С. Анализ экспрессии мутантного гена angora Yу мыши // Онтогенез. 1990. Т.21. №5. С.502 - 507.

7. Конюхов Б.В., Куприянов С.Д. Мутантный ген wellhaarig нарушает дифференцировку клеток волосяных фолликулов мыши // Онтогенез. 1990. Т.21. №1.С.56 62.

8. Конюхов Б.В., Малинина Н.А., Мартынова М.Ю. Ген we модификатор гена wal у мыши // Генетика. 2004. Т.40. №7. С.968 - 974.

9. Мартынова М.Ю., Исаев Д. А.,Конюхов Б. В. Анализ действия мутантного wellhaarig гена у химерных мышей // Генетика. 2002. Т.38. №11.Р.1511 — 1517.

10. Малинина Н.А., Конюхов Б.В., Нестерова А.П. Ген angora — усиливает эффекты гена waved alopecia у мыши // Генетика. 2007. Т.43. №11. С. 1571 — 1577.

11. Малшина Н.А., Мартынова М.Ю., Конюхов Б.В. Мутантный ген wal действует в клетках волосяных фолликулов // Онтогенез.1999. Т.ЗО. №5. С. 362-365.

12. Мартынова М.Ю., Исаев Д.А., Конюхов Б.В. Анализ эффектов мутантного гена hairless у химерных мышей // Генетика. 2003. Т.39. № 9. С.1252- 1257.

13. Соколов В.Е., Скурат JI.H., Степанова JI.B. и др. Руководство по изучению кожного покрова млекопитающих. М.: Наука, 1988. 279 с.

14. Сорокина Ю.Д., Бландова З.К. Наследственное изменение кожного и шерстного покрова у мышей BALB/c-wa/Г Биологическая характеристика лабораторных животных и экстраполяция на человека экспериментальных данных: Материалы Всесоюз. конф. М., 1980. С.79 80.

15. Abe J. Bone morphogenetic protein (BMP) family, Smad signaling and Id helix-loop-helix proteins in the vasculature: the continuous mystery of BMPs pleotropic effects // Mol. Cell. Cardiol. 2006. V. 41. P.4-7.

16. Ahmad W., Panteleev A., Christiano A.M. The molecular basis of congenital atrichia in humans and mice: mutations in the hairless gene // Investig. Dermatol.Symp. Proc. 1999. V. 4 (3). P. 240 243.

17. Alexandrescu D.T., Kauffman L., Dasanu C.A. The cutaneous epidermal growth factor network: Can it be translated clinically to stimulate hair growth? // Dermatology on-line. 2008. V. 15 (3).

18. Allen M., Grachtchouk M.,Sheng H., Grachtchouk V., Wang A., Wei, Liu J., Ramirez A., Metzger D., Chambon P., Jorcano J., Dlugosz A. Hedgehog signaling regulates sebaceous gland development (SHH) // Am. J. of Pathol. 2003. V.163 (6). 66 69.

19. Alonso L. andFuchs E. The hair cycle // J. OfCell Science. 2006. V.119. P. 391 -393.

20. Andl Т., Reddy S.T., Gaddapara Т., Millar S.E.WNT signals are required for the initiation of hair follicle development // Dev. Cell.2002.V.2. P.643-653.

21. Balemans W., Van Hul W. Extracellular regulation of BMP signaling in vertebrates: a cocktail of modulators // Dev. Biol. 2002. V. 250. P. 231-250.

22. Blanpain C., Lowry W. E., Geoghegan A., Polak L., Fuchs E. Self-renewal, multipotency, and the existence of two cell populations within an epithelial stem cell niche // Cell. 2004. V. 118. P. 635 648

23. Blume-Peytavi U., Tosti A., Whiting D. A., Trueb R. M. Hair Growth and Disorders / Springer-Verlag Berlin Heidelberg. 2008. 1 p.

24. Botchkarev V.A. Bone morphogenetic proteins and their antagonists in skin and hair follicle biology // J.Invest.Dermatol. 2003. V.120 (1).P.36 47.

25. Botchkarev V.A., Botchkareva N.V., Sharov A.A., Funa K., Huber O., et al. Modulation of BMP signaling by noggin is required for inductionof the secondary (nontylotrich) hair follicles //J. Invest. Dermatol.2002.V.l 18. P.3-10.

26. Brooke H. C. J.Hairless mice // J. Heredity. 1926. V.l7. P. 173 174

27. Bryant D.M., Wylie F.G., Stow J.L. Regulation of endocytosis, nuclear translocation, and signaling of fibroblast growth factor receptor 1 by E — cadherin // Mol Biol Cell. 2005. V.16 (1). P.14 23.

28. Cachon-Gonzalez M.B., San-Jose I, Cano A. et al. The hairless gene of the mouse: relationship of phenotypic effects with expression profile and genotype // Devel. Dynam. 1999. V.216. P.l 13 126.

29. Campagna D.R., Custodio A.O., Antiochos В., Cirlan M., Fleming M. Mutations in the serum/glucocorticoid regulated kinase 3 (Sgk3) are responsiblefor the mouse fuzzy (fz) hair phenotype // J. Invest.Dermatol. 2008.V.128.P.730 732

30. Chase H.B., Rauch H., Smith V. W. Critical stages of hair development and pigmentation in the mouse // Physiol. Zool. 195l.V. 24. P.l 9.

31. Chen D., Zhao M., Mundy G.R. Bone morphogenetic proteins // Growth Factors. 2004. V. 22. P.233 41.

32. Chen Y. Smad8 mediates the signaling of the receptor serine kinase // Proc. Natl Acad. Sci.l997.V. 94. P.12938 12943.

33. Clements D.A., Wang J.K., Dionne C.A., Golfarb M. Activation of fibroblast growth factor (FGF) receptors by recombinant human FGF 5 //Oncogene. 1993. V.8. P. 1311-1316.

34. Cotsarelis G. Epithelial stem cells: A folliculocentric view // J. Invest. Dermatol. 2006. V.126. P.1459-1468.

35. Courtois M., Loussouarn G., Hourseau S. Periodicity in the growth and shedding of hair// Br. J. Dermatol. 1996. V.134.P.47-54.

36. Cui C., Schlessinger D.ED A Signaling and Skin Appendage Development // Cell Cycle. 2006.V. 5 (21). P.2477 2483.

37. Davisson M.T. Committee on standardized genetic nomenclature for mice, rules and guidelines for genetic nomenclature in mice // Mouse Genome. 1994. V.92 (2). P. vii xxiii.

38. Dickie M.M. New mutations: angora // Mouse News Letter. 1963. N.29. P.39.

39. Ellis J.A., Scurrah K.J., Cobb J.E., Zaloumis S.G., Duncan A.E., Harrap S.B. Baldness and the androgen receptor: the AR polyglycine repeat polymorphism does not confer susceptibility to androgenetic alopecia // Hum Genet. 2007. V.121 (3-4). P.451 -457.

40. Falcon-Perez J., Dellangelica E. The Pallidin (Pldn) Gene and the Role of SNARE Proteins in Melanosome Biogenesis // Pigment. Cell. Res. 2002. V.15. P. 82-86.

41. Ferby /., Reschke M., Kudlacek O., Knyazev P., Pante G., Amann K, Sommergruber W., Kraut N., Ullrich A., Fassler R., Klein R. Mig6 is a negative regulator of EGF receptor-mediated skin morphogenesis and tumor formation // Nat Med. 2006.V.12 (7). P.862.

42. Freeman T.C.; Dixon A.K; Campbell E.A.; Tait T.M.; Richardson P.J.; Rice KM.; Maslen G.L.; Metcalfe A.D.; Streuli C.H.; Bentley D.R Expression Mapping of Mouse Genes //MGI Direct Data Submission. 1998.

43. Fuchs E. Scratching the surface of skin development // Nature. 2007. V. 445 (7130). P.834-842.

44. Fuchs, E., and Horsley, V. More than one way to skin. Genes Dev. 2008. V. 22. P. 976-985.

45. Gat U., DasGupta R., Degenstein L., Fuchs E. De Novo hair follicle morphogenesis and hair tumors in mice expressing a truncated beta catenin in skin // Cell. 1998. V. 95. P. 605 - 614.

46. Ghazizadeh S., Taichman L.B. Multiple classes of stem cells in cutaneous epithelium: a lineage analysis of adult mouse skin // EMBO J. 2001.V.20 (6). P.1215 -22.

47. Gilboa L, Nohe A, Geissendorfer T, Sebald W, Henis YI, Knaus P. Bone morphogenetic protein receptor complexes on the surface of live cells: a new oligomerization mode for serine/threonine kinase receptors. Mol Biol Cell. 2000. V. 11. P. 1023-1035.

48. Godwin AR., Capecchi MR. Hox cl3 mutant mice lack external hair // Genes. Dev. 1998.V.12. P.ll-20.

49. Graff R. J., Simmons D., Meyer J., Martin-Morgan D., Kurtz MAbnormal bone production associated with mutant mouse genes pa and we // J. of Heredity. 1986. V. 77 (2). P. 109 113.

50. Green M.C. Catalog of mutantgenesand polymorphic loci//Genetic variants and strains of the laboratory mouse. / Eds. M.F. Lyon, A.G. Searle. N.Y.: Oxford Univ.Press. 1989. P. 12-404.

51. Hammerschmidt M., Brook A., McMahon A. P. The world according to hedgehog // Trends Genet. 1997. V. 13. P. 14 21.

52. Hebert J.M., Rosenquist Т., Gotz J., Martin G.R. FGF5 as regulator of the hair growth cycle: Evidence from targeted and spontaneous mutations // Cell. 1994. V.78.P.1017- 1025.

53. Heisenberg C. P., Tada M., Ranch G. J., Saude L., Concha M. L., Geisler R., Stemple D. L., Smith J. C., Wilson S. W. Wntl 1 mediates convergent extension movements during zebrafish gastrulation // Nature. 2000. V. 405. P. 76 81.

54. Hertwig P. Neue Mutationen und Koppelungsgruppen bei der Hausmaus // Z. Indukt. Abstammungs Vererbungsl. 1942. B.80. S.220 - 246.

55. Hruska K, Mathew S, Saab G. Bone morphogenetic proteins in vascular calcification // Circ.Res. 2005. V.97. P. 105-114.

56. Huber О., Кот R., McLaughlin J., Ohsugi M., Herrmann B. G., Kemler R. Nuclear localization of beta-catenin by interaction with transcription factor LEF — 1 // Mech. Dev. 1996. V. 59. P. 3 10.

57. Huelsken J., Vogel R., Erdmann В., Cotsarelis G., Birchmeier W. beta-Catenin controls hair follicle morphogenesis and stem cell differentiation in the skin //Cell. 2001. V. 105. P. 533-545.

58. Kawabata M. Identification of type I receptors for osteogenic protein 1 and bone morphogenetic protein - 4 // J. Biol. Chem. 1995. V. 269. P.16985 - 16988.

59. Kawano M. Comprehensive analysis of FGF and FGFR expression in skin: FGF 18 is highly expressed in hair follicles and capable of inducing anagen from telogen stage hair follicles // J. Invest. Dermatol. 2005. V.124. P.877 -885.

60. Kim I., Gormanfi J., Parkll S., Chungll S., Steinert P. The deduced sequence of the novel protransglutaminase E (TGase3) of human and mouse // J. of Biol. Chem. 1993. V.268 (17). P.12682 12690.

61. Kligman A.M. The human hair cycle // J. Invest. Dermatol. 1959. V.33. P.307 -316.

62. Kulessa Н., Turk G., Hogan B.L. Inhibition of Bmp signaling affects growth and differentiation in the anagen hair follicle // EMBO J. 2000. V.l9. P. 66646674.

63. Kwabi-Addo В., Ozen M., Ittmann M. The role of fibroblast growth factors and their receptors in prostate cancer // Endocr. Relat.Cancer. 2004. V.ll (4). P.709 724.

64. Lee D., Cross S.H., Strunk K.E., Morgan J.E., Bailey C.L., Jackson I.J., Threadgill D. W. Wa5 is a novel ENU-induced antimorphic allele of the epidermal growth factor receptor // Mamm Genome. 2004. V.l5 (7). P.525 536.

65. Lin K., B15lChudova D., Hatfield W., Smyth P., Andersen B. Identification of hair cycle-associated genes from time-course gene expression profile data by using replicate variance // PNAS. V. 101 (45).P. 15955-15960.

66. LinkR.E., Paus R., Stenn K.S. et al. Epithelial growth by rat vibrissae follicles in vitro requires mesenchymal contact via native extracellular matrix // J.Invest. Dermatol. 1990. V.95. P.202 207.

67. Lowry W. E., Blanpain C., Nowak J. A., Guasch G., Lewis L., Fuchs E. Defining the impact of beta catenin/Tcf transactivation on epithelial stem cells // Genes Dev. 2005. V. 19. P. 1596 - 1611.

68. Luetteke N.C., Phillips H.K., Oiu Т.Н. et al. The mouse waved 2 phenotype results from a point mutation in the EGF receptor tyrosine kinase // Genes and Develop. 1994. V.8. N 4. P. 399 - 413.

69. Lyons K.M., Pelton R. W., Hogan B.L. Patterns of expression of murine Vgr — 1 and BMP 2a RNA suggest that transforming growth factor-beta-like genes coordinately regulate aspects of embryonic development // Genes Dev. 1989. V.3 (11). P.1657 — 68.

70. Ma L., Liu J., Wu T. et al. «Cyclic alopecia» in Msx2 mutants: defects in hair cycling and hair shaft differentiation // Development. 2003. V.130. P. 379 389.

71. Мак K.K., Chan S.Y. Epidermal growth factor as a biologic switch in hair growth cycle IIJ. Biol. Chem. 2003. V.278. P. 26120-26126.

72. Mann G.B. , Fowler K.J., Gabriel A. et al. Mice with a null mutation of the TGFa gene have abnormal skin architecture, wavy hair and curly whiskers and often develop corneal inflammation // Cell. 1993. V. 73. P. 249 261.

73. Matsuzaki T. Technologies for hair reconstruction and their applicability for pharmaceutical research // Develop. 2003. V. 130. P. 379 389.

74. McGrath JA, Wessagowit V. Human hair abnormalities resulting from inherited desmosome gene mutations // Keio J Med. 2005.V.54 (2).72 9.

75. Mill P., Mo R, Fu H., Grachtchouk M., Kim P. C., Dlugosz A. A., Hui С. C. Sonic hedgehog-dependent activation of GH2 is essential for embryonic hair follicle development // Genes Dev. 2003. V. 17. P. 282 294.

76. Millar Sarah E. Molecular mechanisms regulating hair follicle development // J. of Invest. Dermatol. 2002. V.l 18. P. 216 225.

77. Moraitis A. N., Giguere V., Thompson С. C. Novel mechanism of nuclear receptor corepressor interaction dictated by activation function 2 helix determinants.// Mol. Cell. Biol. 2002. V. 22. P. 6831 6841

78. Morris, R. J., Tryson, K. A. Wu K. Q. Evidence that theepidermal targets of carcinogen action are found in the interfollicular epidermis of infundibulum as well as in the hair follicles // Cancer Res. 2000. V.60. P. 226 229.

79. Mouse Genome Database, www.informatics.jax.org

80. Moustakas A., Heidi C.H. From mono-to oligo-Smads: the heart of the matter in TGFp signal transduction // Genes Dev. 2002. V. 16. P. 67 871.

81. Moustakas A., Souchelnytskyi S., Heldin C.H. Smad regulation in TGF beta signal transdaction //J. Cell. Sci. 2001. V.l 14(24). P.4359-4369.

82. Nadeau J.H. Modifier genes in mice and humans // Nat. Rev. Genet. 2001. V.2.P.165 174.

83. Nadeau J.H.Genetics. Modifying the message // Science. 2003. Y.301 (5635). P.927 — 928.

84. Nakamura M., Sundberg J.P., Paus R. Mutant laboratory mice with abnormalities in hair follicle morphogenesis, cycling and/or structure: annotated tables // Exp. Dermatol. 2001. V.10. P. 369 390.

85. National Center for Biotechnology Information (NCBI)

86. Negin P., Mohney R., Dunn S., Das M., Scappini E., О'Bryan J. Intersectin regulates epidermal growth factor receptor endocytosis, ubiquitylation, and signaling // Mol. Pharm. 2006. V. 70 (5). P.1643-1653.

87. Nehls M., Pfeifer D., Schorpp M., Hedrich H., Boehm T. New member of the windeg-helix protein family disrupted in mouse and rat nude mutations // Nature. 1994. V. 372. P. 103-107.

88. Okada T. The critical roles of serum/glucocorticoid-regulated kinase 3 (SGK3) in the hair follicle morphogenesis and homeostasis // Am. J. of Pathol. 2006. V.168. P.1119- 1133.

89. Ota Y., Saitoh Y., Suzuki S., Ozawa K, Kawano M., Imamura T. Fibroblast growth factor 5 inhibits hair growth by blocking dermal papilla cell activation // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002. V. 290.P.169-176.

90. Ozawa K, Suzuki S., Asada M. An alternatively-spliced FGF — 5 mRNA is abundant in brain and translates into a partial agonist/antagonist for FGF — 5 neurotrophic activity // Biol. Chem. 1998. V.273. P. 29262 29271.

91. Panteleyev A. A., Botchkareva N. V., Sundberg J. P., Christiano A. M., Paus R. The role of the hairless (hr) gene in the regulation of hair follicle catagen transformation//Am. J. Pathol. 1999. V.155. P.159 171.

92. Patzelt A., Knorr F., Blume-Peytavi U., Steny IV., Lademann J. Hair follicles, their disorders and their opportunities // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2009. V.71(2). P. 173-180.

93. Paus R., Cotsarelis G. The biology of hair follicles // N. Engl. J. Med. 1999. V. 341. P. 491-497.

94. Paus R., FoitzikK. Conclusions and Perspectives. In search of the "hair cycle clock": a guided tour // Differentiation. 2004. V. 72. P.489-511.

95. Pennycuik P.R., Raphael K.A. The angora locus (go) in the mouse: hair morphology, duration of growth cycle and site of action // Genet.Res. 1984. V.44. P.283 -291.

96. Per a E. M, De Robertis E. M. A direct screen for secreted proteins in Xenopus embryos identifies distinct activities for the Wnt antagonists Crescent and Frzb -1И Mech. Dev. 2000. V. 96. P. 183 195.

97. Peters E., Botchkarev V.A. Neuroimmunologyof hair follicle / Blume — Peytavi U., Tosti A., Whiting D. A., Trueb R. M. Hair Growth and Disorders / Springer Verlag Berlin Heidelberg. 2008. p. 41.

98. Peters J., Selley R. L., Cocking Y. Mouse gene list 1997 // Mouse genome. 1997. V.95.N2.P. 193-466.

99. Petiot A., Conti F., Grose R., Revest J., Hodivala-Dilke K., Dickson С. A crucial role for Fgfir2 Illb signalling in epidermal development and hair follicle patterning // Development.2003. V. 130. P. 5493 - 5501

100. Philpott M.P., Kealey T. Effects of EGF on the morphology and patterns of DNA synthesis in isolated human hair follicles // J. Invest. Dermatol. 1994. V.102. P.186- 191.

101. Plikus M. V., Mayer J. A., de la Cruz D., Baker R. E., Maini P. K., Maxson R., Chuong C.-M. Cyclic dermal BMP signalling regulates stem cell activation during hair regeneration // Nature. 2008. V. 451. P. 340 345.

102. Porter R. Mouse models for human hair loss disorders // J. Anat. 2003. V.202. P.125-131.

103. Powers C. J.,McLeskey .S W., Wellstein A. Fibroblast growth factors, their receptorsand signaling // Endocrine-Related Cancer. 2000. V.7. P. 165-197

104. Redies C., Vanhalstb K., and Royb F. d-Protocadherins: unique structures and functions // Cell. Mol. Life Sci. 2005. V.62. P. 2840-2852.

105. Reilly G.C., Golden E.B., Grasso-Knight G., Leboy ^.^Differential effects of ERK and p38 signaling in BMP 2 stimulated hypertrophy of cultured chick sternal chondrocytes // Cell. Commun. Signal. 2005. V.3 (1). P.3.

106. Rendl M., Lewis L., Fuchs E.A. Molecular dissection of mesenchymal-epithelial interactions in the hair follicle // PLoS Biology. 2005. V.3 (11). P. 19101924.

107. Rendl M., Polak L., Fuchs E. BMP signaling in dermal papilla cells is required for their hair follicle inductive properties // Genes Dev. 2008. V.22 (4). P.543 - 57.

108. Reynolds A.J., Lawrence C.M., Jahoda C.A. Human hair follicle germinative epidermal cell culture // J Invest Dermatol. 1993. V.l01 (4). P.634 638.

109. Rodbell M. Signal transduction: evolution of an idea // Environ Health Perspect. 1995. V.103 (4). P. 338 45.

110. Rosenqist T.T., Martin G. Fibroblast growth factor signalling in the hair growthcycle: expression of the fibroblast growth factor receptor and ligand genes in the murine hair follicle // Developmental Dynamics. 1996. V. 205. P.379 386.

111. Sato N., Leopold P. L., Crystal R. G. Induction of the hair growth phase in postnatal mice by localized transient expression of Sonic hedgehog // J. Clin. Invest. 1999. V. 104. P. 855 864.

112. Schmidt-Ullrich R., Paus R. Molecular principles of hair follicle induction and morphogenesis // Bioessays. 2005. V.27 (3). P.247 61.i 130. Schmidt-Ullrich R., Tobin D.J., Lenhard D., Schneider P., Paus R.,

113. Scheidereit C. NF-kappaB transmits Eda Al/EdaR signalling to activate Shh and!cyclin D1 expression, and controls post initiation hair placode down growth // Development. 2006. V. 133 (6). P.1045 - 57.

114. Schmitt, A., Rochat, A., Zeltner, R., Borenstein, L., Barrandon, Y., Wettstein, F. O., Iftner, T. The primary target cells of the highrisk cottontail rabbit papillomavirus colocalize with hair follicle stem cells // J. Virol. 1996.V. 70. P.1912- 1922.

115. Schneider M, Schmidt-Ullrich R., Paus R. The Hair Follicle as a Dynamic Miniorgan // Current Biology. 2009. V. 19. P. 132-142.

116. Schweizer J., Langbeinb L., Rogersa M., Hair follicle-specific keratins and their diseases // Experimental Cell Research. 2007. V.313. P.2010 2020.

117. Sheldahl L., Park M., Malbon C., Moon R. Protein kinase С is differentially stimulated by Wnt and Frizzled homologs in a G-protein-dependent manner // Curr. Biol. 1999. V. 9. P. 695 698.

118. Sorokina I.D. Blandova Z.K. Waved alopecia. Mouse News Lett. 1985. V.73. P.23.

119. Stenn K.S., Paus R. Control of hair follicle cycling // Physiol. Rev. 2001. V.81. P.449 494.

120. Sundberg J.P. Handbook of mouse mutations with skin and hair abnormalities: animal models and biomedical tools / CRC Press. Boca Raton. 1994.

121. Suzuki S., Ota. K, Ozawa K.Jmamura T. Dual mode regulation of hair growth cycle by two Fgf products gene // J. Invest. Dermatol. 2000. V.l 14. P.456 463.

122. Thesleff I. Epithelial-mesenchymal signalling regulating tooth morphogenesis //J.Cell. Sci. 2003. V. 116. P. 1647-1648.

123. Tobin D. Biology of Hair Follicle Pigmentation / Blume — Peytavi U., Tosti A., Whiting D. A., Trueb R. M. Hair Growth and Disorders / Springer Verlag Berlin Heidelberg. 2008. p. 51.

124. Urist M.R. Bone formation by autoinduction // Science. 1965. V. 150 V. 893 -899.

125. Viti J., Gulacsi A., Lillien L. Wnt regulation of progenitor maturation in the cortex depends on Shh or fibroblast growth factor 2 // J. Neurosci. 2003. V. 23. P. 5919-5927.

126. Vog tA.K., McElwee J., Blume-Peytavi U. Biology of the Hair Follicle / Blume Peytavi U., Tosti A., Whiting D. A., Trueb R. M. Hair Growth and Disorders / Springer - Verlag Berlin Heidelberg. 2008. p. 1.

127. Wang J., Shackleford G. M. Murine WntlOa and WntlOb: cloning and expression in developing limbs, face and skin of embryos and in adults // Oncogene. 1996. V. 13. P. 1537 1544.

128. Whiting D.A. Possible mechanisms of miniaturization during androgenetic alopecia or pattern hair loss // J Am Acad Dermatol. 2001. V.45 (3). P.81 86.

129. Wong M. L., Medrano J.F. Real-time PCR for mRNA quantitation // Biotechniques. 2005. V.39 (1). P.75 85.

130. Wordinger R., Clark A. Bone morphogenetic proteins and their receptors in the eye // Exp. Biol. Med. 2007. V.232. P.979-992

131. Wozney, J.M. Novel regulators of bone formation: molecular clones and activities // Science. 1988. V. 242. P. 1528 1534.

132. Wu Z, Zhang L., Yabe Т., Kuberan В., Beeler D., Love A., Rosenberg R. The involvement of heparan sulfate (HS) in FGF1/HS/FGFR1 signaling complex // J. Biol. Chem. 2008. V.278. P.17121-17129.

133. Xian W., Schwertfeger K., Vargo-Gogola Т., Rosen J. Pleiotropic effects of FGFR1 on cell proliferation, survival, and migration in a 3D mammary epithelial cell model // J. Cell. Biol. 2005. V. 171(4). P.663-673.

134. Ying Q., Nichols J., Chambers I., Smith A. BMP induction of Id proteins suppresses differentiation and sustains embryonic stem cell self renewal in collaboration with STAT3 // Cell. 2003. V.l 15. P. 281-292.

135. Yuhki Munehiro BMPR1A signaling is necessary for hair follicle cycling and hair shaft differentiation in mice // Development. 2004. V. 131. P. 1825 1833.

136. Zarach J. M., Beaudoin G. M. J. Ill, Coulombe P. A., Thompson С. C. The со repressor hairless has a role in epithelial cell differentiation in the skin // Development. 2004. V. 131. P. 4189 - 4200.

137. ZhanX., Bates В., HuX., Goldfarb M. The human FGF 5 ongocen encodes a novel protein relates to fibroblast grouth factors // Mol. Cell. Biol. 1988.V.8. P. 3487-3495.

138. Zhang J., Fang S., Wangw C. A. Novel nonsense mutation and polymorphisms in the mouse hairless gene // J. Invest. Dermatol.2005.V.124. P. 1200 -1205.

139. Zocchi L. Identification of Transglutaminase 3 Splicing Isofonns // J. of Invest.Dermatol. 2007. V.127. P. 1791-1794.

140. Zwijsen A., Verschueren K., Huylebroeck D. New intracellular components of bone morphogenetic protein/Smad signaling cascades // FEBS Lett. 2003. V.546. P. 133-139.