Фармакорезистентные фокальные эпилепсии у взрослых: диагностика и лечение тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Фирсов Константин Владимирович

• Фирсов Константин Владимирович
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Фирсов Константин Владимирович

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Степень разработанности темы исследования

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна работы

Теоретическая и практическая значимость работы

Методология и методы исследования

Положения, выносимые на защиту

Связь работы с научными программами, планами, темами

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Личный вклад автора

Достоверность и обоснованность результатов исследования

Апробация диссертационной работы

Обсуждение основных положений диссертации

Внедрение в практику результатов исследования

Публикации по теме диссертации

Объем и структура диссертации

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Определение фармакорезистентной эпилепсии

Гипотезы патогенеза фармакорезистентной эпилепсии

Предикторы наличия фармакорезистентной эпилепсии

Инструментальная диагностика при фармакорезистентной эпилепсии

Медикаментозное лечение при фармакорезистентной эпилепсии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общая характеристика пациентов

Методы исследования

Этапы исследования

Применяемые в исследовании препараты

Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Распределение пациентов по полу и возрасту

Распределение пациентов по этиологии заболевания

Распределение пациентов по возрасту на момент дебюта эпилепсии

Распределение пациентов по наличию фебрильных судорог в детстве

Распределение пациентов по частоте приступов до начала исследования

Распределение пациентов по типам эпилептических приступов

Распределение пациентов по наличию сопутствующей соматической патологии на основании данных анамнеза

Распределение пациентов по наличию сопутствующих неврологических заболеваний

Распределение пациентов по выявленным нарушениям в неврологическом статусе

Распределение пациентов по данным нейровизуализации

Распределение пациентов по данным рутинной электроэнцефалографии и электроэнцефалографии с видеомониторингом

Распределение пациентов по совпадению локализации эпилептогенных структурных изменений, выявленных с помощью рутинной МРТ/КТ и локализации региональной эпилептиформной активности при проведении рутинной ЭЭГ и ЭЭГ-видеомониторинга

Построение модели бинарной логистической регрессии для предсказания вероятности наличия у пациента фармакорезистентной эпилепсии

Распределение исходов лечения после коррекции терапии

Взаимосвязь структурных изменений, выявленных с помощью рутинной магниторезонансной томографии/компьютерной томографии с исходами лечения

Взаимосвязь выявленной эпилептиформной активности при проведении рутинной электроэнцефалографии и электроэнцефалографии с видеомониторингом с исходами лечения

Взаимосвязь исходов лечения и схемы терапии

Побочные эффекты после коррекции терапии

Определение корреляционной связи между предикторами и исходами лечения

Построение модели бинарной логистической регрессии для предсказания вероятности наступления различных исходов при медикаментозном лечении эпилепсии

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Предикторы возникновения фармакорезистентной эпилепсии и суперрефрактерной фокальной эпилепсиии

Предикторы исходов медикаментозного лечения фармакорезистентной

эпилепсии и суперрефрактерной фокальной эпилепсиии

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакорезистентные фокальные эпилепсии у взрослых: диагностика и лечение»

Актуальность темы исследования

Согласно определению ILAE 2014 г., [Fisher RS, et al., 2014] критериям диагноза «эпилепсия» соответствуют: 1) не менее двух неспровоцированных (или рефлекторных) эпилептических приступов с интервалом более 24 ч; 2) один неспровоцированный (или рефлекторный) приступ и вероятность повторения приступов, близкая к общему риску рецидива (>60%) после двух спонтанных приступов, в последующие 10 лет; 3) диагноз эпилептического синдрома.

В мире более 50 миллионов человек имеют диагноз эпилепсии [ВОЗ, 2019].

Формы эпилепсии, устойчивые к медикаментозному лечению, являются важной медицинской и социальной проблемой.

Согласно консенсусному определению ILAE 2010 года [Kwan P, et al., 2010] фармакорезистентная эпилепсия (ФРЭ) определяется как невозможность достижения стойкой ремиссии приступов при применении двух хорошо переносимых, правильно выбранных и назначенных в адекватных дозах антиприступных медикаментов (АПМ) (в монотерапии или в комбинации).

Примерно у 30% пациентов применение антиприступных медикаментов не позволяет добиться полного контроля приступов [Janmohamed M, et al., 2020; Kwan P et al., 2006].

Распространенность ФРЭ различается в зависимости от эпилептического синдрома, этиологии и других факторов, таких как возраст начала приступов, наличие сопутствующей неврологической патологии [ Perucca E, et al., 2023].

Важными проблемами, требующими своего разрешения, являются механизмы и предикторы фармакорезистентности, прогноз исхода заболевания [Janmohamed M, et al., 2020; Santos-Santos A, et al., 2023].

В настоящее время требуется максимально использовать возможности комплексной диагностики эпилепсии и адекватно подобранной терапии для

уменьшения количества пациентов, не отвечающих на лечение, что определяет актуальность и значимость данного исследования.

Степень разработанности темы исследования

Интерес к изучению проблемы ФРЭ нашел свое отражение в многочисленных исследованиях российских и зарубежных авторов.

В отечественной литературе до 2010 года использовалось определение ФРЭ, данное Л.Р. Зенковым, 2001, согласно которому, «резистентными называются эпилептические заболевания, при которых противосудорожные препараты в дозах, не вызывающих неприемлемых побочных эффектов и осложнений, не дают результата в отношении прекращения или удовлетворительного уменьшения количества и тяжести припадков и психо-когнитивных и (или) коммуникативных нарушений, непосредственно обусловленных эпилепсией» [Зенков Л.Р., 2001].

В свою очередь, В.А. Карловым с соавторами (2014) анализировалась псевдофармакорезистентность эпилепсии, были обозначены наиболее частые причины недостижения контроля над приступами (неэффективность назначенной терапии, низкая комплаентность, плохая переносимость существующей терапии, высокая стоимость противоэпилептических препаратов, хаотичность в назначении стартовой терапии, наличие тяжелых сопутствующих заболеваний, индивидуальная резистентность) [Карлов В.А., c соавт., 2014].

Основным руководящим документом в Российской Федерации по диагностике и лечению эпилепсии, действующим в настоящее время, являются клинические рекомендации, утверждённые Минздравом РФ 15.08.2022.

Технологические инновации в предоперационной оценке, хирургических методах и прогнозировании исходов в хирургии эпилепсии за последнее десятилетие продемонстрировали существенный прогресс. Тем не менее, хирургическое лечение ФРЭ по-прежнему недостаточно используется во всем мире [Медша^агго M, et а!., 2023].

Для нашего исследования наибольший интерес представляют работы, посвящённые многократным попыткам подбора АПМ.

ФРЭ не является синонимом невосприимчивости к какому-либо медикаментозному лечению, однако вероятность избавления от приступов при новом приеме лекарств снижается с увеличением числа ранее безуспешных попыток терапии [Perucca E, et al., 2023].

Длительное время превалировало мнение о том, что если первые два АПМ неэффективны, то шансы на избавление от приступов снижаются менее чем до 5%, основанием для данного тезиса послужили исследования P Kwan, MJ Brodie, 2000. Это нашло подтверждение в более поздних работах данных авторов [Z Chen, MJ Brodie, D Liew, P Kwan, 2018], показавших, что второй и третий режимы назначения АПМ обеспечивали дополнительную вероятность освобождения от приступов на 11,6% и 4,4% соответственно.

С другой стороны, Blond BN et al., 2018, отмечают, что процент отсутствия приступов после двух неудачных попыток терапии намного выше. Согласно их данным, среди пациентов, которым назначили третье лекарство, 23,6% избавились от приступов. Аналогичным образом, избавление от приступов было достигнуто у 15% из тех, кто принимал четвертое лекарство, у 14,1% - пятое и у 14% - шестое.

В исследовании Choi H et al., 2016, проведенном с участием 403 пациентов, 31% достигли освобождения от приступов после отказа по крайней мере от двух противосудорожных препаратов.

В многоцентровом обсервационном проспективном исследовании Mula M et al., 2019, с участием 1053 пациентов с фокальной эпилепсией, у которых была изначально диагностирована ФРЭ, свобода от приступов после нового введения АПМ варьировала от 11,8% после двух неудач до 2,6% при более чем шести неудачах.

Исследования механизмов фармакорезистентности быстро продвигаются вперед, и на горизонте появляются новые методы лечения, в том числе направленные на модификацию заболевания [Perucca E, et al., 2023].

Наша работа посвящена оптимизации схем диагностики и медикаментозной терапии у взрослых пациентов с фармакорезистентными формами фокальной эпилепсии.

Цель исследования

Повышение эффективности лечения фокальных эпилепсий у взрослых путём оптимизации диагностики и медикаментозной терапии пациентов с фармакорезистентными формами заболевания.

Задачи исследования

1. Установить частоту встречаемости фармакорезистентных (2 неудачных попытки терапии) и суперрефрактерных (4 и более неудачных попытки терапии) фокальных эпилепсий среди амбулаторного контингента взрослых пациентов с эпилепсией.

2. Изучить информативность методов инструментальной диагностики и выявить факторы, влияющие на эффективность лечения пациентов с фармакорезистентными фокальными эпилепсиями.

3. Оценить вероятность достижения эффекта от лечения в различных группах пациентов с фармакорезистентными фокальными эпилепсиями по сравнению с пациентами, ранее не получавшими терапии для уточнения предикторов благоприятного и неблагоприятного исхода заболевания.

4. Разработать модели бинарной логистической регрессии для предсказания вероятности наличия у пациента фармакорезистентной фокальной эпилепсии и исходов лечения у пациентов с фармакорезистентными фокальными эпилепсиями.

Научная новизна работы

Впервые изучена информативность методов инструментальной диагностики у взрослых пациентов с фармакорезистентной фокальной эпилепсией по

сравнению с группой пациентов с суперрефрактерной фокальной эпилепсией и группой сравнения.

Впервые на основании анамнестических и катамнестических данных, а также результатов инструментального исследования определены неблагоприятные прогностические факторы у взрослых пациентов с различными паттернами фармакорезистентности на основании длительного катамнестического наблюдения.

Впервые на основании полученных данных были разработаны оригинальные модели бинарной логистической регрессии для предсказания вероятности наличия у пациента фармакорезистентной фокальной эпилепсии и исходов лечения у пациентов с фармакорезистентными фокальными эпилепсиями, продемонстрировавшие высокий уровень предсказательной силы и позволившие выстраивать тактику лечения.

Теоретическая и практическая значимость работы

Изучена информативность рутинных и современных методов инструментальной диагностики, эффективность лечения, выявлены достоверные благоприятные и неблагоприятные прогностические факторы у взрослых пациентов с фармакорезистентной фокальной эпилепсией по сравнению с группой пациентов с суперрефрактерной фокальной эпилепсией и группой сравнения.

Методология и методы исследования

Диссертационная работа выполнена на базе ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского (директор - кандидат медицинских наук Соболев К.Э.).

Работа представляет собой ретроспективно - проспективное, наблюдательное, когортное исследование в условиях реальной клинической практики.

Предметом настоящего исследования является фармакорезистентные фокальные эпилепсии у взрослых.

Объектом изучения являются пациенты с фармакорезистентными фокальными эпилепсиями, наблюдающиеся в ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им М.Ф. Владимирского».

Изучаемые явления - клинико-эпидемиологическая и нозологическая структуры у взрослых пациентов с фармакорезистентными фокальными эпилепсиями; информативность рутинных и современных методов инструментальной диагностики; эффективность лечения; факторы риска; факторы, влияющих на динамику, прогноз.

Выполнение исследования проводилось в три этапа. На первом этапе был проведен анализ отечественной и зарубежной литературы по теме диссертационной работы. Было исследовано 172 источника литературы, из них 53 отечественных и 119 зарубежных.

Далее, включенные в исследование 309 пациентов были разделены на три разнородные группы, отличающиеся тяжестью патологии: После первичного осмотра всем пациентам, по современным стандартам, назначалась впервые или корректировалась существующая терапия. Проводилась оценка данных клиники, инструментальных методов исследования (ЭЭГ/ЭЭГ-видеомониторинга, МРТ/КТ головного мозга), данных дневников приступов.

Завершающим этапом исследования было проведение статистической обработки полученных данных, их анализ, обсуждение в сравнении с литературными данными, формулировка выводов и практических рекомендаций.

Положения, выносимые на защиту

1. В группе сравнения (25,9%) меньше, чем в группе с ФРЭ (45,1%) и в группе с суперрефрактерной фокальной эпилепсией (58,2%) пациентов, не получивших эффекта от терапии (р<0,05), однако любой впервые обратившийся к врачу пациент с эпилепсией (особенно при наличии предикторов фармакорезистентности), должен рассматриваться как имеющий потенциальный риск развития фармакорезистентной эпилепсии.

2. В группе с суперрефрактерной фокальной эпилепсией (13,2%) вероятность достижения ремиссии после коррекции терапии ниже (р < 0,05), чем в группе с ФРЭ (27,8%) и группе сравнения (41,2%).

3. Предложенная модель бинарной логистической регрессии для предсказания вероятности наличия у пациента фармакорезистентной эпилепсии продемонстрировала высокую степень предсказательной силы (не принадлежит к группе с суперрефрактерной фокальной эпилепсией - 87,7%).

4. Предложенная модель бинарной логистической регрессии для предсказания вероятности наступления различных исходов при медикаментозном лечении продемонстрировала высокую степень предсказательной силы в отношении наступления альтернативных событий (исход «ремиссия» не наступил - 94,1%; исход «нет эффекта» не наступил - 77,7%).

Связь работы с научными программами, планами, темами

Диссертационное исследование выполнено в соответствии с темой НИР ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского Минздрава Московской области на 2021-2024 гг «Разработка инновационных методов терапии критических состояний при неинфекционных заболеваниях нервной системы» (руководитель темы - д.м.н., доцент Котов А.С.).

Работа проведена в соответствии с этическими нормами Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных исследований с участием человека», с учетом поправок от 2013 года и «Правилами клинической практики Российской Федерации», утвержденными приказом Минздрава РФ № 266 от 19.06.2003 г.

Проведение диссертационного исследования одобрено Независимым комитетом по этике при ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского Минздрава Московской области, протокол №10 от 14 сентября 2020 г.

Тема диссертационного исследования утверждена на заседании Учёного совета ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского Минздрава Московской области (протокол №10 от 16.11.2020).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Область диссертационного исследования соответствует области исследования п. №13 (Неврология эпилепсии и пароксизмальных нарушений сознания. Эпилепсия (этиология, эпилептогенез, патофизиология, диагностика, лечение). Эпилептические приступы при заболеваниях центральной нервной системы. Эпилептические энцефалопатии. Пароксизмальные двигательные расстройства и нарушения сознания) паспорта специальности 3.1.24. «Неврология».

Личный вклад автора

Автором самостоятельно проведена обработка литературных данных отечественных и иностранных источников по теме диссертации; разработан дизайн и методология исследования; подготовлены научные публикации по теме диссертации; выполнены статистическая обработка полученных данных, написание и оформление текста диссертационной работы.

В процессе работы автором лично проанализированы медицинские данные 1543 пациентов старше 18 лет, обратившихся за специализированной помощью к эпилептологу МОНИКИ с 2003 по 2021 год; выделено 309 включенных в исследование пациентов с созданием электронной базы данных, которые были разделены на три анализируемые группы. В процессе работы автором совместно со штатным врачом неврологом-эпилептологом был осуществлён прием 309 включенных в исследование пациентов, проведена коррекция текущей и/или отслежена эффективность ранее назначенной противоэпилептической терапии.

Достоверность и обоснованность результатов исследования

Достоверность и обоснованность результатов исследования обусловлена достаточным объемом выборки обследованных лиц (анализ клинических данных 1543 пациентов, с отбором в исследование 309 человек); применением комплекса современных, апробированных клинико-диагностических методов исследования (детального сбора анамнеза, неврологического осмотра, анализа данных ЭЭГ/ЭЭГ-видеомониторинга и МРТ/КТ головного мозга, изучения дневника приступов, длительного катамнестического наблюдения), выполненных с использованием сертифицированного оборудования, расходных материалов; использованием современных, корректных и адекватных методов статистического анализа.

Пациенты заполняли информированное добровольное согласие на все виды медицинских вмешательств, а также информированное добровольное согласие на участие в научном исследовании. Все исследования выполнены автором лично.

Апробация диссертационной работы

Диссертационная работа апробирована и рекомендована к защите на совместном заседании секции «Терапия» Учёного совета ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского Минздрава Московской области, отделения неврологии и кафедры неврологии факультета усовершенствования врачей ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского Минздрава Московской области (протокол № 14 от 14 ноября 2023 года).

Обсуждение основных положений диссертации

Основные положения диссертации доложены и обсуждены в виде сообщений на следующих конференциях:

1. Конгресс с международным участием "XXI ДАВИДЕНКОВСКИЕ ЧТЕНИЯ". Санкт-Петербург, 26-27 сентября 2019 г.

2. Конференция Московского областного общества неврологов «Эпилепсия и пароксизмальные состояния». Москва, 21 апреля 2020 г.

3. Конференция Московского областного общества неврологов «Эпилепсия и пароксизмальные состояния». Москва, 20 апреля 2021 г.

Внедрение в практику результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практическую работу неврологического отделения ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского Минздрава Московской области. Результаты исследования, а также опубликованные по ней монографии, учебные пособия, печатные работы, используются в учебных материалах кафедры неврологии ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского Минздрава Московской области.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликованы 26 печатных работ, из них 20 - в периодических изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикаций основных результатов диссертации по специальности 3.1.24 -Неврология; 11 - в периодических изданиях, входящих в международную базу данных Scopus; 3 монографии; 3 учебных пособия.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 141 странице машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждения результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы, включающего 172 работы, из них 53 отечественных и 119 зарубежных. Работа иллюстрирована 43 таблицами, 11 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Определение фармакорезистентной эпилепсии

В научной литературе термин «фармакорезистентная эпилепсия» употребляется наряду с терминами «резистентная», «лекарственно-резистентная», «рефрактерная», «медикаментозно рефрактерная», «трудноизлечимая».

В 2010 году был опубликован доклад целевой группы ILAE, разработавшей консенсусное определение фармакорезистентной эпилепсии [115]. Сайт ILAE полно представлен только на английском языке. В оригинале оно следующее: «Drug resistant epilepsy is defined as failure of adequate trials of two tolerated, appropriately chosen and used antiepileptic drug schedules (whether as monotherapies or in combination) to achieve sustained seizure freedom».

Вполне возможен следующий перевод: «Фармакорезистентная эпилепсия определяется как невозможность достижения стойкой ремиссии приступов при применении двух хорошо переносимых, правильно выбранных и в адекватных дозах антиэпилептических препаратов (в монотерапии или в комбинации)».

Авторы определения предусматривали его изменение по результатам последующих исследований, однако до настоящего времени оно так и не подверглось модификации.

Согласно данному определению фармакорезистентность устанавливается только после безуспешного применения АПМ, таким образом заложена обязательность медикаментозного начала лечения, ожидание его результатов. Подразумевается отсутствие ятрогенных факторов (адекватность назначенной терапии).

В реальной практике для врача и пациента основными признаками фармакорезистентной эпилепсии являются отсутствие стойкой ремиссии приступов и наличие выраженных побочных эффектов.

В 2023 году рабочей группой ILAE предложено пересмотреть текущее определение фармакорезистентной эпилепсии. Концепция ФРЭ в идеале должна

учитывать гетерогенность, сложность эпилепсии и механизмы лекарственной устойчивости на протяжении всей жизни, а также позволять быстро распознавать лекарственную устойчивость на более ранних этапах, чтобы облегчить более раннюю реализацию эффективных стратегий лечения по мере их появления [63].

Гипотезы патогенеза фармакорезистентной эпилепсии

Патоэтиологическими механизмами ФРЭ могут быть измененная экспрессия лекарственных мишеней (модификации рецепторов или ионных каналов), активация эндотелиального транспортера лекарств (увеличение клиренса лекарств), возникновение внутренних факторов отягчения болезни. Последняя гипотеза вытекает из часто подтверждаемых клинических наблюдений, согласно которым тяжесть приступов является надежным предиктором развития фармакорезистентности при эпилепсии. Согласно мнению К КоЬо,№ й а1., 2013, модификации генома, которые не включают изменения последовательности ДНК как таковой (эпигенетические изменения), могут способствовать развитию фармакорезистентности [111]. Приступы вызывают чрезмерную деполяризацию мембран нейронов, которая может влиять на клеточное ядро, таким образом они опосредуют эпигенетические модификации, которые приводят к стойкому метилированию генома, изменению гистонов, посттрансляционным модификациям, а также некодирующим изменениям в РНК.

Данная гипотеза нашла косвенное подтверждение в полученных нами результатах, согласно которым в группе с суперрефрактерной фокальной эпилепсией меньше пациентов, имеющих редкое количество приступов (реже 1 раза в год или несколько раз в год) чем в группе сравнения, и больше - имеющих частые приступы (несколько раз в месяц и ежедневно). Следовательно, более частые приступы были или изначально «запрограммированы» как фенотипические проявления изначальной фармакорезистентности, или явились внутренним фактором отягчения болезни, которые способствовали развитию резистентной эпилепсии. Причём изменения, очевидно, происходили на микроуровне, не

определяемом с помощью МРТ, что также подтверждалось отсутствием эпилептогенных изменений на МРТ у значительного количества пациентов с ФРЭ и суперрефрактерной формой эпилепсии.

Необходимо учитывать также и то, что эффективность АПМ определяется его способностью преодолевать гематоэнцефалический барьер и связываться с мишенями. S Remy, H Beck, 2006, для объяснения развития фармакорезистентности выделяют две концепции. Гипотеза транспортера утверждает, что функция переносчиков лекарств в головном мозге усиливается, что приводит к нарушению доступа АПМ к мишеням в ЦНС.

Регионарно-специфическая сверхэкспрессия переносчиков АПМ в гематоэнцефалическом барьере ограничивает их проникновение в мозг. Следовательно, концентрации препарата слишком низки чтобы вызвать необходимые эффекты в целевых участках мозга.

Гипотеза мишени гласит, что связанные с эпилепсией изменения свойств самих лекарственных мишеней могут привести к снижению их чувствительности к лекарственным средствам [141].

С предположениями о решающей роли сверхэкспрессии транспортеров в быстром выведении АПМ из ЦНС и, с другой стороны, нечувствительности эпилептогенной ткани к некоторым блокаторам натриевых каналов и ГАМК-ергическим агентам, согласен и W Lason, 2006, [121].

Согласно мнению H. Beck, 2007, фармакорезистентность возникает тогда, когда при хронической эпилепсии лекарственные мишени структурно и/или функционально модифицируются таким образом, что становятся менее чувствительными к АПМ [64]. На молекулярном уровне измененные лекарственные мишени могут возникать из-за изменения транскрипции генов -субъединиц ионных каналов. Также субъединицы ионных каналов могут быть модифицированы окислительно-восстановительной модуляцией или фосфорилированием, которые могут быть задействованы гораздо быстрее, чем изменения транскрипции.

Согласно мнению Р С2ис2,№аг й а1., 2009, повышенная экспрессия белковых переносчиков лекарств в пределах гематоэнцефалического барьера или в самом эпилептогенном очаге, по-видимому, является важным механизмом лекарственной устойчивости [85]. Этот механизм может приводить к усиленному выведению АПМ из мозга и, как следствие, к снижению их концентрации в области мишени. Кроме того, мутации генов, кодирующих ГАМК-рецепторы или ионные каналы, могут быть причинами снижения эффективности АПМ. Некоторую роль можно приписать генетическому полиморфизму микросомальных ферментов печени. Использование других лекарств, не связанных с эпилепсией (например, теофиллина), или прием стимулирующих веществ (например, кофеина), вероятно, снижают потенциал АПМ. На животных моделях эпилепсии ингибиторы переносчиков лекарств (верапамил, пробенецид) эффективно подавляют лекарственную устойчивость [85].

Спраутинг нейронов в зубчатой извилине является распространенным патологическим изменением при эпилепсии, приводящим к фармакорезистентности [169].

Одной из гипотез ФРЭ является гипотеза внутренней тяжести, согласно которой лекарственная устойчивость связана с тяжестью заболевания [145]. Частота приступов является одним из показателей тяжести эпилепсии, но она является неполным показателем и, согласно мнению СЕ Бап1апа-Ооше2 й а1., 2021, дополнительным показателем тяжести могут быть патологические высокочастотные колебания [145].

В настоящее время рассматривается вклад нейровоспаления, изменения целостности гематоэнцефалического барьера, и измененных иммунных реакций в патофизиологию фармакорезистентности. Воспалительная реакция, в основном, обусловлена увеличением цитокинов и связанных с ними молекул; эти молекулы обладают нейромодулирующими эффектами, которые способствуют повышенной возбудимости в нейронных сетях, вызывающих генерацию судорог. У некоторых пациентов с ФРЭ обнаруживается наличие аутоантител в сыворотке крови и, главным образом, в спинномозговой жидкости. Эти пациенты невосприимчивы к

АПМ, но могут хорошо реагировать на иммуномодулирующую терапию. Это наблюдение подчеркивает, что этиопатогенез ФРЭ связан с иммунологическими реакциями и хроническими воспалительными процессами [76].

Интересным является изучение роли микробиома кишечника в фармакокинетике АПМ через транспортеры на границе раздела хозяин-микроб. В работе Y Dai et al., 2022, Bacillus subtilis не только снижал уровень экспрессии и активность оттока ABCB1 в клетках Caco-2, обработанных АПМ (P<0,01), но также снижал отток карбамазепина в клетках Caco-2 (P<0,05). Таким образом B. subtilis является ключевым типом бактерий, ассоциированным с пациентами, страдающими ФРЭ [86].

Аномальная активность нейронов, воспалительные процессы и окислительный стресс при эпилепсии запускают различные апоптотические пути. При каждом приступе апоптоз вызывает повреждение головного мозга [7].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Фирсов Константин Владимирович, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авакян Г. Н., Айвазян С. О., Брутян А. Г., Волоков И. В., Гнездицкий В. В., Ермоленко Н. А., Коптелова А. М., Троицкий А. А., Шестакова О. И., Шнайдер Н. А. Составители: Беляев О. В., Самыгин Д. В. Редакционная статья. Рекомендации экспертного совета по нейрофизиологии российской противоэпилептической лиги по проведению рутинной ЭЭГ. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2016; 8 (4): 99-108.

2. Авакян Г. Н., Блинов Д. В., Алиханов А. А., Перепелова Е. М., Перепелов В. А., Бурд С. Г., Лебедева А. В., Авакян Г. Г. Рекомендации Российской Противоэпилептической Лиги (РПЭЛ) по использованию магнитно-резонансной томографии в диагностике эпилепсии. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2019; 11 (3): 208-232.

3. Авакян Г.Н. Современная эпилептология. Проблемы и решения. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2014; 4: 46-49.

4. Авакян Г.Н., Анисимова А.В., Бадалян О.Л., Бурд С.Г., Медведева Л.А., Олейникова О.М., Стойко М.И., Гусев Е.И. Тактика ведения и дополнительные возможности терапии больных эпилепсией. Пособие для врачей / Москва, 2006. 27 с.

5. Айвазян С.О. Хирургическое лечение эпилепсии у детей: показания, вопросы предхирургического обследования. - М., 2017. - 128 с.: ил. ISBN 978-500030-489-1.

6. Бадалян О.Л., Бурд С.Г., Лебедева А.В., Авакян Г.Г., Олейникова О.М., Савенков А.А. Парадигмы современной эпилептологии. Consilium Medicum. 2021. Т. 23. № 2. С. 154-160.

7. Бажанова Е.Д., Козлов А.А. Механизмы апоптоза при фармакорезистентной эпилепсии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2022;122(5):43-50.

8. Бурд С.Г., Лебедева А.В., Рублева Ю.В., Миронов М.Б., Красильщикова Т.М. Существует ли универсальный препарат для лечения эпилепсии? Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2018. Т. 10. № 2. С. 95-104.

9. Власов П.Н. Новые возможности фармакотерапии пациента с рефрактерной эпилепсией. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2016. Т. 8. № 4. С. 49-57.

10. Власов П.Н., Андреева О.В. Эффективность и переносимость лирики при фармакорезистентной эпилепсии у взрослых. Психиатрия и психофармакотерапия. 2010. Т. 12. № 3. С. 8-12.

11. Власов П.Н., Андреева О.В., Якунина А.В., Калинин В.А. Применение Лирики (прегабалина) при фокальной фармакорезистентной эпилепсии у взрослых. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2010. Т. 110. № 12. С. 53-59.

12. Воронкова К.В., Алиева А.М., Никитин И.Г., Мусина Г.М., Сурская Е.В., Зайцева О.С., Машкевич Н.Г., Гомонова Л.В., Петрухин А.С. Роль фенозановой кислоты в лечении пациентов с эпилепсией. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2023;123(2):151-157.

13. Воронкова К.В., Никитин А.Э., Рудакова И.Г., Власов П.Н., Бурд С.Г., Лебедева А.В., Авакян Г.Н. Современный выбор антиэпилептической терапии: этапы и рекомендации. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2018. Т. 10. № 2. С. 74-82.

14. Воронкова К.В., Федин А.И., Никитин А.Э., Зуев А.А., Педяш Н.В., Бочаева Д.М. Роль невролога в выборе тактики лечения эпилепсии: терапия и/или хирургия. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2019. Т. 11. № 3. С. 286 -292.

15. Воронкова К.В., Холин А.А., Ахмедов Т.М., Мазальская О.А., Королева Н.Ю., Федин А.И. Фокальные черты идиопатических генерализованных эпилепсий. Результаты собственного исследования. Лечебное дело. 2012. № 2. С. 65-74.

16. Всемирная организация здравоохранения. (2019). Эпилепсия: важнейшая задача общественного здравоохранения: резюме. Всемирная

организация здравоохранения. https://iris.who.int/handle/10665/325444. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.

17. Гроппа С.А., Киоса В.А., Хангану А.Т. Особенности клинического полиморфизма острых эпилептических приступов. Клинико-телеметрическое видео-ЭЭГ исследование. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2010; 2 (2): 69.

18. Зайцев И.И., Лихачев С.А. Иммуномодулирующая терапия при лечении фармакорезистентной эпилепсии (обзор литературы). Неврология и нейрохирургия. Восточная Европа. 2021. Т. 11. № 4. С. 505-513.

19. Зенков Л.Р. Лечение фармакорезистентных эпилепсий. РМЖ. 2001. №7. С. 301.

20. Карлов В.А. Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин: Руководство для врачей. Бином-Пресс, 2019. - 896 с.

21. Карлов В.А., Авакян Г.Н., Калинин В.В., Воронина Т.А., Власов П.Н., Бурд С.Г., Липатова Л.В., Шнайдер Н.А., Воронкова К.В., Лебедева А.В., Перунова Н.Ю. Псевдофармакорезистентность эпилепсии - современное состояние. Проблемы и пути решения". Проект заключения совета экспертов. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2014. Т. 6. № 4. С. 29-30.

22. Карлов В.А., Власов П.Н. Эффективность Кеппры в составе комплексной терапии при фармакорезистентной эпилепсии у взрослых. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2005. Т. 105. № 7. С. 38-44.

23. Карлов В.А., Власов П.Н., Фрейдкова Н.В. Опыт применения топирамата в комплексной терапии фармакорезистентной эпилепсии. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2003. Т. 103. № 7. С. 21-26.

24. Клинические рекомендации - Эпилепсия и эпилептический статус у взрослых и детей - 2022-2023-2024 (15.08.2022) - Утверждены Минздравом РФ.

25. Копачев Д.Н., Шишкина Л.В., Быченко В.Г., Шкатова А.М., Головтеев А.Л., Троицкий А.А., Гриненко О.А. Склероз гиппокампа: патогенез, клиника, диагностика, лечение. Вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко.2016;80(4):109 -16.

26. Котов А.С. Предикторы фармакорезистентности эпилепсии у взрослых // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2012. Т. 6. №1. С. 25-31.

27. Котов А.С. Противоэпилептические препараты и аггравация приступов. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2014; 114 (11 -2): 32-36.

28. Котов А.С. Эпилепсия и сон. Журнал неврологии и психиатрии. 2013; 7: 4-10.

29. Котов А.С., Рудакова И.Г., Котов С.В. Инициальное повреждение и симптоматические фокальные эпилепсии. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2009;109(9):12-15.

30. Куликова С.Л., Талабаев М.В., Лихачев С.А., Козырева И.В. Фокальная кортикальная дисплазия: особенности течения эпилепсии, эффективность лечения и коморбидные расстройства. Неврология и нейрохирургия. Восточная Европа. 2023. Т. 13. № 1. С. 33-44.

31. Маматханов М.Р., Ушанов В.В., Герасимов А.П., Хачатрян В.А. Хирургическое лечение МР-негативной фармакорезистентной эпилепсии у детей. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2022; 14 (2): 195-203.

32. Миронов М.Б., Мухин К.Ю., Абрамов М.О., Бобылова М.Ю., Красильщикова Т.М., Петрухин А.С. Видео-ЭЭГ-мониторинг в диагностике миоклонических абсансов. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2016; 8 (1): 66-74.

33. Миронов М.Б., Чебаненко Н.В., Зыков В.П., Быченко В.Г., Медная Д.М., Красильщикова Т.М., Милованова О.А. Эпилептические синдромы, ассоциированные с фокальными клоническими приступами. Журнал неврологии и

психиатрии им. С.С. Корсакова. 2023;123(3):41 -45.

34. Мухин К.Ю., Белоусова Е.Д., Бурд С.Г., Бархатов М.В., Ермоленко Н.А., Зырянов С.К., Карпович Е.И., Морозова Е.А., Одинцова Г.В. Перампанел в дополнительной терапии фокальных и первично-генерализованных тонико-клонических приступов у детей 4-12 лет: клинические данные, опыт применения и

практические рекомендации. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2021. Т. 13. № 2. С. 180-187.

35. Мухин К.Ю., Пылаева О.А. К проблеме аггравации эпилептических приступов на фоне терапии антиэпилептическими препаратами. Русский журнал детской неврологии. 2014. Т. 9. № 2. С. 30-31.

36. Мухин К.Ю., Пылаева О.А., Бобылова М.Ю. Эффективность и переносимость перампанела в лечении эпилепсии у детей и подростков (опыт института детской неврологии и эпилепсии им. Свт. Луки). Русский журнал детской неврологии. 2021. Т. 16. № 4. С. 8-30.

37. Мухин К.Ю., Пылаева О.А., Глухова Л.Ю., Миронов М.Б., Бобылова М.Ю. Основные принципы лечения эпилепсии. Алгоритм выбора антиэпилептических препаратов. Русский журнал детской неврологии. 2014. Т. 9. № 4. С. 30-49.

38. Полянская М.В., Демушкина А.А., Васильев И.Г., Костылев Ф.А., Курбанова Ф.А., Заваденко Н.Н., Алиханов А.А. Нейрорадиологические и патогистологические маркеры основных эпилептогенных субстратов у детей. Кортикальные мальформации. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2023;123(4):7 13.

39. Полянская М.В., Демушкина А.А., Костылев Ф.А., Васильев И.Г., Холин А.А., Заваденко Н.Н., Алиханов А.А. Прехирургическое обследование пациентов с фармакорезистентной эпилепсией. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2022;122(8):12-20.

40. Полянская М.В., Курбанова Ф.А., Демушкина А.А., Васильев И.Г., Заваденко Н.Н, Алиханов А.А. Применение компьютерной томографии у детей с фармакорезистентной фокальной эпилепсией. Диагностическая и интервенционная радиология. 2022; 16(1); 10-23.

41. Пономарева И.В., Степанова С.Б., Ренева С.А., Сорокова Е.В., Вагина М.А., Макодзеба О.А., Галиуллин Т.Р. Возможности оптимизации терапии у пациентов с фокальной эпилепсией, перенесших COVID-19. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2023. Т. 123. № 3. С. 130-136.

42. Рудакова И.Г., Белова Ю.А., Котов А.С. Фармакорезистентная эпилепсия поддается лечению. Вестник эпилептологии. 2013. № 1.С.3 -7.

43. Соколова Т.В., Литовченко А.В., Парамонова Н.М., Касумов В.Р., Кравцова С.В., Нездоровина В.Г., Ситовская Д.А., Скитева Е.Н., Бажанова Е.Д., Забродская Ю.М. Глионейрональный апоптоз и нейровоспаление при фармакорезистентной височной эпилепсии. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2023;15(1):36-42.

44. Субботина О. П., Тибекина Л. М., Тонян С. Н. Клинико-диагностические особенности и эффективность хирургического лечения мезиальной височной эпилепсии. Вестник хирургии имени И. И. Грекова. 2022;181(3):91-99.

45. Федин А.И., Старых Е.В., Баранова О.А., Чеканов А.В., Торшин Д.В. Влияние эпилепсии в молодом возрасте на состояние сосудистого эндотелия. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2018. Т. 10. № 3. С. 14-18.

46. Федин А.И., Старых Е.В., Торшин Д.В. Окислительный стресс при эпилепсии. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2019. Т. 119. № 1. С. 97-101.

47. Филин АА, Тардов МВ, Кунельская НЛ, Власов ПН. Применение перампанела при фокальной фармакорезистентной эпилепсии: влияние на сон. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(6):49-53.

48. Фирсов К.В, Котов А.С. Многолетний катамнез у пациентов с катастрофическими формами эпилепсии. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2019;11(4):77-81. DOI: 10.14412/2074-2711-2019-4-77-81.

49. Фирсов К.В. Амирханян М.Г. Котов А.С. Информативность магнитно -резонансной томографии у взрослых больных с резистентными фокальными эпилепсиями. Клиническая геронтология. 2019; 25(7-8): 44-47.

50. Фирсов К.В., Амирханян М.Г., Котов А.С. Можно ли предсказать эффективность лечения фокальных эпилепсий у взрослых? Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2019;11(4):312-320.

51. Фирсов К.В., Котов А.С. Наблюдательное исследование информативности рутинной ЭЭГ и ночного ЭЭГ-видеомониторинга у взрослых пациентов с эпилепсией в условиях реальной клинической практики. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2019; 11 (2): 153-163.

52. Хачатрян С.Г., Тунян Ю.С. Дифференциальная диагностика ночных эпилептических и неэпилептических пароксизмальных феноменов у взрослых. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2013; 5 (3): 59-64.

53. Холин А.А., Федонюк И.Д., Колпакчи Л.М., Ильина Е.С., Мухин К.Ю. Аггравация эпилепсии при терапии леветирацетамом: наблюдение 28 клинических случаев, факторы риска и профилактика. Русский журнал детской неврологии. 2014. Т. 9. № 1. С. 5-22.

54. Abokrysha NT, Taha N, Shamloul R, Elsayed S, Osama W, Hatem G. Clinical, radiological and electrophysiological predictors for drug-resistant epilepsy. Egypt J Neurol Psychiatr Neurosurg. 2023;59(1):44. doi: 10.1186/s41983-023-00647-1. Epub 2023 Mar 29. PMID: 37009468; PMCID: PMC10052302.

55. Agashe S, Worrell G, Britton J, Noe K, Ritaccio A, Wirrell EC, Nickels KC, Cascino GD, Burkholder D. Cenobamate in Generalized Epilepsy and Combined Generalized and Focal Epilepsy. Neurol Clin Pract. 2023 Apr;13(2):e200133. doi: 10.1212/CPJ.0000000000200133. Epub 2023 Feb 15. PMID: 37064578; PMCID: PMC10103690.

56. Almoguera B, McGinnis E, Abrams D, Vazquez L, Cederquist A, Sleiman PM, Dlugos D, Hakonarson H; eMERGE Epilepsy Research Group. Drug-resistant epilepsy classified by a phenotyping algorithm associates with NTRK2. Acta Neurol Scand. 2019 Sep;140(3):169-176. doi: 10.1111/ane.13115. Epub 2019 Jun 20. PMID: 31070779.

57. Al-Shahi Salman R. The outlook for adults with epileptic seizure(s) associated with cerebral cavernous malformations or arteriovenous malformations. Epilepsia. 2012 Sep;53 Suppl 4:34-42. doi: 10.1111/j.1528-1167.2012.03611.x. PMID: 22946719.

58. An S, Malhotra K, Dilley C, Han-Burgess E, Valdez JN, Robertson J, Clark C, Westover MB, Sun J. Predicting drug-resistant epilepsy - A machine learning approach based on administrative claims data. Epilepsy Behav. 2018 Dec;89:118-125. doi: 10.1016/j.yebeh.2018.10.013. Epub 2018 Nov 7. PMID: 30412924; PMCID: PMC6461470.

59. Andrade DM. Genetic basis in epilepsies caused by malformations of cortical development and in those with structurally normal brain. Hum Genet. 2009 Jul;126(1):173-93. doi: 10.1007/s00439-009-0702-1. Epub 2009 Jun 18. PMID: 19536565.

60. Asadi-Pooya AA, Beniczky S, Rubboli G, Sperling MR, Rampp S, Perucca E. A pragmatic algorithm to select appropriate antiseizure medications in patients with epilepsy. Epilepsia. 2020 Aug;61(8):1668-1677. doi: 10.1111/epi.16610. Epub 2020 Jul 22. PMID: 32697354.

61. Asano E, Brown EC, Juhasz C. How to establish causality in epilepsy surgery. Brain Dev. 2013 Sep;35(8):706-20. doi: 10.1016/j.braindev.2013.04.004. Epub 2013 May 15. PMID: 23684007; PMCID: PMC3740064.

62. Aungaroon G, Mehta A, Horn PS, Franz DN. Stiripentol for Drug-Resistant Epilepsy Treatment in Tuberous Sclerosis Complex. Pediatr Neurol. 2023 Feb;139:86-92. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2022.11.017. Epub 2022 Nov 29. PMID: 36586162.

63. Auvin S, Galanopoulou AS, Moshe SL, Potschka H, Rocha L, Walker MC; TASK1 workgroup on drug-resistant epilepsy of the ILAE/AES Joint Translational Task Force. Revisiting the concept of drug-resistant epilepsy: A TASK1 report of the ILAE/AES Joint Translational Task Force. Epilepsia. 2023 Sep 7. doi: 10.1111/epi.17751. Epub ahead of print. PMID: 37676719.

64. Beck H. Plasticity of antiepileptic drug targets. Epilepsia. 2007;48 Suppl 1:14-8. doi: 10.1111/j.1528-1167.2007.00994.x. PMID: 17316408.

65. Benbadis SR. The EEG in nonepileptic seizures. J Clin Neurophysiol. 2006;23(4):340-352. doi:10.1097/01.wnp.0000228863.92618.cf.

66. Benbadis SR. What can EEG-video monitoring do for you and your patients? J Fla Med Assoc. 1997 Jun-Jul;84(5):320-2. PMID: 9260437.

67. Bernasconi A, Cendes F, Theodore WH, Gill RS, Koepp MJ, Hogan RE, Jackson GD, Federico P, Labate A, Vaudano AE, Blümcke I, Ryvlin P, Bernasconi N. Recommendations for the use of structural magnetic resonance imaging in the care of patients with epilepsy: A consensus report from the International League Against Epilepsy Neuroimaging Task Force. Epilepsia. 2019 Jun;60(6):1054-1068. doi: 10.1111/epi.15612. Epub 2019 May 28. PMID: 31135062.

68. Bianchin MM, Velasco TR, Wichert-Ana L, Dos Santos AC, Sakamoto AC. Understanding the association of neurocysticercosis and mesial temporal lobe epilepsy and its impact on the surgical treatment of patients with drug-resistant epilepsy. Epilepsy Behav. 2017 Nov;76:168-177. doi: 10.1016/j.yebeh.2017.02.030. Epub 2017 Apr 24. PMID: 28462844.

69. Blond BN, Hirsch LJ, Mattson RH. Misperceptions on the chance of seizure freedom with antiseizure medications after two failed trials. Epilepsia. 2020 Aug;61(8):1789-1790. doi: 10.1111/epi.16594. Epub 2020 Jul 8. PMID: 32640071.

70. Blümcke I, Thom M, Aronica E, Armstrong DD, Bartolomei F, Bernasconi A, Bernasconi N, Bien CG, Cendes F, Coras R, Cross JH, Jacques TS, Kahane P, Mathern GW, Miyata H, Moshe SL, Oz B, Özkara Q, Perucca E, Sisodiya S, Wiebe S, Spreafico R. International consensus classification of hippocampal sclerosis in temporal lobe epilepsy: a Task Force report from the ILAE Commission on Diagnostic Methods. Epilepsia. 2013 Jul;54(7):1315-29. doi: 10.1111/epi.12220. Epub 2013 May 20. PMID: 23692496.

71. Bohm P, McKay J, Lucas J, Sabsevitz D, Feyissa AM, Ritaccio T, Grewal SS, Wharen RE, Gupta V, Tatum WO. Wada testing and fMRI in a polyglot evaluated for epilepsy surgery. Epileptic Disord. 2020 Apr 1;22(2):207-213. doi: 10.1684/epd.2020.1145. PMID: 32301728.

72. Boschiero MN, Camporeze B, Santos JSD, Costa LBD, Bonafe GA, Queiroz LS, Van Roost D, Marson FAL, de Aguiar PHP, Ortega MM. The single nucleotide variant n.60G>C in the microRNA-146a associated with susceptibility to drug-resistant epilepsy. Epilepsy Res. 2020 May;162:106305. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2020.106305. Epub 2020 Feb 29. PMID: 32155539.

73. Bresnahan R, Hill RA, Wang J. Perampanel add-on for drug-resistant focal epilepsy. Cochrane Database Syst Rev. 2023 Apr 14;4(4):CD010961. doi: 10.1002/14651858.CD010961.pub2. PMID: 37059702; PMCID: PMC10103545.

74. Brodie M., Schachter S. Fast Facts - Epilepsy. Oxford: Health Press Limited 2001; 82.

75. Bromfield EB. Epilepsy in patients with brain tumors and other cancers. Rev Neurol Dis. 2004;1 Suppl 1:S27-33. PMID: 16400292.

76. Campos-Bedolla P, Feria-Romero I, Orozco-Suarez S. Factors not considered in the study of drug-resistant epilepsy: Drug-resistant epilepsy: Assessment of neuroinflammation. Epilepsia Open. 2022 Mar 5. doi: 10.1002/epi4.12590. Epub ahead of print. PMID: 35247028.

77. Cendes F, Theodore WH, Brinkmann BH, Sulc V, Cascino GD. Neuroimaging of epilepsy. Handb Clin Neurol. 2016;136:985-1014. doi: 10.1016/B978-0-444-53486-6.00051-X. PMID: 27430454; PMCID: PMC5256664.

78. Cendes F. Neuroimaging predictors of AED resistance in new-onset epilepsies. Epilepsia. 2011 Jul;52 Suppl 4:7-9. doi: 10.1111/j.1528-1167.2011.03143.x. PMID: 21732933.

79. Chen Z, Brodie MJ, Liew D, Kwan P. Treatment Outcomes in Patients With Newly Diagnosed Epilepsy Treated With Established and New Antiepileptic Drugs: A 30-Year Longitudinal Cohort Study. JAMA Neurol. 2018 Mar 1;75(3):279-286. doi: 10.1001/jamaneurol.2017.3949. Erratum in: JAMA Neurol. 2018 Mar 1;75(3):384. PMID: 29279892; PMCID: PMC5885858.

80. Choi H, Hayat MJ, Zhang R, Hirsch LJ, Bazil CW, Mendiratta A, Kato K, Javed A, Legge AW, Buchsbaum R, Resor S, Heiman GA. Drug-resistant epilepsy in adults: Outcome trajectories after failure of two medications. Epilepsia. 2016 Jul;57(7):1152-60. doi: 10.1111/epi.13406. Epub 2016 Jun 6. PMID: 27265407.

81. Choi J, Kim SY, Kim H, Lim BC, Hwang H, Chae JH, Kim KJ, Oh S, Kim EY, Shin JS. Serum a-synuclein and IL-1ß are increased and correlated with measures of disease severity in children with epilepsy: potential prognostic biomarkers? BMC Neurol.

2020 Mar 9;20(1):85. doi: 10.1186/s12883-020-01662-y. PMID: 32151248; PMCID: PMC7061464.

82. Cockerell OC, Johnson AL, Sander JW, Hart YM, Shorvon SD. Remission of epilepsy: results from the National General Practice Study of Epilepsy. Lancet. 1995 Jul 15;346(8968):140-4. doi: 10.1016/s0140-6736(95)91208-8. PMID: 7603228.

83. Conte F, Van Paesschen W, Legros B, Depondt C. The Epilepsy Surgery Grading Scale: Validation in an independent population with drug-resistant focal epilepsy. Epilepsia. 2019 Aug;60(8):e78-e82. doi: 10.1111/epi.16096. Epub 2019 Jun 27. PMID: 31247119.

84. Crino PB. Malformations of cortical development: molecular pathogenesis and experimental strategies. Adv Exp Med Biol. 2004;548:175-91. doi: 10.1007/978-1-4757-6376-8_13. PMID: 15250594.

85. Czuczwar P, Kaczmarczyk K, Wierzchowska-Cioch E, Luszczki JJ, Czuczwar SJ. Lekoopornosc w padaczce [Drug resistance in epilepsy]. Przegl Lek. 2009;66(11):963-6. Polish. PMID: 20297639.

86. Dai Y, Wang M, Zhong D, Xu X. Bacillus subtilis plays a role in the inhibition of transporter ABCB1 in Caco-2 cells. Epilepsy Res. 2022 Jul;183:106925. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2022.106925. Epub 2022 Apr 14. PMID: 35526327.

87. de Greef BT, Schreuder FH, Vlooswijk MC, Schreuder AH, Rooyer FA, van Oostenbrugge RJ, Rouhl RP. Early seizures after intracerebral hemorrhage predict drug-resistant epilepsy. J Neurol. 2015 Mar;262(3):541-6. doi: 10.1007/s00415-014-7592-4. Epub 2014 Dec 5. PMID: 25476693.

88. DeGasperis SM, Webster R, Pohl D. Cannabis Treatment in Children with Epilepsy: Practices of Canadian Neurologists. Can J Neurol Sci. 2020 Jul;47(4):511-518. doi: 10.1017/cjn.2020.50. Epub 2020 Mar 4. PMID: 32127067.

89. Dixit AB, Banerjee J, Srivastava A, Tripathi M, Sarkar C, Kakkar A, Jain M, Chandra PS. RNA-seq analysis of hippocampal tissues reveals novel candidate genes for drug refractory epilepsy in patients with MTLE-HS. Genomics. 2016 May;107(5):178-88. doi: 10.1016/j.ygeno.2016.04.001. Epub 2016 Apr 14. PMID: 27094248.

90. Dlugos DJ, Sammel MD, Strom BL, Farrar JT. Response to first drug trial predicts outcome in childhood temporal lobe epilepsy. Neurology. 2001 Dec 26;57(12):2259-64. doi: 10.1212/wnl.57.12.2259. PMID: 11756607.

91. Dugan P, Carlson C, Jetté N, Wiebe S, Bunch M, Kuzniecky R, French J. Derivation and initial validation of a surgical grading scale for the preliminary evaluation of adult patients with drug-resistant focal epilepsy. Epilepsia. 2017 May;58(5):792-800. doi: 10.1111/epi.13730. Epub 2017 Apr 4. PMID: 28378422.

92. Dupont S. Epilepsie et tumeurs cérébrales [Epilepsy and brain tumors]. Rev Neurol (Paris). 2008;164(6-7):517-522. doi:10.1016/j.neurol.2008.03.016.

93. Elliott J, DeJean D, Potter BK, Coyle D, Clifford T, McCoy B, Wells GA. Neurologists' perspectives on medical cannabis for pediatric drug-resistant epilepsy in Canada: A qualitative interview study. Seizure. 2020 May;78:118-126. doi: 10.1016/j.seizure.2020.04.002. Epub 2020 Apr 18. PMID: 32361185.

94. Elliott J, McCoy B, Clifford T, Potter BK, Skidmore B, Wells GA, Coyle D. Cost-effectiveness of cannabinoids for pediatric drug-resistant epilepsy: protocol for a systematic review of economic evaluations. Syst Rev. 2019 Mar 27;8(1):75. doi: 10.1186/s13643-019-0990-z. PMID: 30917869; PMCID: PMC6436234.

95. Espinosa-Jovel C. Cannabinoids in epilepsy: Clinical efficacy and pharmacological considerations. Neurologia (Engl Ed). 2020 Apr 18:S0213-4853(20)30040-2. English, Spanish. doi: 10.1016/j.nrl.2020.02.005. Epub ahead of print. PMID: 32317123.

96. Fisher RS, Acevedo C, Arzimanoglou A, Bogacz A, Cross JH, Elger CE, Engel J Jr, Forsgren L, French JA, Glynn M, Hesdorffer DC, Lee BI, Mathern GW, Moshé SL, Perucca E, Scheffer IE, Tomson T, Watanabe M, Wiebe S. ILAE official report: a practical clinical definition of epilepsy. Epilepsia. 2014 Apr;55(4):475-82. doi: 10.1111/epi.12550. Epub 2014 Apr 14. PMID: 24730690.

97. Fisher RS, Cross JH, French JA, Higurashi N, Hirsch E, Jansen FE, Lagae L, Moshé SL, Peltola J, Roulet Perez E, Scheffer IE, Zuberi SM. Operational classification of seizure types by the International League Against Epilepsy: Position

Paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology. Epilepsia. 2017 Apr;58(4):522-530. doi: 10.1111/epi.13670. Epub 2017 Mar 8. PMID: 28276060.

98. Ghaffari-Rafi A, Leon-Rojas J. Investigatory pathway and principles of patient selection for epilepsy surgery candidates: a systematic review. BMC Neurol. 2020 Mar 17;20(1):100. doi: 10.1186/s12883-020-01680-w. PMID: 32183734; PMCID: PMC7079385.

99. Gharaylou Z, Oghabian MA, Azizi Z, Hadjighassem M. Brain microstructural abnormalities correlate with KCC2 downregulation in refractory epilepsy. Neuroreport. 2019 Apr 10;30(6):409-414. doi: 10.1097/WNR.0000000000001216. PMID: 30817684.

100. Ghareeb F, Duffau H. Intractable epilepsy in paralimbic Word Health Organization Grade II gliomas: should the hippocampus be resected when not invaded by the tumor? J Neurosurg. 2012 Jun;116(6):1226-34. doi: 10.3171/2012.1.JNS112120. Epub 2012 Mar 9. PMID: 22404676.

101. Gomez-Ibanez A, McLachlan RS, Mirsattari SM, Diosy DC, Burneo JG. Prognostic factors in patients with refractory idiopathic generalized epilepsy. Epilepsy Res. 2017 Feb;130:69-73. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2017.01.011. Epub 2017 Jan 28. PMID: 28157601.

102. Guerrini R, Sicca F, Parmeggiani L. Epilepsy and malformations of the cerebral cortex. Epileptic Disord. 2003 Sep;5 Suppl 2:S9-26. PMID: 14617417.

103. Hui AC, Kwan P, Leung TW, Soo Y, Mok VC, Wong LK. Diagnostic value and safety of long-term video-EEG monitoring. Hong Kong Med J. 2007 Jun;13(3):228-30. PMID: 17548912.

104. Hupalo M, Wojcik R, Jaskolski DJ. Intracranial video-EEG monitoring in presurgical evaluation of patients with refractory epilepsy. Neurol Neurochir Pol. 2017 May-Jun;51(3):201 -207. doi: 10.1016/j.pjnns.2017.02.002. Epub 2017 Mar 2. PMID: 28279512.

105. Incecik F, Herguner MO, Mert G, Erdem S, Altunba§ak S. Ring chromosome 14 syndrome presenting with intractable epilepsy: a case report. Turk J Pediatr. 2013 Sep-Oct;55(5):549-51. PMID: 24382541.

106. Janmohamed M, Brodie MJ, Kwan P. Pharmacoresistance - Epidemiology, mechanisms, and impact on epilepsy treatment. Neuropharmacology. 2020 May 15;168:107790. doi: 10.1016/j.neuropharm.2019.107790. Epub 2019 Sep 24. PMID: 31560910.

107. Jeong A, Nakagawa JA, Wong M. Predictors of Drug-Resistant Epilepsy in Tuberous Sclerosis Complex. J Child Neurol. 2017 Dec;32(14):1092-1098. doi: 10.1177/0883073817737446. PMID: 29129154; PMCID: PMC5773119.

108. Josephson CB, Rosenow F, Al-Shahi Salman R. Intracranial Vascular Malformations and Epilepsy. Semin Neurol. 2015 Jun;35(3):223-34. doi: 10.1055/s-0035-1552621. Epub 2015 Jun 10. PMID: 26060902.

109. Kanner AM, Ashman E, Gloss D, Harden C, Bourgeois B, Bautista JF, Abou-Khalil B, Burakgazi-Dalkilic E, Llanas Park E, Stern J, Hirtz D, Nespeca M, Gidal B, Faught E, French J. Practice guideline update summary: Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs II: Treatment-resistant epilepsy: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. Neurology. 2018 Jul 10;91(2):82-90. doi: 10.1212/WNL.0000000000005756. Epub 2018 Jun 13. Erratum in: Neurology. 2018 Dec 11;91(24):1117. PMID: 29898974.

110. Kargiotis O, Markoula S, Kyritsis AP. Epilepsy in the cancer patient. Cancer Chemother Pharmacol. 2011 Mar;67(3):489-501. doi: 10.1007/s00280-011-1569-0. Epub 2011 Feb 9. PMID: 21305288.

111. Kobow K, El-Osta A, Blumcke I. The methylation hypothesis of pharmacoresistance in epilepsy. Epilepsia. 2013 May;54 Suppl 2:41-7. doi: 10.1111/epi.12183. PMID: 23646970.

112. Kochen S, Villanueva M, Bayarres L, Daza-Restrepo A, Gonzalez Martinez S, Oddo S. Cannabidiol as an adjuvant treatment in adults with drug-resistant focal epilepsy. Epilepsy Behav. 2023 Jul;144:109210. doi: 10.1016/j.yebeh.2023.109210. Epub 2023 May 15. PMID: 37196452.

113. Kun Y, Zejun D, Jian Z, Feng Z, Changqing L, Xueling Q. Surgical histopathologic findings of 232 Chinese children cases with drug-resistant seizures. Brain

Behav. 2020 Apr;10(4):e01565. doi: 10.1002/brb3.1565. Epub 2020 Feb 14. PMID: 32058680; PMCID: PMC7177591.

114. Kuzniecky RI. Malformations of cortical development and epilepsy, part 1: diagnosis and classification scheme. Rev Neurol Dis. 2006 Fall;3(4):151-62. PMID: 17224898.

115. Kwan P, Arzimanoglou A, Berg AT, Brodie MJ, Allen Hauser W, Mathern G, Moshe SL, Perucca E, Wiebe S, French J. Definition of drug resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia. 2010 Jun;51(6):1069-77. doi: 10.1111/j.1528-1167.2009.02397.x. Epub 2009 Nov 3. Erratum in: Epilepsia. 2010 Sep;51(9):1922. PMID: 19889013.

116. Kwan P, Brodie MJ. Early identification of refractory epilepsy. N Engl J Med. 2000 Feb 3;342(5):314-9. doi: 10.1056/NEJM200002033420503. PMID: 10660394.

117. Kwan P, Brodie MJ. Effectiveness of first antiepileptic drug. Epilepsia. 2001 0ct;42(10):1255-60. doi: 10.1046/j.1528-1157.2001.04501.x. PMID: 11737159.

118. Kwan P, Brodie MJ. Refractory epilepsy: mechanisms and solutions. Expert Rev Neurother. 2006 Mar;6(3):397-406. doi: 10.1586/14737175.6.3.397. PMID: 16533143.

119. Lagger I, Garino E, Martinez O, Knorre E, Ernst G, Burgueno AL. Risk factors for drug-resistant epilepsy in adult patients. Med Clin (Barc). 2023 Apr 10:S0025-7753(23)00141-0. English, Spanish. doi: 10.1016/j.medcli.2023.03.006. Epub ahead of print. PMID: 37045668.

120. Laskier V, Agyei-Kyeremateng KK, Eddy AE, Patel D, Mulheron S, James S, Thomas RH, Sander JW. Cost-effectiveness of cenobamate for focal seizures in people with drug-resistant epilepsy. Epilepsia. 2023 Apr;64(4):843-856. doi: 10.1111/epi.17506. Epub 2023 Feb 14. PMID: 36625423.

121. Lason W. Mechanizmy lekoopornosci w padaczce [Mechanisms of drug resistance in epilepsy]. Przegl Lek. 2006;63(11):1218-20. Polish. PMID: 17348420.

122. Leontariti M, Avgeris M, Katsarou MS, Drakoulis N, Siatouni A, Verentzioti A, Alexoudi A, Fytraki A, Patrikelis P, Vassilacopoulou D, Gatzonis S, Sideris DC.

Circulating miR-146a and miR-134 in predicting drug-resistant epilepsy in patients with focal impaired awareness seizures. Epilepsia. 2020 May;61(5):959-970. doi: 10.1111/epi.16502. Epub 2020 Apr 21. PMID: 32314378.

123. Leventer RJ, Guerrini R, Dobyns WB. Malformations of cortical development and epilepsy. Dialogues Clin Neurosci. 2008;10(1):47-62. doi: 10.31887/DCNS.2008.10.1/rjleventer. PMID: 18472484; PMCID: PMC3181860.

124. Lukawski K, Czuczwar SJ. Understanding mechanisms of drug resistance in epilepsy and strategies for overcoming it. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2021 Sep;17(9):1075-1090. doi: 10.1080/17425255.2021.1959912. Epub 2021 Aug 6. PMID: 34310255.

125. MacDonald BK, Johnson AL, Goodridge DM, Cockerell OC, Sander JW, Shorvon SD. Factors predicting prognosis of epilepsy after presentation with seizures. Ann Neurol. 2000 Dec;48(6):833-41. Erratum in: Ann Neurol 2001 Apr;49(4):547. Erratum in: Ann Neurol 2001 Dec;50(6):830. PMID: 11117539.

126. Malmgren K, Thom M. Hippocampal sclerosis--origins and imaging. Epilepsia. 2012 Sep;53 Suppl 4:19-33. doi: 10.1111/j.1528-1167.2012.03610.x. PMID: 22946718.

127. Medina-Pizarro M, Spencer DD, Damisah EC. Recent advances in epilepsy surgery. Curr Opin Neurol. 2023 Apr 1;36(2):95-101. doi: 10.1097/WC0.0000000000001134. Epub 2023 Jan 31. PMID: 36762633.

128. Mohanraj R, Brodie MJ. Early predictors of outcome in newly diagnosed epilepsy. Seizure. 2013 Jun;22(5):333-44. doi: 10.1016/j.seizure.2013.02.002. Epub 2013 Apr 11. PMID: 23583115.

129. Mohanraj R, Brodie MJ. Outcomes in newly diagnosed localization-related epilepsies. Seizure. 2005 Jul;14(5):318-23. doi: 10.1016/j.seizure.2005.04.002. PMID: 15876543.

130. Morales-Chacón LM, Bosch-Bayard J, Bender-del Busto JE, García-Maeso I, Galán-García L. Evaluación videoelectroencefalográfica complementada con análisis espectral y de las fuentes generadoras del electroencefalograma en pacientes con epilepsia del lóbulo temporal medial resistente a los fármacos [Video-EEG evaluation

complemented by spectral and EEG source analysis in patients with medication-resistant medial temporal lobe epilepsy]. Rev Neurol. 2007 Feb 1-15;44(3):139-45. Spanish. PMID: 17285517.

131. Mula M, Zaccara G, Galimberti CA, Ferro B, Canevini MP, Mascia A, Mecarelli O, Michelucci R, Pisani LR, Specchio LM, Striano S, Perucca E. Validated outcome of treatment changes according to International League Against Epilepsy criteria in adults with drug-resistant focal epilepsy. Epilepsia. 2019 Jun;60(6):1114-1123. doi: 10.1111/epi.14685. Epub 2019 Mar 13. PMID: 30866058; PMCID: PMC6850288.

132. Orozco-Hernández JP, Quintero-Moreno JF, Marín-Medina DS, Valencia-Vásquez A, Villada HC, Lizcano A, Martínez JW. Multivariable prediction model of drug resistance in adult patients with generalized epilepsy from Colombia: A case-control study. Epilepsy Behav. 2018 Nov;88:176-180. doi: 10.1016/j.yebeh.2018.09.025. Epub 2018 Oct 2. PMID: 30290326.

133. Patterson KP, Baram TZ, Shinnar S. Origins of temporal lobe epilepsy: febrile seizures and febrile status epilepticus. Neurotherapeutics. 2014 Apr;11(2):242-50. doi: 10.1007/s13311-014-0263-4. PMID: 24604424; PMCID: PMC3996115.

134. Pérez-Pérez D, Frías-Soria CL, Rocha L. Drug-resistant epilepsy: From multiple hypotheses to an integral explanation using preclinical resources. Epilepsy Behav. 2021 Aug;121(Pt B):106430. doi: 10.1016/j.yebeh.2019.07.031. Epub 2019 Aug 2. PMID: 31378558.

135. Perucca E, Perucca P, White HS, Wirrell EC. Drug resistance in epilepsy. Lancet Neurol. 2023 Jun 20:S1474-4422(23)00151-5. doi: 10.1016/S1474-4422(23)00151-5. Epub ahead of print. PMID: 37352888.

136. Peters AC, Brouwer OF, Geerts AT, Arts WF, Stroink H, van Donselaar CA. Randomized prospective study of early discontinuation of antiepileptic drugs in children with epilepsy. Neurology. 1998 Mar;50(3):724-30. doi: 10.1212/wnl.50.3.724. PMID: 9521264.

137. Pillai JA, Haut SR. Patients with epilepsy and psychogenic non-epileptic seizures: an inpatient video-EEG monitoring study. Seizure. 2012;21(1):24-27. doi:10.1016/j.seizure.2011.09.002.

138. Pohlmann-Eden B, Crocker CE, Schmidt MH. A conceptual framework for the use of neuroimaging to study and predict pharmacoresistance in epilepsy. Epilepsia. 2013 May;54 Suppl 2:75-9. doi: 10.1111/epi.12190. PMID: 23646977.

139. Pong AW, Xu KJ, Klein P. Recent advances in pharmacotherapy for epilepsy. Curr Opin Neurol. 2023 Apr 1;36(2):77-85. doi: 10.1097/Wc0.0000000000001144. Epub 2023 Feb 10. PMID: 36762638.

140. Rajneesh KF, Binder DK. Tumor-associated epilepsy. Neurosurg Focus. 2009 Aug;27(2):E4. doi: 10.3171/2009.5.F0CUS09101. PMID: 19645560.

141. Remy S, Beck H. Molecular and cellular mechanisms of pharmacoresistance in epilepsy. Brain. 2006 Jan;129(Pt 1):18-35. doi: 10.1093/brain/awh682. Epub 2005 Nov 29. PMID: 16317026.

142. Rocha L, Frías-Soria CL, Ortiz JG, Auzmendi J, Lazarowski A. Is cannabidiol a drug acting on unconventional targets to control drug-resistant epilepsy? Epilepsia Open. 2020 Jan 17;5(1):36-49. doi: 10.1002/epi4.12376. PMID: 32140642; PMCID: PMC7049809.

143. Rocha L. Introduction to the special issue "Redesigning the hypotheses for drug-resistant epilepsy". Epilepsia Open. 2022 Jan 27. doi: 10.1002/epi4.12582. Epub ahead of print. PMID: 35088580.

144. Roy PL, Ronquillo LH, Ladino LD, Tellez-Zenteno JF. Risk factors associated with drug resistant focal epilepsy in adults: A case control study. Seizure. 2019 Dec;73:46-50. doi: 10.1016/j.seizure.2019.10.020. Epub 2019 Nov 5. PMID: 31734466.

145. Santana-Gomez CE, Engel J Jr, Staba R. Drug-resistant epilepsy and the hypothesis of intrinsic severity: What about the high-frequency oscillations? Epilepsia Open. 2021 Dec 3. doi: 10.1002/epi4.12565. Epub ahead of print. PMID: 34861102.

146. Santos-Santos A, Morales-Chacón LM, Galan-Garcia L, Machado C. Short and long term prediction of seizure freedom in drug-resistant focal epilepsy surgery. Clin Neurol Neurosurg. 2023 Jul;230:107753. doi: 10.1016/j.clineuro.2023.107753. Epub 2023 May 19. PMID: 37245454.

147. Scheffer IE, Berkovic S, Capovilla G, Connolly MB, French J, Guilhoto L, Hirsch E, Jain S, Mathern GW, Moshé SL, Nordli DR, Perucca E, Tomson T, Wiebe S,

Zhang YH, Zuberi SM. ILAE classification of the epilepsies: Position paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology. Epilepsia. 2017 Apr;58(4):512-521. doi: 10.1111/epi.13709. Epub 2017 Mar 8. PMID: 28276062; PMCID: PMC5386840.

148. Seaver LH, DeRoos S, Andersen NJ, Betz B, Prokop J, Lannen N, Jordan R, Rajasekaran S. Lethal NARS2-Related Disorder Associated With Rapidly Progressive Intractable Epilepsy and Global Brain Atrophy. Pediatr Neurol. 2018 Dec;89:26-30. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2018.07.014. Epub 2018 Aug 4. PMID: 30327238.

149. Servilha-Menezes G, Garcia-Cairasco N. A complex systems view on the current hypotheses of epilepsy pharmacoresistance. Epilepsia Open. 2022 Mar 6. doi: 10.1002/epi4.12588. Epub ahead of print. PMID: 35253410.

150. Sheilabi MA, Takeshita LY, Sims EJ, Falciani F, Princivalle AP. The Sodium Channel B4-Subunits are Dysregulated in Temporal Lobe Epilepsy Drug-Resistant Patients. Int J Mol Sci. 2020 Apr 22;21(8):2955. doi: 10.3390/ijms21082955. PMID: 32331418; PMCID: PMC7216270.

151. Shinnar S, Berg AT, Moshe SL, Kang H, O'Dell C, Alemany M, Goldensohn ES, Hauser WA. Discontinuing antiepileptic drugs in children with epilepsy: a prospective study. Ann Neurol. 1994 May;35(5):534-45. doi: 10.1002/ana.410350506. PMID: 8179299.

152. Sidhu MK, Duncan JS, Sander JW. Neuroimaging in epilepsy. Curr Opin Neurol. 2018 Aug;31(4):371-378. doi: 10.1097/WC0.0000000000000568. PMID: 29782369.

153. Sillanpää M. Remission of seizures and predictors of intractability in long-term follow-up. Epilepsia. 1993 Sep-0ct;34(5):930-6. doi: 10.1111/j.1528-1157.1993.tb02114.x. PMID: 8404749.

154. Sisodiya SM. Malformations of cortical development: burdens and insights from important causes of human epilepsy. Lancet Neurol. 2004 Jan;3(1):29-38. doi: 10.1016/s1474-4422(03)00620-3. PMID: 14693109.

155. Stefanatou M, Gatzonis S, Peskostas A, Paraskevas G, Koutroumanidis M. Drug-responsive versus drug-refractory mesial temporal lobe epilepsy: a single-center

prospective outcome study. Postgrad Med. 2019 Sep;131(7):479-485. doi: 10.1080/00325481.2019.1663126. Epub 2019 Sep 12. PMID: 31513436.

156. Stevelink R, Sanders MW, Tuinman MP, Brilstra EH, Koeleman BP, Jansen FE, Braun KP. Epilepsy surgery for patients with genetic refractory epilepsy: a systematic review. Epileptic Disord. 2018 Apr 1;20(2):99-115. doi: 10.1684/epd.2018.0959. PMID: 29620010.

157. Sun Y, Seneviratne U, Perucca P, Chen Z, Tan MK, O'Brien TJ, D'Souza W, Kwan P. Generalized polyspike train: An EEG biomarker of drug-resistant idiopathic generalized epilepsy. Neurology. 2018 Nov 6;91(19):e1822-e1830. doi: 10.1212/WNL.0000000000006472. Epub 2018 Oct 12. Erratum in: Neurology. 2018 Dec 11;91(24):1117. PMID: 30315071.

158. Tao H, Si L, Zhou X, Liu Z, Ma Z, Zhou H, Zhong W, Cui L, Zhang S, Li Y, Ma G, Zhao J, Huang W, Yao L, Xu Z, Zhao B, Li K. Role of glyoxalase I gene polymorphisms in late-onset epilepsy and drug-resistant epilepsy. J Neurol Sci. 2016 Apr 15;363:200-6. doi: 10.1016/j.jns.2016.01.052. Epub 2016 Jan 27. PMID: 27000251.

159. Tavakol S, Royer J, Lowe AJ, Bonilha L, Tracy JI, Jackson GD, Duncan JS, Bernasconi A, Bernasconi N, Bernhardt BC. Neuroimaging and connectomics of drug-resistant epilepsy at multiple scales: From focal lesions to macroscale networks. Epilepsia. 2019 Apr;60(4):593-604. doi: 10.1111/epi.14688. Epub 2019 Mar 19. PMID: 30889276; PMCID: PMC6447443.

160. Thom M, Sisodiya SM, Beckett A, Martinian L, Lin WR, Harkness W, Mitchell TN, Craig J, Duncan J, Scaravilli F. Cytoarchitectural abnormalities in hippocampal sclerosis. J Neuropathol Exp Neurol. 2002 Jun;61(6):510-9. doi: 10.1093/jnen/61.6.510. PMID: 12071634.

161. Uliel-Sibony S, Chernuha V, Meirson H, Fattal-Valevski A. Medical treatment of tuberous sclerosis-related epilepsy. Childs Nerv Syst. 2020 Oct;36(10):2511-2517. doi: 10.1007/s00381-020-04772-7. Epub 2020 Aug 22. PMID: 32829444.

162. Villanueva V, Codina M, Elices E. Management of epilepsy in oncological patients. Neurologist. 2008 Nov;14(6 Suppl 1):S44-54. doi: 10.1097/01.nrl.0000340791.53413.f4. PMID: 19225370.

163. Villanueva V, Gutiérrez A, García M, Beltrán A, Palau J, Conde R, Smeyers P, Rubio P, Gómez E, Rubio T, Sanjuán A, Avila C, Martínez JC, Belloch V, Pérez-Velasco R, Campo A, Domínguez J. Usefulness of Video-EEG monitoring in patients with drug-resistant epilepsy. Neurologia. 2011 Jan-Feb;26(1):6-12. English, Spanish. doi: 10.1016/j.nrl.2010.09.029. Epub 2010 Dec 8. PMID: 21163203.

164. Voll A, Hernández-Ronquillo L, Buckley S, Téllez-Zenteno JF. Predicting drug resistance in adult patients with generalized epilepsy: A case-control study. Epilepsy Behav. 2015 Dec;53:126-30. doi: 10.1016/j.yebeh.2015.09.027. Epub 2015 Nov 10. PMID: 26561950.

165. Vucetic Tadic B, Kravljanac R, Sretenovic V, Martic J, Vukomanovic V. The features of neonatal seizures as predictors of drug-resistant epilepsy in children. Epilepsy Behav. 2020 May;106:107004. doi: 10.1016/j.yebeh.2020.107004. Epub 2020 Mar 14. PMID: 32179504.

166. Walker MC, Kullmann DM. Optogenetic and chemogenetic therapies for epilepsy. Neuropharmacology. 2020 May 15;168:107751. doi: 10.1016/j.neuropharm.2019.107751. Epub 2019 Sep 5. PMID: 31494141.

167. Wirrell EC, Nabbout R, Scheffer IE, Alsaadi T, Bogacz A, French JA, Hirsch E, Jain S, Kaneko S, Riney K, Samia P, Snead OC, Somerville E, Specchio N, Trinka E, Zuberi SM, Balestrini S, Wiebe S, Cross JH, Perucca E, Moshé SL, Tinuper P. Methodology for classification and definition of epilepsy syndromes with list of syndromes: Report of the ILAE Task Force on Nosology and Definitions. Epilepsia. 2022 Jun;63(6):1333-1348. doi: 10.1111/epi.17237. Epub 2022 May 3. PMID: 35503715.

168. World Medical Association. World Medical Association Declaration of Helsinki: ethical principles for medical research involving human subjects. JAMA. 2013 Nov 27;310(20):2191-4. doi: 10.1001/jama.2013.281053. PMID: 24141714.

169. Wu J, Wang L, Huang Y, Wu Q, Luo X, Li Y, Ren S, Wu G. Cognitive Impairment and Mossy Fiber Sprouting in a Rat Model of Drug-resistant Epilepsy Induced by Lithium-pilocarpine. Curr Neurovasc Res. 2021;18(4):374-380. doi: 10.2174/1567202618666210917155408. PMID: 34538230.

170. Xue-Ping W, Hai-Jiao W, Li-Na Z, Xu D, Ling L. Risk factors for drug-resistant epilepsy: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2019 Jul;98(30):e16402. doi: 10.1097/MD.0000000000016402. PMID: 31348240; PMCID: PMC6708813.

171. Yu L, Liao WP, Yi YH, Qiu G. ABCB1 G2677T/A polymorphism is associated with the risk of drug-resistant epilepsy in Asians. Epilepsy Res. 2015 Sep;115:100-8. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2015.05.015. Epub 2015 Jun 2. PMID: 26220385.

172. Zhu H, Zhang M, Fu Y, Long H, Xiao W, Feng L, Xiao B, Zhou L. Effects of AQP4 and KCNJ10 Gene Polymorphisms on Drug Resistance and Seizure Susceptibility in Chinese Han Patients with Focal Epilepsy. Neuropsychiatr Dis Treat. 2020 Jan 9;16:119-129. doi: 10.2147/NDT.S231352. PMID: 32021205; PMCID: PMC6957104.