Фармакокинетическое исследование нового отечественного лекарственного средства содержащего налтрексон тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат биологических наук Гусейнова Саида Вахид кызы

• Гусейнова Саида Вахид кызы
• кандидат биологических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Гусейнова Саида Вахид кызы

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1. Роль налтрексона в лечении героиновой наркомании.9.

1.2. Фармакокинетика налтрексона.

1.3. Методы определения налтрексона в биологических жидкостях.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Реактивы, материалы и оборудование используемые в работе.

2.2. Характеристика объектов и тактика фармакокинетического исследования.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Разработка методики анализа налтрексона и его метаболита методом ВЭЖХ.

3.1.1. Выбор условий хроматографирования.

3.1.2. Количественное определение налтрексона и его метаболита в растворах.

3.1.3. Изолирование из плазмы крови.

3.1.4. Количественное определение налтрексона и его метаболита в плазме крови.

3.2. Изучение высвобождения налтрексона из новой лекарственной формы в тесте in vitro.

3.2.1. Подбор условий изучения высвобождение налтрексона в условиях in vitro.

3.2.2. Результаты высвобождения налтрексона из новой пролонгированной формы в условиях in vitro.

3.3. Доклиническое фармакокинетическое исследование новой пролонгированной формы налтрексона.

3.3.1. Динамика концентрации налтрексона у собак после введения пролонгированной формы налтрексона.

3.3.2. Динамика концентрации налтрексона у крыс после введения пролонгированной формы налтрексона.

3.4. Изучение равновесной концентрации налтрексона и его метаболита у больных наркоманией.

3.4.1. Динамика равновесной концентрации налтрексона после имплантации пролонгированной формы.

3.4.2. Динамика равновесной концентрации метаболита налтрексона после имплантации пролонгированной формы.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакокинетическое исследование нового отечественного лекарственного средства содержащего налтрексон»

Актуальность темы

Интенсивное изучение в последние годы антагонистов опиоидных рецепторов способствовало появлению новых подходов к лечению наркомании. Одним из перспективных препаратов данной группы является на-лтрексон. Фармакодинамические и фармакокинетические свойства на-лтрексона характеризуют его как активного конкурентного антагониста опиатных рецепторов. После приема внутрь налтрексон быстро всасывается из ЖКТ; у большинства пациентов пик концентрации отмечается через час после введения препарата. В организме налтрексон быстро метаболи-зируется с образованием основного активного метаболита 6-(3-налтрексола. Средняя концентрация налтрексона в плазме крови после перорального приема 100 мг составляет 18 нг/мл, а его метаболита 6-|3-налтрексола 160 нг/мл. Выводится препарат и его метаболиты в основном с мочой. Препарат и его метаболиты не куммулируют при курсовом приеме. Важной особенностью препарата является отсутствие привыкания к его антагонистическому действию в течение года и более его регулярного применения. Зарубежный опыт использования налтрексона свидетельствует о его высокой эффективности и хорошей переносимости. Накопленные сведения позволяют предполагать, что использование налтрексона может быть расширенно, в том числе для лечения героиновых наркоманий, осложненных алкоголизмом; для лечения полинаркоманий.

На АОЗТ "НПК ЭХО" совместно с ЗАО "Феделити Капитал" (Россия) был создан препарат Продетоксон, представляющий собой таблетки для имплантации, содержащие 1,0 г налтрексона.

Исходя из вышесказанного для внедрения Продетокона в клиническую практику представляется актуальным фармакокинетическое изучение препарата, что и определило цель и задачи работы.

Цель исследования

Провести фармакокинетическое исследование нового отечественного пролонгированного лекарственного средства, содержащего налтрексон.

Задачи исследования

1. Разработать методику ВЭЖХ-анализа налтрексона и его метаболита 6-(3-налтрексола в растворах и плазме крови.

2. Подобрать условия и провести изучение высвобождения налтрексона из новой пролонгированной формы в условиях in vitro (по тесту кинетика растворения).

3. Изучить динамику концентрации налтрексона в крови животных после имплантации препарата Продетоксон.

4. Оценить равновесную концентрацию налтрексона и его метаболита в плазме крови больных наркоманией после имплантации препарата Продетоксон.

Научная новизна

Проведено комплексное фармакокинетическое изучение высвобождения налтрексона из нового пролонгированного препарата Продетоксон в условиях in vitro и in vivo.

Впервые изучена динамика концентрации налтрексона и его метаболита после подкожной имплантации нового отечественного препарата Продетоксон у двух видах животных, и больных наркоманией. Доказано постепенное высвобождение налтрексона из новой лекарственной формы, обеспечивающее пролонгированный эффект.

Практическая значимость

Разработаны методики совместного ВЭЖХ-анализа налтрексона и его метаболита 6-р-налтрексола в плазме крови.

Определены уровни концентраций налтрексона и его активного метаболита в крови больных наркоманией после имплантации нового отечественного препарата Продетоксон.

Внедрение в практику

Методики количественного определения налтрексона и его метаболита 6-р-налтрексола в плазме крови используются в фармакокинетиче-ских исследованиях в Филиале «Клиническая фармакология» Научного центра биомедицинских технологий РАМН, Институте Клинической фармакологии НЦ ЭСМП.

Результаты исследований динамики концентрации налтрексона у животных и пациентов вошли в отчет по изучению нового отечественного препарата Продетоксон, на основании которого препарат был разрешен к медицинскому применению.

Апробация работы

Основные результаты доложены и обсуждены на совместной научно-практической конференции Филиала «Клиническая фармакология» НЦ БМТ РАМН, кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних заболеваний ММА имени И.М.Сеченова, Института клинической фармакологии НЦ ЭСМП (Москва, 2008 г.); на научно-практической конференции «Клиническая фармакология в России: достижения и перспективы» (Москва, 2004 г.); на II Всероссийском съезде фармацевтических работников (Сочи, 2005 г.).

Связь задач исследований с проблемным планом

Диссертационная работа выполнена в соответствии с научным направлением «Оптимизация фармакотерапии заболеваний внутренних органов посредством разработки рациональных методов контроля клинически значимых параметров фармакокинетики лекарственных средств» (номер государственной регистрации - 01.206.110468).

Публикации по работе

По результатам выполненных исследований опубликовано 5 печатных работы.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Разработанная методика определения налтрексона и его метаболита в плазме крови с помощью метода ВЭЖХ.

2. Высвобождение налтрексона из препарата Продетоксон в условиях in vitro.

3. Результаты фармакокинетического исследования нового препарата Продетоксон у животных.

4. Уровни концентрации налтрексона у пациентов после введения препарата Продетоксон.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 104 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, выводов, списка литературы из 108 названий (100 из которых зарубежные) и приложения. Работа иллюстрирована 15 рисунками и 12 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Гусейнова Саида Вахид кызы

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Разработана методика совместного определения налтрексона и его активного метаболита 6-|3-налтрексола в растворах и плазме крови методом ВЭЖХ с УФ-детектором и твердо-фазной экстракцией.

2. Подобраны условия определения высвобождения налтрексона из новой пролонгированной формы в условиях in vitro (по тесту кинетика растворения). Оптимальными признаны - аппарат «вращающаяся корзинка», среда растворения - 900 мл воды.

3. По результатам высвобождения in vitro установлено, что налтрексон постепенно высвобождается из таблеток для имплантации Продетоксон. Полнота и скорость высвобождения налтрексона in vitro составляют 22 % через 1 час, 61 % через 2 часа и 85 % через 6 часов. .

4. Изучена динамика концентрации налтрексона в крови животных после имплантации препарата Продетоксон. Показано, что максимальное значение концентрации налтрексона достигается на 3 день после имплантации и составляет в среднем около 89+3 нг/мл. На 60 день налтрексон все еще определяется в крови животных (в среднем около 11+2 нг/мл).

5. Определена равновесная концентрация налтрексона и его активного метаболита 6-Р-налтрексола в плазме крови больных наркоманией после имплантации препарата Продетоксон. В течение 60 дней налтрексон и его метаболит определяются в крови пациентов в терапевтическом диапазоне. При этом уровни концентрации метаболита значительно превышают уровни концентрации самого налтрексона.

6. Показано, что новые отечественные таблетки Продетоксон обладают длительным фармакологическим эффектом за счет постепенного высвобождения налтрексона, что обеспечивает длительное поддержание эффективных концентраций его и его активного метаболита и позволяет установить срок имплантации 8-10 недель.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Гусейнова Саида Вахид кызы, 2008 год

1. Ашмарин И. П.//Ж. эволюд. биохим. физиол.- 1982,- Т.18.-С.31-34.

2. Бабаян Э. А., Булаев В. М.//Ж. невропатол. и психиатр, им. С. С. Корсакова,- 1989.- Т.89.- С.134-139.

3. Булаев В. М. Рецепторы опиатов и их лиганды. М.: ВИНИТИ: Итоги науки. Фармакология. -1982.-Т. 13.- С. 101-184.

4. Булаев В. М., Орлова Э. К.//Хим. фарм. журнал.- 1981,- Т. 11 С.9-19.

5. Вартанян М. Е., Лидеман Р. Р.//Ж. невропатол. и психиатр, им. С. С. Корсакова.- 1978.- Т.78.- С.519-529.

6. Иванец Н.Н., Винникова М.А. Современная концепция терапии наркологических заболеваний. В кн.: Руководство по наркологии (в 2 т.). М.: Медпрактика-М, 2002; 2: 6-24.

7. Литвинцев С.В. Организация наркологической помощи в Вооруженных Силах РФ на современном этапе. //Вопр. наркол.- 2002.-№ 1.-С.З-7.

8. Пятницкая И.Н., Найденова Н.Г. Подростковая наркология: Руководство для врачей. М.: Медицина, 2002.

9. Anton R. P., Kranzler Н. R., Meyer R. F.//Clinical Neuroscience. -1995.- V.3.-P.145-154.

10. Anton R. F., Hogan I., Jalali B. et al.//Drug Alcohol. Depend.- 1981.- V.8.-P.157-168.

11. Balldin J, Berglund M, Borg S. et al.//Alcohol Alcohol.-1997.-V. 32.-P.325-332.

12. Basheer, R., Tempel, A. (1993) Morphine-induced reciprocal alterations in G, and opioid peptide mRNA levels in discrete brain regions. //Journal of Neuroscience Research.- 36.-P.551-557.

13. Binstock JM, Iyer RB, Hamby CV, et al. Human hepatic 3a-hydroxysteroid dehydrogenase: possible identity with human hepaticchlordecone reductase. //Biochem Biophys Res Comm. -1992.-V. 187.-760-766.

14. Blum K.Advances in Neurotoxicology.-Oxford, 1980.- P.71-90.

15. Blum K., Hamilton M. G., Wallan Y. E. In: Alcohol and opiates: neurochemical and behavioral mechanisms. NY, 1977. -P.205-236.

16. Bohn M. Y. Kranzler H. K., Beazonglu D. et al. //Amer. J. Addict.-1994.-V.3.- P.91-99.

17. Borg S., Kvande H., Rydberg U. et al. //Psychopharmacology.-1982.-V.78.- P.101-103.

18. Brahen L. S., Capone T., Wiechert V. et al. //Arch. Gen. Psychiatry.-1977.

19. Brewer CL.Opioid overdose deaths can occur in patients with naltrexone implants. //Med J Aust.- 2007.- Jul 2;187(1):55.

20. Brewer C. Naltrexone implants for opiate addiction: new life for a middle aged drug. // Pharm J. -2001; 267:260.

21. Brewer C. Serum naltrexone and 6-beta-naltrexol levels from naltrexone implants can block very large amounts of heroin: a report of two cases. //Addict Biol -2002; 7: 321-323.

22. Callahan F. J., Rawson R. K., Me Cleave B. et al. //Int. Addict-1980. -V.15.- P.795-807.

23. Chatterjie N, Inturrisi CE, Dayton HB, Blumberg H. Stereospecific synthesis of the 6(3-hydroxy metabolites of naltrexone and naloxone. //J Med Chem- 1975;18:490-492.

24. Chefer VI, Zapata A, Shippenberg TS, Bungay PM.Quantitative nonet-flux microdialysis permits detection of increases and decreases in dopamine uptake in mouse nucleus accumbens. //J Neurosci Methods. -2006.- Sep 15; 155(2): 187-193.

25. Chiang CN, Hollister LE, Gillespie HK, Foltz RL. Clinical evaluation of a naltrexone sustained-release preparation. //Drug Alcohol Dep.-1985; 16:1-8.

26. Chiang CN, Kishimoto A, Barnett G, Hollister LE. Implantable narcotic antagonist: a possible new treatment for narcotic addiction. //Psychopharmacol Bull. -1985; 21:672-675.

27. Chou JZ, Albeck H, Kreek MJ. Determination of nalmefene in plasma by high-performance liquid chromatography with electrochemical detection and its application in pharmacokinetic studies. //J Chromatogr. -1993; Apr 2; 613(2):359-364.

28. Comer SD, Collins ED, Kleber HD, Nuwayser ES, Kerrigan JH, Fishman MW. Depot naltrexone: long-lasting antagonism of the effects of heroin in humans. //Psychopharmacology. 2002; 159:351-360.

29. Cone EJ, Gorodetzky CW, Yeh SY. The urinary excretion profile of naltrexone and metabolites in man. //Drug Metab Dispos. 1974; 2:506-512.

30. Costantini LC, Kleppner SR, McDonough J, Azar MR, Patel R.Implantable technology for long-term delivery of nalmefene for treatment of alcoholism. //Int J Pharm.- 2004; Sep 28;283(l-2):35-44.

31. Corbett A. D., Paterson, S. J. & Kosterlitz, H. W. (1993) Selectivity of ligands for opioid receptors. Handbook of Experimental Pharmacology, 104, 645-679.

32. Darwish M, Kirby M, Robertson P Jr, Hellriegel E, Jiang JG. Single-close and steady-state pharmacokinetics of fentanyl buccal tablet in healthy volunteers. //J Clin Pharmacol. -2007; Jan;47(l):56-63.

33. Dayton HE, Inturrisi CE. The urinary excretion profiles of naltrexone in man, monkey, rabbit, and rat. //Drug Metab Dispos. 1976; 4:474478.

34. Davidson AF, Emm TA, Pieniaszek HJ. Determination of naltrexone and its major metabolite, (3-naltrexol, in human plasma using liquid chromatography with electrochemical detection. //J Pharm Biomed

35. Anal- 1996; 14: 1717-1725.

36. Dunbar JL, Turncliff RZ, Dong Q, Silverman BL, Ehrich EW, Lasseter KC. Single- and multiple-dose pharmacokinetics of long-acting injectable naltrexone. //Alcohol Clin Exp Res.- 2006 Mar;30(3):480-490.

37. Dunbar JL, Turncliff RZ, Hayes SC, Farrell CB.Population pharmacokinetics of extended-release injectable naltrexone (XR-NTX) in patients with alcohol dependence. J Stud Alcohol Drugs. 2007 Nov; 68(6):862-70.

38. Deteraiination of naltrexone and 6 beta-naltrexol in plasma by highperformance liquid chromatography with coulometric detection. /Zuccaro P, Altieri I, Betto P, et al. //J Chromatogr -1991.- Jul 5;567(2):485~490.

39. Ferrari A, Bertolotti M, Dell'Utri A, Avico U, Stemieri E. Serum time course of naltrexone and 6-p-naltrexol levels during long term treatment in drug addicts. //Drug Alcohol Dep. -1998; 52:211-220.

40. Firth AY, Pulling S, Can* MP, Beaini AY.Orthoptic status before and immediately after heroin detoxification. //Br J Ophthalmol.- 2004 Sep; 88(9):1186-1190.

41. Foster J, Brewer C, Steele T. Naltrexone implants can completely prevent early (1-month) relapse after opiate detoxification: a pilot study of two cohorts totalling 101 patients with a note on naltrexone blood levels. Addict Biol., 2003.

42. Freye E. Opioid agonists, antagonists and mixed narcotic analgesics. Springer-Verlag, 1987.

43. Freedman, N. J. & Lepkowitz, R. J. (1996) Desensitization of G protein-coupled receptors, Recent Progress in Hormone Research, 51,319-351.

44. Froehlich J. C., Harts J., Lumeng L. et al. //Pharmacol. Biochem. Behav. -1990.- V 35.- P.385-390.

45. Galloway GP, Koch M, Cello R, Smith DE. Pharmacokinetics, safety, and tolerability of a depot formulation of naltrexone in alcoholics: an open-label trial. //BMC Psychiatry.- 2005; Apr 1;5:18.

46. Gianoulakis C.//Experientia.-1989.-V.45.-P.428 435.

47. Gibson AE, Degenhardt LJ, Hall WH. Opioid overdose deaths can occur in patients with naltrexone implants. //Med J Aust- 2007; 186: 152-153.

48. Gonzales JP, Brogden RN. Naltrexone: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy in the management of opioid dependence. //Drugs.- 1988; 35:192-213.

49. Goudie A. J. & Demellweek C. Conditioning factors in drug tolerance, in: Goldberg, S. R. Stolerman, I. P. (Eds) Behavioural Analysis of Drug Dependence (Orlando, Academic Press). 1986.

50. Greenstien RA, Arndt IC, McLellan AT, O'Brien CP, Evans B. Naltrexone: A Clinical perspective. J Clin Psychiatry.- 1984.

51. Hollister L. E., Schwin R. L., Kasper P. //Drug Alcohol. Depend. -1977.- V.2.- P.203-209.

52. Hollister LE, Editorial. Clinical Evaluation of Naltrexone: Treatment of Opiate Dependent Individuals. Report of the National Research Council Committee on Clinical Evaluation of Narcotic Antagonists. //Arch Gen Psychiatry.- 1978; 35:335-340.

53. Hulse GK, Arnold-Reed DE, O'Neil G, Chan CT, Hansson R, O'Neil P. Blood naltrexone and 6-beta-naltrexol levels following naltrexone implant: comparing two naltrexone implants. //Addict Biol.- 2004.-Mar; 9(l):59-65.

54. Hulse GK, Tait RJ, Comer SD, Sullivan MA, Jacobs IG, Amolcl-Reed D.Reducing hospital presentations for opioid overdose in patients treated with sustained release naltrexone implants. //Drug Alcohol Depend.- 2005.- Sep 1;79(3):351-357.

55. Hung, O. L. Hoffman, R. S. Reversal of opioid intoxication. Therapeutic guidelines, CNS Drugs. 1997; 7, 178-186.

56. Iyer SS, Barr WH, Karnes HT. Characterization of a potential medium for 'biorelevant' in vitro release testing of a naltrexone implant, employing a validated stability-indicating HPLC method. //J Pharm Biomed Anal.- 2007.- Feb 19;43(3):845-53.

57. Judson BA, Carney TM, Goldstein A. Naltrexone Treatment of Heroin addiction: Efficacy and Safety in a Double Blind Comparison. //Drug Alcohol Depend.- 1981; 7:325-346.

58. Kambia K, Bah S, Dine T, Azar R. High-performance liquid chromatographic determination of naltrexone in plasma of hemodialysis patients. //Biomed Chromatogr. -2000.- May; 14(3) : 151-155.

59. King AC, Volpicelli JR, Gunduz M, O'Brien CP. Naltrexone biotransformation and incidence of subjective side effects: a preliminary study. //Alcohol Clin Exp Res.- 1997.- Aug;21(5):906-909.

60. Kirchmayer U, Davoli M, Verster A. Naltrexone maintenance treatment for opioid dependence (Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev 2001; 4: CD001333.

61. Kleber H. D., Kosten T. K., Caspari J. et al. //Biol. Psychiatry. 1985.- V.7.- P. 66-72.

62. Kun0e N, Waal H. Opioid overdose deaths can occur in patients with naltrexone implants. // Med J Aust.- 2007.- Jul 2;187(1):56.

63. Le A. D., Pouls C. X., Quah B., et al. //Brain Res. 1993. V. 630. P. 330 332.

64. Lee MC, Wagner HN Jr, Tanada S, Frost JJ, et al. Duration of occupancy of opiate receptors by naltrexone. //J Nucl Med.- 1988; 29:1207-1211.

65. Li H. et al. Pharmacokinetics of naltrexone hydrochloride andnaltrexone glucuronide in the dog. //Yao Hsueh Hsueh Pao.-1996;31(4):254-257.

66. Mason BJ, Goodman AM, Dixon RM, Hameed MH, et al. A pharmacokinetic and pharmacodynamic drug interaction study of acamprosate and naltrexone. //Neuropsychopharmacology.- 2002.-0ct;27(4):596-606.

67. Marks, C. E. Goldring, R. M. Chronic hypercapnia during methadone maintenance. // American Review of Respiratory Disease.- 1973, 108, 1088-1093.

68. Martin W„ Jasinski D., Mansky P. //Arch. Gen. Psychiatry, 1973, V. 28, P.784- 791.

69. Martin W. R., Gorodetsky C. W., McClane T. IC. //Clin. Pharmacol. Ther.- 1966,- V.7.- P.455-465.

70. McDonald T, Berkowitz R, Hoffman WE. Plasma naltrexone during opioid detoxification. //J Addict Dis.- 2000; 19(4):59-64.

71. Meyer MC, Straughn AB, Lo MW, Schary WL, Whitney CC. Bioequivalence, dose-proportionality, and pharmacokinetics of naltrexone after oral administration. //J Clin Psychiatry.- 1984; 45:15-19.

72. Miotto, K., McCann, M. J., Rawson, R. A., Frosch, D. Ling, W. Overdose, suicide attempts and death among a cohort of naltrexone-treated opioid addicts. // Drug Alcohol Dependence.- 1997, 45, 131134.

73. Millan, M. J., Moms, B. J. Herz, A. Antagonist-induced opioid receptor up-regulation. I. Characterization of supersensitivity toselective mu and kappa agonists. //Journal of Pharmacology and Experimantal Therapeutics.- 1988, 247, 721-728.

74. Naber D., Soble M. G., Pickar D. //Pharmacopsychiatry 1981.-V.14.- P.160- 161.

75. Nalluri BN, Milligan C, Chen J, Crooks PA, Stinchcomb AL. In vitro release studies on matrix type transdermal drug delivery systems of naltrexone and its acetyl prodrug. //Drug Dev Ind Pharm.- 2005.- Oct;31(9):871-877.

76. ObiBrien C. P., Greenstein R. A., Mintr J. et al. //Am. J. Drug Alcohol Abuse.- 1975,- V.2.- P.365-377.

77. ObiMalley S. S.//J. Clin. Psychiatry.- 1995.- V.56 (Suppl. 7).- P.30 38.

78. Ohara H, Miyabe Y, Deyashiki Y, Matsuura K, Hara A. Reduction of drug ketones by dihydrodiol dehydrogenases, carbonyl reductase and aldehyde reductase of human liver. //Biochem Pharmacol.-1995; 50:221-227.

79. Olsen L, Christophersen AS, Frogopsahl G, Waal H, Morland J. Plasma concentrations during naltrexone implant treatment of opiate-dependent patients. //Br J Clin Pharmacol.- 2004.- Aug; 58(2):219-222.

80. O'malley SS, Jaffe AJ, Chang G, et al. Six-month follow-up of naltrexone and psychotherapy for alcohol dependence. //Arch Gen Psychiatry. -1996; 53:217-224.

81. Pan Z. Z. //Trends in Pharmacol. Sci.- 1998.-V.19.-P.94-98.

82. Porter SJ, Somogyi AA, White JM. Kinetics and inhibition of the formation of 6beta-naltrexol from naltrexone in human liver cytosol. //Br J Clin Pharmacol.- 2000.- Nov;50(5):465-471.

83. Rawson R. A., Glaser M., Callahan E. J. et al. //In: NIDA Research Monograph 25.- 1979.- P.26-43.

84. Reisine T., Pasternak G. //In: Pharmacological basis of therapies.

85. Goodam Gilman, 9 ed., -1995.- P.521-564.

86. Resnick R. B., Volavka J., Freeman A. M., et al. //Am. J. Psychiatry.- 1974.-V.131.- P.646- 650.

87. Resnik R. B„ Washton A. M., Stone-Washton N. //In: NIDA Research Monograph 34.- 1980.- P. 109-115.

88. Sathyan G, Xu E, Thipphawong J, Gupta SK. Pharmacokinetic investigation of dose proportionality with a 24-hour controlled-release formulation of hydromorphone. //BMC Clin Pharmacol. -2007 Feb 2;7:3.

89. Santiago, T. V. & Edelman, N. H. (1985) Opioids and breathing. // Journal of Applied Psychology, 59, 1675-1685.

90. Santiago, T. V., Pugliese, A. C. Edelman, N. H. (1977) Control of breathing during methadone addiction. American Journal of Medicine, 62, 347-354.

91. Schecter A. The Role of Narcotic Antagonists in the Rehabilitation of Opiate Addicts: A Review of Naltrexone. //Am J Drug Alcohol Abuse. -1980;7:1-18.

92. Shook, J. E., Watkins, W. D. Camporesi, E. M. Differential roles of opioid receptors in respiration, respiratory disease and opiate-induced respiratory depression. // American Review of Respiratory Disease. -1990; 142, 895-909.

93. Sideroff SI, Chamvasta VC, Jarvik ME. Craving in Heroin Addicts Maintained on the Opiate Antagonist Naltrexone. //Am J Drug alcohol Abuse.- 1978;5:415-423.

94. Siegel, S. Pavlovian conditioning and heroin overdose: reports by overdose victims. //Bulletin of the Psychonomic Society. -1984; 22, 428-430.

95. Siegel, S. (1989) Pharmacological conditioning and drug effects, in: GOUDIE, A. J. & EMMETT-OGLESBY, M. W. (Eds) Psychoactive Drags: tolerance and sensitization (New Jersey,1. Humana Press).

96. Sinclair D.//Psychiatria Fennica. 1997.- V.28.- P.76- 97.

97. Stone-Washton N., Resnick R. B., Washton A. M. //In: NIDA Research Monograph 41. 1981.- P.505-507.

98. Strang J, McCambridge J, Best D, et al. Loss of tolerance and overdose mortality after inpatient opiate detoxification; follow up study. //BMJ.- 2003; 326: 959-960.

99. Svensson J-O. Determination of morphine, morphine-6-gluronide and normorphine in plasma and urine using high-performance liquid chromatography and electrochemical detection. // J Chromatogr. 1986;14:174-178.

100. Swift R. M.//J. Clin. Psychiatry. 1995.- V. 56 (suppl. 7).- P. 24- 29.

101. Swift R. M., Whelihan W., Kuznelsov D. et al. //Am. J. Psychiatry.-1994. -V.151.- P.1463-1467.

102. Tempel, A., Zukin, R. S. Gardner, E. L. Supersensitivity of brain opiate receptor subtypes after chronic naltrexone treatment. // Life Sciences.-1982; 31, 1401-1404.

103. Turncliff RZ, Dunbar JL, Dong Q, Silverman BL, Ehrich EW, Dilzer SC, Lasseter KC. Pharmacokinetics of long-acting naltrexone in subjects with mild to moderate hepatic impairment. // J Clin Pharmacol. -2005,- Nov;45(l 1): 1259-1267.

104. Verebey K, Volavlca J, Mule SJ, Resnick RB. Naltrexone: Disposition, metabolism, and effects after acute and chronic dosing. //Clin Pharmacol Ther.- 1976; 30:315-328.93