Фармакогенетический подход к назначению галоперидола у больных, страдающих алкогольной зависимостью, в период актуализации патологического влечения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Застрожин Михаил Сергеевич

• Застрожин Михаил Сергеевич
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Застрожин Михаил Сергеевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность диссертационного исследования

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна результатов исследования

Теоретическая и практическая значимость работы

Основные положения, выносимые на защиту

Степень достоверности и апробация результатов

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. 1. Нейрохимические механизмы формирования зависимости от

психоактивных веществ

1. 2. Механизм действия и фармакологические эффекты галоперидола. Клинические проявления патологического влечения к алкоголю в период

актуализации как показания к назначению галоперидола

1. 3. Фармакокинетические и фармакодинамические характеристики

галоперидола

1. 4. Фармакогенетические особенности метаболизма ЛС. Применение персонализированного подхода в фармакотерапии и его значение в

клинической практике

1. 5. Генетический полиморфизм СУР2Э6 и АВСВ1 и его влияние на

профиль эффективности и безопасности галоперидола

1. 5. 1. Характеристика изофермента цитохрома Р-450 2D6 и ассоциация его активности с полиморфизмом СУР2Э6

1. 5. 2. Влияние активности CYP2D6 и CYP3A4 на профиль эффективности и безопасности галоперидола

ГЛАВА 2. МЕТАРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2. 1. Клиническая характеристика обследованных пациентов

2. 2. Определение полиморфизма rs3892097 гена CYP2D6 и rs 1045642 гена

ABCB1

2. 3. Фенотипирование CYP2D6 и CYP3A4

2. 3. 1. Определение концентрации 6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболина и пинолина в моче у обследованных больных

2. 3. 1. 1. Подготовка проб

2. 3. 1. 2. Хроматографическое исследование проб

2. 3. 2. Определение концентрации 6ß-гидроксикортизола и свободного кортизола в моче у обследованных больных

2. 3. 2. 1. Подготовка проб

2. 3. 2. 2. Хроматографическое исследование проб

2. 4. Статистическая обработка результатов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3. 1. Оценка эффективности и безопасности терапии галоперидолом у больных, страдающих алкогольной зависимостью, в период актуализации

патологического влечения

3.2. Изучение зависимости показателей эффективности и безопасности галоперидола от активности CYP2D6 и CYP3A4

3. 2. 1. Изучение зависимости показателей эффективности и безопасности

галоперидола от активности CYP2D6

3. 2. 2. Изучение зависимости показателей эффективности и безопасности галоперидола от активности CYP3A4

3. 3. Изучение влияния полиморфизма генов CYP2D6 (1846G>A) и ABCB1 (3435C>T) на эффективность и безопасность галоперидола

3. 3. 1. Изучение частоты распределения аллелей и генотипов по полиморфным маркерам генов СУР2В6 (184бО>А) и ЛБСБ1 (3435С>Т) у

пациентов, страдающих алкогольной зависимостью

3. 3. 2. Оценка влияния полиморфизмов CYP2D6 (1846G>A) и ABCB1

(3435C>T) на эффективность и безопасность галоперидола

3. 3. 2. 1. Оценка влияния полиморфизма CYP2D6 (1846G>A) на

эффективность и безопасность галоперидола

3. 3. 2. 2. Оценка влияния полиморфизма ABCB1 (3435C>T) на

эффективность и безопасность галоперидола

3. 3. 3. Оценка влияния полиморфизма гена CYP2D6 (1846G>A) на активность CYP2D6 у пациентов, страдающих алкогольной

зависимостью

3. 4. Изучение влияния лекарственной терапии у больных, страдающих алкогольной зависимостью, получавших галоперидол и карбамазепин в период актуализации патологического влечения, на активность

изоферментов микросомальной цепи цитохрома P-450

3. 4. 1. Изучение влияния галоперидола на активность CYP2D6,

участвующего в его метаболизме

3. 4. 2. Изучение влияния сопутствующей терапии карбамазепином в период актуализации патологического влечения на эффективность и безопасность галоперидола и активность CYP3A4, участвующего в его метаболизме

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

БЛАГОДАРНОСТИ

ПРИЛОЖЕНИЕ

123

6-В-НС 6-НО-ТНВС

ААС

АГ

АСГ

ВЭЖХ-МС/МС

ДНК

д.м.н.

иАПФ

ИФА

к.б.н.

к.фарм.н

ЛС

м.н.с.

МО

НЛР

НО

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

6-Р-гидроксикортизол

6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин

алкогольный абстинентный синдром

артериальная гипертония

алкогольный стеатогепатит

высокоэффективная жидкостная хроматомасс-спектрометрия

дезоксирибонуклеиновая кислота доктор медицинских наук ингибиторы АПФ иммуноферментный анализ кандидат биологических наук кандидат фармацевтических наук лекарственное средство младший научный сотрудник метаболическое отношение нежелательная лекарственная реакция наркологическое отделение

ПАВ психоактивное вещество

ПВ патологическое влечение

проф. профессор

ПЦР полимеразная цепная реакций

ТКМ токсическая кардиомиопатия

ТЛМ терапевтический лекарственный мониторинг

ТПН токсическая полинейропатия

ТЭ токсическая энцефалопатия

ЧД частота дыхания

ЧСС частота сердечных сокращений

ЯБДПК язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки

ЯБЖ язвенная болезнь желудка

CI доверительный интервал (confidence interval)

CYP2D6 цитохром P450 2D6 (соответствующий ген обозначен

курсивом)

CYP3A4 цитохром P450 3A4 (соответствующий ген обозначен

курсивом)

BARS шкала тревоги Бека (The Beck Anxiety Inventory)

CARS шкала тревоги Кови (Covy Anxiety Scale)

C6-B-HC/CC отношение концентрации 6^-гидроксикортизола к

концентрации кортизола в моче

C6-HO- отношение концентрации 6-гидрокси-1,2,3,4-

THBC/CP тетрагидро-бета-карболина к концентрации пинолина в

моче

HARS шкала тревоги Гамильтона (Hamilton Anxiety Rating

Scale)

HCV гепатит C

HDRS шкала депрессии Гамильтона (Hamilton Rating Scale for

Depression

SARS шкала тревоги Шихана (Sheehan Clinical Anxiety Rating

Scale

SAS шкала оценки побочного действия (UKU Side-Effect

Rating Scale)

SoPA шкала патологического влечения (The Scale of

Pathological Addiction

M медиана

Q1 1 квартиль (соответствует 25 процентилю)

Q3 3 квартиль (соответствует 75 процентилю)

rs коэффициент корреляции Спирмена

UKU шкала Симпсона-Ангуса для оценки

экстрапирамидных побочных эффектов (Simpson-Angus Scale for Extrapyramidal Symptoms)

ZARS шкала самооценки тревоги Цунга (The Zung Self-rating

Anxiety Scale

X среднее арифметическое

о стандартное отклонение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакогенетический подход к назначению галоперидола у больных, страдающих алкогольной зависимостью, в период актуализации патологического влечения»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность диссертационного исследования

За последние годы употребление психоактивных веществ в Российской Федерации приобрело характер эпидемии и стало носить катастрофический масштаб [Говорин Н. В. с соавт., 2011], создав тем самым широкий спектр медико-социальных и экономических проблем [Курьянова Н. Н. с соавт., 2006]. В Российской Федерации количество больных с психическими и поведенческими расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ, зарегистрированных специализированными медицинскими учреждениями, по данным источников, составляет от 3,3 до 4,5 млн. человек [Кошкина Е. А. с соавт., 2014; Иванец Н. Н. с соавт., 2010]. Число больных алкогольной зависимостью составляет 85,7 % [Кошкина Е. А. с соавт., 2013] от числа всех потребителей психоактивных веществ и составляет 2 млн. 358 тыс. [Кошкина Е. А. с соавт., 2013] человек или 2 % от общей численности населения Российской Федерации.

Влияние состояния дофаминовой нейромедиаторной системы организма на развитие синдрома зависимости в целом, и синдрома патологического влечения в частности, подробно рассмотрено в работах И. П. Анохиной и Б. М. Когана [Анохина И. П. с соавт., 2002]. Галоперидол - один из наиболее часто используемых "типичных" антипсихотических препаратов [ОаББО Р е1 а1., 2013], обладает мощным антипсихотическим действием, посредством блокады постсинаптических дофаминергических рецепторов, расположенных в мезолимбической системе [Иванец Н. Н. с соавт., 2008]. Вместе с тем, прием галоперидола может сопровождаться рядом нежелательных лекарственных реакций (головная боль, дискинезии, дистония, снижение АД, ортостатическая гипотензия, аритмии, периферические отеки и др.), взаимодействие его с дофаминергическими структурами экстрапирамидной системы нередко приводит к экстрапирамидным

нарушениям, развитию нейролептического синдрома. В связи с этим, галоперидол вызывает неоднозначное и нередко крайне негативное отношение у больных алкоголизмом и, особенно у больных наркоманией, что в определенной мере ограничивает его применение в наркологической практике [Сиволап Ю. П. с соавт., 2008].

Частота возникновения и степень проявления нежелательных лекарственных реакций в значительной степени зависит от концентрации галоперидола в плазме крови.

Биотрансформация галоперидола в организме человека осуществляется следующим образом: под действием цитоплазматической карбонилредуктазы он преобразуется в метаболит, имеющий 10-20% активности от исходной молекулы, подвергающийся дальнейшему метаболизму при участии CYP2D6 с преобразованием в тетрагидропиридин и конъюгированную с глюкуронатом или сульфатом формы. Восстановленный галоперидол обратно окисляется в галоперидол преимущественно при участии CYP2D6. Галоперидол подвергается N-деалкилированию при участии CYP2D6, преобразуясь в 4-хлорофенил-4-гидроксипиперидин и p-фторбензоилпропионовую кислоту. Связь активности CYP2D6 со скоростью биотрансформации галоперидола, была показана в ряде исследований на больных шизофренией [Gasso P et al., 2013; Nakamura A et al., 2014; Butwicka A et al., 2014]. В тоже время в работе Van der Weide K [2015] наличие данной связи опровергается. Ряд исследований отмечают немаловажный вклад CYP3A4 в процессы метаболизма галоперидола [Brockmuller J et al., 2002; Tateishi et al., 2000], который может быть увеличен при сопутствующем использовании ингибиторов CYP2D6 [Park J et al., 2006]. Полученные данные представляют несомненный научный интерес и, при развитии соответствующих исследований, нашли бы широкое применение в практике.

Степень разработанности проблемы

Как видно из приведенного выше, в последние годы научные исследования, посвященные различным фармакологическим аспектам действия галоперидола, проводились при применении галоперидола в психиатрической практике.

Однако, малочисленность подобных работ, наличие неоднозначных, противоречащих друг другу результатов ряда авторитетных исследований, отсутствие данных о связи эффективности и безопасности галоперидола с его фармакогенетическими особенностями в наркологической практике, сложность метаболических процессов, которым подвергается галоперидол в организме, подчеркивают актуальность проведенного исследования. С учетом того, что на сегодняшний день галоперидол, по существу, является одним из наиболее широко применяемых в практике наркологических учреждений препаратов для дезактуализации патологического влечения к алкоголю, включения его в перечень стандартов специализированной медицинской помощи при синдроме зависимости, вызванном употреблением ПАВ [Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 4 сентября 2012 г. № 133н], особенно следует подчеркнуть актуальность и необходимость новых данных об особенностях фармакокинетики и фармакодинамики его у пациентов, страдающих зависимостью от алкоголя, что поможет разработать алгоритм индивидуального подхода к его дозированию и тем самым обеспечит улучшение показателей эффективности и безопасности терапии данной категории больных.

Цель исследования

Разработать фармакогенетический подход к назначению галоперидола у больных, страдающих алкогольной зависимостью, в период актуализации патологического влечения.

Задачи исследования

1. Провести оценку эффективности и безопасности терапии галоперидолом у больных, страдающих алкогольной зависимостью, в период актуализации патологического влечения.

2. Изучить зависимость между показателями эффективности и безопасности галоперидола и активностью СУР2Э6 (по отношению концентрации 6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболина к концентрации пинолина в моче) и СУР3Л4 (по отношению концентрации 6-Р-гидроксикортизола к концентрации кортизола в моче).

3. Изучить частоту распределения аллелей и генотипов по полиморфным маркерам генов СУР2Б6 (18460>Л) и ЛВСВ1 (3435С>Т) у пациентов, страдающих алкогольной зависимостью.

4. Оценить влияние полиморфизмов СУР2Э6 (1846в>Л) и ЛВСВ1 (3435С>Т) на эффективность и безопасность галоперидола. Оценить влияние полиморфизма гена СУР2Б6 (18460>Л) на активность СУР2Б6 (по отношению концентрации 6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболина к концентрации пинолина в моче).

5. Изучить влияние галоперидола на активность СУР206, участвующего в его метаболизме.

6. Изучить влияние сопутствующей терапии карбамазепином в период актуализации патологического влечения на эффективность и безопасность галоперидола и активность СУР3Л4, участвующего в его метаболизме.

Научная новизна результатов исследования

1. Впервые в России с применением комплексного исследования с помощью международных психометрических шкал и шкал оценки выраженности нежелательных лекарственных реакций проведена оценка эффективности и безопасности терапии галоперидолом у больных, страдающих алкогольной зависимостью, в период актуализации патологического влечения.

2. Впервые в мире изучена зависимость между показателями эффективности и безопасности галоперидола и активностью СУР206, оцененной по отношению концентрации 6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболина к концентрации пинолина в моче, и СУР3Л4, оцененной по отношению концентрации 6-0-гидроксикортизола к концентрации кортизола в моче.

3. Впервые в России изучены частоты распределения аллелей и генотипов по полиморфным маркерам генов СУР2Э6 (1846в>Л) и ЛВСВ1 (3435С>Т) у пациентов московского региона, страдающих алкогольной зависимостью. Впервые в России оценено влияние полиморфизмов СУР2Б6 (18460>Л) и ЛВСВ1 (3435С>Т) на эффективность и безопасность галоперидола у больных, страдающих алкогольной зависимостью. Впервые в мире изучено влияние полиморфизма гена СУР2Б6 (18460>Л) на активность СУР2Б6, оцененную по отношению концентрации 6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболина к концентрации пинолина в моче.

4. Впервые в мире изучено влияние галоперидола на активность СУР2Э6, оцененную по отношению концентрации 6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболина к концентрации пинолина в моче, участвующего в его метаболизме.

5. Впервые в мире изучено влияние сопутствующей терапии карбамазепином в период актуализации патологического влечения на эффективность и безопасность галоперидола и активность СУР3Л4, участвующего в его метаболизме, оцененную по отношению концентрации 6-в-гидроксикортизола к концентрации кортизола в моче.

Теоретическая и практическая значимость работы

Получены новые научные данные, касающиеся участия СУР2Э6 и СУР3Л4, а также гликопротеина Р, кодируемого геном ЛВСВ1, в метаболизме галоперидола у больных, страдающих алкогольной зависимостью. Проведенное исследование позволило оценить вклад фармакогенетических (полиморфизмы генов СУР2Э6 и ЛВСВ1) и фармакометаболомных (активность СУР2Б6 и СУР3Л4) факторов в

эффективность и безопасность терапии галоперидолом в период обострения патологического влечения у больных, страдающих алкогольной зависимостью. Показана важность проведения генотипирования CУP2D6 18460>Л (^3892097) и определения активности CУP2D6 и СУР3Л4 перед назначением галоперидола пациентам, страдающим алкогольной зависимостью, что позволит оптимизировать режим дозирования галоперидола у данной категории пациентов, что, в свою очередь, позволит снизить риск развития нежелательных лекарственных реакций и повысить эффективность данной терапии.

Результаты исследования внедрены в качестве рекомендаций для практикующих врачей в ГБУЗ «МНПЦ наркологии ДЗМ», а также в учебный процесс обучения студентов и клинических фармакологов, врачей психиатров, психиатров-наркологов в рамках циклов повышения квалификации на кафедре общей и клинической фармакологии РУДН и на кафедре клинической фармакологии и терапии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Доказано, что терапия галоперидолом эффективна для купирования актуализации патологического влечения у больных, страдающих зависимостью от алкоголя, но сопряжена с высоким риском развития нежелательных лекарственных реакций типа А, что требует изучения активности CУP2D6 и СУР3Л4, участвующих в метаболизме галоперидола, перед его назначением.

2. Доказано, что степень активности CУP2D6 и СУР3Л4 в значительной степени влияет на эффективность и безопасность галоперидола у больных с зависимостью от алкоголя: чем выше активность этих изоферментов, тем ниже показатели эффективности терапии и выше показатели безопасности препарата. Низкий уровень активности CУP2D6 и СУР3Л4, а также наличие полиморфизма CУP2D6 18460>Л (rs3892097), повышают риск развития нежелательных лекарственных реакций типа А применения галоперидола, что подтверждает значение изучения изменений биотрансформации и элиминации галоперидола из организма для прогнозирования эффективности и безопасности терапии при его назначении каждому конкретному пациенту.

3. Установлено, что карбамазепин оказывает индуцирующее действие на СУР3Л4 у пациентов, страдающих алкоголизмом, что, в свою очередь, снижает эффективность терапии галоперидолом и требует персонификации дозы препарата.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных в ходе диссертационного исследования результатов обусловлена применением международных валидизированных психометрических шкал: шкала патологического влечения (The Scale of Pathological Addiction), шкала тревоги Гамильтона (Hamilton Anxiety Rating Scale), шкала тревоги Бека (The Beck Anxiety Inventory), шкала тревоги Кови (Covy Anxiety Scale), шкала самооценки тревоги Цунга (The Zung Self-rating Anxiety Scale), шкала тревоги Шихана (Sheehan Clinical Anxiety Rating Scale), шкала депрессии Гамильтона (Hamilton Rating Scale for Depression), и шкал оценки выраженности НЛР: шкала оценки побочного действия (UKU Side-Effect Rating Scale) и шкала Симпсона-Ангуса для оценки экстрапирамидных побочных эффектов (Simpson-Angus Scale for Extrapyramidal Symptoms), в клинической части работы, использованием новейших методов оценки активности изоферментов, применением рекомендованных методов генотипирования, а также выбором и использованием адекватных методов медико-биологической статистики (для проверки на нормальность W-тест Шапиро-Уилка; для сравнения двух зависимых выборок тест Уилкоксона, независимых - U-тест Манна-Уитни; для сравнения нескольких выборок H-тест Крускала-Уоллиса и тест Джонкхира-Терпстры).

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе 3 статьи в ведущих рецензируемых научных изданиях, определенных ВАК.

Основные результаты научной работы доложены на Х Международном конгрессе «Рациональная фармакотерапия 2015» (Санкт-Петербург, 08.10.2015), Международной научно-практической конференции «Персонализированная психиатрия: современные возможности генетики в психиатрии» (Москва, 02.11.2015), 6-й Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва, 14.08.2015), International conference "Evidence-Based Medicine: achievements and barriers" (Kazan, 07.12.2015), XVII Международном конгрессе "Здоровье и образование в XXI веке" (Москва, 17.12.2015), XI Международной (XX Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых (Москва, 17.03.2016).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Нейрохимические механизмы формирования зависимости от

психоактивных веществ

Результаты независимых исследований подтверждают, что главным звеном в формировании мотивационных биологических механизмов являются не субъективные гедонистические эффекты, а мезолимбическая дофаминовая система [Brauer L.H. et al., 1997; Leyton M. et al., 2002].

Влияние состояния дофаминовой нейромедиаторной системы организма на развитие синдрома зависимости в целом, и синдрома патологического влечения в частности, подробно описано в работах И. П. Анохиной и Б. М. Когана [Анохина И.П., 2002].

Установлена четкая связь между уровнем концентрации дофамина и степенью тяжести клинического состояния больных алкогольной зависимостью. Так, например, ухудшение тяжести течения абстинентного синдрома коррелирует с повышением концентрации дофамина в крови [Анохина И.П., 2002]. В работах И. П. Анохиной и Б. М. Когана было показано, что у больных, страдающих алкоголизмом, находящихся в состоянии острой интоксикации, уровень концентрации дофамина в периферической крови был на 48% выше нормы, а при абстинентном синдроме и в предделириозном состоянии возрастал на 108 и 114% соответственно. При остром алкогольном психозе (делирии) зафиксировано повышение дофамина на 358% от нормального уровня. Установлена связь между степенью увеличения концентрации дофамина крови и тяжестью течения алкоголизма в целом. Так, при более тяжелых стадиях алкоголизма, обнаружено более высокое содержание дофамина в периферической крови, а также повышение концентрации в выделяемой моче дофамина, ДОФА, норадреналина и адреналина.

Выявлена также четкая корреляция между содержанием дофамина и интенсивностью патологического влечения к алкоголю (ведущим клиническим синдромом алкоголизма). При актуализации патологического влечения к алкоголю зафиксировано возрастание содержания общего дофамина крови на 18%, а также увеличение концентрации свободного дофамина на 40% по сравнению с теми величинами, которые отмечались у этих же больных вне актуализации патологического влечения к алкоголю (см. рис. 1).

Рис. 1. Центральное звено патогенеза алкоголизма (по Анохиной И. П.) I — изменения катехоламиновой нейромедиации при однократном употреблении алкоголя на доболезненном этапе; II — изменения катехоламиновой нейромедиации при систематическом употреблении алкоголя; III — изменения катехоламиновой нейромедиации при алкоголизме

Одним из возможных обоснований снижения у больных зависимостью способности испытывать удовольствие от обычных стимулов является, подтвержденное позитронно-эмиссионной томографией снижение числа дофаминовых Э-2 рецепторов в мезолимбической системе, которые опосредуют эффекты вознаграждения от употребления психоактивных веществ [Volkow N.0. е1 а1., 2001].

1. 2. Механизм действия и фармакологические эффекты галоперидола.

Клинические проявления патологического влечения к алкоголю в период актуализации как показания к назначению галоперидола.

Фармакотерапия болезней зависимости является предметом пристального внимания, как зарубежных, так и отечественных исследователей [Бабаян Э.А., 1987; Воронин К.Э., 1993; Гофман А.Г., 1979; Гофман А.Г., 1999; Дмитриева Т.Б., 1997; Иванец Н.Н., 2000; Пятницкая И.Н., 1994; Рохлина М.Л., 2001; Сиволап Ю.П., 2000; Сиволап Ю.П., 2001; O'Connor, 1997; O'Connor, 2000; Иванец Н.Н., 2008].

Среди основных принципов медикаментозного лечения зависимостей от ПАВ в отечественной наркологии выделяется подавление синдрома зависимости, ведущим симптомом которого является патологическое влечение к ПАВ. Главной целью фармакотерапии, которую ставит перед собой аддиктология, является снижение уровня компульсивного влечения пациента до полного его исчезновения [National Institute of Drug Abuse, 2012].

Показано, что злоупотребление ПАВ приводит к нарушению метаболизма нейромедиаторов в различных структурах мозга [Анохина И.П., 2002]. В свою очередь, исследования последних десятилетий показали, что фармакологические эффекты антипсихотических препаратов обусловлены их способностью избирательно блокировать дофаминовые рецепторы (преимущественно - блокада Di-рецепторов и изменения дофаминергической нейропередачи) [Иванец Н. Н. с соавт., 2008.]. Таким образом, использование лекарственных средств, направленных на восстановление этого дисбаланса, представляется наиболее эффективным, патогенетическим методом терапии. В отличие от производных фенотиазина, галоперидол оказывает преимущественно антидофаминергическое действие, обладая сильным воздействием на Di-дофаминовые рецепторы и менее выраженным - на Di- и D4-дофаминовые рецепторы. Воздействие галоперидола на адренорецепторы и серотониновые рецепторы незначительно. Антихолинергические эффекты у галоперидола отсутствуют.

Галоперидол обладает выраженным антипсихотическим действием. Спектр активности галоперидола наряду с общим антипсихотическим воздействием включает и избирательное влияние на галлюцинаторно-бредовую симптоматику, что дает ему принципиальные преимущества в сравнении с другими антипсихотическими лекарственными средствами и позволяет использовать его в качестве мощного антипсихотического лекарственного средства «обрывающего» действия при острых эндогенных и экзогенных психозах.

В клинике аддиктивных расстройств галоперидол используется для купирования психозов различного генеза. Отсутствие антихолинергического действия и незначительное влияние на адренорецепторы в сочетании с мощным антипсихотическим действием дают право считать галоперидол эффективным и относительно безопасным лекарственным средством для лечения как алкогольного делирия, так и абстинентных психозов неалкогольной этиологии.

Галоперидол является одним из препаратов выбора при эндоформных вариантах делирия (атипичных метаалкогольных психозах), острых и хронических алкогольных галлюцинозах, а также психозах параноидного спектра [Ю.П. Сиволап, 2008].

Основными клиническими эффектами галоперидола при назначении их для терапии аддиктивных расстройств являются: снижение интенсивности патологического влечения к ПАВ, снижение психомоторного возбуждения, уровня раздражительности, выраженности дисфорических расстройств [Иванец Н.Н., 2008].

Патологическое влечение к алкоголю включает следующие компоненты: идеаторный, поведенческий, аффективный, вегетативный и сенсорный [Валентик Ю.В., 1984; Иванец Н.Н. и соавт. 2008].

Идеаторный компонент влечения к алкоголю включает такие его симптомы как формирование «идейной платформы» пьянства, убеждение в необходимости и возможности употреблять алкоголь, отстаивание и защита своего «права» на

употребление алкоголя, убежденность в положительном влиянии алкоголя на организм, отрицание или преуменьшение пьянства и др.

Поведенческий компонент влечения к алкоголю проявляется стремлением уклониться от лечения, оппозиционностью к окружающим, требующим ведения трезвого образа жизни, непоседливостью, сновидениями с алкогольной тематикой и т.д.

Аффективный компонент патологического влечения к алкоголю чаще всего проявляется ощущением психического дискомфорта, напряженностью, подавленностью, беспокойством, склонностью винить во всем окружающих и т.д.

Вегетативный компонент патологического влечения к алкоголю характеризуется появлением мимических реакций при упоминании об алкоголе: оживление, покраснение или побледнение лица, блеск глаз, повышенное слюноотделение, «сглатывание», облизывание губ, колебания пульса и АД.

При актуализации патологического влечения к алкоголю все клинические симптомы компонентов влечения становятся значительно более выраженными, приобретая некоторое сходство с паранойяльными расстройствами. Преобладающими в статусе больного становятся идеаторный и поведенческий компоненты, появляется сенсорный компонент влечения, который указывает на несомненную остроту состояния и необходимость неотложной медицинской помощи. Именно в этих случаях с учетом механизма его действия, в наркологической практике используется галоперидол.

Однако, назначение галоперидола может сопровождаться нежелательными побочными реакциями со стороны многих органов и систем. В наркологической практике применение антипсихотических лекарственных средств нередко осложняется экстрапирамидными расстройствами, такими как: псевдопаркинсонизм, акатизия, дискинезия [Joy CB et al., 2006; Casey DE, 1993]. В больших дозах или при повышенной индивидуальной чувствительности лечение галоперидолом может осложняться развитием злокачественного нейролептического синдрома. В связи с этим галоперидол вызывает неоднозначное

и нередко негативное отношение у пациентов, что в определенной мере ограничивает его применение в наркологической практике [Ю.П. Сиволап, 2008].

Следует обратить внимание еще на одну сторону проблемы: психопатологическая симптоматика с различными расстройствами аффективного, астенического, поведенческого спектра, являющаяся маркером патологического влечения, начинает вновь активно проявляться по окончании курса дезинтоксикационной терапии и купирования абстинентных расстройств. Таким образом, для создания условий длительного лечения пациента, необходимо снижение выраженности патологического влечения. В этих случаях в наркологической практике часто используют антипсихотические препараты в сочетании с антиконвульсантами, в частности с карбамазепином (тегретол, финлепсин) с целью дальнейшей терапии патологического влечения.

1. 3. Фармакокинетические и фармакодинамические характеристики

галоперидола

Очевидно, что эффективность и безопасность терапии галоперидолом зависят от индивидуальных особенностей пациента, в связи чем его использование требует персонального подхода к каждому больному. Подобный индивидуальный подход, лежащий в основе персонализированной медицины, позволяет повысить эффективность и безопасность применения галоперидола, а также сократить расходы на лечение пациента, посредством применения целевых доз препарата [Кукес В. Г. с соавт., 2008].

В организме галоперидол подвергается сложному и интенсивному метаболизму при участии различных изоферментов микросомальной системы окисления печени (в основном, СУР3Л4 и СУР2Э6) с прямой глюкуронизацией в качестве основного пути элиминации, сопровождающейся превращением галоперидола в восстановленный галоперидол и перекисным окислением СУР. Под действием цитоплазматической карбонилредуктазы происходит преобразование галоперидола в восстановленную форму, имеющую 10-20% активности от

исходной молекулы, подвергающуюся дальнейшему метаболизму при участии CYP3A4 с преобразованием в тетрагидропиридин и конъюгированную с глюкуронатом или сульфатом формы. Восстановленный галоперидол обратно окисляется в галоперидол преимущественно при участии CYP3A4 и CYP2D6 [Tateishi T et al., 2000; Kudo S et al., 1998; Kudo S et al., 1999]. Галоперидол подвергается N-деалкилированию при участии CYP3A4 и CYP2D6, преобразуясь в 4-хлорофенил-4-гидроксипиперидин и р-фторбензоилпропионовую кислоту. В отличие от исходной молекулы галоперидола, восстановленный галоперидол существует в виде двух энантиомеров с ассиметрическим хиральным центром. В тканях человека из галоперидола под действием карбонилредуктазы образуется только S-энантиомер восстановленного галоперидола. Восстановленный галоперидол также подвергается N-деалкилированию до 4-хлорфенил-4-гидроксипиперидина и 4-(р-фторфенил)-4-гидроксимасляной кислоты при участии CYP2D6, 1A2, 2C9, 2B6, 2E1 и 3А4 [Tateishi T et al., 2000; Kudo S et al., 1998]. Как галоперидол, так и восстановленный галоперидол при помощи дегидратации преобразуются в ионы пиридиния.

Упрощенная схема метаболизма галоперидола в организме человека представлена на рисунке 2.

4-(р-фторфенил)-4-гидроксимасляная кислота

Рис. 2. Схема метаболизма галоперидола в организме человека.

1. 4. Фармакогенетические особенности метаболизма ЛС. Применение персонализированного подхода в фармакотерапии и его значение в

клинической практике.

Необходимость использования персональных подходов в лечении заболеваний осознавалась давно и являлась «давней» мечтой врачей с самого начала возникновения медицины. Слова Мудрова М. Я. о том, что необходимо «лечить не болезнь по одному только ее имени, а самого больного» в полной мере отражают суть персонализированной медицины. В отношении использования лекарственных средств, персонализированная медицина — это метод выбора лекарственных средств и их дозировки с учетом индивидуальных результатов генетических и молекулярных исследований [Баранов В.С., 2009].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Застрожин Михаил Сергеевич, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Анохина И.П. Дизрегуляторные расстройства дофаминовой нейромедиаторной системы при алкоголизме и наркоманиях и их коррекция антидепрессантами. - М.: Медицина, 2002. с. 342-350.

2. Анохина И.П. О некоторых механизмах толерантности к наркотикам // Актуальные вопросы наркоманий. - Омск, 1982. - С. 3-6.

3. Бабаян Э.А., Гонопольский М.А. Наркология. - М.: Медицина, 1987. - 336 с.

4. Баранов В.С. Генетический паспорт. М.: ГЭОТАР-МЕДИА, 2009.

5. Баранов, В. С. Определение генетической предрасположенности к некоторым мультифакториальным заболеваниям. Генетический паспорт / В. С. Баранов, В. X. Хавинсон; ред. Хавинсон В. X. - СПб.: Фолиант, 2001. - 48 с.

6. Батурин, В. А., Яковлева Н. В., Фармакоэпидемиология антигипертензивных средств в регионе Кавказских Минеральных Вод - этнические аспекты / В. А. Батурин, Н. В. Яковлева // Проблемы стандартизации в здравоохранении. - 2006. -№9. - С. 15 - 18.

7. Брюн Е.А., Кошкина Е.А. Современные подходы в организации медико-социальной реабилитации наркологических больных. Методические рекомендации. Москва: Типография ПАРАДИЗ, 2013. 124 с.

8. Брюн Е.А., Шамота А. З., Ванисова Н.Г., Валькова У.В. Основные показатели, характеризующие состояние наркологической службы и распространенность наркомании в Московской области в 2000-2006 гг. Вопросы наркологии 2008;(4): 115- 128.

9. Вальдман, Е.А. Проблемы внедрения достижений фармакогеномики / Е.А. Вальдман // Ремедиум. - 2008. - №3. - С. 6 - 9.

10. Вартанян, Ф. Е. Популяционная нейробиология и индивидуальная чувствительность. / Ф. Е. Вартанян // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2004. -Т. 6. № 4. - С. 153-155.

11. Воронин К.Э. Фармакотерапия зависимости от психоактивных веществ: Автореф. дисс. на соискание уч. степени д.м.н. - Москва, 1993. - 254 с.

12. Гланц С. Медико-биологическая статистика. - Пер. с англ. - М.:Практика, 1998.

13. Гофман А.Г., Бориневич В.В., Рамхен И.Д. Наркомании, токсикомании и их лечение: Методические рекомендации. - М., 1978 - 48 с.

14. Гофман А.Г., Музыченко А.П., Энтин Г.М., Крылов Е.Н., Денеева Н.Р., Граженский А.В. Лекарственные средства в клинике алкоголизма и наркоманий: Руководство для врачей / Под ред. А.Ю. Магалифа. - М., 1999. - 108 с.

15. Дмитриева Т.Б., Игонин А.Л.., Кулагина Н.Е., Тузикова Ю.Б. Острая интоксикация психоактивными вещества в общей и судебно-психиатрический практике. - М., 1997. - 80 с.

16. Захаров С. Г. Распределение по нозологии больных, стоящих на учете в наркологическом диспансере № 8 восточного административного округа г. Москвы / С. Г. Захаров, М. В. Ибрагимова, З. А. Шуварина // Совершенствование организации и оказания наркологической помощи населению: сб. тезисов Всероссийской научно-практической конференции (г. Москва, 20-21 октября 2011 г.). - М.: ООО «Нью Терра», 2011. - С. 50-51.

17. Иванец Н.Н. Наркология: национальное руководство / Под ред. Н.Н. Иванца, И.П. Анохиной, М.А. Винниковой. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 720 с. - (Серия «Национальные руководства»).

18. Иванец Н.Н. Наркология: национальное руководство / Под ред. Н.Н. Иванца, И.П. Анохиной, М.А. Винниковой. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 496 с. - (Серия «Национальные руководства»)

19. Иванец Н.Н. Терапия наркологических заболеваний. М.: Медицинское информационное агентство, 2008. с.531-580.

20. Иванец Н.Н., Винникова М.А. Героиновая наркомания. - М.: Медпрактика, 2000. - 212 с.

21. Информационные технологии в системе управления здравоохранением РФ. 2-е изд., перераб. и доп./Под ред. А.И. Вялкова, В.Ф. Мартыненко. - М.:ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 248 с.

22. Клюшин Д.А., Петунин Ю.И. Доказательная медицина: Применение статистических методов. - М.. 2008. - 320 С.

23. Коман, И. Э. Этнические особенности полиморфизма гена CYP2C9 у детского населения Чукотки / И. Э. Коман, Д. А. Сычев, Е. В. Павлють // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2005. - № 6. - С. 23.

24. Копытов А. В. Социальные предикторы алкогольной зависимости у лиц мужского пола подросткового возраста / А. В. Копытов // Вопросы наркологии. -2011. - № 3. - С. 45-54.

25. Кошкина Е. А., Павловская Н. И., Вышинский К. В., Горбачев И. А., Богданова Н. Е., Ленская Г. Г., Волков A. B., Зиновьева М. А., Холдин В. Н. Оценка характера и масштабов потребления неучтённого алкоголя в некоторых областях средней полосы России. // Вопросы наркологии. - 2013. - № 8. - С. 28-36.

26. Кукес В. Г., Грачев С. В., Сычев Д. А., Раменская Г. В. Метаболизм лекарственных средств: научные основы персонализированной медицины. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.

27. Кукес В.Г., Бочков Н.П., Сычев Д.А., Игнатьев И.В. Клиническая фармакогенетика. М.: ГЭОТАР-МЕДИА, 2007.

28. Курьянова Н. Н. Комплексное медико-социальное исследование женщин, больных хроническим алкоголизмом: автореф. дис. д-ра мед. наук / Н. Н. Курьянова. - М., 2006. - 43 с.

29. Ляхович, В. В. Фармакогенетика и современная медицина / В. В. Ляхович, В. А. Вавилин, А. Ю. Гришанова [и др.] // Вестник РАМН. - 2004. - №10. - С.40-45.

30. Носиков, В. В. Генетическая предрасположенность к артериальной гипертонии / В.В. Носиков, Л.О. Минушкина, И. В. Игнатьев [и др.] //

Кардиваскулярная терапия и профилактика. - 2005. - Т.4. - №4 (приложение). -С.241.

31. Петров В.И., Недогода С.В. Медицина, основанная на доказательствах. -М.:ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 144 с.

32. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 4 сентября 2012 г. № 133н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при синдроме зависимости, вызванном употреблением психоактивных веществ»

33. Пятницкая И.Н. Клиническая наркология. - М.: Медицина, 1994. - 544 с. 14.

34. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета программ 31а1!8Йса М., МедиаСфера, 2006 г.

35. Рохлина М.Л., Козлов А.А. Наркомании. Медицинские и социальные последствия. Лечение. - М.: Анахарсис, 2001. - 208 с.

36. Середенин, С. Б. Лекции по фармакогенетике / С. Б. Середенин. - М.: МИА, 2004. - 303 с.

37. Сиволап Ю.П., Савченко В.А. Детоксикация при опийной наркомании. - М.: Анахарсис, 2001. - 52 с.

38. Сиволап Ю.П., Савченко В.А. Фармакотерапия в наркологии: Краткое справочное руководство. - М.: Медицина. - 2000. - 44 с.

39. Смирнов В.В. Разработка методики определения кортизола и 6-бета-гидроксикортизола в моче с целью установления активности изофермента СУР 3Л4.: Дис. ... канд. фарм. наук. Москва; 2011. Доступно по: Ь11р://шеё1са1-diss.com/medicina/razrabotka-metodiki-oprede1eniya-kortizo1a-i-6-gidroksikortizo1a-y-moche-s-tse1yu-ustanov1eniya-aktivnosti-izofermenta-cy. Ссылка активна на 02.12.2015.

40. Сулейманов С. Ш. Анализ особенностей фенотипа ацетилирования у больных артериальной гипертонией / С. Ш. Сулейманов, С. М. Маркова, Е. Н. Шепелева // Здравоохранение Дальнего Востока. - 2003. - № 2. - С. 11.

41. Сычев Д.А. Рекомендации для фармацевтических компаний по изучению биотрансформации и транспортеров новых лекарственных средств: дизайн исследований, анализ данных и внесение информации в инструкции по применению. / науч. ред В. Г. Кукес. - 2009.

42. Сычев Д.А., Игнатьев И.В. Фармакогенетические исследования системы биотрансформации и транспортеров для персонализации фармакотерапии в кардиологии (российский опыт). Сообщение второе: фармакогенетические исследования CYP2D6.//Клиническая фармакология и терапия.- 2008.- №4.- с. 6266.

43. Сычев, Д. А. Клиническая фармакогенетика изофермента цитохрома Р-450 2С9 / Д. А. Сычев, Е. В. Стасяк, И. В. Игнатьев // Клиническая фармакология и терапия. - 2005. - №4. - С. 60-63.

44. Трухачева Н.В. Математическая статистика в медико-биологических исследованиях с применением пакета Statistica. - М.:ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 218 с.

45. Флэтчер Р., Флэтчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. - Пер. с англ. - М.:Медиасфера, 3-е изд., 2004. - 352 с.

46. Черкасский Б.Л. Глобальная эпидемиология. - М.:Практическая медицина, 2008. - 448 с.

47. Ю.П. Сиволап, Рациональные подходы к применению нейролептиков в наркологической практике. «Здоровая Украина» 7/1, 2008г., стр. 83-84.

48. Юнкеров В.И. Математик- статистическая обработка данных медицинских исследований. - М.:ВМедА, 2012. - 266 с.

49. Abel SM, Maggs JL, Back DJ, Park BK. Cortisol metabolism by human liver in vitro--I. Metabolite identification and inter-individual variability. J Steroid Biochem Mol Biol. 1992 Dec;43(7):713-9.

50. Andrew S. Levey, Lesley A. Stevens, Christopher H. Schmid et al, "A New Equation to Estimate Glomerular Filtration Rate", Ann Intern Med. 2009 May 5;150(9):604-12)

51. Avenoso A, Spina E, Campo G, et al. Interaction between fluoxetine and haloperidol: pharmacokinetic and clinical implications. Pharmacol Res 1997; 35: 335-9

52. Bertilsson, L., Molecular genetics of CYP2D6: clinical relevance with focus on psychotropic drugs / L. Bertilsson, M. L. Dahl, P. Dalen, A. Al-Shurbaji // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2002. - Vol. 53. - P. 111-122.

53. Bjornsson, T. D. The conduct of in vitro and in vivo drug-drug interaction studies: A pharmaceutical research and manufacturers of America (PhRMA) perspective. T. D. Bjornsson, J. T. Callaghan, H. J. Einolf [et al.] // Drug Metabolism and Disposition. -2003. - Vol. 31. - N. 7. - P. 815-832.

54. Bogni, A. Substrate specific metabolism by polymorphic cytochrome P450 2D6 alleles / A. Bogni, M. Monshouwer, A. Moscone // Toxicology in Vitro.- 2005. - Vol. 19.

- P. 621-629.

55. Bogni, A. Substrate specific metabolism by polymorphic cytochrome P450 2D6 alleles / A. Bogni, M. Monshouwer, A. Moscone // Toxicology in Vitro.- 2005. - Vol. 19.

- P. 621-629.

56. Brauer L.H., Goudie A.J., de Wit H. Dopamine ligands and the stimulus effects of amphetamine: animal models versus human laboratory data. Psychopharmacology (Berl) 1997, 130, pp. 2-13.

57. Brockmoller J, Kirchheiner J, Schmider J, et al. The impact of the CYP2D6 polymorphism on haloperidol pharmacokinetics and on the outcome of haloperidol treatment. Clin Pharmacol Ther 2002; 72: 438-52

58. Butwicka A, Krystyna S, Retka W, Wolanczyk T. Neuroleptic malignant syndrome in an adolescent with CYP2D6 deficiency. Eur J Pediatr. 2014 Dec;173(12):1639-42. doi: 10.1007/s00431 -013-2208-z. Epub 2013 Nov 20.

59. Casey DE. Neuroleptic-induced acute extrapyramidal syndromes and tardive dyskinesia. Psychiatr. Clin. North Am. 16, 589-610 (1993).

60. Derek, V. B. Cytochrome P450 2C9-CYP2C9 / V. B. Derek, M. Sharon, McL. Howard [et al.] // Pharmacogenet. Genomics. - 2010. - Vol.20(4). - P. 277-281.

61. Drescher S., Schaeffeler E., Hitzl M. et al. MDR1 gene polymorphisms and disposition of the P-glycoprotein substrate fexofenadine. Br. J. Clin. Pharmacol., 2002, 53 (5), 526-534.

62. Galteau MM, Shamsa F. Urinary 6beta-hydroxycortisol: a validated test for evaluating drug induction or drug inhibition mediated through CYP3A in humans and in animals. Eur J Clin Pharmacol. 2003 Dec;59(10):713-33. Epub 2003 Nov 6. Review.

63. Gasso P, Papagianni K, Bobadilla R F, Arnaiz J A, Bernardo M, Lafuente A. Relationship between CYP2D6 genotype and haloperidol pharmacokinetics and extrapyramidal symptoms in healthy volunteers. Pharmacogenomics. 2013 Oct;14(13):1551-63. doi: 10.2217/pgs.13.150.

64. Goff DC, Baldessarini RJ. Drug interactions with antipsychotic agents. J Clin Psychopharmacol. 1993;13:57-67. doi: 10.1097/00004714-199302000-00008

65. Goto M., Masuda S., Saito H. et al. C3435 polymorphism in the MDR1 gene affects the enterocyte expression level of CYP3A4 rather than Pgp in recipients of living-donor liver transplantation. Pharmacogenetics, 2002, 12 (6), 451-457.

66. Hitzl M., Drescher S., Kuip H. et al. The C3435T mutation in the human MDR1 gene is associated with altered efflux of the P-glycoprotein substrate rhodamine 123 from CD56+ natural killer cells. Pharmacogenetics, 2001, 11 (4) , 293-298.

67. Hoffmeyer S., Burk O., von Richter O. et al. Functional polymorphisms of the human multidrug-resistance gene: multiple sequence variations and correlations of one allele with P-glycoprotein expression and activity in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000, 97 (7), 3473-3478.

68. Indiana university. Department of Medicine, School of Medicine. "Cytochrome P450 Drug Interaction Table"

69. Iwaki K, Sakaeda T, Kakumoto M, Nakamura T, Komoto C, Okamura N, Nishiguchi K, Shiraki T, Horinouchi M, Okumura K. Haloperidol is an inhibitor but not substrate for MDR1/P-glycoprotein. J Pharm Pharmacol. 2006 Dec;58(12):1617-22.

70. Iwaki K, Sakaeda T, Kakumoto M, Nakamura T, Komoto C, Okamura N, Nishiguchi K, Shiraki T, Horinouchi M, Okumura K. Haloperidol is an inhibitor but not substrate for MDRl/P-glycoprotein. J Pharm Pharmacol. 2006 Dec;58(12):1617-22.

71. Jiang XL, Shen HW, Yu AM. Pinoline may be used as a probe for CYP2D6 activity. Drug Metab Dispos. 2009 Mar;37(3):443-6. doi: 10.1124/dmd.108.025056

72. Joy CB, Adams CE, Lawrie SM (2006). «Haloperidol versus placebo for schizophrenia». Cochrane Database Syst Rev (4): CD003082. DOI: 10.1002/14651858.CD003082.pub2. PMID 17054159.

73. Kim YH, Cha IJ, Shim JC, et al. Effect of rifampin on the plasma concentration and the clinical effect of haloperidol concomitantly administered to schizophrenic patients. J Clin Psychopharmacol 1996; 16: 247-52

74. Kirschbaum KM, Henken S, Hiemke C, Schmitt U. Pharmacodynamic consequences of P-glycoprotein-dependent pharmacokinetics of risperidone and haloperidol in mice. Behav Brain Res. 2008 Apr 9;188(2):298-303. doi: 10.1016/j.bbr.2007.11.009. Epub 2007 Nov 21.

75. Kudo S, Ishizaki T. Pharmacokinetics of haloperidol: an update. Clin Pharmacokinet 1999; 37: 435-56

76. Kudo S, Odomi M. Involvement of human cytochrome P450 3A4 in reduced haloperidol oxidation. Eur J Clin Pharmacol 1998; 54: 253-9

77. Lane HY, Hu OY, Jann MW, et al. Dextromethorphan phenotyping and haloperidol disposition in schizophrenic patients. Psychiatry Res 1997; 69: 105-11

78. Leyton M., Boileau I., Benkelfat C. et al. Amphetamine-induced increases in extracellular dopamine, drug wanting and novelty seeking: a PET/[11C]raclopride study in healthy men. Neuropsychopharmacology 2002, 27, pp. 1027-1035.

79. Llerena A, Dahl ML, Ekqvist B, et al. Haloperidol disposition is dependent on the debrisoquine hydroxylation phenotype: increased plasma levels of the reduced metabolite in poor metabolizers. Ther Drug Monit 1992; 14: 261-4

80. Marzolini, Paus, Buclin, Kim. Polymorphisms in human MDR1 (P-glycoprotein): Recent advances and clinical revelance. Clin. Pharmacol. Ther., 2004, 75, 1.

81. Mihara K, Otani K, Ishida M, et al. Increase of plasma concentration of m-chlorophenylpiperazine, but not trazodon, with low-dose haloperidol. Ther Drug Monit. 1997;19:43-45. doi: 10.1097/00007691-199702000-00007

82. Mihara K, Suzuki A, Kondo T, et al. Effects of the CYP2D6*10 allele on the steady-state plasma concentrations of haloperidol and reduced haloperidol in Japanese patients with schizophrenia. Clin Pharmacol Ther 1999; 65:291-4

83. Nakamura A1, Mihara K, Ne moto K, Nagai G, Kagawa S, Suzuki T, Kondo T. Lack of correlation between the steady-state plasma concentrations of aripiprazole and haloperidol in Japanese patients with schizophrenia. Ther Drug Monit. 2014 Dec;36(6):815-8. doi: 10.1097/FTD.0000000000000082.

84. Nakamura T., Sakaeda T., Horinouchi M. et al. Effect of the mutatuin (C3435T) at exon 26 of the MDR1 gene on expression level of MDR1 messenger ribonucleic acid in duodenal enterocytes of healthy Japanese sybjects. Clin. Pharmacol. Ther., 2002, 71 (4), 297-303.

85. National Institute of Drug Abuse. Principles of drug addiction treatment. A research-based guide. // NIH Publication № 12-4180, December 2012.

86. Nyberg S, Farde L, Halldin C, et al. D2 dopamine receptor occupancy during low-dose treatment with haloperidol decanoate. Am J Psychiatry 1995; 152:173-8

87. O'Connor P.G., Carroll K.M., Shi J.M., Schottenfeld R.S., Kosten T.R., Rounsaville B.J. // Ann. Intern. Med. - 1997. - Vol. 127. - P. 526-530.

88. O'Connor P.G., Fiellin D.A. // Amm. Intern. Med. - 2000. - Vol. 133, № 1 / Пер. с англ. в сб.: Фармакотерапевтические подходы к лечению опиоидной зависимости. - Киев, 2001. - С. 7-33.

89. Ohnuma T, Shibata N, Matsubara Y, et al. Haloperidol plasma concentration in Japanese psychiatric subjects with gene duplication of CYP2D6. Br J Clin Pharmacol 2003; 56: 315-20

90. Oselin K., Gerloff T., Mrozikiewicz P. et al. MDR1 polymorphisms G2677T in exon 21 and C3435T in exon 26 fail to affect rhodamine 123 efflux in peripheral blood lymphocytes. Fundam. Clin. Pharmacol., 2003, 17 (4), 463-469.

91. Pan L, Vander Stichele R, Rosseel MT, et al. Effects of smoking, CYP2D6 genotype, and concomitant drug intake on the steady state plasma concentrations of haloperidol and reduced haloperidol in schizophrenic inpatients. Ther Drug Monit 1999; 21: 489-97

92. Pan LP, De Vriendt C, Belpaire FM. In-vitro characterization of the cytochrome P450 isoenzymes involved in the back oxidation and N-dealkylation of reduced haloperidol. Pharmacogenetics 1998; 8: 383-9

93. Panagiotidis G, Arthur HW, Lindh JD, et al. Depot haloperidol treatment in outpatients with schizophrenia on monotherapy: impact of CYP2D6 polymorphism on pharmacokinetics and treatment outcome. Ther Drug Monit 2007; 29: 417-22

94. Park JY, Shon JH, Kim KA, et al. Combined effects of itraconazole and CYP2D6*10 genetic polymorphism on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of haloperidol in healthy subjects. J Clin Psychopharmacol 2006; 26: 135-42

95. Roh HK, Chung JY, Oh DY, et al. Plasma concentrations of haloperidol are related to CYP2D6 genotype at low, but not high doses of haloperidol in Korean schizophrenic patients. Br J Clin Pharmacol 2001; 52: 265-71

96. Rosemary, J. The Pharmacogenetics of CYP2C9 and CYP2C19: Ethnic Variation and Clinical Significance. / J.Rosemary, C.Adithan //Current Clinical Pharmacology. -2007. - Vol.2. - P. 93-109.

97. Schwab, Eichelbaum, Fromm. Genetic polymorphisms of the human MDR1 drug transporter. Annu. Rev. Pharmacol.Toxicol., 2003, 43, 285-307.

98. Shimoda K, Morita S, Yokono A, et al. CYP2D6*10 alleles are not the determinant of the plasma haloperidol concentrations in Asian patients. Ther Drug Monit 2000; 22: 392-6

99. Siegsmund M., Brinkmann U., Schaffeler E. et al. Association of the P-glycoprotein transporter MDR1(C3435T) polymorphisms with the susceptibility to tenal epithelial tumors. J. Am. Soc. Nephrol., 2002, 13 (7), 1847-1854.

100. Someya T, Suzuki Y, Shimoda K, et al. The effect of cytochrome P450 2D6 genotypes on haloperidol metabolism: a preliminary study in a psychiatric population. Psychiatry Clin Neurosci 1999; 53: 593-7

101. Suzuki A, Otani K, Mihara K, et al. Effects of the CYP2D6 genotype on the steady-state plasma concentrations of haloperidol and reduced haloperidol in Japanese schizophrenic patients. Pharmacogenetics 1997; 7: 415-8

102. Swen JJ, Nijenhuis M. et al. Pharmacogenetics: from bench to byte- an update of guidelines. Clin Pharmacol Ther. 2011 May; 89(5):662-73.

103. Tanabe M., Ieiri I., Nagata N. et al. Expression of P-glycoprotein in human placenta: relation to genetic polymorphism of the multidrug resistance (MDR)-1 gene. J. Pharmacol. Expe. Ther., 2001, 297 (3), 1137-1143.

104. Tateishi T, Watanabe M, Kumai T, et al. CYP3A is responsible for N-dealkylation of haloperidol and bromperidol and oxidation of their reduced forms by human liver microsomes. Life Sci 2000; 67: 2913-20

105. Ulrich S, Wurthmann C, Brosz M, et al. The relationship between serum concentration and therapeutic effect of haloperidol in patients with acute schizophrenia. Clin Pharmacokinet 1998; 34: 227-63

106. van der Weide K1, van der Weide J. The Influence of the CYP3A4*22 Polymorphism and CYP2D6 Polymorphisms on Serum Concentrations of Aripiprazole, Haloperidol, Pimozide, and Risperidone in Psychiatric Patients. J Clin Psychopharmacol. 2015 Jun;35(3):228-36. doi: 10.1097/JCP.0000000000000319.

107. Vandel S, Bertschy G, Baumann P, et al. Fluvoxamine and fluoxetine: interaction studies with amitriptyline, clomipramine and neuroleptics in phenotyped patients. Pharmacol Res 1995; 31: 347-53

108. Volkow N.D., Chang L., Wang G.J., Fowler J.S. et al. Low level of brain dopamine D2 receptors in methamphetamine abusers: association with metabolism in the orbitofrontal cortex. Am J Psychiatry. 2001 Dec; 158(12), pp. 2015-2021.

109. Woolf, T.F. Handbook of drug metabolism. / T.F. Woolf // 1999. - P. 153-169.

110. Zhou, S. F. Polymorphism of human cytochrome P450 2D6 and its clinical significance: Part I. / S. F. Zhou // Clin Pharmacokinet. - 2009. -Vol.48(11). - P.689-723.

БЛАГОДАРНОСТИ

Директор ГБУЗ «МНПЦ наркологии ДЗМ», заведующий кафедрой наркологии ФГБОУ ДПО «РМАПО» Минздрава России, д.м.н., проф. Брюн Е.А.

Сотрудники сектора молекулярно-биологических исследований НИЦ ФГБОУ ДПО «РМАПО» Минздрава России к.б.н., заведующая сектором Гришина Е.А., м.н.с. Рыжикова К.А., лаб.-иссл. Авдеева О.Н., м.н.с. Мирзаев К.Б.

Заведующий лабораторией клинической фармакологии ФГБУ ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА России, к. фарм. н. Смирнов В.В.

К.м.н., профессор кафедры наркологии ФГБОУ ДПО «РМАПО» Минздрава России Савченко Л.М.

Руководитель отдела психопатологии болезней зависимости ГБУЗ «МНПЦ наркологии ДЗМ», к.м.н., профессор кафедры наркологии ФГБОУ ДПО «РМАПО» Минздрава России Михайлов М. А.

Сотрудники молекулярно-генетической лаборатории ГБУЗ «МНПЦ наркологии ДЗМ» заведующий лабораторией Мацкевич В.А., врач-генетик Есакова А.П., лаб.-иссл. Сорокин А.С.

Сотрудники ГБУЗ «МНПЦ наркологии ДЗМ» к.м.н., врач психиатр-нарколог 16 НО Галактионова Т.Е., заведующий 9 НО Агузаров А.Д., заведующий 6 НО Матис О.А., врач психиатр-нарколог 9 НО Иванюк А.В., врач психиатр-нарколог 9 НО Юсупов А.А., врач психиатр-нарколог 16 НО Скрябин В.Ю.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Приложение №1

Протокол исследования пациента (Код)_

Шкала патологического влечения к наркотику

№ Показатель День 1 День 6

1 Мысли о наркотике

2 Сниженное настроение

3 Тревога

4 Дисфория

5 Эмоциональная лабильность

6 Нарушения сна

7 Поведенческие/психопатоподобные расстройства

8 Сновидения на наркотическую тему

9 Установка на лечение

10 Критика к болезни

ИТОГО

Исследователь

/Застрожин М. С./

Шкала тревоги Гамильтона (ИЛК8)

№ Показатель День 1 День 6

1 Тревожное настроение

2 Напряжение

3 Страхи

4 Инсомния

5 Интеллектуальные нарушения

6 Депрессивное настроение

7 Соматические мышечные симптомы

8 Соматические сенсорные симптомы

9 Сердечно-сосудистые симптомы

10 Респираторные симптомы

11 Гастроинтестинальные симптомы

12 Мочеполовые симптомы

13 Вегетативные симптомы

14 Поведение при осмотре

ИТОГО

Исследователь

/Застрожин М. С./

Протокол исследования пациента (Код)_

Шкала тревоги Бека

№ Показатель День 1 День 6

1 Ощущение онемения или покалывания в теле

2 Ощущение жары

3 Дрожь в ногах

4 Неспособность расслабиться

5 Страх, что произойдет самое плохое

6 Головокружение или ощущение легкости в голове

7 Ускоренное сердцебиение

8 Неустойчивость

9 Ощущение ужаса

10 Нервозность

11 Дрожь в руках

12 Ощущение удушья

13 Шаткость походки

14 Страх утраты контроля

15 Затрудненность дыхания

16 Страх смерти

17 Испуг

18 Желудочно-кишечные расстройства

19 Обмороки

20 Приливы крови к лицу

21 Усиление потоотделения (не связанное с жарой)

ИТОГО

Исследователь _/Застрожин М. С./

Шкала тревоги Кови

№ Показатель День 1 День 6

1 Жалобы

2 Поведение

3 Соматические симптомы тревоги

ИТОГО

Исследователь

/Застрожин М. С./

Шкала самооценки тревоги Цунга

№ Показатель День 1 День 6

1 Чувствую себя более нервным и тревожным, чем обычно

2 Испытываю чувство страха совершенно без причины

3 Легко огорчаюсь или впадаю в панику

4 У меня ощущение, что я не могу собраться и взять себя в руки

5 У меня ощущение полного благополучия, я чувствую, что со мной не случится ничего плохого

6 Мои руки и ноги дрожат и трясутся

7 У меня бывают головные боли, боли в шее и спине

8 Чувствую разбитость и быстро устаю

9 Я спокоен, могу сидеть спокойно без особых усилий

10 У меня бывает ощущение учащенного сердцебиения

11 У меня бывают приступы головокружения

12 У меня бывают приступы слабости

13 Я дышу свободно

14 Ощущение онемения и покалывания в пальцах рук и ног

15 Боли в желудке и диспепсические расстройства

16 Частые позывы на мочеиспускание

17 Мои руки обычно сухие и теплые

18 Мое лицо горит и краснеет

19 Я легко засыпаю и сплю глубоким и освежающим сном

20 Меня мучают ночные кошмары

ИТОГО

Исследователь

/Застрожин М. С./

Шкала тревоги Шихана (8ИАЯ8)

№ Показатель День 1 День 6

1 Затруднение на вдохе, нехватка воздуха или учащённое дыхание

2 Ощущение удушья или комка в горле

3 Сердце скачет, колотиться, готово выскочить из груди

4 Загрудинная боль, неприятное чувство сдавления в груди

5 Профузная потливость (пот градом)

6 Слабость, приступы дурноты, головокружения

7 "Ватные, "не свои" ноги

8 Ощущение неустойчивости или потери равновесия

9 Тошнота или неприятные ощущения в животе

10 Ощущение того, что всё окружающее становится странным, нереальным, туманным или отстранённым

11 Ощущение, что всё плывёт, "нахожусь вне тела"

12 Покалывание или онемение в разных частях тела

13 Приливы жара или озноба

14 Дрожь (тремор)

15 Страх смерти или того, что сейчас может произойти

что-то ужасное

16 Страх сойти с ума или потери самообладания

17 Внезапные приступы тревоги, сопровождающиеся тремя или более из вышеперечисленных признаков, возникающие непосредственно перед и при попадании в ситуацию, которая, по Вашему опыту, может вызвать приступ

18 Внезапные неожиданные приступы тревоги, сопровождающиеся тремя или более из выше перечисленных признаков, возникающие по незначительным поводам или без повода ( т.е., когда Вы НЕ находитесь в ситуации, которая, по Вашему опыту, может вызвать приступ)

19 Внезапные неожиданные приступы, сопровождающиеся только одним или двумя из вышеперечисленных признаков, возникающие по незначительным поводам или без повода (т.е. , когда Вы НЕ находитесь в ситуации, которая, по Вашему опыту, может вызвать приступ)

20 Периоды тревоги, нарастающей по мере того, как Вы готовитесь сделать что-то, что, по Вашему опыту, может вызвать тревогу, причём более сильную, чем ту, что в таких случаях испытывает большинство людей

21 Избегание пугающих вас ситуаций

22 Состояние зависимости от других людей

23 Напряжённость и неспособность расслабиться

24 Тревога, "нервозность", беспокойство

25 Приступы повышенной чувствительности к звуку, свету и прикосновению

26 Приступы поноса

27 Чрезмерное беспокойство о собственном здоровье

28 Ощущение усталости, слабости и повышенной истощаемости

29 Головные боли или боли в шее

30 Трудности засыпания

31 Просыпания среди ночи или беспокойный сон

32 Неожиданные периоды депрессии, возникающие по незначительным поводам или без повода

33 Перепады настроения и эмоций, которые в основном зависят от того, что происходит вокруг Вас

34 Повторяющиеся и неотступные представления, мысли, импульсы или образы, которые Вам кажутся тягостными, противными, бессмысленными или отталивающими

35 Повторение одного и того же действия как ритуала, например, повторные перепроверки, перемывание и пересчёт при отсутствии в этом действии необходимости

ИТОГО

Исследователь

/Застрожин М. С./

Шкала депрессии Гамильтона (Hamilton Rating Scale for Depression (HRDS))

№ Показатель День 1 День 6

1 Депрессивное настроение

2 Чувство вины

3 Суицидальные намерения

4 Ранняя бессонница

5 Средняя бессонница

6 Поздняя бессонница

7 Работоспособность и активность

8 Заторможенность

9 Ажитация

10 Психическая тревога

11 Соматическая тревога

12 Желудочно-кишечные соматические симптомы

13 Общие соматические симптомы

14 Генитальные симптомы

15 Ипохондрия

16 Потеря в весе

17 Критичность отношения к болезни

18 Суточные колебания

19 Деперсонализация и дереализация

20 Параноидальные симптомы

21 Обсессивные и компульсивные симптомы

ИТОГО

Исследователь

/Застрожин М. С./

Шкала оценки побочного действия UKU (UKU Side-Effect Rating Scale)

№ Показатель День 1 День 6

1 Психические побочные эффекты

1.1 Нарушения концентрации

1.2 Астения / вялость / повышенная утомляемость

1.3 Сонливость / седация

1.4 Нарушения памяти

1.5 Депрессия

1.6 Напряжение / внутреннее беспокойство

1.7 Увеличение продолжительности сна

1.8 Уменьшение продолжительности сна

1.9 Увеличение интенсивности сновидений

1.10 Эмоциональная индифферентность

2 Неврологические побочные эффекты

2.1 Дистония

2.2 Ригидность

2.3 Гипокинезия / акинезия

2.4 Гиперкинезия

2.5 Тремор

2.6 Акатизия

2.7 Эпилептические припадки

2.8 Парестезии

3 Вегетативные побочные эффекты

3.1 Нарушения аккомодации

3.2 Усиленное слюноотделение (гиперсаливация)

3.3 Сниженное слюноотделение (сухость во рту)

3.4 Тошнота / рвота

3.5 Диарея

3.6 Запоры

3.7 Нарушения мочеиспускания (задержка)

3.8 Нарушения мочеиспускания (усиление)

3.9 Ортостатизм

3.10 Учащенное сердцебиение / тахикардия

3.11 Усиленное потоотделение

4 Другие побочные эффекты

4.1 Кожные высыпания

4.2 Зуд

4.3 Светочувствительность

4.4 Гиперпигментация

4.5 Прибавка в весе

4.6 Потеря в весе

4.7 Нарушения менструального цикла (меноррагия)

4.8 Нарушения менструального цикла (гипоменоррея)

4.9 Галакторрея

4.10 Гинекомастия

4.11 Усиленное сексуальное влечение

4.12 Ослабленное сексуальное влечение

4.13 Эректильная дисфункция

4.14 Нарушения эякуляции

4.15 Нарушения оргазма

4.16 Вагинальная сухость

4.17 Головные боли

4.18 Физическая зависимость

4.19 Психологическая зависимость

ИТОГО

Исследователь

/Застрожин М. С./

Шкала Симпсона-Ангуса для оценки экстрапирамидных побочных эффектов (Simpson-Angus Scale for Extrapyramidal Symptoms (SAS))

№ Показатель День 1 День 6

1 Походка

2 Свободное падение рук

3 Качание плеч

4 Скованность локтей

5 Ригидность запястий

6 Вращение головой

7 Поколачивание по надпереносью

8 Тремор

9 Слюноотделение

10 Акатизия

ИТОГО

Исследователь

/Застрожин М. С./

Результаты фенотипирования CYP2D6 методом ВЭЖХ-МС/МС по содержанию в моче пинолина и 6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболина

№ п/п Концентрация пинолина (пг/мл) Концентрация 6-ИО-ТИБС (пг/мл) Отношение 6-ИО-ТИБС / пинолин (усл. ед.)

1 1599 1428 0,8930582

2 1645 2297 1,3963526

3 1407 758 0,5387349

4 1246 2883 2,3138042

5 1568 2747 1,7519133

6 128 1127 8,8046875

7 149 1056 7,0872483

8 289 1809 6,2595156

9 2112 1940 0,9185606

10 1412 2217 1,5701133

11 2549 588 0,2306787

12 1928 1621 0,8407676

13 529 958 1,8109641

14 2674 259 0,0968586

15 913 699 0,7656079

16 2932 964 0,3287858

17 312 2495 7,9967949

18 2712 1921 0,7083333

19 2999 1683 0,5611871

20 1582 2841 1,7958281

21 2930,17 2154,07 0,7351348

22 25S5,7 9703,18 3,752631782

23 2301,45 2876,53 1,2498773

24 126S,46 1584,08 1,2488214

25 S31,01 2669,11 3,2118867

2б 2710,3б 1535,07 0,5663713

27 1152,6S 2527,18 2,1924385

2S 302б,33 1450,71 0,4793628

29 2254,07 2927,78 1,2988860

30 2302,14 625,59 0,2717428

31 2356,35 2055,73 0,8724213

32 755,1S 1913,98 2,5344686

33 2192,3 1989,08 0,9073028

34 26S3,77 756,87 0,2820175

35 2940,S5 1414,15 0,4808644

Зб S0S,59 1946,05 2,4067203

37 1117,55 2087,04 1,8675138

3S 859,61 1615,33 1,8791429

39 2419,93 1704,88 0,7045162

40 3164,89 2706,3 0,8551008

41 2487,28 733,34 0,294836126