Этиопатогенез поражений ротоглотки и обоснование терапии при инфекционном мононуклеозе у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат наук Адеишвили, Пикрия Соломоновна

• Адеишвили, Пикрия Соломоновна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Адеишвили, Пикрия Соломоновна

у детей

3.4. Поражение ротоглотки при инфекционном

мононуклеозе смешанной этиологии

ГЛАВА4 Состояние микрофлоры при ИМ у детей

4.1.Изучение микрофлоры ротоглотки бактериологическим методом

4.2.Исследование микробиоценоза ротоглотки методом масс-спектрометрии микробных маркеров

ГЛАВА5 Клеточный состав соскоба из ротоглотки, апоптоз и токсинообразующая способность St. aureus при инфекционном мононуклеозе

ГЛАВА6 Результаты антибактериальной терапии при ИМ

ГЛАВА7 Заключение

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список сокращений

АГ - антиген

АлАТ - аланинаминотрансфераза

AM - атипичные мононуклеары

АсАТ - аспартатаминотрансфераза

ACJI - О - антистрептолизин

AT - антитело

ВГЧ - 6 - вирус герпеса человека VI типа

ВГЧ - 6 ИМ - мононуклеоз, вызванный вирусом герпеса человека VI типа

ВПС - врождённый порок сердца

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЖКТ - желудочно - кишечный тракт

ИМ - инфекционный мононуклеоз

ИФА — иммуноферментный анализ

МСММ - масс-спектрометрия микробных маркеров

OAK - общий анализ крови

ОРЗ - острое респираторное заболевание

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РИФ - реакция иммунофлюоресценции

СМФ - система мононуклеарных фагоцитов

СРО - свободнорадикальное окисление

СЭ - стафилококковый энтеротоксин

ТАР- токсико-аллергическая реакция

ЦМВ - цитомегаловирус

ЦМВ-ИМ - цитомегаловирусный инфекционный мононкулеоз ЭБВ - вирус Эпштейна-Барр

ЭБВ-ИМ - Эпштейн-Барр-вирусный инфекционный мононуклеоз

anti CMV IgM, IgA, IgG - антитела к ЦМВ - иммуноглобулины

класса M, A, G

anti ЕА EBV IgM, IgG - антитела к раннему антигену вируса

Эпштейна - Барр - иммуноглобулины класса M, G anti ННУ - 6 IgM, IgA, IgG - антитела к вирусу герпеса человека

VI типа - иммуноглобулины класса M, A, G anti VCA EBV IgM, IgG - антитела к капсидному антигену вируса

Эпштейна - Барр - иммуноглобулины класса M, G CTL - специфические цитотоксические лимфоциты

IL - интерлейкин

SAP - surface associated protein

S-IgA - секреторный IgA

SLAM - surface lymphocyte activation marker

St.- staphylococcus Str.- streptococcus

Примечание: Английские сокращения использованы в тех случаях, когда нет устоявшихся названий в отечественной литературе.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Этиопатогенез поражений ротоглотки и обоснование терапии при инфекционном мононуклеозе у детей»

Введение.

Актуальность проблемы.

В последние годы учение об инфекционном мононуклеозе (ИМ) заметно продвинулось. Установлена полиэтиологичность заболевания: различают ЭБВ, ЦМВ и ВГЧ-6 ИМ. Много работ посвящено патогенезу, оценке клинико-лабораторных проявлений, изучен местный иммунитет в ротоглотке, морфология небных миндалин, микробная флора, а также эффективность различных препаратов, которые применяются для лечения ангин при ИМ [4,9,48,70,74,75,77,82,97,111,141]. Но, несмотря на достигнутые успехи, остаются открытыми многие вопросы клиники и патогенеза. Нет единого мнения о генезе поражения ротоглотки, которое является одним из основных симптомов инфекционного мононуклеоза и протекает в виде катарального или экссудативного тонзиллита - ангины. Нет однозначного ответа на вопрос - является ли ангина при ИМ результатом непосредственного воздействия вируса или возникает из-за присоединения вторичной бактериальной флоры и соответственно, надо ли лечить эту ангину антибиотиками? По всем этим вопросам в литературе идет активная полемика с переменным успехом разных точек зрения.

Так, начиная с 60-х годов XX века считалось, что поражение ротоглотки при ИМ имеет вирусно-бактериальное происхождение, причем роль микробной флоры является определяющей [2,31,42,63,65]. Данный факт обосновывал назначение антибактериальной терапии при ИМ.

В последние годы появились работы, указывающие на превалирующую роль вирусных патогенов в развитии ангины у детей с ИМ [110,147,154]. При этом приводятся данные о неэффективности антибактериальной терапии при ИМ, протекающем с ангиной [75,78,82,90,105,107,115,131,149,156]. Более того, частое использование антибиотиков при лечении ангин у детей с ИМ привело к возросшему числу токсикоаллергических сыпей.

Кроме того, нерациональное употребление антибиотиков приводит к увеличению антибиотикорезистентных микробных штаммов, а также губительно действует на нормальную микробную флору организма, являющуюся неспецифическим стимулятором иммунной системы [39].

Цель исследования: изучение роли бактериальной инфекции в поражении ротоглотки у детей с ИМ для оптимизации терапии.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические проявления поражений ротоглотки раздельно при ЭБВ, ЦМВ, ВГЧ-6 ИМ.

2. Изучить микробный пейзаж ротоглотки бактериологическим методом и методом масс-спектрометрии микробных маркеров.

3. Оценить показатели запрограммированной гибели клеток (апоптоза) и токсинообразующей способности патогенной микрофлоры и определить их патогенетическую значимость при ИМ, сопровождающимися экссудативными выпотами и ангинами.

4. Совершенствовать терапию при ИМ с наложениями на миндалинах.

Научная новизна.

1.Впервые изучены клинические проявления поражения ротоглотки раздельно при ЭБВ, ЦМВ, ВГЧ-6 ИМ у детей. Показано, что объем, частота и длительность наложений в ротоглотке у детей с ИМ зависят от этиологии заболевания. Наложения на миндалинах при ЭБВ ИМ наблюдаются в 86,6%, при ЦМВ ИМ -45,5%, а ВГЧ-6 ИМ-65%, случаях. Обширные, так называемые плёнчатые наложения, покрывающие всю миндалину, наблюдаются только при ЭБВ ИМ, а также при его сочетании с ЦМВ и/или ВГЧ-6.

2. Впервые изучена роль апоптоза (запрограммированной гибели клеток) при ИМ с помощью определения фосфолипидных компонентов клеточной мембраны. Показано, что, чем выше апоптоз, тем больше выпот в миндалинах. Выявление большого количества лимфоцитов в цитологии мазка свидетельствует о превалирующей роли вируса. Иммуномодулирующее влияние энтеротоксина S. aureus на апоптоз клинически выражается более коротким течением ангины.

3. Впервые использован метод масс-спектрометрии микробных маркеров (МСММ) у детей с ИМ. Показано, что у детей с ИМ имеет место дисбиоз ротоглотки, что проявляется клинически значимым увеличением численности бактерий 27 из исследуемых 56 таксонов (на два порядка и более), по сравнению с детьми без поражения ротоглотки. Данный факт патогенетический обосновывает назначение лекарственных средств для восстановления мукозального иммунитета и нормализации микрофлоры.

Практическая значимость.

Разработан новый неинвазивный способ определения этиологии ангин при ИМ. В основе метода лежит исследование апоптоза лимфоцитов небных миндалин. Высокий процент апоптотических клеток (47,6%) у детей с поражением ротоглотки при ИМ свидетельствует о ведущей роли вируса в патогенезе ангин. Наличие дисбиоза в ротоглотке обосновывает назначение лекарственных средств, (содержащих бифидумбактерин), направленных на восстановление мукозального иммунитета и нормализацию микрофлоры. Показанием к назначению антибактериальной терапии у больных с ИМ является присоединение бактериальных осложнений (гнойный гайморит, гнойный отит, пиелонефрит и др.), а также изменения со стороны периферической крови - лейкоцитоз, нейтрофилез, сдвиг формулы влево в разгаре заболевания.

Внедрение результатов в практику здравоохранения

Результаты диссертации внедрены в практику работы инфекционной клинической больницы №1 ДЗ г. Москвы, Морозовской детской городской клинической больницы ДЗ г. Москвы. Основные положения работы используются при проведении занятий и чтении лекций студентам на кафедрах детских инфекционных болезней №1 и №2 педиатрического факультета Российского государственного медицинского университета Росздрава, а также включены в методические пособия для студентов, интернов, ординаторов и врачей.

Апробация диссертации.

Материалы диссертации были доложены на совместной научно-практической конференции сотрудников кафедры инфекционных болезней у детей №1 педиатрического факультета, инфекционных болезней у детей №2 педиатрического факультета, ГБОУ ВПО РНИМУ им. Пирогова Минздравсоцразвития РФ и врачей Морозовской детской городской клинической больницы, Москва, 2012 г.

Структура и объем работы.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 70 отечественный и 118 зарубежный источник. Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста, содержит 6 выписок из историй болезни, 44 таблицы, 10 диаграмм, 5 фотографий и 2 рисунка.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.Современные представления о поражении ротоглотки при инфекционном мононуклеозе.

1.1.История изучения этиопатогенеза ангин при ИМ.

Ангина - это общее инфекционное заболевание с местными проявлениями острого воспаления одного или нескольких компонентов лимфоидно-глоточного кольца, в состав которого входят и небные миндалины [47].

Небные миндалины представляют собой лимфоидную ткань, расположенную между слизистой оболочкой и соединительно-тканевым слоем ротоглотки. В небных миндалинах, так же, как и других лимфоидных органах, имеются фолликулы (первичные и вторичные), заполненные преимущественно В-лимфоцитами, и фолликулярное пространство[24].

Известно, что ангина, при ИМ встречается довольно часто, по данным различных авторов от 50% до 98,6% случаев [7, 8, 25, 31, 42, 48, 69, 96, 103, 105, 178 ]. Вплоть до середины 60-х годов прошлого столетия большинство исследователей, не вдаваясь в этиологическую сущность ангины при ИМ, относили ее в группу симптоматических (аналогично дифтерии, скарлатине и ДР.) [54].

Начиная с 60-х годов этиология ангин при ряде инфекционных заболеваний, в том числе при ИМ, стала предметом изучения целого коллектива исследователей под руководством академика РАМН Н.И. Нисевич. В результате был сделан вывод о вирусно-бактериальной этиологии ангины при ИМ, вызываемой чаще стафилококками, реже стрептококками и грибами, нередко микробными ассоциациями [13,14,65,66]. Участие бактериальной флоры в возникновении ангин было доказано на основании характера микробной флоры с поверхности миндалин и увеличении титров антител в парных сыворотках крови в динамике болезни (антистрептолизин О, стрептококковая антигиалуронидаза, титр стафилококковых агглютининов

и стафилококкового антитоксина). По мнению B.C. Казарина (1970), гиперемия и отечность слизистых оболочек небных миндалин является реакцией на воздействие вируса - возбудителя ИМ, а вторичная микробная флора играет завершающую роль, вызывая воспалительный процесс на миндалинах с образованием наложений.

В то же время этим же автором было показано, что с поверхности миндалин у большинства больных ИМ выделяются лимфоидные клетки, в том числе и атипичные мононуклеары, как у детей с наложениями на миндалинах, так и без наложений. В то время как при острых респираторных вирусных заболеваниях, осложненных ангиной, на миндалинах присутствуют сегментоядерные нейтрофилы.

E.H. Тер-Григорова (1960) с помощью пункционной биопсии производила исследование структуры печени, лимфоузлов, селезенки и костного мозга у больных ИМ. При этом, по всей лимфоретикулярной ткани организма, в том числе и в миндалинах, наблюдались одинаковые изменения, а именно стертость структур вследствие пролиферации крупных мононуклеарных клеток. Данный факт, по мнению автора, делает небные миндалины особенно уязвимыми по отношению к вторичной инфекции, вследствие чего часто обнаруживаются некрозы эпителия с изъязвлениями и лейкоцитарными инфильтратами.

Активность фермента щелочной фосфатазы является индикатором, свидетельствующим в пользу вирусной (снижение) или бактериальной (повышение) этиологии заболевания. Это дало основание Т.Б. Балашовой (1966) применить данный метод для дифференциальной диагностики ангин при инфекционном мононуклеозе. По данным автора в остром периоде ИМ имеет место снижение, а в периоде реконвалесценции - повышение активности щелочной фосфатазы в нейтрофильных лейкоцитах, что говорит в пользу вирусной природы в начале и активации бактериальной флоры в конце заболевания.

Низкие показатели щелочной фосфатазы при легких и тяжелых формах ИМ, а также при катаральной и пленчатой ангинах получила Н.М. Чирешкина (1970). Автор делает вывод о ведущей роли вируса и минимальной гемолитического стрептококка в этиологии и патогенезе ангины при ИМ, что было также подтверждено отсутствием нарастания титров антистрептолизина и антистрептогиалуронидазы у большинства больных. Кроме этого, в пользу вирусной природы ангины при ИМ автором приводится неэффективность антибактериальной терапии и отсутствие нейтрофилеза при резко выраженных воспалительных явлениях в ротоглотке. Однако, по мнению автора, нельзя исключить влияние сопутствующей бактериальной флоры в более поздние сроки болезни и значения ее в возникновении осложнений. Механизм возникновения наложений на миндалинах объясняется подэпителиальной инфильтрацией миндалин лимфоцитарными элементами, которая приводит к последующему нарушению питания ткани, образованию некрозов и повышенной экссудации, чему способствует измененная проницаемость капилляров в связи с гиперплазией ретикулоэндотелия.

В пользу вирусной этиологии ангины при ИМ свидетельствует A.A. Квиташвили (1965), показавший неэффективность антибактериальной и сульфаниламидной терапии при ИМ, на фоне которой отмечаются повторные подъемы температуры и рецидивы ангины, не исключая при этом присоединение вторичной флоры.

Г. Маринеску (1963) предлагал делить ангину при ИМ на первичную катаральную или лакун арную ангину вирусной этиологии, не поддающуюся лечению антибиотиками, и вторичную ангину бактериального происхождения, протекающую как фолликулярная, ложнопленчатая, язвенно-некротическая и язвенно-пленчатая, и чувствительную к антибактериальной терапии.

1.2.Современные представления об этиопатогенезе ангин.

Как известно у здоровых людей в полости рта и на миндалинах обнаруживается чрезвычайно разнообразная микробная флора. В условиях физиологической нормы слизистые оболочки дыхательных путей колонизируют сотни различных видов микроорганизмов, среди них доминируют бактерии, тогда как вирусы и простейшие представлены значительно меньшим количеством видов. Часть из них образуют аутохтонную, т.е. присущую данной области микрофлору, другие аллохтонную - флору, присущую другим областям. Среди аутохтонных микроорганизмов выделяют резидентные (облигатные) и транзиторные виды, среди последних наиболее часто встречают возбудителей инфекционных болезней [4,39,51].

В полости рта и носоглотке наиболее часто встречаются St. epidermidis, зеленящие стрептококки, Str. pneumoniae, Enterococcus, Lactobacillus Actinomices, Peptostreptococcus, Neisseria, Actinomyces, Clostridium, Pseudomonas, прочие неферментирующие энтеробактерии, St. aureus. Среди бактерий доминируют стрептококки, составляющие 30-60% всей микрофлоры ротоглотки. Менее аэрируемые участки колонизируют анаэробы - бактероиды, фузобактерии, вейлонеллы, актиномицеты и др. Помимо вышеперечисленных видов в ротоглотке обитают спирохеты родов Leptospira, Borrelia, Treponema, микоплазмы (М. orale, М. salivarum) и разнообразные простейшие [4].

Нередко бывает трудно провести четкую грань между сапрофитами и патогенными микробами, входящими в состав нормальной микрофлоры [4,39,51]. В. Н. Царева (2009) считает, что деление микробов на патогенные, условнопатогенные и непатогенные условно в связи с размытостью критериев для отнесения их к той или иной группе. Неограниченная колонизация любым видом бактерии способна привести к развитию инфекционной патологии [51]. Обитатели других областей при

транслокации в непривычные места обитания, также, способны вызывать различные нарушения [39].

Существуют данные о здоровом. носительстве патогенных микробов. Например, известно, что патогенный менингококк и пневмококк выделяются в норме у 25-30% здоровых людей. По данным Тинсли Р. Харрисон ( 2005) носительство St. aureus в полости рта у взрослых людей составляет 15-40%.

ß-гемолитический стрептококк нередко обнаруживается у здоровых людей в носоглотке и ротовой полости, в то же время он является единственным виновником таких постинфекционных заболеваний, как ревматизм и острый гломерулонефрит. По данным ряда авторов [5,12,51] показатель носительства ß-гемолитического стрептококка составляет от 20% до 30%. Известно, что вирулентность того или иного штамма Str. pyogenes зависит от белка М, который является основным фактором патогенности; ингибируя фагоцитарные реакции, белок связывает фибриноген, фибрин и продукты деградации, адсорбирует их на своей поверхности, маскируя рецепторы для компонентов комплемента и опсонинов. В то же время обнаруженные штаммы ß-гемолитического стрептококка при носительстве являются авирулентными, так как обычно не содержат белок М или содержат его в очень малых количествах.

Д. Бернстайн (2006) считает, что при ангинах, которые сопровождаются признаками вирусного фарингита, даже обнаружение ß-гемолитического стрептококка в смывах из ротоглотки не всегда говорит о его этиологической значимости в возникновении ангин. Таким образом, отличить острую инфекцию от носительства не всегда представляется возможным, не говоря уже об этиологической роли тех или иных микроорганизмов, выделенных при ангине.

В настоящее время много работ посвящено изучению микрофлоры при ангинах у пациентов с ЭБВ-ИМ [4,119]. Однако полученные результаты довольно противоречивы.

Так Е.Г. Белова (2000) утверждает, что генез ангин при ИМ бактериальный, при этом доминирующим этиологическим фактором, вызывающим наложения на миндалинах у больных ЭБВ-ИМ, в исследовании являлся St. aureus, что было подтверждено высоким уровнем колонизации золотистого стафилококка ротоглотки у пациентов с ИМ. Автор указывает, что в целом заболевание протекало на фоне выраженного дисбактериоза слизистой оболочки ротоглотки, который наблюдался у всех больных независимо от тяжести течения и характера местных проявлений. Как правило, имело место подавление аутохтонной микрофлоры - а-гемолитического стрептококка и коагулазонегативного стафилококка; увеличение до клинически значимых количеств золотистого стафилококка, активация грибковой флоры главным образом за счет дрожжеподобных грибов, а также появление патогенов, не выделявшихся от здоровых людей: ß-гемолитического стрептококка, Streptococcus fecalis, эпидермального стрептококка, а также Acinetobacter. В 2/3 части случаев имели место ассоциации из двух и более условнопатогенных микроорганизмов. Несмотря на активацию грибковой флоры, ни у одного больного не определялся псевдомицелий, обнаружение которого свидетельствует о кандидозном поражении слизистой, поэтому можно говорить лишь о патологической колонизации ротоглотки Candida albicans при ЭБВ-ИМ, а не кандидозном фарингите или тонзиллите.

На обнаружение Candida при ИМ указывают и другие авторы. Н. Fota-Markowska et al. (2004) обследовали больных с ИМ, получающих антибактериальную терапию, на наличие грибов рода Candida: были взяты смывы из носо- и ротоглотки. В 27,4% случаев обнаружилась только С. albicans. По данным J1.B. Феклисовой и соавт., (2006) при бактериальных

ангинах Candida в сочетании с другими микроорганизмами обнаруживается в 14,3% случаев.

Е.Г. Белова также сравнивала микрофлору при ЭБВ-ИМ с наложениями и без них. У пациентов без наложений на миндалинах не выделялись ß-гемолитическй стрептококк, Streptococcus fecalis, Candida tropicalis, Candida pseudotropicalis, эпидермальный стрептококк.

На бактериальной генез ангин при ИМ указывают YH. Huang, YC. Huang (2005), H. Fota-Markowska et al. (2002), И.Г.Бурда (2001).

По данным М.Г. Катягиной и соавт. (1999), при ИМ в бактериологическом посеве гемолитический стрептококк группы А обнаруживается в 25% случаев. По данным RJ. Hoagland (1975), этот показатель составляет 30%, хотя при этом не уточняется роль возбудителя в генезе наложений.

Многие исследователи либо вообще не обнаружили ß-гемолитический стрептококк группы А, либо обнаружили его лишь у небольшого числа больных ИМ [84, 85, 128, 158, 178, 185 ].

Так, по мнению WR. Jarvis (1980), M. Collins et al. (1984) и A. Putto-Laurila et al. (1999), очень редко ангина при ЭБВ-инфекции сочетается с ß-hemolytic streptococcus группы А.

По данным SK. Thompson et al. (2005) лишь в 9,4 % случаев у больных ИМ стрептококковые тесты были положительны для ß-hemolytic streptococcus группы А.

По другим данным ß-hemolytic streptococcus группы А высевался вообще только у 3-4% больных ИМ [81, 84,140].

O.A. Володина и соавт. (2006) выявили достоверные различия в выделенной микрофлоре при банальных ангинах и при ангинах у детей с ИМ. При бактериальных ангинах чаще определялась высокая степень

контаминации (>106) слизистой ротоглотки Str. pneumonia, Str. viridans, Str. haemoliticus gr. A, St. aureus, в среднем от 34,8% до 25%, тогда как при ИМ та же степень контаминации бактерий колебалась в пределах от 15%) до 2,5%.

Необходимо отметить, что применяемые на сегодняшний день в клинической практике методы диагностики микробного спектра имеют определенные ограничения и недостатки. Так при классическом бактериологическом исследовании, не представляется возможным оценить роль некультивируемых микроорганизмов в инфекционном процессе. С другой стороны, в настоящее время появляются новые методы, позволяющие получить более полное представление о микробном спектре. Так, в 1993 году отечественными исследователями был предложен метод газовой хроматографии в сочетании с масс-спектрометрией (ГХ-МС), в основе которого лежит изучение микробной клетки на основе структурных мономерных химических компонентов, входящих в состав липидов микробной клетки, - жирных кислот, альдегидов, спиртов и стеринов, специфичных для таксонов микроорганизмов разного уровня - от вида до семейства. Эти компоненты (маркеры) могут быть определены среди других химических составляющих суммарной биомассы биологических объектов и использованы для детектирования микроорганизмов[45].

Этот метод использовался для изучения микробного спектра слизистой оболочки кишечника и у пациентов с десквамативными дерматитами. [18,33,52].

Однако, мы не нашли работ по использованию метода масс-спектрометрии микробных маркеров для изучения микробного спектра ротоглотки при ИМ.

Ряд исследователей уверены в вирусной этиологии ангины при ИМ, однако, при этом, не исключают возможности присоединения вторичной флоры [147,158].Так, О.В. Родионова (2000) считает, что ангина при ИМ -

это следствие вирусно-микробного взаимодействия, подчеркивая ведущую роль вируса.

Б. Бернстайи и соавт. (2006), указывая на вирусный генез ангины при ИМ, считают, что в 30% случаев присоединяется вторичная флора, о чем свидетельствует высев Str. pyogenes у трети пациентов. Авторы подчеркивают, что при ИМ оправдывает себя взятие мазков с поверхности небных миндалин и, если диагностировано присоединение вторичной флоры, таким пациентам следует назначать антибиотики.

Есть мнение, что этиология ангин у детей зависит от возраста [159]. Так, у детей младше 6 лет ангина более чем в 70% случаев имеет ЭБВ-этиологию, младше 4-х лет - аденовирусную, а старше 6 лет - ангину, вызываемую стрептококками группы А. Авторы подчеркивают, что возраст может являться важным фактором для дифференциации ангин различной этиологии.

В патогенезе ангины имеют значение многие факторы, в т.ч. состояние мукозального иммунитета, возраст, собственная микрофлора ротоглотки, преморбидный фон, внешние факторы и др.

Любые воспалительные изменения в миндалинах способны нарушить регуляцию мукозального иммунного ответа. На фоне предшествующих отягощающих преморбидных и внешних факторов возникает снижение уровня физиологической защиты, и воспалительные реакции могут вызывать различные микроорганизмы, в том числе условнопатогенные [57]. При возникновении дисбиотических расстройств нарушается колонизационная резистентность, изменяется соотношение популяций обитателей слизистых оболочек [7, 40,47].

Устойчивость слизистых оболочек ротоглотки к инфекционным агентам как вирусной, так и бактериальной этиологии связана с продукцией и секрецией биологически активных специфических и неспецифических

веществ, таких как иммуноглобулины классов А, М, в, Е, лизоцим, лактоферин и другие, блокирующих интенсивное размножение чужеродных вирусов и бактерий [7]. Небольшое количество иммуноглобулинов классов ^О, ^М, ^А проникает с током крови в секреты полости рта, но, главным образом, они синтезируются непосредственно слизистыми оболочками после специфической стимуляции. Прежде всего появляются ^М, оказывающие преимущественно иммуностимулирующее действие, а затем в зоне воспаления обнаруживают Местную защитную роль играют ^А,

гиперсекреция которых происходит в слюне. Компоненты лимфоидной ткани, а также микроорганизмы постоянной микрофлоры принимают участие в синтезе б^А, которому отводится одна из ведущих ролей в системе мукозального иммунитета. Он ингибирует способность вирусов и бактерий к адгезии на поверхности эпителиальных клеток слизистых оболочек [40].

В слюне здоровых детей определяются следующие количества иммуноглобулинов: - 0,09 мкг/мл, ^М - 0 мкг/мл, ^А - 0,252 мкг/мл, - 0,43 мкг/мл [40].

Е.Г. Белова (2000) считает, что при ИМ низкая активность секреторных ^А (Б-^А) и высокий уровень 1§М наблюдаются при развитии тяжелых локальных изменений в ротоглотке. При срыве местных защитных механизмов в виде низких уровней Б-^А и высоких 1§М развивается ложнопленчатая ангина.

ЬЕ. 81епй)Г8 е! а1. (2001) в своей работе указывал на снижение всех антибактериальных агентов местного иммунитета у пациентов с ИМ, при этом уровень иммуноглобулинов у них был достоверно ниже, чем у пациентов с бактериальными ангинами иного генеза. В другой своей работе ЬЕ. 31еп1ш8 е1 а1. (2002) изучал комменсальную бактериальную флору и антибактериальные медиаторы (лизоцим, лактоферин, б^А, у детей с

ИМ, со стрептококковым тонзиллитом и здоровых детей. Наиболее низкие показатели наблюдались у детей с экссудативным тонзиллитом при ИМ.

У 14 пациентов с ЭБВ-ИМ (средний возраст больных 16 лет), осложнившимся паратонзиллярным абсцессом, с помощью электронной микроскопии при изучении соскобов с миндалин, была обнаружена высокая колонизация В-гемолитическим стрептококком и его пенетрация в эпителий миндалин, что, по мнению исследователей, индуцируется ЭБВ. Данный факт может служить пусковым механизмом в возникновении такого осложнения ИМ, как паратонзиллярный абсцесс.

Большой интерес представляют работы по изучению тропности Эпштейна-Барр вируса к лимфоидной ткани за счет наличия рецептора к В-лимфоцитам, а также к Т-киллерам, которые играют важную роль в ограничении размножения инфицированных В-клеток [124,127].

Часть исследователей считает, что ЭБВ поражает эпителиальные клетки носо- и ротоглотки, а затем инфицирует В-лимфоциты [19,21, 77,160,161, 163], другая часть указывает на одновременное инфицирование В-лимфоцитов и эпителиальных клеток [6,36]. Доказано, что эпителиальные клетки инфицируются через ЭБВ-специфический СЗ-рецептор, а В-лимфоциты - через CD21 рецептор. Приводятся данные, позволяющие предполагать, что В-лимфоциты являются основным местом персистенции и репликации ЭБВ [11,102, 119,122].

Многие авторы указывают, что при ИМ зараженные вирусом В-клетки индуцируют мощный выброс цитокинов, которые регулируют апоптоз (запрограммированную гибель) в миндалинах у пациентов с ЭБВ-ИМ. При этом в небных миндалинах в большом количестве содержатся ЭБВ-специфические Т-клетки (CD8+), крайне чувствительные к апоптозу. В результате апоптоза происходит массивная гибель этих клеток в миндалинах, что, видимо, и играет роль в генезе экссудативного тонзиллита.

Интересные данные приводят MVD. Soares et al. (2004), которые изучали ЭБВ-специфические CD8+ Т-клетки у 14 пациентов с ИМ (возраст

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Адеишвили, Пикрия Соломоновна, 2013 год

Список литературы

1. Александрова O.K. Инфекционный мононуклеоз у детей в Краснодарском крае / O.K. Александрова, О.В. Бевзенко// Сб. докл. Тез. Материалов международной конференции. Инфекции, обусловленные иерсиниями и другие актуальные инфекции. - Санкт-Петербург, 2000. - 121 с.

2. Балашова Т.Б. Ангина у детей раннего возраста: Дис. ... канд. мед. наук. - М., 1966.-212 с.

3. Баринский И.Ф., Шубладзе А.К., Каспаров A.A. и др. Герпес. - М.: Медицина, 1986. - 206 с.

4. Белова Е.Г. Клинико-лабораторная характеристика, состояние ротоглотки и факторов местного иммунитета у больных Эпштейна-Барр вирусным инфекционным мононуклеозом: Дис. ... канд. мед. наук. - М., 2000.

5. Бернстайн Д., Брейди М., Коннелли Б. Инфекции, вызываемые герпесвирусами // в кн. Инфекционные болезни у детей / Под ред. Д. Марри. -Москва: Практика, 2006. - 927 с.

6. Блохина Е.Б. Роль латентной инфекции, вызванной вирусом Эпштейна-Барр, в развитии лимфопролиферативных заболеваний. / Е.Б. Блохина //Вопросы гематологии, онкологии и иммунологии в педиатрии. - 2003. -Т. 2, № 3. - С. 65-70.

7. Богомилльский М.Р. Детская отоларингология /М.Р. Богомилский, В.Р. Чистякова,- М.: ГЭОТАР-МЕД.-2001.-432с.

8. Боковой А.Г. Клиническое значение иммунологических показателей при инфекционном мононуклеозе у детей / А.Г. Боковой, М.Е. Домрачева // Детские инфекции. - 2006. - Том 5, №3. - С. 18-22.

9. Боковой А.Г. Герпресвирусные инфекции у детей: Диагностика, клиника и лечение. Роль в формировании контингента часто болеющих детей: Учебное пособие для студентов медицины МГУ имени М.В.Ломоносова, ординаторов и врачей педиатров. - М.:МАКС Пресс, 2008. - 144с.+8ил.

10. Бурда И.Г. Бактериально-микотическая ассоциация как причина хронического тонзиллита / И.Г. Бурда// Труды молодых ученых. - Минск, 2001.

- С. 243-244.

11. Вирусы семейства герпеса и иммунитет / Ф.С. Харламова, Н.Ю. Егорова, J1.H. Гусева и соавт. // Детские инфекции. - 2006. - Том 5, №3. - С. 310.

12. Внутренние болезни по Тинсли Р.Харрисону. Под ред. Э.Фаучи, Ю. Браунвальда, К.Иссельбахера, Дж.Уилсона, Дж.Мартина, Д.Каспера, С.Хаузера и Д.Лонго. В семи томах. Пер. с англ.; -М.: Практика-Мак-Гроу-Хилл(совместное издание), 2005.-639с., 150табл., 57илл.

13. Гаспарян М.О. Инфекционный мононуклеоз у детей // Дисс ... докт. мед. наук. - 1977.

14. Гаспарян М.О. Детские инфекционные болезни / М.О. Гаспарян и др. Под ред. В.В. Фомина. - Екатеринбург, 1992. - 553-600.

15. Гончаров А.Ф. Клиника инфекционного мононуклеоза / А.Ф. Гончаров, Т.Л. Гербер, Т.А. Карчевская // Военно-медицинский журнал. - 1983.

- № 4. - С. 68.

16. Гранитов В.М. Герпесвирусная инфекция. - Москва: Медицинская книга, 2001.-82 с.

17. Гурцевич В.Э. Вирус Эпштейна-Барр и ассоциированные с ним гемобластозы // Русский журнал «СПИД, рак и общественное здоровье». - 2005. -Т. 9, № 3. - С. 59-65.

18. Диагностическое значение различных иммунологических

методов лабораторной диагностики легионеллеза./ Д.О. Михайлова, З.Д. Бобылева, В.В. Базарный и соавт. // Журн. микробиол., эпидемиол. иммунобиол., 2008; № 2, с. 51-53

19. Дранкин Д.И., Заяц H.A. Эпидемиология инфекционного мононуклеоза / Д.И. Дранкин, H.A. Заяц // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 1982. - № 1. - С. 26-33.

20. Егорова Н.Ю. Цитомегаловирусный мононуклеоз (клиника, диагностика, дифференциальный диагноз). Автореф дисс. ... канд. мед. наук. - М. - 2006.

21. Зайцева И.А. Инфекционный мононуклеоз у детей / И.А. Зайцева, С.А. Хмилевская, И.А. Бережнова //Детские инфекции. - 2004. - № 3. - С. 65-68.

22. Зубик Т.М., Иванов К.С., Казанцев А.П., Лесников АЛ. Дифференциальная диагностика инфекционных болезней: Руководство для врачей. - Л.: Медицина, 1991. - 336 с.

23. Иванова В.В. Патогенетическая значимость свободнорадикальных процессов в лимфоцитах у детей при инфекционных заболеваниях, протекающих с синдромом ангины / В.В. Иванова, О.В. Тихомирова, Е.Е. Дубинина // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2000. - № 1. - С. 37-40.

24. Игнатов П.Е. Иммунитет и инфекция. - М.: Время, 2002.-е., ил., табл.

25. Инфекционный мононуклеоз: клиника, новые подходы к диагностике и лечению / В.В. Иванова, О.В. Родионова, A.A. Букина и соавт. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2001. - № 1. - С. 43-48.

26. Инфекционный мононуклеоз: клиника, патогенез, новое в диагностике и терапии / В.В. Иванова, Г.Ф. Железникова, O.A. Аксенов и соавт. // Инфекционные болезни. - 2004. - Т. 2, № 4. - С. 5-12.

27. Инфекционный мононуклеоз, ассоциированный с вирусами герпеса IV, V и VI типов / А.Д. Черноусов, Н.Ю Егорова., Л.Н Гусева, и соавт. // Детские инфекции. - 2005. - Т. 4, № 3. - С. 6-11.

28. Исаков В. А. Противовирусная терапия герпеса у больных с иммунодефицитами / В.А. Исаков, М.М. Сафронова, Ю.В Аспель //Terra Medica. -1999.-№2.-С. 12-14.

29. Исаков В.А., Архипова Е.И., Исаков Д.В. Герпесвирусные инфекции человека: руководство для врачей Под. Ред. В.А. Исакова - Спб.: СпецЛит, 2006. - 303 с.

30. Казарин B.C. Ангина у детей (этиология, вопросы патогенеза, клиника и особенности течения в возрастном аспекте): Дис. ... докт. мед. наук. - М., 1970. -518 с.

31. Катягина М.Г., Сельков A.C., Мартынкин A.C. Инфекционный мононуклеоз у детей. Учебно-методическое пособие. - Спб, 1999. - 44 с.

32. Квиташвили A.A. Вопросы клиники и патогенеза инфекционного мононуклеоза (болезни Филатова): Дис. ... докт. мед. наук. - Тбилиси, 1975. -310 с.

33. Клиническое значение исследования микроорганизмов слизистой оболочки кишечника культурально-биохимическим и хромато-масс-спектрометрическим методами/ Г.А. Осипов, А.И. Парфенов, Н.В. Верховцева и соавт.//Экспериментальная клиническая Гастроэнтерология, 2003;(4). - С. 59-67.

34. Коробочко М.Ю. К вопросу о терапии инфекционного мононуклеоза / М.Ю Коробочко., В.Б. Барановская, Н.Э. Климова // Сб.докл. тез. Материалов международной конференции. Инфекции, обусловленные иерсиниями и другие актуальные инфекции. - Санкт-Петербург, 2000. - 121 с.

35. Коротяев А.И., Бабичев С.А. Медицинская микробиология, иммунология и вирусология. Учебник. - Спб.: «Специальная Литература», 1998.

- 592 с. илл.

36. Крамарев С.О. Эпштейна-Барр вирусная инфекция у детей / С.О. Крамарев, Н.Г.Литвиненко, Л.О. Палатная //Современная педиатрия. - 2004. -№4.-С. 105-109.

37. Маринеску Г. Острый инфекционный лимфоцитоз и инфекционный мононуклеоз. - Бухарест: Мед.издательство, 1961. - 375 с.

38. Маянский А.Н. Микробиология для врачей.- Нижний Новгород. 1999.-с. 315-333.

39. Медицинская микробиология, вирусология и иммунология: Учебник / Под. Ред. A.A. Воробьева. - М.: Медицинское информационное агентство, 2004.

- 691 е.: ил.

40. Микробиоценоз слизистых оболочек ротоглотки у детей, больных ангиной/Л.В. Феклисова, С.П. Казакова, Л.А.Галкина и соавт. // Инфекционные болезни. - 2006. -№ 2. - С. 27-31.

41. Нисевич Н.И. Инфекционный мононуклеоз - болезнь Филатова. Руководство по инфекционным болезням у детей. Под ред. С.Д. Носова. - М.: Медицина. - 1972. - 448 с.

42. Нисевич Н.И., Казарин B.C., Гаспарян М.О. Инфекционный мононуклеоз у детей. - Москва, «Медицина». - 1975. - 176 с.

43. Новосад Е.В. Инфекционный мононуклеоз ассоциированный с вирусом герпеса 6 типа. Дис. ... канд. мед. наук. - М., 2010 г.

44. О поражении зева при инфекционном мононуклеозе у детей / B.C. Казарин, JI.H. Гусева, В.Ф. Учайкин, С.Ф. Демьянова // Вопросы охраны материнства. - 1968. - № 12. - С. 51.

45. Осипов Г.А. Способ определения родового (видового) состава

ассоциации микроорганизмов./Патент РФ № 2086642. C12N 1/00, 1/20, C12Q

1 /4, 24.12.1993.

46. Осипов Г.А. Количественный in situ микробиологический анализ по липидным маркерам в биологических жидкостях с использованием метода газовой хроматографии - масс спектрометрии / Г.А. Осипов, Н.Ф. Федосова, К.В. Лядов // Здравоохранение - медицинские технологии. - 2007. - № 5. - С. 2023.

47. Пальчун В.Т. Оториноларингология: Руководство для врачей. В.Т. Пальчун, А.И. Крюкова. -М.: Медицина, 2001.-616 с.

48. Патогенетическое обоснование иммунокорригирующей терапии при инфекционном мононуклеозе / В.В. Фомин, Е.Е. Удилова, Я.Б. Бейкин, Ю.Г. Лагерева // Детские инфекции. - 2006. - Том 5, №3. - С. 23-26.

49. Пахроменко В.П. Инфекционный мононуклеоз у детей / В.П. Пахроменко // Российский медицинский журнал. - 2005. - № 2. - С. 56-58.

50. Пахроменко В.П. Инфекционный мононуклеоз у детей (фазовая динамика клинической картины, показателей обменных процессов, лечебных мероприятий, особенности ранней диагностики и диспансеризации: Автореф. ... дис. докт.мед.наук. -Смоленск. 2006. - 45 с.

51. Поздеев О. К. Медицинская Микробиология: учебное пособие/ Под ред. В.И. Покровскогою-4-e изд., испр.- М.: ГЭОТАР- Медиа, 2008. - 768с.:ил.

52. Полеско И.В.Клинико-патогенетические аспекты десквамативных поражений кожи. Автореф дисс. ... докт. мед. наук. - М. - 2009. - 48 с.

53. Поляков В.Е. Инфекционный мононуклеоз (болезнь Филатова) у детей и подростков. //В.Е. Поляков, В.Н. Лялина, М.Л. Воробьева// Эпидемиология и инфекционные болезни.-1998.- с. 50-54.

54. Помогаева А.П. Распространенность мононуклеозоподобного синдрома у детей и подростков, г. Томск. А.П. Помогаева, Л.Л. Катанахова. Сб. 50 лет кафедре детских инфекций. - Томск. 1998. - с. 17.

55. Помогаева А.П. Варианты течения Эпшейн-Барр вирусной инфекции у детей в очагах инфекционного мононуклеоза / А.П. Помогаева, О.И. Галактионова // Бюллетень сибирской медицины. - 2003. - № 2. - С. 86-89.

56. Преображенский Б.С., Волков Ю.Н. Ангины. (Их сущность, предупреждение и лечение). - Москва, Медгиз, 1960. - 24 с.

57. Преображенский Б.С. Ангина.: руководство по микробиологии, клиника и эпидемиология инфекционных болезней.- М.,1964,том VI,с 503-519.

58. Пролонгированная иммуносупрессия и возможная хронизация инфекции у детей с инфекционным мононуклеозом / В.В. Иванова, О.В. Родионова, Г.Ф. Железникова. и соавт. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2003. - № 4. - С. 50-54.

59. Родионова О.В., Инфекционный мононуклеоз: клиника, новые подходы к диагностике и терапии у детей / О.В. Родионова, О.А Аксенов., A.A. Букин // Пособие для врачей. - Санкт-Петербург, 2000. - 22 с.

60. Родионова О.В. Клинико-вирусологические параллели тяжести течения инфекционного мононуклеоза у детей. О.В. Родионова, A.A. Букина, O.A. Аксенов // Материалы XXII научно-практической конференции. «Актуальные вопросы детской инфектологии» С-Пб., 2000. - с. 51-56.

61. Создание опухоль-адресованных генно-инженерных препаратов для иммунотерапии рака. I. Конструирование гибридного гена энтеротоксина В из

Staphylococcus aureus, слитого с геном стрептавидина из Streptomyces avidinii, и его экспрессия в Escherichia coli// Л.Б. Гулько, К.Е. Воюшин, М.С Окорокова и соавт. / Биотехнология.-2003.-№5.-С.81-87.

62. Солдатов И.Б.Руководство по оториноларингологии.-М.: Медицина, 1994.-608С.

63. Тер-Григорова E.H. Руководство по патологической анатомии, том III, -Медгиз, 1960,-С 285-303.

64. Тихомирова О.В. Клинико-патогенетические аспекты дифференциальной диагностики и терапии дифтерии, ангины и инфекционного мононуклеоза у детей: Дис. ... докт. мед. наук. - СПб, 1999. - 264 с.

65. Учайкин В.Ф. Ангина при острых респираторных заболеваниях у детей: дис. ... канд. мед.наук. - Москва, 1967. - 267 с.

66. Учайкин В.Ф. Руководство по инфекционным болезням у детей. - М.: «Гэотар Медицина», 1998. - С. 252-274.

67. Фагоцитарная активность моноцитов периферической крови при инфекционном мононуклеозе у детей В.В. Новицкий, О.И Уразова., А.П. Помогаева и соавт. // Бюллетень СО РАМН. - 2005. - № 3. - С. 48-51.

68. Чирешкина Н.М. Возрастные особенности инфекционного мононуклеоза (Болезни Филатова у детей и подростков) / Н.М. Чирешкина, И.А. Кауфман // Второй сборник трудов Московской Городской Клинической Инфекционной Больницы. - 1968. - № 2. - С. 139-147.

69. Чирешкина Н.М. Инфекционный мононуклеоз (болезнь Филатова) у детей и подростков (клиника, диагностика, материалы к патогенезу): дис. Докт. Мед. наук. - Москва, 1970. - 516 с.

70. Чуйкова К.И. Эффективность лечения инфекционного мононуклеоза Анафероном детским / К.И. Чуйкова, Л.А. Журавлева // Детские инфекции. -2006. - Том 5, №3. - С. 66-69.

71. Analysis of 525 samples to determine the usefulness of PCR

amplification and sequencing of the 16S rRNA gene for diagnosis of bone and

joint infections./ F. Fenollar, V., Stein A., M. Drancourt et al. // J. Clin. Microbiol., 2006, Vol. 44, № 3, p. 1018-1028.

72. Acute hepatitis in infectious mononucleosis / R. Petrovic, S. Zarjev, V. Grujovic et al. // Celok. Lek. - 1985. - Vol. 113, N 10. - P. 887-891.

73. Acyclovir treatment in infectious mononucleosis: a clinical and virological study / J. Andersson, B. Skoldenberg, W. Henle et al. // Infection. - 1987. - Vol. 15 (Suppl. 1).-P. 14-20.

74. Acyclovir and prednisolone treatment of acute infectious mononucleosis: a multicenter, double-blind, placebo-controlled study / E Tynell., E. Aurelius, A. Brandell et al. // J Infect Dis. - 1996. - Vol. 174, N 2. - P. 324-331.

75. Alpert G. Complications of infection with Epstein-Barr virus during childhood: a study of children admitted to the hospital / G. Alpert, GR. // Pediatr Infect Dis. - 1984. - Vol. 3. - P. 304-307.

76. Analysis of immune activation and clinical events in acute infectious mononucleosis / H.Williams, K.Macsween, K.McAulay et al. // J Infect Dis. - 2004. -Vol. 190, N1.-P. 63-71.

77. Andersson J. Clinical and immunological considerations in Epstein-Barr virus-associated diseases // Scand J Infect Dis (Suppl). - 1996. - Vol. 100. - P. 72-82.

78. Andersson J. An overview of Epstein-Barr virus: from discovery to future directions for treatment and prevention / J. Andersson // Herpes. - 2000. - Vol. 7, N3. - P. 76-82.

79. Auwaerter PG. Infectious mononucleosis in middle age // PG. Auwaerter // JAMA. - 1999. - Vol. 281, N 5. - P. 454-459.

80. Bassichi A. PCR ELISA for the quantative detection of Epstein-Barr virus genome. A.Bassichi, F.V.Guidi, I.Rindi // J.Virol.Methods. 1998.-v.74.- №1. p-15-20.

81. Bilateral anaerobic empyemas complicating infectious mononucleosis / SE. Kopec, RS. Irwin, CJ. Mello, CB. Umali // Chest. - 1997. Vol. 112. P. 833-835.

82. Bisno A.L. Acute pharingitis / A.L. Bisno // N Engl J Med. - 2001. - Vol. 344, N3. - P. 205-211.

83. Candidosis oft he pharyngeal mucosa in patients with infectious mononucleosis / H. Fota-Markowska, R. Rolla-Szcxepanska, A. Chudnicka et al. //Ann Univ Mariae Curie Sklodowska. - 2004. - Vol. 59, N1. - P. 200-203.

84. Chapman ALN. Abdominal pain in acute infectious mononucleosis / ALN. Chapman, R. Watkin, CJ. Ellis // BMJ. - 2002. - Vol. 324. - P. 660-661.

85. Cheeseman SH. Infectious mononucleosis / SH. Cheeseman // Semin. Hematol. - 1998. - Vol. 25, N 3. - P. 261-268.

86. Chretien JH. How frequent is bacterial superinfection of the pharynx in infectious mononucleosis? Observations on incidence, recognition, and management with antibiotics / JH. Chretien, JG Esswein // Clin Pediatr [Phila]. - 1976. - Vol. 15. - P. 424-427.

87. de Clercq E. Therapeutic potential of cidofovir (HPMPC, Vistide) for the treatment of DNA virus (i.e. herpes-, papova-, pox- and adenovirus) infections / E. de Clercq //Verh K Acad Ceneeskd Belg. - 1996. - Vol. 58. - P. 19-49.

88. Cohen JI. Epstein-Barr virus infection / JI. Cohen // Medical Progress. -2000.-Vol. 343, N7.-P. 481-492.

89. Collins M. Incidence of beta hemolytic streptococcal pharyngitis in adolescent with infectious mononucleosis / M. Collins, GR. Fleisher, SS. Fager //J Adolesc Health Care. - 1984. - Vol. 5. - P. 96-100.

90. Cozad J. Infectious mononucleosis / J. Cozad //Nurse Pract. - 1996. - Vol. 21.-P. 14-16, 23, 27-28.

91. Cyran EM. Intravenous gammaglobulin treatment for immune thrombocytopenia associated with infectious mononucleosis / EM. Cyran, JM. Rowe, RE. Bloom // Am J Hematol. - 1991. - Vol. 38, N 2. - P. 124-129.

92. Cytomegalovirus mononucleosis in a healthy adult: association with hepatitis, secondary Epstein-Barr Virus antibody response and immunosuppression / PA. Oill, M. Fiala, J. Schofferman et al. //Am J Med. - 1977. - Vol. 62. - P. 413417.

93. Dexamethasone for the treatment of sore throat in children with suspected infectious mononucleosis / M. Roy, B. Bailey, DK. Amre, JB. Girodias et al. // Arch Pediatr Adolesc Med. - 2004. - Vol. 158. - P. 250-254.

94. Ebell MH. Epstein-Barr virus infectious mononucleosis / MH. Ebell // Am Family Physician. - 2004. - Vol. 70, N 7. - P. 1279-1287.

95. EBV infects and induces apoptosis in human neutrophils / B. Larochelle, L. Flamand, P. Gourde et al. // Blood. - 1998. - Vol. 92. - P. 291-299.

96. EBV persistence in memory H cells in vivo / GJ. Babcock, LL. Decker, M. Volk, DA. Thorley-Lawson // Immunity. - 1998. - Vol. 9. - P. 395-404.

97. Effect of acyclovir on infectious mononucleosis: a double-blind, placebo-controlled study / J. Andersson, S. Britton, I. Ernberg et al. // J Infect Dis. - 1986. -Vol. 153. - P. 283-290.

98. Epedemiological analysis of Epstein-Barr virus infection / Y Nakamura., Takai Y, S. Shimada et al. // Rinsho Byori. - 1996. - Vol. 44, N7. - P. 659-664.

99. Epstein-Barr virus infection: biology, pathogenesis and management / SE. Straus, Jl.Cohen, G.Tosato, J.Meier // Ann Intern Med. - 1993. - Vol. 118. - P. 4558.

100. Epstein MA. Morphological and biological studies on a virus in cultured lymphoblasts from Burkitt's lymphoma / MA. Epstein, BG. Achong, YM. Barr //J Exp Med. - 1965. - Vol. 121. - P. 761-770.

101. Epstein-Barr virus replication in oropharyngeal epithelial cells / JW. Sixbey, JG. Nedrud, N. Raab-Traub et al. // N Engl J Med. - 1984. - Vol 310. - P. 1225-1230.

102. Epstein-Barr virus and human diseases: recent advances in diagnosis / M. Okano, GM. Thiele, JR. Davis et al. // Clin Microbiol. Rev. - 1988. - Vol. 1, N3. - P. 300-312.

103. Epstein-Barr virus-infected resting memory B cells, not proliferating lymphoblasts, accumulate in the peripheral blood of immunosuppressed patients / GJ. Babcock, LL. Decker, RB. Freeman, DA. Thorley-Lawson // J Exp Med. - 1999. -Vol. 190. - P. 567-576.

104. Epstein-Barr virus (EBV) in infectious mononucleosis: detection of the virus in tonsillar B lymphocytes but not in desquamated oropharyngeal epithelial cells / G. Niedobitek, A. Agathanggelou, N. Steven, LS. Young // J Clin Pathol: Mol Pathol. - 2000. - Vol. 53. - P. 37-42.

105. Epstein-Barr virus-associated infectious mononucleosis and risk factor analysis for complications in hospitalized children / MH Tsai., CY Hsu., MH.Yen et al. // J Microbiol Immunol Infect. - 2005. - Vol. 38. - P. 255-261.

106. Evans AS. Infectious mononucleosis in University of Wisconsin students. Report of a five-year investigation / AS. Evans // Am J Hyg. - 1960. - Vol. 71. - P. 342-362.

107. Feigin RD., Cherry JD. Pediatric infectious diseases. - 1992. II: Charter 144.-P. 1547-1557.

108. Fisher M. Infectious mononucleosis. Review of complications in hospitalized series / M. Fisher, IR. Shenker, MP. Nussbaum // N.Y. State J. Med. -1980. - Vol. 5. - P. 929-934.

109. Fry J. Infectious mononucleosis: some new observations from a 15-year study / J. Fry // O Fam Pract. - 1980. - Vol. 10. - P. 1087-1089.

110. Gershburg E. Epstein-Barr virus infections: prospects for treatment / E. Gershburg, JS. Pagano //Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2005. - Vol. 56. -P. 277-281.

111. Godshall SE. Infectious mononucleosis: complexities of a common syndrome / SE. Godshall, JT. Kirchner // Postgrad Med. - 2000. - Vol. 107, N 7. - P. 175-186.

112. Goldani LZ. Treatment of severe infectious mononucleosis with famciclovir / LZ. Goldani // J Infect. - 2002. - Vol. 44, N2. - P. 92-93.

113. Gomez MC. Evaluation of two slide agglutination tests and a novel immunochromatographic assay for rapid diagnosis of infectious mononucleosis / MC. Gomez, JA. Nieto, MA. Escribano II Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology. - 2000. - Vol. 7, N 5. - P. 840-841.

114. Gozad J. Infectious mononucleosis / J. Gozad // Nurse Practice. - 1996. -Vol. 21, N3. - P. 14-28.

115. Haemolytic anaemia complicating Epstein-Barr virus infection / F. Whitelaw, MG. Brook, N.Kennedy, WR.Weir // Br J Clin Pract. - 1995. - Vol. 49. -P. 212-213.

116. Henke CE. Infectious mononucleosis in Rochester, Minnesota, 1950 through 1969 / CE. Henke, LT. Kurland, LR. Elveback // Am J Epidemiol. - 1973. -Vol. 98. - P. 483-490.

117. Henle G. Relation of Burkitt's tumor-associated herpes-type virus to infectious mononucleosis / G. Henle, W. Henle, V. Diehl // Proc Natl Acad Sei USA. -1968.-Vol. 59.-P. 94-101.

118. Hickey SM. What every pediatrician should know about infectious mononucleosis in adolescents / SM. Hickey, VC. Strasburger // Pediatr Clin North Am. - 1997. - Vol. 44. - P. 1541-1556.

119. Hoagland RJ. Infectious mononucleosis / RJ. Hoagland // Prim Care. -1975.-Vol. 2.-P. 295-307.

120. Horvat RT. Human herpesvirus 6 inhibits the proliferative responses of human peripheral blood mononuclear cells / RT. Horvat, MJ. Parmely, B. Chandran // J Infect Dis. - 1993. - Vol. 167, 6. - P. 1274-1280.

121. Huang YH. Use of antimicrobial agents for upper respiratory tract infections in Taiwanese children / YH. Huang, YC. Huang // Chang Gung Medical Journal. - 2005. - Vol. 28, 11. - P. 758-764.

122. Infectious agent and environmental factors in lymphoid malignancies / A. Toren, I.Don-Bassat, G.Rechavi et al. // Blood Rev. - 1996. - Vol. 10, N2. - P. 8994.

123. Infectious mononucleosis at the United States military academy / TJ Halle., AS. Evans, JC. Niederman et al. // Yale O Biol Med. - 1974. - Vol. 47. - P. 182-195.

124. Infectious mononucleosis. Epstein-Barr-virus shedding in saliva and the oropharynx / JC. Niederman, G. Miller, HA. Pearson et al. //NEJM. - 1976. - Vol. 294.- P. 1355-1359.

125. Infectious mononucleosis / LE.Walther, J.Ilgner, A.Oehme et al. // HNO. -2005. - Vol. 53, N 4. - P. 383-392.

126. Integration of apoptosis and telomere erosion in virus-specific CD8+ T cells from blood and tonsils during primary infection / MVD. Soares, FJ. Plunkett, CS. Verbeke et al. // Blood. - 2004. - Vol. 103, N 1. - P. 162-167.

127. Intravenous immunoglobulin therapy in thrombocytopenic infectious mononucleosis / AS. Duncombe, RJ. Amos, P. Metcalfe, TC. Pearson // Clin Lab Haematol. - 1989. - Vol. 11. - P. 11-15.

128. Involvement of adenovirus in clinical mononucleosis-like syndromes in young children / S. Melon, S. Mendez, B. Iglesias et al. //European J. Clin Microbiol. Infect Diseases. - 2005. - Vol. 24, N 5. - P. 314-318.

129. Immunological role of human palatine tonsil in Epstein-Barr virus persistence / M. Hirao, Y. Harabuchi, A. Katura et al. //Acta Otolaryngol. Suppl. -1996. - Vol. 523. - P. 158-160.

130. Jarvis WR. A study of beta hemolytic streptococcal pharyngitis in patients with infectious mononucleosis / WR. Jarvis // Clin Pediatr. - 1980. - Vol. 19. - P. 463-467.

131. Jenson HB. Acute complications of Epstein-Barr virus infectious mononucleosis / HB. Jenson // Curr Opin Pediatr. - 2000. - Vol. 12. - P. 263-268.

132. Kaplan JM. Nasopharyngeal obstruction in infectious mononucleosis / JM. Kaplan, MS. Keller, S. Troy // Am Fam Physician. - 1987. - Vol. 35, N 1. - P. 205209.

133. Karajannis MA. Strict lymphotropism of Estein-Barr virus during acute infectious mononucleosis in nonimmunocompromised individuals / MA. Karajannis, M. Hummel, I. Anagnostopoulos, H. Stein // Blood. - 1997. - Vol. 89, N8. - P. 28562862.

134. Katz BZ., Miller G. Epstein-Barr virus. In: Katz SL., Gershon AA., Hotez PJ., Krugman S., eds. Krugman's infectious diseases of children. 10th ed. St Louis: Mosby, 1998.-P. 98-101.

135. Keller MS. Nasopharyngeal obstruction in infectious mononucleosis / MS. Keller, S. Troy //Am Fam Physician. - 1987. - Vol. 35. - P. 205-209.

136. Klemola E. Cytomegalovirus as a possible cause of a disease resembling infectious mononucleosis / E. Klemola, L. Kaariainen //BMJ. - 1965. - N 2. - P. 1099-1102.

137. Kosqnovic-Cetkovec D. Complications in the course of infective mononucleosis / D. Kosqnovic-Cetkovec // Celok. Lek. - 1968. - Vol. 96, N 2. - P. 181-188.

138. Krech U. Complement-fixing antibodies against cytomegalovirus in different parts of the world / U. Krech // Bulletin of the World Health Organisation. -1973. - Vol. 49. - P. 103-106.

139. Lack of effect of peroral acyclovir for the treatment of acute infectious mononucleosis: a double-blind, placebo-controlled study / C. van der Horst, J. Joncas, G. Ahronheim et al. // J Infect Dis. - 1991. - Vol. 164, N 4. - P. 788-792.

140. Lelong M. Infectious mononucleosis in children and its complications (study of 8 cases) / M. Lelong, P. Deroubaix // Lile Med. - 1967. - Vol. 12. - P. 1368-1372.

141. Maki DG. Infectious mononucleosis in the athlete: diagnosis, complications, and management / DG. Maki, RM. Reich // Am J Sports Med. - 1982. -Vol. 10, N3.-P. 162-173.

142. Merriam SC. Beta-hemolytic streptococcal pharyngitis: uncommon in infectious mononucleosis / SC. Merriam, RP. Keeling // South Med J. - 1983. - Vol. 76. - P. 575-576.

143. Mishra B. Heterophile antibody positive infectious mononucleosis / B. Mishra, B. Mohan, RK. Ratho // Indian J. Pediatr. - 2004. - Vol. 71. - P. 15-18.

144. Morphology, immunophenotype, and distribution of latently and/or productively Epstein-Barr virus-infected cells in acute infectious mononucleosis: implications for the interindividual infection route of Epstein-Barr virus / I. Anagnostopoulos, M. Hummel, C. Kreschel, H. Stein // Blood. - 1995. - Vol. 85, N 3. _ p. 744-750.

145. Mukundan P. Prevalence of cytomegalovirus antibody in young children in Vellore / P. Mukundan, M. Jadhav, TJ. John // Indian Journal of Medical Research. -1977. - Vol. 65. - P. 589-592.

146. Murtagh J. Acute sore throat / J. Murtagh //Aust. Family Physician. - 1990. -Vol. 19, №7.-P. 1111-1115.

147. Niedobitek G. Epstein-Barr virus persistence and virus-associated tumors / G. Niedobitek, LS. Young // Lancet. - 1994. - Vol. 343. - P. 333-335.

148. Okano M. Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic syndrome and fatal infectious mononucleosis / M. Okano, TG. Gross // Am J Hematol. - 1996. -Vol. 53.-P. 111-115.

149. Oropharyngotonsillitis associated with nonprimary Epstein-Barr virus infection / K.Yoda, T.Sata, T.Kurata, H.Aramaki //Arch Onolaryngol Head Neck Surg. - 2000. - Vol. 126. - P. 185-193.

150. Pagano JS. Acyclovir and Epstein-Barr virus infection / JS. Pagano, JW. Sixbey, JC. Lin //J Antimicrob Chemother. - 1983. - Vol. 12 (Suppl. B). - P. 113121.

151. Pellet PE., Black JB. HHV6. Fields Virology / Ed. by B.N. Fields et al. -Lippincott-Raven Publishers. - Philadelphia. - 1996. - P. 2587-2608.

152. Penman HG. Fatal infectious mononucleosis: a critical review / HG. Penman // J. Clin. Pathol. - Vol. 23. - P. 765-771.

153. Peter J. Infectious mononucleosis / J. Peter, CG. Ray // Pediatr Rev. - 1998. - Vol. 19. - P. 276-279.

154. Primary infection with Epstein-Barr virus in infants in the United States: clinical and serologic observations / G. Fleisher, W. Henle, G. Henle et al. // O Infect Dis. - 1979. - Vol. 139. - P. 553-558.

155. Primary Epstein-Barr virus infections in African infants. 1. Decline of maternal antibodies and time of infection / RJ. Biggar, W. Henle, G. Fleisher et al. // International Journal of Cancer. - 2000. - Vol. 22. - P. 239-243.

156. Profile of microorganisms isolated in nasopharyngeal swabs from the patients with acute infectious mononucleosis / H. Fota-Markowska, R. Rolla-

Szczepanska, AM. Chudnicka, R. Modrzewska //Wiad Lek. - 2002. - Vol. 55, N. 3-4. -P. 150-157.

157. Prolonged illness after infectious mononucleosis is associated with altered immunity but not with increased viral load / B. Cameron, M. Bharadwaj, J. Burrows et al. // Journal of infectious diseases. - 2006. - 193. - №1. - P. 664-671.

158. Prospective studies of a group of Yale university freshmen. 1. Occurrence of infectious mononucleosis / RN. Sawyer, AS. Evans, JC. Niederman, RW. McCollum //J Infect Dis. - 1971. - Vol. 123. - P. 263-270.

159. Prospective study of the natural history of infectious mononucleosis caused by Epstein-Barr virus / TD. Rea, JE. Russo, W. Katon et al. // J Am Board Fam Pract. - 2001. - Vol. 14. - P. 234-242.

160. Putto-Laurila A. Viral causes of tonsillitis and ferer unresponsive to antibiotic therapy / A. Putto-Laurila, J. Mertsola, O. Ruuskanen // Pediatr Infect J. -1999. - Vol. 18, N 1. - P. 71-72.

161. Recovery from infectious mononucleosis: a case for more than symptomatic therapy? A systematic review / D. Candy, T. Chalder, AJ. Cleare et al. // Br J Gen Pract. - 2002. - Vol. 52. - P. 844-851.

162. Replication of EBV in epithelial cells during infectious mononucleosis / SM. Lemon, LM. Hutt, JE. Shaw et al. // Nature. - 1977. - Vol. 268. - P. 268-270.

163. Replication of Epstein-Barr virus in human epithelial cells infected in vitro / JW. Sixbey, EH. Vesterinen, JG. Nedrud et al. //Nature. - 1983. - Vol. 306. - P. 480483.

164. Rickinson AB. Absence of infectious Epstein-Barr virus in blood in infectious mononucleosis / AB. Rickinson, MA. Epstein, DH. Crawford //Nature. -1975. - Vol. 258. - P. 236-238.

165. Schooley RT. Epstein-Barr virus (infectious mononucleosis). In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Mandell, Douglas, and Bennett's principles and practice of infectious diseases. 4th ed. New York: Churchill Livingstone. - 1995. - P. 1364-1377.

166. Schooley RT. Epstein-Barr virus (infectious mononucleosis). In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Mandell, Douglas, and Bennett's principles and practice of infectious diseases. 5th ed. Vol. 2. Philadelphia: Churchill Livingstone. -2000. - 1599-613.

167. Severe neurological complications in association with Epstein-Barr virus infection / EP. Corssmit, MA., Portegies P. Leverstein-van Lall, P. Bakker // J Neurovirol. - 1997. - Vol. 3. - P. 460-464.

168. Spontaneous mononucleosis caused by cytomegalovirus in the immunocompetent adult / I. Coll, C. Sanchez, M. Sierra et al. // Enferm Infecc Microbiol Clin. - 1995. - Vol. 13. - P. 224-228.

169. Stenfors LE. Immunoglobulin-coated bacteria on the tonsillar surface during infectious mononucleosis / LE. Stenfors, S. Raisanen // J Laryngol. Otol. -1996. - Vol. 110, N 4. - P. 339-342.

170. Stenfors LE. Bacterial penetration into tonsillar surface epithelium during infectious mononucleosis / LE. Stenfors, HM. Bye, S. Raisanen, R. Mykltbust // J Laryngol Otol. - 2000. - Vol. 114, N 11. - P. 848-852.

171. Stenfors LE. Bacterial coating with immunoglobulins on the palatine tonsils during infectious mononucleosis: immunocytochemical study with gold markers / LE. Stenfors, HM. Bye, S. Raisanen // J Laryngol Otol. - 2001. - Vol. 115, N2.-P. 101-105.

172. Stenfors LE. Causes for massive bacterial colonization on mucosal membranes during infectious mononucleosis: implications for acute otitis media / LE. Stenfors, HM. Bye, S. Raisanen // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. - 2002. - Vol. 65, N3.-P. 233-240.

173. Stenfors LE. Noticeable differences in bacterial defence on tonsillar surfaces between bacteria-induced and virus-induced acute tonsillitis / LE. Stenfors, HM. Bye, S. Raisanen // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. - 2003. - Vol. 67, N10. - P. 1075-1082.

174. Stepper T.A. The spectrum of clinical and laboratory findings resulting from human herpesvirus-6 (HHV-6) in patients with mononucleosis-like illness not

resulting from Epstein-Barr virus or cytomegalovirus / T.A. Stepper, CA. Horwitz, DV. Ablashi // Am. J. Clin. Pathol. - 1990. - vol. 93. - P. 776-783.

175. Straus SE, Fleisher GR. Infectious mononucleosis epidemiology and pathogenesis. In: Schlossberg D, ed. Infectious mononucleosis. 2d ed. New York: Springer-Verlag. - 1989. - P. 8-28.

176. Sumaya CV. Epstein-Barr virus infectious mononucleosis in children, I: clinical and general laboratory findings / CV.Sumaya, Y.Ench // Pediatrics. - 1985. -Vol. 75. - P. 1003-1010.

177. Summary of the II International Symposium on Cytomegalovirus / MD de Jong, GJ Galasso, B Gazzard et al. //Antiviral Res. - 1998. - Vol. 39. - P. 141-162.

178. Taga K. Diagnosis of atypical cases of infectious mononucleosis / K.Taga, H.Taga, G.Tosato // CID. - 2001. - Vol. 33. - P. 83-88.

179. Taylor GH. Cytomegalovirus / GH. Taylor //Am Family Physician. - 2003. -Vol. 67, N3.-P. 519-524.

180. Thompson SK. Infectious mononucleosis and corticosteroids (management practices and outcomes) / SK.Thompson, TD.Doerr, AS. Hengerer // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. - 2005. - Vol. 131. - P. 900-904.

181. Thorley-Lawson DA. Epstein-Barr virus and the B cell: that's all it takes / DA. Thorley-Lawson, EM. Miyashita, G.Khan // Trends Microbiol. - 1996. - Vol. 4. - P. 204-208.

182. Timbury MC. Herpesviruses / MC. Timbury, E. Edmond // Journal of Clinical Pathology. - 1979. - Vol. 32. - P. 859-881.

183. Torre D. Acyclovir for treatment of infectious mononucleosis: a metaanalysis / D. Torre, R. Tambini // Scand J Infect Dis. - 1999. - Vol. 31. - P. 543-547.

184. Van Cauwenberge PB. Pharingitis: a survey of the microbiologic etiology / PB. Van Cauwenberge, A.Vander Mijnsbrugge // Pediatr Infect Dis J. - 1991. - Vol. 10 (10 suppl.). - P. 539-542.

185. Wolf H. Epstein-Barr virus and its interaction with the host / H. Wolf, C.Bogedan, F.Schwarzman // Intervirology. - 1993. - Vol. 35, N1. - P. 26-39.

186. Wohl DL. Airway obstruction in children with infectious mononucleosis / DL.Wohl, JE. // Ear Nose Throat J. - 1995. - Vol. 74. - P. 630-638.

187. Yamashita N. Virological aspects of Epstein-Barr virus infection / N. Yamashita, H.Kimura, T.Morishima // Acta Med. Okayama. - 2005. - Vol. 59, N 6. P. 239-246.

188. Yao QY. A re-examination of the Epstein-Barr virus carrier state in healthy seropositive individuals / QY. Yao, AB.Rickinson, MA.Epstein // Int J Cancer. -1985.-Vol. 35.-P. 35-42.