Эндотелиальная дисфункция у больных ИБС кардиохирургического профиля. Диагностика, методы коррекции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Гукасян, Лия Вартани

• Гукасян, Лия Вартани
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Гукасян, Лия Вартани

Введение.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1. Эндотелий и сосудисты й тонус.

1.2. Эндотелий и система гемостаза.

1.3. Причины и механизмы развития эндотелиальной дисфункции.

1.4. Система сосудистого эндотелиального фактора роста.

1.5. Неинвазивные методы оценки функции эндотелия.

1.6. Эндотелиальная дисфункция у больных после АКШ.

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Клиническая характеристика больных.

2.2. Функциональные методы исследования.

2.2.1.Электрокардиография.

2.2.2.Эхокардиография.

2.2.3.Стресс-эхокардиографи я.

2.2.4.Левая вентрикулография и селективная коронарография.

2.2.5.0ценка эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации.

2.3. Лабораторные методы исследования.

2.4. Статистические методы.

ГЛАВА 3. Функциональное состояние сосудистого эндотелия у пациентов с мультифокальным атеросклерозом.

3.1. Эндотелийзависимая вазодилатация у пациентов ИБС с мультифокальным атеросклерозом.

3.2. Эндотелийнезависимая вазодилатация у пациентов с мультифокальным атеросклерозом.

3.3. Взаимосвязь между потокозависимой вазодилатацией плечевой артерии и толщиной комплекса И+М общих сонных артерий на разных стадиях атеросклероза.

3.4. Содержание эндотелиальных факторов в крови у больных ИБС.

3.4.1. Исходный уровень свободного VEGF в плазме у пациентов с ИБС.

3.4.2. Динамика содержания VEGF в плазме крови в результате хирургической реваскуляризации миокарда.

3.4.3. Исходный уровень содержания фактора фон Виллебранда в плазме у больных ИБС.

3.4.4. Динамика изменения активности фактора фон Виллебранда в плазме крови в результате хирургической реваскуляризации миокарда.

3.4.5. Нарушение функции эндотелия и феномен "невозобновления кровотока" (no-reflow)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эндотелиальная дисфункция у больных ИБС кардиохирургического профиля. Диагностика, методы коррекции»

В начале 21 века атеросклероз, по-прежнему, остается одной из наиболее важных проблем человечества. Заболевание год от года молодеет и, несмотря на поступательное развитие медицинской науки, ставит все больше вопросов, многие из которых остаются без ответа (4).

Как системное заболевание, атеросклероз часто поражает несколько сосудистых бассейнов одновременно, с развитием в них соответствующих клинических проявлений или с преимущественной манифестацией в одном из них при бессимптомном, латентном течении в других. Такие больные, с мультифокальным атеросклерозом, являются наиболее сложной категорией пациентов, как по выбору адекватного хирургического и консервативного лечения, так и в отношении результатов лечебной тактики

4)

Самым распространенным проявлением атеросклероза является ишемическая болезнь сердца. Летальность от проявлений ИБС, прежде всего от инфаркта миокарда, продолжает занимать первое место в мире, значительно опережая этот показатель при онкологических заболеваниях и при инсульте (4, 5, 7,112).

Во всех развитых странах созданы и эффективно действуют национальные программы по профилактике и лечению сердечнососудистых заболеваний, включающие и кардиохирургическую помощь. Одним из выдающихся достижений медицины нашего века является разработка и внедрение в клиническую практику операций коронарного шунтирования у пациентов с ишемической болезнью сердца. Проблема хирургического лечения ишемической болезни сердца является одной и важнейших и актуальных проблем современной сердечно-сосудистой хирургии, что обусловлено рядом факторов, прежде всего большой клинической и социальной значимостью этой болезни. Однако окончательный результат реваскуляризации миокарда зависит не только от качества выполнимой операции, но и от таких факторов, как показатели реологии и гомеостаза, функционального состояния сосудистого эндотелия.

Результаты клинических и экспериментальных исследований, проведенных в последнее десятилетие, показали нарушение функции эндотелия в крупных и резистивных артериях при атеросклерозе и его основных факторах риска. Дисфункция эндотелия является обязательным компонентом патогенеза практически всех сердечно-сосудистых заболеваний, включая атеросклероз, гипертонию, ишемическую болезнь сердца (ИБС), хроническую сердечную недостаточность (ХСН), а также участвует в воспалительных реакциях, аутоиммунных процессах, диабете, тромбозе, сепсисе, росте злокачественных опухолей и т. д. (1).

Исследования последних лет показали, что главной опасностью для жизни человека является не сам атеросклероз, а наслаивающийся на него тромбоз артерий, приводящий к ишемии жизненно важных органов (5). Доказательствами того, что причиной развивающегося ИМ является тромбоз коронарной артерии, возникающий, как правило, на месте имеющейся атеросклеротической бляшки с поврежденной поверхностью, послужили исследования английских морфологов Davies & Thomas (58). Еще одной классической морфологической работой, свидетельствующей о наличии внутрикоронарного тромбоза при нестабильной стенокардии, является исследование Е. Falk, опубликованное в 1985 г. (71). Тромбоз коронарных артерий развивается в результате нарушения целостности атеросклеротической бляшки, нарушении ее эндотелиального покрова, адгезии тромбоцитов к экспонированным в просвет сосуда тромбогенным компонентам субэндотелия. Важную роль в инициации и регуляции процессов тромбообразования играют не только непосредственное механическое повреждение эндотелия, но и изменение его функциональных свойств, в первую очередь изменение баланса между антитромботической и протромботической активностью эндотелиальных клеток (Cines D.B., 1998).

Работами Maseri и соавт. (107) доказана роль спазма коронарных артерий в патогенезе острого коронарного синдрома. Результатом дисфункции эндотелия может быть обусловлена склонность к спазму в сегменте, расположенном вблизи атеросклеротической бляшки, или нарушение реакции сосуда в месте самой атеросклеротической бляшки.

Учитывая вышесказанное, изучение функциональной активности сосудистого эндотелия при различных состояниях у больных ИБС предоставит ценную информацию о состоянии пациентов, позволит более адекватно определить тактику дальнейшего обследования и лечения.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью настоящего исследования явилось изучение функционального состояния сосудистого эндотелия у пациентов с различной степенью распространенности атеросклеротического процесса, различным клиническим течением ИБС в дооперационном периоде и состояние эндотелия в ближайшем послеоперационном периоде после различных операций реваскуляризации миокарда.

В работе были поставлены следующие задачи:

1. Определить состояние эндотелиальной функции у больных ИБС и сравнить полученные результаты у различных групп пациентов.

2. Изучить взаимосвязь между нарушением эндотелиальной функции, состоянием свертывающей системы крови, а так же продукцией сосудистого фактора роста (VEGF).

3. Оценитъстепень нарушения эндотелиальной функции у больных ИБС до и после различных операций реваскуляризации миокарда.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые проведено комплексное изучение функционального состояния сосудистого эндотелия у пациентов с различной степенью распространенности атеросклеротического процесса. Прослежена динамика изменений показателей функциональной активности эндотелия (VEGF и фактора фон Виллебранда) у обследованных пациентов в до- и ближайшем послеоперационном периоде. Впервые на основе лабораторного мониторинга проведена сравнительная оценка различных методов реваскуляризации миокарда.

Выявлена взаимосвязь между распространенностью и тяжестью атеросклеротического процесса с одной стороны, и выраженностью реологических изменений крови - с другой.

В процессе нашего исследования выявлена роль нарушения функции и морфологии эндотелия и реологии крови в развитии феномена no-reflow у пациентов после АКШ.

Разработана возможность ранней диагностики атеросклероза, в том числе на догоспитальном этапе с помощью метода дуплексного сканирования б/ц сосудов (определение толщины комплекса И+М общих сонных артерий) и определения потокозависимой вазодилатации плечевой артерии при манжеточной пробе.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Диссертационная работа является фрагментом целевой исследовательской программы: « Разработка и совершенствование методов неинвазивной диагностики и лечения мультифокального атеросклероза ».

В настоящей работе впервые изучена взаимосвязь между нарушением эндотелиальной функции, состоянием свертывающей системы крови и продукцией сосудистого фактора роста (VEGF).

Установлено, что у пациентов с мультифокальным атеросклерозом, на фоне антиангинальной терапии, значительно нарушена ЭЗВД по сравнению с пациентами с ИБС. У пациентов с ИБС, в отличие от здоровых лиц, нарушена функциональная активность сосудистого эндотелия, что проявляется в повышении в сыворотке содержания VEGF и активности фактора фон Виллебранда. Выявлено, что активность фактора фон Виллебранда у пациентов с НС сопровождается повышением агрегации тромбоцитов, что приводит к повышению риска внутрисосудистого тромбообразования.

Разработан метод ранней диагностики атеросклероза с помощью методов дуплексного сканирования брахиоцефальных сосудов и определения потокозависимой вазодилатации плечевой артерии с использованием манжеточной пробы.

Оценено влияние метода и объема реваскуляризации миокарда на функциональную активность эндотелия.

Проведенное исследование позволило выявить взаимосвязь между развитием феномена no-reflow в послеоперационном периоде и нарушением функции и морфологии эндотелия, а так же реологии крови.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

Эндотелиальная дисфункция играет одну из ключевых ролей в развитии атеросклероза. При этом, степень ее выраженности зависит от распространенности атеросклеротического процесса.

У пациентов с мультифокальным атеросклерозом определяется значительное нарушение эндотелиальной функции по сравнению с пациентами с изолированной ИБС и здоровыми добровольцами.

Выявление функциональных нарушений в системе сосудистого эндотелия с использованием методов функциональной диагностики позволит проводить раннюю диагностику атеросклероза, в том числе и на догоспитальном этапе.

Метод и объем хирургической реваскуляризации влияет на выработку эндотелиальных факторов. При этом наблюдается выраженное увеличение содержания свободного VEGF и понижение активности фактора фон Виллебранда в плазме. У всех пациентов необходимо прослеживать динамику изменения содержания в крови эндотелиальных факторов с целью выявления феномена no-reflow для дальнейшего наблюдения и коррекции.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Гукасян, Лия Вартани

ВЫВОДЫ

1. У пациентов с мультифокальным атеросклерозом, даже на фоне приема антиангинальных препаратов, улучшающих функцию сосудистого эндотелия, определяется значительное нарушение ЭЗВД по сравнению с пациентами с изолированной ИБС и группой контроля.

2. Парадоксальная реакция на НТГ, проявляющаяся в вазоконстрикции плечевой артерии при манжеточной пробе, в сочетании с отсутствием эффекта от приема нитроглицерина при возникновении ангинозного приступа, является подтверждением наличия извращенной реакции на нитраты.

3. Сочетание определения толщины комплекса И+М общих сонных артерий методом дуплексного сканирования б/ц сосудов и потокозависимой вазодилатации плечевой артерии при манжеточной пробе позволяет проводить раннюю диагностику атеросклероза, в том числе на догоспитальном этапе.

4. У пациентов с изолированной ИБС и мультифокальным атеросклерозом выявляется повышенное содержание свободного VEGF (743,89±127,14 pg/ml) и повышенная активность фактора фон Виллебранда (135,79+17,8%) по сравнению со здоровыми лицами, при этом, содержание свободного VEGF в плазме зависит от тяжести клинического состояния пациентов и от степени снижения сократительной функции ЛЖ, а активность фактора фон Виллебранда коррелирует с агрегацией тромбоцитов, особенно при НС, что приводит к активации внутрисосудистого пути свертывания крови и повышает риск внутрисосудистого тромбообразования.

5. Хирургическая реваскуляризация миокарда у больных ИБС приводит к выраженному увеличению содержания свободного VEGF (1260±132,36 pg/ml) и понижению активности фактора фон Виллебранда в плазме (71,776±6,26%), при этом динамика данных факторов зависит от метода и объема реваскуляризации.

6. У части пациентов п/о аортокоронарного шунтирования определяется длительное повышение активности фактора фон Виллебранда (117,79±17,8%), что сочетается с увеличением размеров полости (КДО/КСО) и понижением ОФВ ЛЖ, что может быть объяснено феноменом no-reflow, развивающимся вследствие нарушения функции и морфологии эндотелия и реологии крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем пациентам с ИБС и мультифокальным атеросклерозом рекомендуется проведение манжеточной пробы и пробы с НТГ с целью оценки эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации. Нарушение эндотелийзависимой вазодилатации, в сочетании с отсутствием эффекта от приема НТГ при возникновении ангинозного приступа, может служить показанием к замене одной группе нитратов на другую, либо к отказу от них в терапии.

2. У пациентов с жалобами на ангинозные боли при отсутствии поражения коронарных артерий по данным ангиографии следует проводить дуплексное сканирование б/ц сосудов с целью определения толщины комплекса И+М общих сонных артерий в сочетании с манжеточной пробой для определения потокозависимой вазодилатации плечевой артерии, что позволит провести раннюю диагностику атеросклероза.

3. У всех пациентов до и после операции реваскуляризации миокарда рекомендуется определение содержания эндотелиальных факторов в плазме крови, что в сочетании с увеличением размеров полости (КДО/КСО) и понижением ОФВ ЛЖ, позволит выявить феномен no-reflow с целью дальнейшего наблюдения и коррекции.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Гукасян, Лия Вартани, 2005 год

1. Агеев Ф.Т., Овчинников А.Г., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. "Эндотелиальная дисфункция и сердечная недостаточность: патогенетическая связь и возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента"., Consilium medikum, Том 3/N2/2001.

2. Балуда В.П., Балуда В.П. Эпидемиология тромбозов, их профилактика. Материалы Ш Всероссийской конференции "Тромбозы и геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения". Москва, 1997, с.21-23.

3. Балуда В.П., Балуда М.В, Гольдберг А.П., Салманов П.Л. и соавт. Претромботическое состояние. Тромбоз и его профилактика. Москва-Амстердам, 1999 г., с.76.

4. Бокерия Л.А., Гудкова Р.Г. Здоровье населения Российской федерации и хирургическое лечение болезней сердца и сосудов. Вып. IV/ под редакцией НЦ ССХ им.А.Н.Бакулева, научного совета по сердечнососудистой хирургии РАМН и Минздрава РФ. М., 2000.

5. Бокарев И.Н. Современные достижения и проблемы противотромботической терапии. Материалы 5-ой международной конференции "противотромботическая терапия в клинической практике. Новое в теории, диагностике, лечении", Москва, 1993, с.28-47.

6. Бузиашвили Ю. И., Пикано Е., Амбатьелло С.Г., Мацкеплишвили С. Т. Антиогенез как антиишемический механизм // Кардиология 12, 2000, с 82-86

7. Бузиашвили Ю.И. Ишемическая болезнь сердца у больных вазоренальной гипертензией с сочетанными атеросклеротическимипоражениями почечных и коронарных артерий: клиника, диагностика и выбор адекватного метода лечения. Дисс. докт.мед.наук., М., 1991.

8. Габбасов З.А., Попов Е.Г. Гаврилов И.Ю. и др. Новый высокочувствительный метод анализа агрегации тромбоцитов.Лаб дело 1989:10:15-18.

9. Грацианский Н.А. Нестабильная стенокардия острый коронарный синдром без подъемов сегмента ST. Антитромботическое лечение. Кардиология 2000; 40:20-26.

10. Ю.Еремеева М.В. Ангиогенные факторы и стимуляция ангиогенеза при ИБС. Дис.канд.мед.наук. 2001.

11. П.Задионченко B.C., Адашева Т.В, Сандомирская А.П. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности. РМЖ, том 10, №1 (145), 2002, с.11-15.

12. Затейщиков Д. А. Лекция: дисфункция эндотелия есть ли связь с патогенезом атеросклероза и его осложнений? Рус.мед. сервер- Новости кардиологии

13. Иващенко А.А. Дифференцированный подход к антитромботической терапии у больных мультифокальным атеросклерозом на госпитальном этапе хирургического лечения ИБС. Дис.канд.мед.наук. 2001.

14. Карпов Р.С., Дудко В.А. Атеросклероз: патогенез, клиника, функциональная диагностика, лечение. Томск: STT 1998;656.

15. Комаров А.Л. Взаимосвязь тромботических осложнений с показателями гемостаза у больных с атеросклеротическим поражением артерийнижних конечностей по данным проспективного наблюдения. Тромбоз, гемостаз и реология, 2001, №1(5), с.21-28.

16. Лапотников В.А., Моисеев С.И. Атеросклероз, факторы риска и система гемостаза. Тер.архивД988, №1, с. 113.

17. Литвицкий П.Ф., Сандриков В.А., Демуров Е.А. Адаптивные и патогенные эффекты реперфузии и реоксигенации миокарда. М: Медицина 1994;320.

18. Никольский В.П., Рогоза А.Н., Хаютин В.М. Определяющая роль эндотелия в стабилизации потерь давления при изменениях кровотока в малых артериях. Физиол. Журн. 1991; 9:21-33.

19. Панченко В.М. Клиническая коагуляция. М., 1970

20. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Возможности диагностики нарушений гемостаза и перспективные направления антитромботической терапии при ишемической болезни сердца. Кардиология, 1996, т.36, №5, с.4-10.

21. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. Москва, 1999, с.464.

22. Панчепко Е.П., Шалаев СВ., Грацианский Н.А, и др. Нестабильная стенокардия: функциональная активность тромбоцитов свободный цитоплазматический кальций, вазо- и тромбо- цитактивные простаноиды. Кардиология 1987:10:27—32.

23. Плющ М.Г., Самсонова Н.Н., Ключников И.В., Климович Л.Г. Характер изменений системы гемостаза и гемореологии у больных -ИБС до и после аортокоронарного шунтирования. Материалы третьей ежегодной сессии НЦССХ им. А.Н. Бакулева. 1999, с. 103.

24. Ройтман Е.В. Регуляция агрегатного состояния крови больных, оперированных в условиях искусственного кровообращения. Автореф. дис. канд. биол. наук. М., 1995, с.10-13.

25. Сидоренко Г.И., Островский Ю.П. Феномен «невозобновления кровотока» (no-reflow) и его клиническое значение. Кардиология: 2002:5:74-80.

26. Соболева Г.Н., Рогоза А.Н., Шумилина М.В., Бузиашвили Ю.И., Карпов Ю.А. Дисфункция эндотелия при артериальной гипертензии: вазопротективные эффекты бета-блокаторов нового поколения. //РМЖ.-2001 Т9 - №18(137)- с.754-756.

27. Соболева Г.Н., Шумилина М.В., Бузиашвили Ю.И. и др. Влияние антагониста кальция лацидипина на функциональное состояние эндотелия у больных гипертонической болезнью. // Кардиология -2001-Т41-№10-с.49-52.

28. Фримель Г. Иммунологические методы, (перевод с нем).- М.:Медицина, 1987, с.472

29. Халфен Э.Ш. О тромбогенной теории патогенеза атеросклероза. Клин.мед., 1973,т.51,№7, с.21-27.

30. Чазов Е.И. Атеросклероз и тромбоз. М.,1964.

31. Шестакова М.В. Дисфункция эндотелия причина или следствие метаболического синдрома. РМЖ, 2001, 9(2): с.88

32. Ягджян Г.В. Сосудистый эндотелиальный фактор роста для стимулированного ангиогенеза новое направление в пластической-реконструктивной хирургии. // Вестник хирургии Армении 4, 2001; 5-13

33. Allaire E., Clowes A.W. Endothelial cell injury in cardiovascular surgery: the intimal hyperplastic response. Ann Thorac Surg. 1997;63:582-591.

34. Arend R.M.,Wilbert-Lampen U., Heucke L. et al. Increased endot- helin plasma concentration in patients with coronary artery disease or hyperlipoproteinemia without coronary events.Res Exp Med(Berl)1993:193:225-230.

35. Aronow W.S., Ahn C. Prevalence of coexistence of coronary artery disease, peripheral arterial disease, and atherothrombotic brain infarction in men and women >62 years of age. Am J Cardiol. 1994;74:64-65

36. Atalar E., Aytemir К Haznedaroglu I. et al. Increased plasma levels of soluble selectins in patients witlh unstable angina, lm J Cardiol 2001:78:69-73.

37. Austin MA. Plasma triglyceride and coronary heart disease. Atheroscler. Thromb.1991; 11:2-14.

38. Baer F.M., Klinik П1 fuer Innere Medizin, Universitaet zu Koeln. Dysfunctional Endothelium as a target organ Clinical Implications for therapeutic interventions? Herzkreislauf, 1998, №9, P.30

39. Birnbaum D. E. Direct and Signal induced endothelial reaction upon foreing surfaces // Annual Meeting for the EACTS postgraduate courses, 14-t. -Frankfurt, 2000. P. 95-97.

40. Bolli R., Triana J.E., Jeround M.O. Prolonged impairment of coronary vasodilation after reversible ischemia. Evidence for microvascular «stunning». CircuiatRes 1990;67:332-343.

41. Bourassa M.G. Fate of venous grafts: the past, the present and the future. J Am Coll Cardiol. 1991:5:1081-1083

42. Boyle E.M.Jr., LilleS.T., Allaire E., Clowes A.W., Venier E.D. Endothelial cell injury in cardiovascular surgery: atherosclerosis. Ann Thorac Surg. 1997;63:885-894.

43. Brehm В R. Buttcher E., Beyer M.E., Hoffmeister H.M. Comparison of circulating endothelin-1 and big endothelin-1 levels in unstable versus stable angina pectoris.J Cardiovasc Pharmacol 1998:31 Angina Pectoris: S90—S93.

44. Brochier M.L., Arwidson P. Coronary heart disease risk faktors in women/ Europ. Heart J.- 1998.- Vol.19.- P.A45-A52.

45. Busse R., Luckhoff A., Bassenge E. Endothelium-derived relaxing factor inhibits plateled activation. Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 1987; 336: 562-566.

46. Cameron A.A., Kemp H.G.Jr., Green G.E. Reoperation for coronary artery disease: 10 years of clinical follow-up. Circulation. 1988;78(suppl I):I-158-1-162.

47. Cameron A.A., Davis K.B., Rogers W.J. Recurrens of angina after coronary artery bypass surgery: predictors and prognosis (CASS Registry). J Am Coll Cardiol. 1995:4:895-899.

48. Carl J.Pepine, David S. Celermajer, Helmut Drexler Vascular health as a therapeutic tagert in cardiovascular disease. University of Florida, 1998.

49. Celermajer DS, Sorensen KE at al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. The Lancet 1992; 340; 1111-15.

50. Chauhan A., Mullins P.A., Taylor G.et.al. Both endothelium-dependent and endothelium-independent function is impaired in patients with angina pectoris and normal coronary angiograms/ Europ. Heart J.-1997.- Vol.18.-P.60-68.

51. Chen L., Theroux P., Lesperance J., Shabani F., Thibault В., DeGuise P. Angiographic features of vein grafts versus ungrafted coronary arteries in patients with unstable angina and previous bypass surgery. J Am Coll Cardiol. 1996; 28:1493-1499.

52. Chesebro J.M., Fuster V. Platelet-inhibitor drugs before and after coronary artery bypass surgery and coronary angioplasty: the basis of their use, data from animal studies, clinical trial data, and current recommendations. Cardiology. 1986;73:292-305.

53. Cox J.L., Chiasson D.A., Gotlieb A.I. Stranger in a strange land: the pathogenesis of saphenous vein graft stenosis with emphasis on structural and functional differences between vein and arteries. Prog Cardiovasc Dis. 1991;34:45-68.

54. Davies M.J., Thomas A. Thrombosis and acute coronary-artery lesions in sudden cardiac ischemic death. N, EngL, J.,Med., 1984; 310: 1137-40.

55. Davis K.B., Chaitman В., Ryan Т., Bittner V., Kennedy J.W. Comparison of 15 year survival for men and women after initial medical or surgical treatment of coronary artery disease: a CASS registry study. J Am Coll Cardiol. 1995;25:1000-1009.

56. De Jaegere PP, van Domburg R.T., DeFeyter P.J., Ruygrok P.N., vander Giessen W.J., van den Brand M.J., Serruys P.W. Long-term clinical outcomeafter stent implantation in saphenous vein grafts. J Am Coll Cardiol. 1996;28:89-96.

57. Dilley R.G., McGeachie J.K., Tennant M. Vein to artery grafts: a morphological and histochemical study of the histogenesis of intimal gyperplasia. Aust N Z J Surg. 1992;62:297-303.

58. Dooris M., Glazier S., O'Neill W.W. et al. Features and outcome of no-reflow after percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol 1995;75:778-782.

59. Drovak H.F. et al. Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor, microvascular hypermeability and angiogenesis. // Am J Pathol. 1995, 146:1029-1039

60. Eagle K.A., Rihal C.S., Foster E.D., Gersh BJ. Long-term survival in patients with coronary artery disease: importance of peripheral vascular disease The Coronary Artery Surgery Study (CASS) Investigators. Am J Cardiol. 1994; 23:1091-1095.

61. Egashira K., Inou Т., Hirooka Y. et.al. Evidence of impaired endothelium-dependent coronary vasodilatation in patients with angina pectoris and normal coronaiy angiograms./ New Engl.G.Med.- 1993.- Vol.328.- P. 16591664.

62. Eleckhout E., Kern MJ. The coronary no-reflow phenomenon: a review of mechanism and therapies. Eur Heart J 2001 ;22;729—739.

63. Engler R.L., Dahlgren M.D., Morris D.D. et al. Role of leukocytes in response to acute myocardial ischemia and reflow in dogs. Am J Physiol 1986;251 :H314-H323.

64. Esther CRJr, Marino EM, Howard ТЕ et al. The critical role of tissue angiotensin-converting enzyme as revealed by gene targeting in mice. G.Clin. Invest. 1997; 99:2375-2385.

65. Eto K., Takeshita S., Ochiai M. et al. Platelet aggregation in acute coronary syndromes: use of a new aggregometer with laser light scaterring to assess platelet aggregability. Cardiovasc Res 1998:40: 223-229.

66. Falk E. Plaque rupture with severe pre-existing stenosis precipitating coronary thrombosis. Br Heart J., 1983; 50:127-334.

67. Faraci FM., heistad DD. Physiol Regulation of the cerebral circulation: role of endothelium and potassium channels. Rev 1998 Jan; 78(l):53-97.

68. Favoloro R.G. Saphenous vein graft in the surgical treatment of coronary arteiy disease: operative technique. J Thorac Cardiovasc Surg. 1969;58:178-185.

69. Fischman D.L., Savage M.P., Bailey S., Werner J.A., Rake R., Goldberg S. Predictors of restenosis after saphenous vein graft interventions. Circulation, 1996; 94(suppl I): 1-621. Abstract

70. Fitzgerald D.J. ROY L. Catella F, Fitzgerald G.A. Platelet activation in unstable angina. N Engl J Med 1986;315:983-989.

71. Frank MW, Harris KR, Ahlin KA, Klocke FJ (1996). Endothelium derived relaxing factor (nitric oxide) has a tonic vasodilating action on collateral vessels. Journal of the American College of Cardiology 27:658-663.

72. Furchgott RF, Zawadzki JV. The obligatory role of the endothelial cells in relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980; 288: 3736.

73. Fuster V., Badimon L., Badimon J.J., Chesebro J.H. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes. N,Engl, J.,Med, 1992; 326: 242-50, 310-8.

74. Fuster V., Gotto AM, Libby P,. McGill. Matching the intensity of risk factor management with the hazard for coronary disease events. Pathogenesis of coronary disease: the biologic role of risk factors. JACC, 1996; 27: 964-76.

75. GallinoA., Haeberli A., Baur H.R., Straub P.W. Fibrin formation and platelet aggregation in patients wilth severe coronary artery disease: relationship with the degree of myocardial ischemia.Circulation 1985;72:27-30.

76. Garrett H.E., Dennis E.W., DeBakey M.E. Aortocoronary bypass with saphenous vein graft: seven-year follow-up. JAMA. 1973; 223:792-794.

77. Grande P.,Grauholt A.M., Madsen J.K. Unstable angina pectoris. Platelet behavior and prognosis in progressive angina and intermediate coronary syndrome. Circulation 1990;81: Suppl 1:116—119.

78. Israel D.H., Adams P.C., Stein В., Chesebro J.H., Fuster V. Antithrombotic Therapy in the coronary Vein Graft Patient. Clin.Cardiol. 1991; 14:283-295.

79. Jean-Baptiste Michel NO and cardiovascular homeostasis 1999. Menarini International Industrie Farmaceutiche Riunite s.r.l. Paris

80. Joukov V.et al. A novel vascular endothelial growth factor, VEGF-2, is a ligand for the FLT-1 (VEGF-3), and KDR (VEGF-2) receptor tyrosine linases. EMBO J. 1996, 53:217-239.

81. Kelm M, Feelisch M, Deussen A, Schrader J (1991). Role of endothelium derived nitric oxide in relation to pressure and flow. Cardiovascular Research 25:831-836.

82. Kelm M, Feelisch M, Deussen A, Schrader J, Strauer BE (1991). The role of nitric oxide in the control of coronary vascular tone in relation to partial oxygen pressure, perfusion pressure and flow. Journal of Cardiovascular Pharmacology 17:95-99.

83. Kelm M, Feelisch M, Krebber T, Motz W, Strauer BE (1993). Mechanisms of histamine-induced coronary vasodilatation: HI-receptor-mediated release of endothelium -derived nitric oxide. Journal of Vascular research 30:132-138.

84. Kelm M, Rath J. Endothelial dysfunction in human coronary circulation: relevance of the L-arginine-NO pathway. Basic Res Cardiol 96: 107-127 (2001).

85. Krug A., de Rochemount W.M., Korb G Blood Supply of the myocardium after temporary coronary occlusion. Circulat Res 1996;19:57-62.

86. Kubes P, Suzuki M, Granger DN. Nitric oxide: An endogenous modulator of leukocyte adhesion. Proc. Natl. Acad. Sci. USA.,1991 ;88: 4651-4655.

87. Larson R.M., Hagen P.O., Fuchs J.C.A. Lipid biosynthesis in arteries, veins and venous grafts. Circulation. 1974;50(suppl Ш):Ш-139. Abstract.

88. Lefer AM. Nitric oxide: Natures naturally occuring leukocyte inhibitor. Circulation, 1997;95:553-554.

89. Lefkovits J, Plow EF, Topol EJ. Platelet glycoprotein ПЬЛПа receptors in cardiovascular medicine. NEngi J Med, 1995; 332: 1553-9.

90. Lefkovits J., Holmes D.R., Califf R.M., Safian R.D., Pieper K., Keeler G'., Topol E.J. Predictors and sequelae of distal embolization during saphenous vein graft intervention from the CAVEAT-II trial: Coronary

91. Angioplasty Versus Excisional Atherectomy Trial. Circulation. 1995;92:734-740.

92. Lie J, et al. Stretch-induced VEGF expression in the heart. // J Clin Invest. 1997 Jul 1; 100(1): 18-24.

93. Lie J.T., Lawrie G.M., Morris G.C. Aortocoronary bypass saphenous vein graft atherosclerosis: anatomic study of 99 vein grafts from normal and hyperlipoproteinemic patients up to 75 months postoperatively. Am J Cardiol. 1977;40:906-914.

94. Lierberman E., Knab S., Creager M. Nitric oxide mediates the vasodilator responses to flow in humans. Circulation 1994; 90: 138.

95. Lin PG., Chang CH. Endothelium dysfunction of cardiovascular disease. Chang Keng I Hsueh 1994 Sep; 17(3): 198-210.

96. Linder L. Indirect evidence for release of endothelium-derived relaxing factor in human foream circulation in vivo. Blunted response in essential hypertension. Circulation 1991; 81: 1762-1767.

97. Linder L., Klowski W., Buhler F.R. et.al. Indirect evidence for release of endothelium-derived relaxing factor in human foream circulation in vivo. Blunted response in essential hypertension. Circulation 1990; 81: 1762-1767.

98. Loop F.D., Lytle B.W., Cosgrove D.M., Woods E.L., Stewart R.W., Golding L.A.R., Goormastic M., Taylor P.С Reoperation for coronary atherosclerosis: changing practice in 2509 consecutive patients. Ann Surg. 1990;212:378-386.

99. Mangleri E., Macchiarelli G, Ciavolella H. et al. Slow coronary flow:clinical and histopathological features in patients with otherwise normal epicardial coronary arteries. Cathet Cardiovasc Diagn 1996;37:3775-3781.

100. Maseri A, L'Abbate A, Baroldi G et.al. Coronary vasospasm as apossible cause of myocardial infarction: a conclusion derived from the study of preinfarction angina. NEJM, 1978; 299:1271-77.

101. Maxwell L., Gavin J.B. The contribution of ischemia to the development of microvascular incompetence in the myocardium. Cardiovasc Res 1991;25:491-495.

102. Mayo Asymptomatic Carotid Endarterectomy Study Group. Results of a randomized controlled trial of carotid endarterectomy for asymptomatic carotid stenosis. Mayo Clin Proc. 1992; 67: 513-518

103. Mehta J, Mehta P, Feldman R, Horaiek Ch. Thromboxane release in coronary artery disease. Spontaneous versus pacing induced angina. Am er/Heart J, 1984:107: 286-92.

104. Meyr D. and Girma JP. von Willebrand factor: structure and function. Thromb Haemost, 1993; 70 (1): 99-104.

105. Modrego P., Labrador Fuster Т., Torres J. Silent brain infarction in patients with coronary heart disease. A Spanish population survey. J Neurol. 1998; 245:93-97.

106. Moncada S, Gryglewski RJ, Bunting S, Vane JR. Nature, 1976; 263: 6635.

107. Moncada S., Palmer RM., Higgs EA. The discovery of nitric oxide as the endogenous nitrovasodilator. Hypertension 1988; 12(4):365-72.

108. Moor E., Hamsten A., Blomback M, Herzfeld I., Wiman B, Ryden L. Haemostatic factors and inhibitors and coronary artery bypass grafting: preoperative alterations and relations to graft occlusion. Thromb Haemost. 1994;72:335-342.

109. Moussa I et al. Angiogenesis for treatment of ischemic heart disease: should we worry about progression of atherosclerosis? // Circulation. 1999 Nov 30; 100(22): 109-29.

110. Mulvihill N.T. Foley J.B., Murphy R. et al. Evidence of prolonged inflammation in unstable angina and non-Q wave myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2000:36:1216—1219.

111. Ogawa H, Yasue H., Miyao Y. et al. Plasma soluble intercellular adhesion molecule-I levels in coronary circulation in patients with unstable angina. Am .G Cardiol 1999:83:38—42.

112. Olofsson B. et al. Vascular endothelial growth factor B, a novel growth factor for endothelial cells. // Proc Natl Acad Sci USA 1996, 93: 2576-2581.

113. Palmer RMJ., Ashton DS., Moncada S. Vascular endothelial cells sinthesize nitric oxide from L-arginine. Nature. 1988; 333:664-666

114. Panza J.A., Casino P.R., Kilcoyne C.M. et.al. Role of endothelium-derived nitric oxide in the abnormal endothelium-dependent vascular relaxation of patients with essential hypertension. Circulation 1993; 87:1468-1474.

115. Partanen T.A. et al. Endothelial growth factor receptors in human fetal heart. // Circulation. 1999 Aug 10; 100(6): 583-6.

116. Pershoukov I., Samko A., Pavlov N. et.al. Coronary artery tone in patients with chest pain and normal or near normal coronary arteries./ 70th EAS Congress, Geneva. 1998 - P. 151

117. Pershoukov I., Samko A., Pavlov N. et.al.Quantitative coronarography in estimation of endothelium-dependent vasodilatation in patients with syndrome X./ European Radiology, Vol.9, Vienna, 1999, (Suppl 1).- P.311-312.

118. Pogorzelsca-Dyrbus J, et al. Pathophysiology of collateral coronary circulation. // WiadLek.1999; 52(11-12): 597-605

119. Pohl U, Busse R (1989). Hypoxia stimulates release of endothelium -derived relaxant factor. American Journal of Physiology .- Heart and Circulatory Physiology 256: H1595-H1600.

120. Pohl U., Holtz G., Busse R. et.al. Crucial role of endothelium in the vasodilator responses to increase flow in vivo. Hypertension 1986;8:37-44.

121. Przyklenc K., Simkhovich B.Z., Bauer B. et al. Deterioration in myocardial blood how following relief of sustained ischemia is not associated with release of endothelin into the coronary sinus. Basic Res Cardiol 1994:89:260-269.

122. Quyyumi A.A., Dakak N, Andrews NP, Husain S et al, Cannon in RO (1995). Nitric oxide activity in the human coronary circulation. Impact of risk factors for coronary atherosclerosis. Journal of Clinical Investigation 95:17471755

123. Quyyumi A.A., Dakak N, Andrews NP, Husain S et al, Cannon in RO (1995). Nitric oxide activity in the human coronary circulation. Impact of risk factors for coronary atherosclerosis. Journal of Clinical Investigation 95:17471755.

124. Rapoport RM., Draznin MB., Murad F. Endothelium-dependent relaxing in rat aorta may be mediated through cyclic GMF-dependent protein phosphorylation. Nature 1983;306: 174-176.

125. Robertson RM, Robertson D, Roberts L et al. Thromboxane A2 in vasotonic angina pectoris. Evidence from direct measurements and inhibitor trials. N Engl J Med, 1981; 304: 998-1003.

126. Roubos N., Rosenfeldt F.L., Richards S.M., Conyers R.A.J., Davis B.B. Improved preservation of saphenous vein grafts by the use of glyceryl trinitrate -verapamil solution during harvesting. Circulation. 1995;92(suppl П):П-31-П-36.

127. Schofer J., Montz R., Mothey D. Scintigraphic evidence of the «no-reflow» phenomen in human beings after coronary thrombolysis. J Am Coll Cardiol 1985;5:593-598.

128. Schumacher B, Pecher P, von Specht BU, Stegmann T. Induction of neoangiogenesis in ischemic myocardium by human growth factors: first clinical results of a new treatment of coronary heart disease.// Circulation 1998; 97 : 645-50.

129. Shyu K.G. Chang H., Lin C.C., Kuan P. Circulating intercellular adhesion molecule-I and E-selectin in patients with acute coronary syndrome. Chest 1996:109:1627-1630.

130. Smith G.D., Shipley M.J. Intermittent claudication, heart disease risk factors, and mortality: The Whitehall Study. Circulation. 1990; 82:1925-31.

131. Sobel M, Saizman E, Davies G et al. Circulating platelet products in unstable angina pectoris. Circulation, 1981; 63: 300-6.

132. Sobel M. Saizman E.W., Davies G.C. et al. Circulating platelet products in unstable angina pectoris. Circulation 1981 ;63:300—306.

133. Spom LA., Chavin SI., Marder VG and Wagner DD. Biosynthesis of von Willebrand protein by human megucaryocytes. G. Clin. Invest., 1985, 76: 1102-1106.

134. Struber M., Cremer J.T., Gahrbrand B. et al. Human citokin responses to coronary artery bypass grafting with and without cardiopulmonary bypass // Ann. Thorac. Surg. 1999/ Vol. 68. - P. 1330 - 1335.

135. Tada M, Kusuya, Inone M et al. Elevation of thromboxane B2 levels in patients with classic and variant angina pectoris. Circulation, 1981; 64: 11079.

136. Thiene G., Miazzi P., Valsecchi M, Valente M, Bortolotti U., Casarotto D., Gallucci V. Histological survey of the saphenous vein before its use as autologous aortocoronary bypass graft. Thorax. 1980;35:519-522.1. Noj,

137. Vane JR. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action of aspirin-like drugs. Nature (New Biol), 1971; 231: 23-5.

138. Verrier D.D., Boyle E.M.Jr. Endothelial cell injury in cardiovascular surgery. AnnThorac Surg. 1996;62:915-922.

139. Wagner DD. Cell biology of von Willebrand Factor. Ann. Rev. Cell. Biol., 1990; 6: 217-246.

140. Warkentin Т.Е. Hemostasis and atherosclerosis. Can J Cardiol. 1995;ll(Suppl C):29C-34C.

141. Warkentin Т.Е. Hemostasis and atherosclerosis. Can J Cardiol. 1995;ll(Suppl C):29C-34C

142. Weintraub W.S.Jones E.L., Guyton R.A. Frequency of repeat coronary bypass or coronary angioplasty after coronary artery bypass surgery using saphenous venous grafts. Am J Cardiol. 1994;73:103-112

143. Zahavi M, Zahavi J, Schafer R. et al. Thromb. Haemost. Abnormal typical pattern of platelet function and thromboxane generation in unstable angina. Thromb Haemost 1989:62:840-845.