Закономерности формирования дисфункции сосудистого эндотелия у больных стенокардией напряжения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат медицинских наук Андреева, Елена Орестовна

• Андреева, Елена Орестовна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Андреева, Елена Орестовна

Перечень сокращений

Введение

Глава I Роль дисфункции сосудистого эндотелия в сердечно-сосудистой патологии (обзор литературы).

1.1 Физиологические функции сосудистого эндотелия.

1.2 Роль сосудистого эндотелия в регуляции процессов вазодилятации и вазоконстрикции.

1.3 Сосудистый эндотелий и система гемостаза.

1.4 Роль нарушений функций эндотелия в развитии атерогенного процесса.

Глава II Методы исследования и клиническая характеристика больных.

2.1 Методы исследования.

2.2 Клиническая характеристика больных

2.3 Результаты сравнительного анализа исследуемых параметров липидного профиля крови, гемостаза и показателей кровотока в исходном состоянии у больных стенокардией напряжения

Глава III Характер дисфункции эндотелия у больных с разной степенью тяжести стенокардии напряжения.

3.1 Сравнительный анализ отклонений гемостазиологических показателей плазмы крови и показателей кровотока в плечевой артерии при окклюзионной пробе.

3.2 Характер зависимости поток-индуцированной вазодилятации от липидного спектра крови, отклонений параметров гемостаза и показателей кровотока при окклюзионной пробе

3.3 Характер зависимости дисфункции эндотелия сосудистой стенки у больных стенокардией напряжения от состояния липидного обмена.

Глава IV Факторы, определяющие дисфункцию эндотелия сосудистой стенки у больных стенокардией напряжения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Закономерности формирования дисфункции сосудистого эндотелия у больных стенокардией напряжения»

Общеизвестно, что эндотелий сосудов обусловливает процессы вазодилятации и вазоконстрикции, атромбогенности сосудистой стенки, фибринолиза, регуляции агрегации и адгезии тромбоцитов, участвует в процессах воспаления и ангиогенеза [51, 143, 186]. Кроме того, эндотелиальные клетки представляют собой конечное звено регуляции сосудистого тонуса, формирующего гемодинамические реакции [84].

В настоящее время сформировалось представление о дисфункции эндотелия, под которой понимают дисбаланс между продукцией вазодилятирующих, ангиопротективных, антипролиферативных факторов, с одной стороны, и вазоконстрикторных, протромботических, пролиферативных факторов - с другой [72].

Считается, что эндотелиальная дисфункция играет ключевую роль в патогенезе различных патологических состояний, в том числе атеросклероза, артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца [58, 90, 100].

Состояние эндотелия при этом проявляется снижением способности сосудов к дилятации и возрастанием вазоконстрикции, нарушением антитромбогенных свойств стенки сосудов [38, 124].

Развитию дисфункции эндотелия при различных заболеваниях и состояниях в последние годы посвящено достаточно большое количество работ. Многими авторами изучалась роль маркеров нарушения эндотелиальной функции при сердечно-сосудистых заболеваниях, сахарном диабете, ишемических нарушениях мозгового кровообращения, метаболическом синдроме, почечной патологии [5, 32, 36, 79, 97, 104, 135]. Как правило, состояние сосудистого эндотелия оценивалось по количеству циркулирующих эндотелиоцитов, содержанию малонового диальдегида в плазме крови и эритроцитах, активности фактора Виллебранда, уровню метаболитов оксида азота [36, 107, 115, 157, 168].

Интересным аспектом развития дисфункции сосудистого эндотелия является его участие в большинстве гемостазиологических реакций, которое осуществляется двояко. В эндотелиоцитах синтезируется часть факторов гемостаза, таких как простациклин, фактор Виллебранда, тканевой активатор плазминогена и его ингибитор, тромбомодулин. В то же время эндотелий предоставляет свою поверхность для многих процессов. Ключевым моментом гемостаза является образование тромбина, участвующего в образовании фибрина, активации тромбоцитов и выделении клетками эндотелия фактора релаксации [53, 77]. Удаление избытка тромбина осуществляется с помощью антикоагулянтного звена гемостаза, главным компонентом которого является антитромбин III. Обнаружено, что при стенокардии напряжения происходит снижение антитромботических свойств плазмы крови [77].

Известно, что все вещества, секретируемые эндотелием и участвующие в гемостазе и тромбозе, разделяют на две группы — тромбогенные и атромбогенные. Увеличение продукции и выделения тромбогенных веществ, таких как фактор Виллебранда, ингибитор активатора плазминогена, тканевой фактор - неспецифическая реакция на повреждение и активацию эндотелия при патологических состояниях, в частности, сердечно-сосудистой патологии. Эта реакция сопровождается депрессией атромбогенных механизмов, что является фактором риска тромбоза [89].

Тем не менее, до сих пор не установлено, какие факторы гемостаза, определяющие антикоагулянтную, фибринолитическую активность, а также антиагрегационный потенциал внутренней выстилки сосудов играют ведущую роль в формировании дисфункции эндотелия у больных с различной степенью тяжести стенокардии напряжения.

Высокая продукция эндотелина-1, повышение активности ангиотензинпревращающего фермента, ингибитора активатора плазминогена, снижение содержания в крови метаболитов оксида азота — доказанные признаки дисфункции эндотелия. Однако все они могут лишь констатировать факт наличия данного патологического состояния и не дают возможности оценить степень функциональных нарушений.

До сих пор остается неизвестной глубина дисфункциональных изменений эндотелия сосудов в зависимости от тяжести проявлений атеросклеротического процесса. В этой связи возникла необходимость дальнейшего изучения характера взаимосвязи эндотелиальной дисфункции с тяжестью клинических проявлений стенокардии напряжения, которая остается на сегодняшний день малоизученной.

Несмотря на многочисленные исследования нарушений функции эндотелия у больных с сердечно-сосудистой патологией, нигде в доступной литературе не встречаются данные, соответствует ли класс тяжести стенокардии напряжения степени дисфункции эндотелия. Не обнаружено данных, указывающих на особенности генеза и резервные возможности сосудистого эндотелия у больных стенокардией напряжения с разной степенью выраженности эндотелиальной дисфункции.

Вместе с тем, знание этих особенностей могли бы способствовать назначению адекватной терапии и контролю за состоянием дисфункции эндотелия во время лечения [13, 80].

В связи с вышеизложенным, цель работы состояла в выяснении закономерностей и механизмов развития дисфункции сосудистого эндотелия на разных этапах формирования стенокардии напряжения для патогенетического обоснования принципов ее коррекции.

Достижение поставленной цели осуществлялось путем решения следующих задач:

1. Оценить характер дисфункции сосудистого эндотелия, изменений гемостазиологических показателей и скоростных параметров кровотока в плечевой артерии у больных различного класса тяжести стенокардии напряжения после окклюзионной пробы.

2. Исследовать зависимость дисфункции сосудистого эндотелия от уровня дислипидемиии у больных стенокардией напряжения.

3. Выяснить влияние гемостазиологических, липидемических и скоростных параметров кровотока на поток-индуцированную вазодилятацию у больных с разными классами тяжести стенокардии.

4. Установить среди параметров гемостаза, кровотока и липидного профиля крови ведущие факторы, участвующие в формировании различных типов дисфункции сосудистого эндотелия у больных стенокардией напряжения.

Научная новизна:

Впервые выявлены особенности функциональных взаимоотношений системы гемостаза и регуляции сосудистого тонуса плечевой артерии на основе комплексного исследования в условиях окклюзионной пробы у больных стенокардией напряжения.

Установлена роль факторов системы гемостаза в генезе дисфункции сосудистого эндотелия, главными из которых являются нарушения адгезивно-агрегационных свойств тромбоцитов, простациклиновой, антикоагулянтной и фибринолитической активности плазмы крови.

Впервые выявлено нарушение согласованности метаболических и гидродинамических механизмов регуляции сосудистого тонуса, которые приводят к утрате чувствительности клеток эндотелия сосудов к изменениям внутрисосудистой гемодинамики.

Новыми являются данные, что степень выраженности функциональных взаимоотношений системы гемостаза и регуляции сосудистого тонуса определяет «компенсированный», «субкомпенсированный» и декомпенсированный» тип дисфункции сосудистого эндотелия, независимо от класса тяжести стенокардии напряжения.

Получено решение о выдачи патента на изобретение от 14.01.2010 по заявке № 2008150311/15 «Способ оценки адаптивных свойств сосудистой стенки к функциональной нагрузке». Приоритет 18.12.2008.

Теоретическая и практическая значимость. Комплексное исследование функциональных взаимоотношений системы гемостаза и регуляции сосудистого тонуса дает возможность определить «компенсированный», «субкомпенсированный» и «декомпенсированный» тип дисфункции сосудистого эндотелия, независимо от класса тяжести стенокардии напряжения.

В целях более эффективной коррекции выявленных нарушений функции сосудистого эндотелия, присущих каждому типу, обоснована необходимость применения дополнительных лечебных мероприятий, направленных на нормализацию отклонений в соответствующих звеньях системы гемостаза.

Апробация работы.

Материалы диссертации представлены на:

1. II Прибайкальской межрегиональной научно-практической конференции «Общетерапевтические и специальные проблемы гематологии», г. Иркутск, 2829 сентября 2006 г.

2. XI ежегодной сессии Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых (с международным участием), г. Москва, 13-15 мая 2007 г.

3. II съезде кардиологов Сибирского федерального округа, г. Томск, 6-7 июня 2007 г.

4. III Прибайкальской межрегиональной научно-практической конференции гематологов «Сопроводительная терапия в гематологии», г. Иркутск, 13-14 марта 2008 г.

Внедрение результатов исследования в практику.

Основные положения, вытекающие из проведенных исследований, нашли применение в практической деятельности отдела коронарного атеросклероза научного центра реконструктивной и восстановительной хирургии СО РАМН и кардиологического отделения ГУЗ Иркутской ордена «Знак почета» областной клинической больницы.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У больных стенокардией напряжения, независимо от степени тяжести, определяются различные типы дисфункции сосудистого эндотелия: «компенсированный», «субкомпенсированный» и «декомпенсированный», для которых характерно прогрессивное снижение уровня вазодилятации плечевой артерии, вплоть до спазма сосуда, на фоне реактивной гиперемии.

2. При «компенсированном» типе дисфункции сосудистого эндотелия поток-индуцированная вазодилятация тесно связана с изменением объемной скорости кровотока и уровнем простациклиновой и антикоагулянтной активности плазмы крови. У больных с «субкомпенсированным» типом дисфункции сосудистого эндотелия установлена связь вазодилятации с отклонением линейной скорости кровотока и уровнем плазминогена. У больных с «декомпенсированным» типом дисфункции эндотелия сосудистая реакция сопряжена, главным образом, с агрегационными свойствами тромбоцитов.

3. У больных стенокардией напряжения, одним из ведущих звеньев патогенеза дисфункции эндотелия является формирование патологической системы регуляции сосудистого тонуса, результатом деятельности которой становится потеря способности эндотелия реагировать на механические внутрисосудистые колебания и нарушение адекватной выработки эндотелиальных факторов расслабления.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на

1. II Прибайкальской межрегиональной научно-практической конференции «Общетерапевтические и специальные проблемы гематологии» (Иркутск, 2006);

2. XI ежегодной сессии Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых (с международным участием), (Москва, 2007);

3. II съезде кардиологов Сибирского федерального округа (Томск, 2007);

4. III Прибайкальской межрегиональной научно-практической конференции гематологов «Сопроводительная терапия в гематологии» (Иркутск, 2008).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ: 4 статьи, в том числе 3 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ для опубликования основных результатов диссертационных работ, 5 тезисов в материалах всероссийских и международных научных конференций.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 163 страницах машинописного текста, иллюстрирована 22 таблицами и 15 рисунками. Список литературы включает 119 работ отечественных и 74 - зарубежных авторов.

Структура диссертации традиционна: введение, обзор литературы, методы исследования и клиническая характеристика больных, 2 главы собственных результатов и их обсуждения, заключение, выводы, список используемой литературы.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Андреева, Елена Орестовна

Выводы

1. Показателями, характеризующими отличия функционального состояния сосудистого эндотелия у больных II ФК и III ФК от пациентов IV ФК стенокардии напряжения, являются изменения максимальной линейной, конечной диастолической скорости кровотока и пульсового давления, а у больных II ФК стенокардии также и отклонение пиковой систолической скорости кровотока на фоне реактивной гиперемии. Изменение уровня нитритов и состояние липидного профиля крови также вносят свой вклад в межгрупповое различие, в частности между больными II ФК и III ФК стенокардии.

2. У больных стенокардией напряжения с нормальным и умеренно повышенным уровнем атерогенных липидов не выявлено значимых различий в функциональном состоянии эндотелия сосудистой стенки.

3. У больных II ФК и III ФК стенокардии напряжения характер вазодилятации связан с согласованными изменениями скоростных параметров кровотока, фибринолитической активностью плазмы крови, а также с исходным уровнем ХсЛПВП. У больных IV ФК стенокардии согласованные изменения параметров кровотока и гемостаза с сосудистой реакцией утрачены.

4. Выяснено, что формирование «компенсированного» типа дисфункции эндотелия связано с изменением объемной скорости кровотока и в меньшей степени с антикоагулянтной и простациклиновой активностью плазмы крови. Степень согласованности сосудистой реакции с отклонениями параметров гемостаза в 2,0 раза меньше, чем с изменением объемной скорости кровотока.

5. Для формирования «субкомпенсированного» типа дисфункции эндотелия характерны согласованные изменения максимальной линейной скорости кровотока и фибринолитической активности плазмы крови. Степень сопряженности сосудистой реакции с уровнем плазминогена в 2,4 раза меньше, чем с изменением линейной скорости кровотока.

6. Формирование «декомпенсированного» типа дисфункции эндотелия сопряжено с изменениями параметров гемостаза, главным образом, активности тромбоцитов, и в меньшей степени с отклонением индекса периферического сопротивления. Степень сопряженности сосудистой реакции с изменениями параметров гемостаза в 2,9 раз больше, чем с отклонением индекса периферического сопротивления.

Заключение

В последние годы представления о функциях эндотелия значительно расширились. Проницаемость сосудов, тонус сосудов, адгезия лейкоцитов и тромбоцитов, тромборезистентность и тромбогенный потенциал, воспаление и ангиогенез - все это эндотелий-зависимые процессы. Анализируя функции эндотелия, можно говорить о сложном механизме взаимодействия противоположных по действию медиаторов, а также о регуляции ими различных физиологических эффектов [44, 60]. Исходя из этого, сформировалось представление о дисфункции эндотелия, под которой понимают дисбаланс между продукцией вазодилятирующих, ангиопротективных, антипролиферативных факторов, с одной стороны, и вазоконстрикторных, протромботических, пролиферативных факторов - с другой [72]. В широком смысле, эндотелиальная дисфункция может быть определена как неадекватное (увеличенное или сниженное) образование в эндотелии различных биологически активных веществ [88, 152].

Дисфункция эндотелия является одним из универсальных механизмов развития многих патологических процессов и заболеваний, в том числе таких распространенных, как атеросклероз, гипертоническая болезнь, сахарный диабет и других. Она играет важную роль в развитии тромбоза, неоангиогенеза, ремоделирования сосудов, внутрисосудистой активации тромбоцитов и лейкоцитов, увеличении проницаемости сосудов и т. д. [88, 172].

Исследованию данной проблемы в последние годы посвящено много работ. Состояние сосудистого эндотелия оценивалось по количеству десквамированных циркулирующих эндотелиоцитов, содержанию малонового диальдегида в плазме крови и эритроцитах, активности фактора Виллебранда, уровню метаболитов оксида азота [36, 107, 115, 157, 168].

Интересным аспектом развития дисфункции сосудистого эндотелия является его участие в большинстве гемостазиологических реакций, которое осуществляется двояко. В эндотелиоцитах синтезируется часть факторов гемостаза, таких как простациклин, фактор Виллебранда, тканевой активатор плазминогена и его ингибитор, тромбомодулин. В то же время эндотелий предоставляет свою поверхность для многих процессов. Ключевым моментом гемостаза является образование тромбина, участвующего в образовании фибрина, активации тромбоцитов и выделении клетками эндотелия фактора релаксации [53, 77]. Удаление избытка тромбина осуществляется с помощью антикоагулянтного звена гемостаза, главным компонентом которого является антитромбин III. Обнаружено, что при стенокардии напряжения происходит снижение антитромботических свойств плазмы крови [77].

Вместе с тем, до сих пор не установлено, какие факторы гемостаза, определяющие антикоагулянтную, фибринолитическую активность, а также антиагрегационный потенциал внутренней выстилки сосудов играют ведущую роль в формировании дисфункции эндотелия у больных с различной степенью тяжести стенокардии напряжения.

Возникла необходимость дальнейшего изучения характера взаимосвязи эндотелиальной дисфункции с тяжестью клинических проявлений стенокардии напряжения, которая остается на сегодняшний день малоизученной.

Несмотря на многочисленные исследования нарушений функции эндотелия у больных с сердечно-сосудистой патологией, в доступной литературе не встречаются данные о соответствии класса тяжести стенокардии степени дисфункции эндотелия. Не найдено также данных, указывающих на особенности генеза и резервные возможности сосудистого эндотелия у больных ИБС с разной степенью выраженности эндотелиальной дисфункции.

Вместе с тем, представления об этих особенностях могли бы способствовать выбору адекватной терапии и контролю над состоянием дисфункции эндотелия во время лечения [13, 80].

В связи с вышеизложенным, целью работы явилось выяснение закономерностей и механизмов развития дисфункции сосудистого эндотелия на разных этапах формирования стенокардии напряжения и патогенетического обоснования принципов ее коррекции.

Работа основана на одномоментном поперечном клиническом исследовании, включившим анализ результатов обследования 63 больных мужского пола, страдающих ишемической болезнью сердца со стенокардией напряжения II, III и IV функционального класса, проходивших лечение в кардиологическом отделении ГУЗ ИОКБ.

Группы пациентов были сопоставимы по основным клиническим признакам заболевания. Однако следует отметить, что для больных IV ФК стенокардии характерен более длительный анамнез, большая частота ИМ в анамнезе и сочетание ИБС с артериальной гипертензией, то есть пациенты этой группы имели более тяжелый клинический статус.

Критериями исключения из исследования явились наличие у больных сахарного диабета, артериальной гипертонии II и III степени (систолическое АД >159 мм рт.ст., диастолическое АД > 90 мм рт.ст.), ожирения III степени (ИМТ л свыше 39,9 кг/м ), мерцательной аритмии, врожденных/приобретенных пороков сердца, инфаркта миокарда или нарушения мозгового кровообращения в предшествующие 6 месяцев до начала исследования, тяжелой почечной или печеночной недостаточности, острых воспалительных заболеваний.

Все обследованные больные получали стандартизированную на протяжении 2 предшествующих исследованию недель терапию, включающую вазоактивные препараты, нитраты продленного действия и дезагреганты.

Для оценки изучаемых параметров в условиях проведения окклюзионной пробы в исследование были включены 17 практически здоровых добровольцев мужского пола (средний возраст 30,8 (25,0; 39,0) без признаков сердечнососудистой патологии.

Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью пакета программ «Statistica 6,0 for Windows».

Был проведен сравнительный анализ изучаемых показателей липидного спектра крови, гемостаза, а также параметров кровотока в исходном состоянии.

Независимо от класса тяжести стенокардии напряжения липидный профиль крови был практически одинаковым у всех обследованных больных, достоверно отличаясь от показателей в группе здоровых лиц по уровню триглицеридов и ХС-ЛПОНП. В то же время, у пациентов III ФК была выявлена умеренно выраженная гипертриглицеридемия и повышенный уровень общего холестерина. Очевидно, в указанной группе преобладал Пб тип дислипидемии по Фредриксону.

В исходном состоянии обследованные группы больных II-IV ФК стенокардии напряжения практически не имели статистически значимых различий по исследуемым показателям гемостаза. При этом у всех пациентов независимо от класса тяжести стенокардии преобладали изменения в сосудисто-тромбоцитарном звене гемостаза: повышение активности фактора Виллебранда и снижение степени агрегации тромбоцитов с АДФ| обусловленное терапией дезагрегантами.

Существенное снижение пиковой систолической скорости кровотока у больных стенокардией напряжения по сравнению с группой лиц без сердечнососудистой патологии указывало, по-видимому, на снижение силы сердечного выброса и/или избыточную ригидность сосудистой стенки. У группы больных IV ФК стенокардии отклонения со стороны периферической сосудистой системы носили более существенный характер, на что указывало значимое снижение как объемной, так и максимальной линейной скорости кровотока, а так же систоло-диастолического соотношения, как показателя эластичности сосудистой стенки.

В дальнейшем ходе работы для выявления резервных функциональных возможностей эндотелия у всех обследованных пациентов, изучаемые параметры, кроме липидного профиля крови, исследовались в условиях проведения кратковременной окклюзии сосудов плеча или, так называемой, окклюзионной пробы.

Известно, что увеличение скорости тока крови - фактор, который влияет на образование в эндотелии вазоактивных веществ, тромбогенных и атромбогенных факторов, адгезивных и других молекул.

В рамках решения 1-ой задачи был проведен сравнительный анализ полученных в результате проведения окклюзионной пробы отклонений гемостазиологических показателей и параметров кровотока, который не позволил установить существенных различий в реакции сосудистого эндотелия у больных с разной степенью тяжести стенокардии. Реакция была однотипной и выражалась, в основном, в снижении антиагрегационной активности эндотелия сосудистой стенки в сочетании с незначительным приростом диаметра плечевой артерии.

Тем не менее с помощью многомерного дискриминантного анализа были выявлены факторы, разделяющие группы больных с разными функциональными классами стенокардии напряжения и здоровых лиц. Полученные данные позволили предположить, что факторы, выделяющие больных II ФК, характеризовали начальный этап нарушений функции эндотелия. К ним относились: исходное содержание триглицеридов и отклонение, в результате проведения пробы, степени адгезии тромбоцитов к коллагену. Известно, что ТГ относятся к атерогенным липидам, оказывающим повреждающее действие на сосудистую стенку, что в свою очередь приводит к повышению адгезивности клеток эндотелия. В то же время адгезия тромбоцитов к эндотелию и субэндотелиальному матриксу — начальный этап гемостаза и тромбоза.

Для больных III ФК стенокардии основными дискриминирующими факторами с группой здоровых лиц явились прирост диаметра плечевой артерии и изменение антиагрегационной активности эндотелия сосудистой стенки.

Группу больных IV ФК и лиц, не имеющих сердечно-сосудистой патологии разделяли опять же изменение на фоне реактивной гиперемии диаметра плечевой артерии и отклонение уровня нитритов. По нашему мнению, группам больных III ФК и IV ФК стенокардии были присущи уже более глубокие функциональные изменения эндотелиальной выстилки сосудов. Данное утверждение можно объяснить тем, что простациклин и оксид азота — постоянно синтезирующиеся в эндотелии вещества, определяющие антиагрегационный потенциал сосудистой стенки и уровень вазодилятации. Кроме того, простациклин - продукт метаболизма арахидоновой кислоты, входящей в состав фосфолипидов клеточных мембран. Увеличение его продукции наблюдается при повреждении эндотелия, а так же под влиянием вазоактивных веществ, выделяющихся из тромбоцитов при их агрегации. В свою очередь, синтез N0 определяется активностью эндотелиальной N0-синтазы и зависит от содержания в крови эндотелина-1, ангиотензина-П, тромбина, в избытке образующихся при атерогенном процессе.

При выявлении значимых факторов крови, определяющих различие больных с разными функциональными классами стенокардии напряжения, выяснилось, что существенно дифференцировались только группы обследованных больных II ФК и III ФК. Примечательно, что в дискриминации групп наибольшее значение имели показатели липидного профиля крови: ОХС, ТГ, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, и изменение уровня нитритов.

При дальнейшем анализе было установлено, что группы больных II ФК и IV ФК стенокардии напряжения различались между собой по изменению адгезии тромбоцитов к коллагену и уровня плазминогена, которые в отдельности не имели существенного значения в дискриминации названных групп. Вместе с тем совокупность параметров дифференцировала эти группы.

Отсутствие факторов, существенно разделяющих группы пациентов II ФК и IV ФК и достоверно различающих больных III ФК и IV ФК, с нашей точки зрения, говорило о том, что исследованные нами компоненты крови уже не оказывали регулирующего влияния на процессы вазодилятации у больных как III ФК, так и IV ФК стенокардии.

Анализ параметров кровотока вообще не выявил факторов, разделяющих здоровых лиц с больными II ФК и III ФК и эти же группы больных между собой.

Вместе с тем, расчет канонических уравнений выявил, что наиболее информативными показателями, разделяющими каждую из рассмотренных выше групп пациентов с больными более тяжелого, IV функционального класса стенокардии, явились скоростные характеристики кровотока и пульсовое давление. Однако уровень дискриминации был невысоким.

Таким образом, совокупность данных результатов многомерного дискриминантного анализа выявила, что при хорошей дискриминации групп больных по исходному уровню липидов и отклонению факторов гемостаза, не наблюдалось аналогичного их разделения по изменениям исследуемых параметров кровотока. То есть чувствительность сосудистого эндотелия к гидродинамическим изменениям кровотока и метаболическая регуляция функции вазодилятации - два не параллельно протекающих процесса.

Что касается больных более тяжелого функционального класса стенокардии, то отсутствие существенных различий по липидному спектру крови и изменениям показателей гемостаза и невысокая дискриминация по параметрам кровотока с другими рассматриваемыми группами пациентов, свидетельствовала о снижении влияния собственных регулирующих механизмов процессов вазодилятации в ответ на индукцию потоком у данной группы больных. По-видимому, это и не позволило выделить факторы, которые бы играли существенную роль в разделении рассматриваемых групп пациентов.

На следующем этапе исследования перед нами стояла задача выяснить влияние гемостазиологических, липидемических и скоростных параметров кровотока на характер поток-индуцированной вазодилятации у больных с разной степенью тяжести стенокардии напряжения.

При анализе регрессионной зависимости изменения диаметра сосуда, как он одного из основных параметров, определяющих степень нарушений функции сосудистого эндотелия, выявилось, что факторами, определяющими реактивность эндотелия сосудов у здоровых лиц и больных II ФК стенокардии, оказались исходный уровень ХС-ЛПВП и изменение, в результате проведения пробы, активности плазминогена. Однако у пациентов, не имеющих сердечнососудистой патологии данная зависимость оказалась прямой, а степень вазодилятации была обусловлена в первую очередь содержанием ХС-ЛПВП: чем выше уровень антиатерогенных липидов, тем больше прирост диаметра сосуда. Логична и прямая зависимость прироста диаметра плечевой артерии от изменения активности плазминогена - основного профермента фибринолитической системы. Известно, что увеличение активности фибринолитической системы обусловлено выбросом из эндотелиоцитов тканевого активатора плазминогена в ответ на индукцию потоком, а также активацией протеина С, который подавляет продукцию эндотелиальными клетками ингибитора активатора плазминогена [111]. Кроме того у здоровых лиц прирост диаметра плечевой артерии имел обратную зависимость от содержания малонового диальдегида в плазме крови.

В отличие от группы лиц, не имеющих сердечно-сосудистой патологии, у больных II ФК стенокардии прирост диаметра плечевой артерии имел обратную зависимость от выявленных предикторов: чем больше уровень антиатерогенных липопротеидов ХС-ЛПВП и реакция в ответ на нагрузку со стороны активности плазминогена, тем меньше изменялся диаметр сосуда.

У больных III ФК стенокардии прирост диаметра ПА, как и у группы здоровых лиц, имел прямую зависимость от содержания ХС-ЛПВП, но обратную — от изменения активности плазминогена. Однако чувствительность эндотелия к этим факторам стала менее выражена. В то же время реактивность эндотелия сосудов определялась еще и реакцией на нагрузку активности самих тромбоцитов. Активность тромбоцитов предопределяет избыточное тромбинообразование, которое является следствием повреждения клеток эндотелия. Кроме того тромбин сам является активатором эндотелиоцитов, вследствие чего происходит синтез и выделение в кровоток фактора активации тромбоцитов, АДФ и тромбоксана А2.

Сопряжённость изменения диаметра плечевой артерии у больных IV ФК стенокардии с выявленными предикторами была совсем незначительной. Количество факторов, связанных со степенью вазодилятации, было наименьшим, и ни один из них не имел самостоятельного значения, а влияли на суммарный коэффициент детерминации только в совокупности. Низкая зависимость поток-индуцированной дилятации плечевой артерии от компонентов крови у наиболее тяжелого функционального класса обследованных больных еще раз подтвердило высказанное выше предположение об утрате механизмов метаболической регуляции процессов расслабления гладкой мускулатуры периферических артерий у данной группы больных.

В связи с тем, что изменения объемной и максимальной линейной скорости кровотока могут быть обусловлены либо приростом диаметра плечевой артерии, либо насосной функцией сердца, возникла необходимость провести корреляционный анализ связи между показателями кровотока и степенью вазодилятации сосуда у больных с различными функциональными классами стенокардии напряжения.

Анализ парной корреляции Спирмена выявил умеренную связь между изменением объемной скорости кровотока и приростом диаметра сосуда у больных II ФК стенокардии напряжения (Я = 0,56, р < 0,05). У пациентов III ФК и IV ФК стенокардии такой связи не было обнаружено. Это позволило провести анализ сопряженности изменения диаметра плечевой артерии с совокупностью исследуемых параметров кровотока.

Проведенный анализ регрессионной зависимости дилятации плечевой артерии от параметров кровотока показал, что у лиц, не имеющих сердечнососудистой патологии, поток-индуцироваиная вазодилятация была связана преимущественно с изменением максимальной линейной скорости кровотока. В данном случае объемная скорость кровотока не оказывала определяющего влияния на уровень вазодилятации. Однако прирост диаметра ПА в ответ на окклюзию сосуда у здоровых лиц был больше по сравнению с группами больных стенокардией напряжения и выше эластичность сосудистой стенки. Вероятно, действие напряжения сдвига на стенку сосуда нивелировалось за счет ее большей эластичности.

В то же время у больных II ФК стенокардии прирост диаметра ПА имел прямую зависимость от изменений объемной скорости кровотока, то есть непосредственно от напряжения сдвига или силы трения, создаваемой током крови на стенки сосуда, и пульсового давления, которое является наиболее специфическим афферентным сигналом для сосудистого эндотелия. Это свидетельствовало о сохранившейся способности, так называемых, «механосенсоров» эндотелиоцитов воспринимать изменение напряжения сдвига, создаваемое гемодинамическими факторами. В ответ на полученный стимул происходит увеличение диаметра сосуда за счет синтеза вазодилятаторов (оксида азота, простациклина) и открытия Са^-зависимых К+ -каналов. Тем не менее, сопряженность с отклонением пиковой систолической скорости кровотока оказалась обратной, что, по-видимому, связано с изменением реологических свойств крови.

В ходе дальнейшего анализа было выявлено, что у больных III ФК стенокардии степень вазодилятации определялась, в основном, отклонением максимальной линейной скорости кровотока. Следует заметить, что пульсовой индекс в данном случае уже не имел самостоятельного значения. Все это указывало на снижение реактивности сосудистого эндотелия по сравнению с группой больных II ФК.

У больных IV ФК обнаружилась самая низкая сопряженность изменения диаметра ПА с изучаемыми факторами кровотока, что подчеркивало незначительную связь исследованных параметров кровотока с изменением диаметра сосуда. Характер вазодилятации в данном случае вообще не зависел от динамики скоростных характеристик кровотока, а зависел лишь от индекса периферического сопротивления.

С нашей точки зрения, проведенный анализ регрессионной зависимости степени вазодилятации от изменения исследуемых нами факторов крови и показателей кровотока в плечевой артерии на фоне индуцирования потоком, позволил выявить значительное снижение чувствительности эндотелиального слоя резистивных сосудов к гидродинамическим сдвигам у больных IV ФК стенокардии напряжения.

Считается, что в развитии атерогенных нарушений одна из ведущих ролей принадлежит гипертриглицеридемии, а также холестерину, который содержится в ЛПОНП и особенно ЛПНП.

Поэтому в ходе дальнейших исследований был проведен кластерный анализ, где за основу было взято среднее содержание в крови атерогенных липидов (Ктеап) - ТГ и ХС-ЛПНП. В результате больные разделились на две группы. Первая группа имела Ктеап <2,5, вторая Ктеап >2,5.

Сравнительный и многомерный дискриминантный анализ отклонений показателей гемостаза и кровотока не выявил факторов, определяющих достоверные различия между полученными с помощью кластерного анализа группами.

Проведенный регрессионный анализ не обнаружил факторов, связанных регрессионной зависимостью со степенью вазодилятации у больных 1 группы.

В то же время у больных 2 группы сопряженность поток-индуцированной дилатации сосуда с исследуемыми нами параметрами гемостаза была также незначительной. Обращало на себя внимание, что прирост диаметра ПА имел обратную зависимость от изменения активности тромбоцитов и плазминогена, параметров косвенно характеризующих степень повреждения эндотелия.

Это еще раз подтверждает концепцию развития атеросклероза, как результата взаимодействия перекисно-модифицированных ХС-ЛПНП с клетками интимы сосудистой стенки, что ведет в свою очередь к повышению проницаемости последней и нарушению способности эндотелиоцитов управлять процессами коагуляции и фибринолиза [44, 70, 73, 158].

Исследование сопряженности степени расширения плечевой артерии с показателями кровотока выявило, что вазодилятацию у больных 1 группы определяло, в основном, изменение величины силы трения на стенки сосуда, что, как известно, сопровождается увеличением синтеза эндотелиальных вазодилятаторов и снижением сосудистого тонуса. Изменение показателя индекса периферического сопротивления также явилось условием, определяющим поток-индуцированную вазодилятацию у данной группы обследованных пациентов.

У больных 2 группы чувствительность к гидродинамическим колебаниям несколько снизилась по сравнению с больными, у которых уровень атерогенных липидов не превышал референсных пределов. Утратило свое влияние изменение объемной скорости кровотока. В наибольшей степени поток-индуцированную дилятацию сосуда определяло отклонение пульсового индекса.

Проведенное исследование подтвердило, что умеренная дислипидемия не играет ведущей роли в дисфункции эндотелия, определяемой с помощью ишемической пробы.

В целях подтверждения полученных нами результатов о неравнозначности влияния изучаемых факторов на функцию вазодилятации у больных с разной степенью тяжести атеросклеротического процесса было выполнено дополнительное исследование.

Проведенное в этой работе дуплексное сканирование плечевой артерии выявило, что изменение диаметра плечевой артерии в ответ на пробу с реактивной гиперемией носило гетерогенный характер. У всех обследованных больных, независимо от класса тяжести стенокардии напряжения и выраженности дислипидемии, была разная степень вазодилятации: от нормальных значений, составляющих 10-15 % до полного отсутствия таковой. Наблюдалась и вазоконстрикция.

Исходя из положения о нормальной реакции ПА на индукцию потоком и полученных данных ультразвукового исследования, все обследованные нами больные были разделены на 3 группы по степени вазодилатации. Разделение проводили по следующему принципу: в 1-ю группу вошли больные с вазодилятацией в пределах нормы, то есть прирост диаметра сосуда составил более 10 % от исходного; во 2 группу - пациенты, у которых уровень вазодилятации был в пределах от 0 % до 10 %; в 3-ю группу вошли больные с отсутствием реакции плечевой артерии или вазоконстрикцией на фоне реактивной гиперемии, если диаметр плечевой артерии не изменился (0 %) или уменьшился в ответ на нагрузку.

Нами было предложено дать следующие определения выделенным группам: «компенсированный», «субкомпенсированный» и декомпенсированный» тип дисфункции эндотелия.

Результаты проведенного статистического анализа убедительно доказали, что степень и характер расстройств механизмов вазодилятации у обследованных больных были неравнозначными. Метаболическая регуляция дилятационных процессов у больных с так называемым «компенсированным» типом дисфункции выражалась в умеренной зависимости от изменений антикоагулянтной, антиагрегационной активности эндотелия, уровня малонового диальдегида плазмы крови, а также от исходного содержания атерогенных ХС-ЛПНП.

По одной из гипотез атеросклеротический процесс возникает как ответная реакция на повреждение эндотелия сосудов модифицированными или окисленными ХС-ЛПНП [58, 77, 92, 111, 162]. Нарушается рецептор-зависимый эндоцитоз липидных частиц эндотелиоцитами, что негативно сказывается на образовании простаноидов эндотелиальными клетками. Происходит сдвиг тромбоксан/простациклинового равновесия в сторону синтеза биологически активных тромбоксанов, которые активируют агрегацию тромбоцитов и снижают антиагрегационный потенциал стенки сосудов. Кроме того, окисленные липидные частицы вызывают стереохимические изменения в гепарин-сульфат-протеогликанах, связанных с эндотелием сосудистой стенки, что приводит к увеличению продукции тканевого фактора коагуляции и избыточному тромбинообразованию [6]. Следствием этого является снижение антикоагулянтной активности АтШ. Образование простациклина, обеспечивающего ангиопротекторное действие и антитромбина III, реагирующего на тромбопластиновую активность сосудистого эндотелия явилось тем звеном, которое в первую очередь и определило метаболическую регуляцию процесса вазодилятации плечевой артерии у обследованных больных с «компенсированным» типом дисфункции эндотелия.

В то же время прирост диаметра плечевой артерии у больных с «компенсированным» типом дисфункции говорил о сохранившейся способности сосудистого эндотелия данной группы больных адекватно реагировать на гидродинамические изменения. Степень вазодилятации была связана в основном с изменением объемной скорости кровотока, то есть деформируемости самих эндотелиальных клеток, что является одним из фундаментальных механизмов регуляции сосудистого тонуса и емкостного наполнения сосудов, и действием специфических модулирующих факторов кровотока: отклонением пиковой систолической, конечной диастолической скорости кровотока и пульсового индекса. Это можно объяснить тем, что в норме, в ответ на увеличение силы трения на стенки сосуда развиваются, так называемые, быстрые реакции (1 мин.), которые ведут к гиперполяризации мембраны эндотелиоцита, увеличению внутриклеточной концентрации ионов кальция и соответственно выделению из эндотелиальных клеток оксида азота, простациклина и активации О-белков [15, 34]. Полученные нами данные свидетельствуют о значительной сохранности этих механизмов у больных с «компенсированным» типом сосудистой реакции.

У больных с «субкомпенсированным» типом дисфункции эндотелия метаболическая регуляция процесса поток-индуцированной дилятации сосуда носила совершенно иной характер и отражала в первую очередь фибринолитическую активность плазмы крови. Как известно активность фибринолиза определяется равновесными процессами синтеза и выброса в плазму крови тканевого активатора плазминогена и его ингибитора. Именно это звено гемостаза, напрямую зависящее от стимуляции клеток эндотелия сосудистой стенки, явилось одним из условий в регуляции процессов расслабления стенки сосуда у больных с «субкомпенсированным» типом эндотелиальной дисфункции [117, 118].

Наряду с этим изменилась и связь степени вазодилятации с кровотоком. Основным фактором, связанным с приростом диаметра плечевой артерии у названных больных оказалось отклонение максимальной линейной скорости кровотока. В данном случае изменение объемной скорости кровотока, в основном, определяющее напряжение сдвига, не имело значения. По-видимому, расширение сосуда уже в меньшей степени зависело от развития быстрых реакций. Следовательно, у больных с «субкомпенсированным» типом афферентные свойства эндотелиальных клеток снизились по сравнению с группой пациентов с «компенсированным» типом дисфункции.

В ходе дальнейшего анализа было продемонстрировано, что у больных с «декомпенсированным» типом дисфункции эндотелия поток-индуцированное изменение диаметра плечевой артерии определялось наибольшим количеством факторов крови. Степень сопряженности этих предикторов с изучаемой нами функцией была значительно выше, чем у больных с «компенсированным» и «субкомпенсированным» типом. Наиболее существенно на изменение диаметра сосуда влияла реакция на нагрузку активности тромбоцитов, которая напрямую зависит от выработки тромбоксанов, фактора активации тромбоцитов и АДФ, которые поступают в плазму крови при активации эндотелия, его повреждении и избыточном тромбинообразовании. Следовательно, степень изменения диаметра сосуда у больных 3 группы имела непосредственную связь со степенью повреждения эндотелия, выбросом из стимулированных эндотелиоцитов фактора Виллебранда, изменением тромбоксан/простациклинового равновесия и выделением из клеток эндотелия фактора активации тромбоцитов.

В то же время сопряженность характера ответной реакции плечевой артерии с факторами кровотока была потеряна, что подтвердило абсолютную, утраченную способность к эндотелий-зависимой вазодилятации: диаметр сосуда оставался неизменным, либо наблюдался его спазм. Вместе с тем изменение диаметра плечевой артерии оказалось сопряженным с индексом периферического сопротивлением.

По данным исследований сосудистой реактивности другими авторами, соотношение стенка/просвет сосуда является одной из определяющих в конечном эффекте действия вазоактивных веществ, так как, согласно уравнению Пуазейля, сопротивление кровотоку пропорционально 4-й степени радиуса сосуда [75, 117]. Изменение данного соотношения входит в понятие «ремоделирование» сосуда, под которым понимают адаптивную модификацию функции и морфологии сосудов. Известно, что этот процесс включает две стадии: функциональных сосудистых изменений, связанных с вазоконстрикцией в ответ на трансмуральное давление и нейрогуморальную стимуляцию, и морфологическую, характеризующуюся структурным уменьшением просвета. Сосуд становится более жестким и менее растяжимым [74].

Полученные нами данные прямо указывали на нарушение функционально-структурных отношений в артериальной стенке больных с «декомпенсированным» типом дисфункции. Последствия такой структурной перестройки, по-видимому, и привели к нарастанию сосудистого сопротивления, которое создается главным образом в результате уменьшения просвета сосуда при утолщении его стенки. Следствием этого стало изменение чувствительности, так называемых, «механосенсоров», расположенных на поверхности эндотелиоцитов и воспринимающих колебания внутрисосудистого кровотока. Очевидно, что у данной группы больных произошло постепенное истощение и извращение компенсаторной дилятирующей способности эндотелия и преимущественным «ответом» эндотелиальных клеток на обычные стимулы стал спазм сосуда. Вероятно, длительное воздействие гипоксии, как одного из основных повреждающих факторов у больных с «декомпесированным» типом сосудистой реакции привело к снижению продукции N0 эндотелиоцитами и усиленному синтезу веществ с вазоконстрикторным эффектом - сверхокисленных анионов, вазоконстрикторных простаноидов типа тромбоксана А2, эндотелина-1 и др. В то же время парадоксальная реакция со стороны сосудистого эндотелия могла быть вызвана в первую очередь изменением метаболических параметров крови, связанных с прогрессирующим атерогенным процессом и ухудшением ее реологических свойств. Наличие наибольшего количества связей с исследуемыми компонентами крови свидетельствует о прогрессивном разрушении нормальных межсистемных отношений и существенной экспрессии патологической функциональной системы.

Прогрессирование процесса атерогенеза приводит к тому, что реактивность эндотелия сосудов уже не зависит от механических внутрисосудистых колебаний. На этом фоне возрастает связь с гемостазиологическими параметрами крови, где существенная роль принадлежит изменению агрегационной активности тромбоцитов. Возникают положительные связи, которые препятствуют дилятации сосуда (повышение синтеза клетками эндотелия вазоконстрикторов и протромбогенных факторов). Угнетение отрицательных связей, направленных на подавление синтеза вазоконстрикторов ведет к смене баланса между выработкой вазодилятаторов и вазоконстрикторов в пользу последних.

Тем самым создаются условия для формирования патологической детерминанты в сосудистом эндотелии и индукции патологической системы регуляции вазомоторных факторов, оказывающих влияние на гладкую мускулатуру.

Все вышеизложенное подчеркивает, что различный характер реактивности сосудов к ишемии у больных стенокардией напряжения связан, в том числе с нарушениями согласованности метаболических и гидродинамических механизмов регуляции сосудистого тонуса.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Андреева, Елена Орестовна, 2010 год

1. Алексеев Н. А. Сосудистое звено гемостаза // Геморрагические диатезы и тромбофилии / Н. А. Алексеев. СПб. : Гиппократ, 2004. — Общ. часть. -С. 124-127.

2. Алмазов В. А. Эндотелиальная дисфункция у больных с дебютом ИБС в разном возрасте / В. А. Алмазов, О. А. Беркович // Кардиология. 2001. -5. - С. 26-29.

3. Андреева Л. И. Модификация метода определения перекисей липидов в тесте с тиобарбитуровой кислотой / Л. И. Андреева, Л. А. Кожемякин // Лабораторное дело. 1988. - 11. - С. 41-43.

4. Арабидзе Г. Г. Атеросклероз и факторы риска: клиническое значение аполипопротеинов в развитии ИБС: руководство для врачей / Г. Г. Арабидзе, К. И. Теблоев. М. : Литтерра, 2008. - 240 с.

5. Атеросклероз коронарных артерий и ишемическая болезнь сердца: механизмы развития, клиника, основы лечения / ред. И. Е. Ганелина. -СПб. : Наука, 2004. 342 с.

6. Балуда В. П. Манжеточная проба в диагностике функционального состояния сосудистого звена системы гемостаза / В. П. Балуда, Е. И. Соколов // Гематология и трансфузиология. 1987. - 9. - С. 51-53.

7. Балуда В. П. Метод определения антиагрегационной активности стенки сосудов человека / В. П. Балуда, Т. И. Лукоянова // Лабораторное дело. -1983.-6.-С. 17.

8. Баркаган 3. С. Введение в клиническую гемостазиологию / 3. С. Баркаган. М. : Ньюдиамед-АО, 1998. - 56 с.

9. Ю.Баркаган 3. С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / 3. С. Баркаган, А. П. Момот. М. : Ньюдиамед, 2001. - 285 с.

10. Баркаган 3. С. Современные аспекты патогенеза, диагностики и терапии ДВС-синдрома / 3. С. Баркаган, А. П. Момот // Вестн. гематологии. -2005.-Т. 1.-2.-С. 5-14.

11. Баркаган 3. С. Тромбофилии и пути совершенствования антитромботической терапии при беременности / 3. С. Баркаган, Е. Ф. Котовщикова // Сиб. мед. журн. 2004. - Т. 19. - 5. - С. 62-68.

12. Бахтияров Р. 3. Современные методы исследования функции эндотелия / Р. 3. Бахтияров // Рос. кардиолог, журн. 2004. - Т. 46. - 2. - С. 76-79.

13. Беленков Ю. Н. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (квинаприл и эндотелиальная дисфункция) / Ю. Н. Беленков, В. Ю. Мареев, Ф. Т. Агеев. М. : ООО «Исайт полиграфик», 2002. - 86 с.

14. Беленков Ю. Н. Эндотелиальная дисфункция при сердечной недостаточности: возможности терапии ингибиторами ангитензинпревращающего фермента / Ю. Н. Беленков, В. Ю. Мареев // Кардиология. 2001. - 5. - С. 100-104.

15. Белоусов Ю. Б. Эндотелиальная дисфункция как причина атеросклеротического поражения артерий при артериальной гипертензии: методы коррекции / Ю. Б. Белоусов, Ж. Н. Намсараев // Фарматека. -2004. 6. - С. 62-72.

16. Бувальцев В. И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний / В. И. Бувальцев // Международный мед. журн. 2001. - 3. - С. 202-208.

17. Бхаттачарийа Г. Атеросклероз // Патофизиология заболеваний сердечнососудистой системы. Пер. с англ. / ред. JI. Лилли. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2003. - Гл. 5. - С. 137-162.

18. Винник Т. А. Дисфункция эндотелия у больных гипертонической болезнью в сочетании с другими факторами риска сердечно-сосудистых осложнений: автореф. дис. + канд. мед. наук: 14.00.06 / Т. А. Винник. -СПб, 2001.-21 с.

19. Воробьев В. Б. Физиология гемостаза : монография / В. Б. Воробьев. -Ростов н/Д : Издательский дом «Проф-Пресс», 2004. 192 с.

20. Габбасов 3. А. Новый высокочувствительный метод анализа агрегации тромбоцитов / 3. А. Габбасов, Е. Г. Попов // Лабораторное дело. 1989. -10.-С. 15-18.

21. Габбасов 3. А. Новый методический подход к исследованию агрегации тромбоцитов in vitro / 3. А. Габбасов, Е. Г. Попов // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1989. - 10. - С. 437-439.

22. Гемостаз: Физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм геморрагических заболеваний / ред. H.H. Петрищев, Л. П. Папаян ; СПбГМУ. СПб. : Изд-во СПбГМУ, 1999. - 122 с.

23. Гильманов А. Ж. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание (лекция) / А. Ж. Гильманов, М. М. Фазлыев // Клин, лабораторная диагностика. 2004. - 4. - С. 25-32.

24. Гогин Е. Е. Варианты нестабильной стенокардии в свете современных представлений о механизмах повреждении эндотелия / Е. Е. Гогин, А. К. Груздев // Терапевт, архив. 1999. - 4. - С. 21-28.

25. Головина О. Г. Фактор Виллебранда как маркер эндотелиального повреждения и предиктор сосудистых событий / О. Г. Головина, Л. П. Папаян // Клинико-лабораторный консилиум. 2006. - 12. - С. 56-59.

26. Гомазков О. А. Вазоактивные пептиды и ростовые сосудистые факторы. Роль в патогенезе артериальной гипертонии / О. А. Гомазков // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2003. - Т.2. -4. - С. 11-15.

27. Гомазков О. А. Пептиды в кардиологии / О. А. Гомазков. М. : Материк Альфа, 2000. - 143 с.

28. Денисов Е. Н. Роль эндотелиальных механизмов в регуляции тонуса сосудов при хронической сердечной недостаточности / Е. Н. Денисов, Р. 3. Бахтияров // Эфферентная терапия. 2005. - T.l 1. - 3. - С. 13-17.

29. Денисов Е. Н. Состояние эндотелий-зависимой регуляции тонуса сосудов при хронической сердечной недостаточности / Е. Н. Денисов // Вестн. Омск. гос. ун-та. 2005. - 12. - С. 72-75.

30. Дзгоева Ф. У. Дисфункция эндотелия при тяжелых формах острой' почечной недостаточности. Новые подходы к патогенетической терапии / Ф. У. Дзгоева, И. М. Кутырина // Терапевт, архив. 2005. - 6. - С. 35-39.

31. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция / ред. Н. Н. Петрищев ; СПбГМУ. СПб. : Изд-во СПбГМУ, 2003.- 184 с.

32. Долгов В. В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза / В. В. Долгов, П. В. Свирин. М. ; Тверь : ООО Изд-во «Триада», 2005. - 227 с.

33. Домашенко М. А. Дисфункция эндотелия при ишемических нарушениях мозгового кровообращения на фоне ИБС / М. А. Домашенко, С. В. Орлов // Сердце. 2007. - Т.5. - 7. - С. 376-378.

34. Дупляков Д. В. Современные возможности изучения минимального атеросклеротического поражения сосудов с помощью ультразвука высокого разрешения (обзор) / Д. В. Дупляков // Терапевт, архив. 2001. -Т.73.-8.-13-16.

35. Иванова О. В. Определение чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии как метод оценки состояния эндотелий-зависимой вазодилатации / О. В. Иванова, А. Н. Рогоза // Кардиология. -1998. -3.- С. 37-41.

36. Иванова О. В. Состояние эндотелийзависимой дилатации плечевой артерии у больных гипертонической болезнью, оцениваемое с помощью ультразвука высокого разрешения / О. В. Иванова, Т. В. Балахонова // Кардиология. 1997. - 7. - С. 41-46.

37. Иванова О. В. Эндотелиальная дисфункция важный этап развития атеросклеротического поражения сосудов / О. В. Иванова, Г. И. Соболева Терапевт, архив. - 1997. - 6. - С. 75-78.

38. Карабаева А. Ж. Дисфункция эндотелия в патогенезе кардиоренальной патологии / А. Ж. Карабаева, А. М. Есаян // Клинико-лабораторный консилиум. 2007. - 17. - С. 15-21.

39. Карвальхо Анджелина К. А. Гемостаз и тромбоз // Патофизиология крови. Пер. с англ. / Ф. Дж. Шиффман. М. ; СПб. : Изд-во БИНОМ : Невский диалект, 2001.-Гл. 6. - С. 191-281.

40. Карпов Ю. А. Воспаление и атеросклероз: состояние проблемы и нерешенные вопросы / Ю. А. Карпов, Е. В. Сорокин // Сердце. 2003. - Т.2.-4.-С. 190-192.

41. Карпов Ю. А. Роль нейрогуморальных систем в развитии и прогрессировании хронической сердечной недостаточности: эндотелиальные факторы / Ю. А. Карпов // Сердечная недостаточность. -2002.-Т. 3.- 1. -С. 22-25.

42. Киричук В. Ф. Дисфункция эндотелия / В. Ф. Киричук. Саратов : Изд-во СГУ, 2008. - 129 с.

43. Климов А. Н. Липиды, липопротеиды и атеросклероз / А. Н. Климов, Н. Г. Никуличева. СПб. : Питер пресс, 1995. - 304 с.

44. Ковалев И. А. Эндотелийзависимая вазодилатация и вазоконстрикция у больных ИБС и у лиц с отягощенной по атеросклерозу наследственностью / И. А. Ковалев, Г. И. Марцинкевич // Бюл. СО РАМН. 2006. - 2. - С. 86-92.

45. Коломоец Н. М. Эндотелиальная дисфункция и ее клиническое значение: Новое направление в кардиологии / Н. М. Коломоец // Воен.-мед. журн. -2001.-5.-С. 29-35.

46. Котовщикова Е. Ф. Тиенопиридиновые антиагреганты в комплексной терапии и профилактике тромбозов и тромбофилий / Е. Ф. Котовщикова,

47. С. Баркаган // Патология кровообращения и кардиохирургия. 2001. - 1. - С. 89-93.

48. Кузник Б. И. Система гемостаза // Общая гематология : гематология детского возраста : учебное пособие / Б. И. Кузник, О. Г. Максимова. -Ростов н/Д : Феникс, 2007. Гл. 18. - С. 434-521.

49. Кузник Б. И. Физиология и патология системы крови / Б. И. Кузник. -Чита : Вузовская книга, 2004. 296 с.

50. Ланкин В. 3. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы / В. 3. Панкин, А. К. Тихазе // Кардиология. -2000.-7.-С. 48-61.

51. Леонова М. В. Дисфункция эндотелия и небиволол / М. В. Леонова, Ю. Н. Еремина// Трудный пациент. 2006. - 3. - С. 14-18.

52. Лишневская В. Ю. Роль функционального состояния эндотелия и тромбоцитов в патогенезе ишемии миокарда у пациентов пожилого возраста с ишемической болезнью сердца / В. Ю. Лишневская, О. В. Коркушко // Укр. кардюл. журн. 2001. - 2. - С. 37-40.

53. Лутай М. И. Атеросклероз: современный взгляд на патогенез / М. И. Лутай // Укр. кардюл. журн. 2004. - 1. - С. 22-34.

54. Лутай М. И. Взаимосвязь фактора Виллебранда с сосудодвигательной функцией эндотелия у больных с разной степенью выраженности атеросклероза венечных артерий / М. И. Лутай, И. П. Голикова // Укр. кардюл. журн. 2003. - 6. - С. 1-6.

55. Мазуров В. И. Эндотелиальная дисфункция при метаболическом синдроме / В. И. Мазуров, В. А. Якушева // Эфферентная терапия. 2006. -Т. 12.-3.-С. 19-25.

56. Малая Л. Т. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечнососудистой системы / Л. Т. Малая, А. Н. Корж, Л. Б. Балковая. Харьков : Торсинг, 2000. - 432 с.

57. Малкоч А. В. Физиологическая роль оксида азота в организме (ч. 1) / А.

58. B. Малкоч, В. Г. Майданник // Нефрология и диализ. 2000. - Т. 2. - 1-2.1. C. 69-75.

59. Манухина Е. Б. Оксид азота в сердечно-сосудистой системе: роль в адаптационной защите / Е. Б. Манухина, И. Ю. Малышев // Вестн. РАМН. -2000.-4.-С. 16-21.

60. Манухина Е. Б. Эндотелиальная дисфункция и артериальная гипертензия: механизмы и пути коррекции / Е. Б. Манухина, И. Ю. Малышев // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2003. - Т. 2. - 4. - С. 26-30.

61. Мартынов А. И. Эндотелиальная дисфункция и ангиотензин -превращающий ферменты при артериальной гипертензии / А. И. Мартынов, Г. А. Романовская // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. - 5. - С. 114-117.

62. Мартынов А. И. Эндотелиальная дисфункция и методы ее определения /

63. A. И. Мартынов, Н. Г. Аветяк // Рос. кардиолог, журн. 2005. - Т. 54. - 4. -С. 94-98.

64. Маянская С. Д. Ранние маркеры дисфункции эндотелия в динамике развития артериальной гипертонии у лиц молодого возраста / С. Д. Маянская, А. Р. Антонов // Казан, мед. журн. 2009. - Т. 54. - 1. - С. 32-37.

65. Медведев И. Н. Нарушения антиагрегационной способности сосудистой стенки у больных артериальной гипертонией с метаболическим-синдромом / И. Н. Медведев, Н. И. Мезенцева // Современные наукоемкие технологии. 2007. - 3. - С. 85-87.

66. Метельская В. А. Скрининг-метод определения уровня метаболитов оксида азота в сыворотке крови / В. А. Метельская, Н. Г. Туманова // Клин, лабораторная диагностика. 2005. - 6. - С. 15-18.

67. Нагорнев В. А. Современные представления о патогенезе атеросклероза //

68. B. А. Нагорнев, А. Н. Восканьянц // Вестн. РАМН. 2006. - 9-10. - С. 6673.

69. Намаканов Б. А. Роль эндотелия в формировании артериальной гипертензии / Б. А. Намаканов // Кардиолог. 2005. - 12. - С. 62-66.

70. Небиеридзе Д. В. Дисфункции эндотелия и ее коррекция при артериальной гипертонии / Д. В. Небиеридзе // Рус. мед. журн. 2006. -Т. 14.-2.-С. 127-131.

71. Никитин Ю. П. Новые фундаментальные и прикладные основы атерогенеза / Ю. П. Никитин // Бюл. СО РАМН. 2006. - 2. - С. 6-14.

72. Николаев К. Ю. Клинические факторы и сосудистая реактивность при ишемической болезни сердца / К. Ю. Николаев, Л. В. Попова // Сиб. консилиум. 2007. - 8. - С. 40-42.

73. Николаев К. Ю. Микроциркуляторная эндотелийзависимая сосудистая реактивность и основные факторы риска / К. Ю. Николаев, И. М. Гичева // Бюл. СО РАМН. 2006. - 4. - С. 63-66.

74. Николаев К. Ю. Эндотелиальные дисфункции и сосудистая реактивность при сердечно-сосудистой патологии / К. Ю. Николаев // Омск. науч. вестн. (прил.). 2003. - 3. - С. 123-126.

75. Остроумова О. Д. Дисфункция эндотелия при сердечно-сосудистых заболеваниях (по материалам XIII Европейской конференции по артериальной гипертензии) / О. Д. Остроумова, Р. Э. Дубинская // Кардиология. 2005. - 2. - С. 59-62.

76. Остроумова О. Д. Старение и дисфункция эндотелия / О. Д. Остроумова, Р. Э. Дубинская // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. -4. - С. 83-89.

77. Панин JI. Е. Обмен липопротеинов и атеросклероз / Л. Е. Панин // Бюл. СО РАМН. 2006. - 2. - С. 15-22.

78. Панина И. Ю. Вазомоторная форма эндотелиальной дисфункции при хронической болезни почек / И. Ю. Панина // Нефрология. 2006. - Т. 10. -2.-С. 33-37.

79. Папаян Л. П. Проблемы диагностики тромбофилии // Проблемы физиологии и патологии системы гемостаза / ред. А.И. Воробьев, Е.И. Буевич. Барнаул, 2000. - Разд. IV. - С. 213-220.

80. Патарая С. А. Биохимия и физиология семейства эндотелинов / С. А. Патарая, Д. В. Преображенский // Кардиология. 2000. - 6. - С. 78-85.

81. Петрищев Н. Н. Диагностическая ценность определения десквамированных эндотелиальных клеток в крови / Н. Н. Петрищев, О. А. Беркович // Клин, лабораторная диагностика. 2001. - 1. - С. 50-52

82. Петрищев Н. Н. Неинвазивные методы оценки вазомоторной формы-дисфункции эндотелия у больных хронической болезнью почек / Н. Н: Петрищев, А. В. Смирнов // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2005. - 4. - С. 62-66.

83. Петрищев Н. Н. Патогенетическое значение дисфункции эндотелия / Н. Н. Петрищев // Омск. науч. вестн. 2005. - 1. - С. 20-22.

84. Петрищев Н. Н. Типовые формы дисфункции эндотелия / Н. Н. Петрищев, Л. В. Васина // Клинико-лабораторный консилиум. 2007. - 18. -С. 31-35.

85. Петрищев Н. Н. Тромбогенные и тромборезистентные свойства эндотелия // Система гемостаза / ред. Н. Н. Петрищев ; СПбГМУ. СПб. : Изд-во СПбГМУ, 2003. - С. 27-40.

86. Поливода С. Н. Фактор Виллебранда как маркер эндотелиальной дисфункции у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы / С. Н. Поливода, А. А. Черепок // Укр. ревматол. журн. 2000. - 1. - С. 1317.

87. Попова JI. В. Микроциркуляторная сосудистая реактивность при коронарном атеросклерозе / J1. В. Попова, К. Ю. Николаев // Бюл. СО РАМН. 2008. - 5. - С. 134-137.

88. Попова JI. В. Сосудистая реактивность к эндотелий-зависимым вазоактивным веществам при кальцинозе коронарных артерий / JI. В. Попова, К. Ю. Николаев // Ангиология и сосудистая хирургия. 2007. -13. - С. 21-24.

89. Прибылов С. А. Медиаторы эндотелиальной дисфункции у больных хроническим легочным сердцем: научное издание / С. А. Прибылов, А. И. Конопля // Клин, медицина. 2006. - 11. - С. 20-24.

90. Рагино Ю. И. Атеросклероз и окислительные процессы. Новые способы оценки окислительной модификации белков / Ю. И. Рагино, В. А. Баум // Бюл. СО РАМН. 2006. - 4. - С. 67-73.

91. Ребров А. П. Дисфункция эндотелия у больных хроническим гломерулонефритом в различных стадиях почечной недостаточности / А. П. Ребров, Н. Ю. Зелепукина // Нефрология и диализ. 2001. - Т. 3. - 4. -С. 55-70.

92. Рзаев H. М. О взаимосвязи функционирования состояния тромбоцитов и сосудистой стенки // Система регуляции агрегантного состояния крови в норме и патологии / C.B. Андреев, A.A. Кубатиев. М., 1982. - С. 35-40.

93. Романовская Г. А. Перспективы медикаментозного лечения эндотелиальной дисфункции / Г. А. Романовская, Е. В. Акатова // Фарматека. 2005. - 9. - С. 31-37.

94. Руководство по гематологии: в 3 т. / отв. ред. А. И. Воробьев. М. : Ньюдиамед, 2005 ; изд. 3-е, доп. и перераб. - Т. 3. - 416 с.

95. Сергиенко В. Б. Роль дисфункции эндотелия в развитии ишемии миокарда у больных ишемической болезнью сердца с неизмененными и малоизмененными коронарными артериями / В. Б. Сергиенко, Е. В. Саютина // Кардиология. 1999. - 1. - С. 25-31.

96. Сидельникова В. М. Гемостаз и беременность / В. М. Сидельникова, П. А. Кирющенков. М. : «Триада-Х», 2004. - 208 с.

97. Сидоренко Б. А. Дисфункция эндотелия в патогенезе атеросклероза и его осложнений / Б. А. Сидоренко, Д. А. Затейщиков // Кремлевская медицина. 1999. - 2. - С. 51-54.

98. Сидоркина А. Н. Биохимические основы системы гемостаза и диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови : монография / А. Н. Сидоркина, В. Г. Сидоркин, М. В. Преснякова. Н. Новгород : ННИИТО, 2008 ; изд. 4-е, доп. и перераб. - 154 с.

99. Ситникова М. Ю. Влияние ингибиторов АПФ на цитокиновую активацию и дисфункцию эндотелия у больных с хронической сердечной недостаточностью / М. Ю. Ситникова, К. А. Хмельницкая // Гедеон Рихтер в СНГ. 2001. - 4. - С. 62-64.

100. Суслина 3. А. Дисфункция эндотелия при ишемических нарушениях мозгового кровообращения / 3. А. Суслина, М. М. Танашян // Клин, неврология. 2008. - Т.2. - 1. - С. 4-11.

101. Титов В. Н. Анатомические и функциональные основы эндотелий-зависимой вазодилатации, оксид азота и эндотелии / В. Н. Титов // Рос. кардиолог, журн. 2008. - 1. - С. 71-85.

102. Титов В. Н. Биологические основы единения эндотелия, гладкомышечных клеток и оксид азота в реакции эндотелий-зависимой вазодилатации и функции сердечно-сосудистой системы / В. Н. Титов // Кардиолог. 2006. - 8. - С. 15-28.

103. Ш.Титов В. Н. Жирные кислоты, липиды (транспортные формы жирных кислот) и аполипопротеины (липидпереносящие макромолекулы) -единая функциональная система / Титов В. Н. // Клин, лабораторная диагностика. 2007. - 1. - С. 3-10.

104. Титов В. Н. Физиологическая роль интимы артерий в поддержании «чистоты» внутренней среды организма. Специфичность воспалительного поражения интимы при атеросклерозе / В. Н. Титов Кардиолог. 2006. - 9. - С. 10-23.

105. Феофанова Е. С. Показатели эндотелиальной функции сосудистой стенки у больных подагрой, ассоциированной с ишемической болезньюсердца / Е. С. Феофанова, JI. А. Князева // Научно-практ. ревматология. -2007.-3.-С. 21-27.

106. Физиология системы гемостаза / В. П. Балуда и др.. М., 1995. -243 с.

107. Филиппов А. Е. Дисфункция эндотелия и факторы риска при ишемической болезни сердца / А. Е. Филиппов, А. М. Ханджян // Клин, медицина. 2006. - 2. - С. 28-32.

108. Пб.Шитикова А. С. Тромбоцитарный гемостаз / А. С. Шитикова. СПб : Изд-во СПбГМУ, 2000. - 227 с.

109. Шляхто Е. В. Клеточные аспекты ремоделирования сосудов при артериальной гипертензии / Е. В. Шляхто, О. М. Моисеева // Артериальная гипертензия. 2002. - Т. 8. - 2. - С. 32-37.

110. Шляхто Е. В. Патогенез острого коронарного синдрома / Е. В. Шляхто Клинико-лабораторный консилиум. 2007. - 17. - С. 8-14.

111. Шутов А. А. Дисфункция эндотелия у больных с ишемическим инсультом / А. А. Шутов, Т. В. Байдина // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова, Инсульт : прил. к журн. 2005. - 14. - С. 42-45.

112. Anderson T. J. Nitric oxide, atherosclerosis and the clinical relevance of endothelial dysfunction / Anderson T. J. // Heart Failure Reviews. 2003. - 8. -P. 71-86.

113. Arcaro G. ACE Genotype and endothelium-dependent vasodilatation of conduit arteries and forearm microcirculation in humans / G. Arcaro, A. Solini // Atheroscler. Thromb. Vase. Biol. 2001. - 21. - P. 1313.

114. Bachetti T. Endothelial dysfunction in chronic heart failure: some new basic mechanisms / T. Bachetti // Ital. Heart. J. 2000 - 1, N 10. - P. 656-61.

115. Barua R. S. Dysfunctional endothelial nitric oxide biosynthesis in healthy smokers with impaired endothelium-dependent vasodilatation / R. S. Barua, J. A. Ambrose // Circulation. 2001. - 104. - P. 1905-1910.

116. Bonetti P. Endothelial dysfunction a marker of atherosclerotic risk / P. Bonetti, L. Lennan // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2003. - 23, N 2. - P. 168-175.

117. Brodsky S. Endothelial dysfunction in ischemic acute renal failure: rescue by transplanted endothelial cells / S. Brodsky, T. Yamomoto // Amer. J. Physiol. -2002.-282.-P. 1140-1149.

118. Cai H. Endothelial dysfunction in cardiovascular disease: the role of oxidant stress / H. Cai, D. G. Harrison // Circulation Research. 2000. - 87. - P. 840.

119. Celermajer D. S. Endothelium-dependent dilatation in the systemic arteries of asymptomatic subjects relates to coronary risk factors and their interaction / D. S. Celermajer, K. E. Sorensen // J. Amer. Coll. Cardiology. 1994. - 15 ; 24 -P. 1468-1474.

120. Celermajer D. S. Non-invasive detection of endothelial disfunction in children and adults at risk of atherosclerosis / D. S. Celermajer, K. E. Sorensen // Lancet. 1992. - 340. - P. 1111-1115.

121. Charakida The role of nitric oxide in early atherosclerosis / Charakida, J. E. Deanfield // Eur. J. Clinical Pharmacology. 2005. - 107. - P. 233-243.

122. Cherian P. Endothelial and platelet activation in acute ischemic stroke and its etiological subtypes / P. Cherian, G. J. Hankey // Stroke. 2003. - 34, N 9. - P. 2132-2137.

123. Cines D. B. Endothelial cells in physiology and in the pathophysiology of vascular disorders / D. B. Cines, E. S. Pollak // Blood. 1998. - 91, N 10. - P. 3527-3561.

124. Colman W. R. Overview of hemostasis // Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice, 3rd ed. / W. R. Colman, J. Hirsh. -Philadelphia : J. B. Lippincott, 1994. P. 3-18

125. Cooke J. P. Flow, NO and atherogenesis / J. P. Cooke // Proc Natl Acad Sci. -2003,- 100.-P. 768-770.

126. Correti M. Guidelines for the ultrasound assessment of endothelium-dependent flow-mediated vasodilatation of the brachial artery / M. Correti, T. J. Anderson // J. Amer. Coll. Cardiology. 2002. - 39. - P. 257-265.

127. Cortellaro M. The PLAT Study: haemostatic function in relation to atherothrombotic ischemic events in vascular disease patients: principal results / M. Cortellaro, C. Boschetti // Arterioscler. Thromb. 1992. - 12, N 9. - P. 1063-1070.

128. Cushman M. Fibrinolytic activation markers predict myocardial infarction in the elderly: the Cardiovascular Health study / M. Cushman, R. N. Lemaitre // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999. - 19. - P. 493-498.

129. Endemann D. H. Endothelial dysfunction / D. H. Endemann, E. L. Schiffrin // J. Amer. Soc. Nephrol. 2004. - 15. - P. 1983-1992.

130. Enseleit F. Vascular protective effects of angiotensin converting enzyme inhibitors and their relation to clinical events / F. Enseleit, D. Hurlimann // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2001. - 37, Suppl. 1. - P. 21-30.

131. Ergul A. Endothelin-1 and endothelin receptor antagonists as potential cardiovascular therapeutic agents / A. Ergul // Pharmacotherapy. 2002. - 21, N 1.-P. 54-65.

132. Esenabhalu V. E. Free fatty acid overload attenuates Ca2+ signaling and NO production in endothelial cells / V. E. Esenabhalu, G. Schaeffer // Antioxid. Redox. Signal. 2003. - 5, N 2. - P. 147-153.

133. Esper R. J. Endothelial dysfunction: a comprehensive appraisal / R. J. Esper, R. A. Nordaby // Cardiovasc Diabetol. 2006. - 5. - P. 4.

134. Farre A. L. Heart failure, redox alterations, and endothelial dysfunction / A. L. Farre, S. Casado // Hypertension. 2001. - 38. - P. 1400-1450.

135. Ferdinandy P. Nitric oxide, superoxide and peroxinitrite in myocardial ischemia-reperfusion injury and preconditioning / P. Ferdinandy, R. Schulz // Br J. Pharmacol. 2003. - 138. - P. 532-542.

136. Frank P. G. Cavelin, caveolae and endothelium cell function / P. G. Frank, S. E. Woodman // Atheroscler. Thromb. Vase. Biol. 2003. - 23. - P. 1161-1168.

137. Furchgott R. F. The obligatory role of the endothelial cells in relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine / R. F. Furchgott, J. V. Zawadzki // Nature. 1980. - 288. - P. 373-376.

138. Giroud M. Coagulation abnormalities inlacunar and cortical ischemic stroke are quite different / M. Giroud, F. Dutrillaux // Neurol. Res. 1998. - 20. - P. 15-18.

139. Govers R. Cellular regulation of endothelial oxide synthesis / R. Govers, T. J. Rabelink // Amer. J. Physiol. 2001. - 280, N 2. - P. 193-206.

140. Haslam R. J. Cyclic nucleotides and phosphodiesterases in platelets / R. J. Haslam, N. T. Dickinson // Thromb. Haemost. 1999. - 82, N 2. - P. 412-423.

141. Ignarro L. J. Endothelium-derived nitricoxide: actions and properties / L. J. Ignarro // FASEB J. 1989. - 3, N 1. - P. 31-36.

142. IJzerman R. G. Individuals at increased coronary heart disease risk are characterized by an impaired microvascular function in skin / R. G. IJzerman, R. T. de Jongh // Eur. J. Clin. Invest. 2003. - 33, N 7. - P. 536-542.

143. Jialal I. Antioxidants and Atherosclerosis Dont Throw Out Baby With the Bath Water /1. Jialal, S. Devaraj // Circulation. 2003. - 107. - P. 926-928.

144. Kozuka K. Endothelial markers and adhesion molecules in acute ischemic stroke sequential change and differences in stroke subtype / K. Kozuka, T. Kohriyama // Arteriosclerosis. - 2002. - 161, N 1. - P. 161-168.

145. Laucevicius Vascular Dysfunction and wall structural changes in the assessment of cardiovascular risk: are we ready for «more soft» arterial damage criteria? / Laucevicius, Z. Petrulioniene // Seminars in Cardiology. -2004. 10, N 2A.

146. Ledue T. Preanalytic and analytic sources of variations in CRP measurement: implications for cardiovascular disease risk assessment / T. Ledue, N. Rifai // Clin. Chem. 2003. - 49, N 8. - P. 1258-1271.

147. Li X. A. Nitric oxide, caveolae, and vascular pathology / X. A. Li, W. Everson // Cardiovasc. Toxicol. 2006. -6, Nl.-P. 1-13.

148. Libby P. Inflammation and atherosclerosis / P. Libby, P. M. Ridker // Circulation. 2002. - 105. - P. 1135-1143.

149. Lieberman E. H. Flow-induced vasodilatation of the human brachial artery is impaired in patients / E. H. Lieberman, M. D. Gerhard // Amer. J. Cardiology. -1996.-78.-P. 1210-1214.

150. Luscher T. F. Endotheliale dysfunction und stickstoffmonoxid (NO; Nitric Oxide) / T. F. Luscher, M. R. Tschudi // Internist. 1997. - 38. - P. 411-419.

151. Mahmoudi M. Atherogenesis: the role of inflammation and infection / M. Mahmoudi, N. Curzen // Histopathology. 2007. - 50, N 5. - P. 535-546.

152. Marder V. J. Consumptive thrombohemorrhagic disorders // Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice, 3rd ed. / W. R. Colman, J. Hirsh. Philadelphia : J. B. Lippincott, 1994. - P. 1023-1063

153. Maseri A. Inflammation in acute coronary syndromes / A. Maseri, D. Cianflone // Eur. Heart J. 2002. - 4, Suppl. B. - P. 8-13.

154. Migliacci R. Endothelial dysfunction in patients with kidney failure and vascular risk factors: acute effects of hemodialysis / R. Migliacci, F. Falcinelli // Ital. Heart J. 2004. - 5, N 5,- P. 371-377.

155. Moncada S. Nitric oxide: physiology, pathology and pharmacology / S. Moncada, R. M. J. Palmer // Pharmacol. Rev. 1991. - 43. - P. 109-142.

156. Newton D. J. Assessment of microvascular endothelial function in human skin / D. J. Newton, F. Khan // Clinical Science. 2001. - 101. - P. 567-572.

157. Paulus W. J. The role of nitric oxide in the failing heart / W. J. Paulus // Heart Fail. Rev. -2001. 6, N2. - P. 105-118.

158. Perticone F. Obesity and body fat distribution induce endothelial dysfunction by oxidative stress. Protective effect of vitamin C / F. Perticone, R. Ceravolo // Diabetes.-2001.-50.-P. 159-165.

159. Roldan V. Correlation of plasma von Willebrand factor levels, an index of endothelial damage/dysfunction, with two point-based stroke risk stratification scores in atrial fibrillation / V. Roldan, F. Marin // Thromb. Res. 2005. -116, N4.-P. 321-325.

160. Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease / R. Ross // N. Engl. J. Med. - 1999. - 340. - P. 115-126.

161. Rossi M. Endothelium-dependent and endothelium-independent skin vasoreactivity in the elderly / M. Rossi, A. Cupisti // Aging. Clin. Exp. Res. -2002. 14, N 5. - P. 343-346.

162. Schachinger V. Prognostic impact of coronary vasodilator disfunction on adverse long-term outcome of coronary heart disease / V. Schachinger, M. B. Britten // Circulation. 2000. - 101. - P. 1899-1906.

163. Sessa C. Risk factors of atherosclerosis and saphenous vein endothelial function / C. Sessa, M. D. Morasch // Angiol. 2001. - 20, N 2. - P. 152-163.

164. Sharma R. The role of inflammatory mediators in chronic heart failure: cytokines, nitric oxide, and endothelin-1 / R. Sharma, A. J. Coats // Int J. Cardiol. 2000, jan 15. Vol. 72, N 2. - P. 175-86.

165. Silva J. M. Arterial endothelium and atherothrombogenesis II-the role of endothelial dysfunction in atherothrombotic lesions / J. M. Silva, C. Saldanha //Rev. Port Cardiol. 2006. - 25, N 12.-P. 1159-1186.

166. Spieker L. E. High-density lipoprotein restores endothelial function in hypercholesterolemic men / L. E. Spieker, I. Sudano // Circulation. 2002. -105.-P. 1399-1402.

167. Stocker R. Role of oxidative modifications in atherosclerosis / R. Stocker, J. F. Keaney // Physiol. Rev. 2004. - 84. - P. 1381- 1478.

168. Tiritilli A. Nitric oxide (NO), vascular protection factor. Biology, physiological role and biochemistry of NO / A. Tiritilli // Press Med. 1998. -27,N21.-P. 106-114.

169. Tousoulis D. Davies Inflammatory and thrombotic mechanisms in coronary atherosclerosis / D. Tousoulis // Heart. 2003. - 89. - P. 993-997.

170. Ueno H. Blood flow regulates the development of vascular hypertrophy, smooth muscle cell proliferation, and endothelial cell nitric oxide synthase in hypertension / H. Ueno, P. Kanellakis // Hypertension. 2000. - 36. - P. 89.

171. Vaudry D. Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide and its receptors: from structure to functions / D. Vaudry, B. J. Gonzalez // Pharmacol. Reviews. 2000. - 52, N 2. - P. 270-324.

172. Verhaar M. C. Free Radical production by dysfunctional eNOS / M. C. Verhaar, P. E. Westerweel // Heart. 2004. - 90. - P. 494-495.

173. Verma S. Endothelial function testing as a biomarker of vascular disease / S. Verma, M. R. Buchanan // Circulation. 2003. - 108, N 17. - P. 2054-2059.

174. Verma S. Fundamentals of endothelial function for the clinical cardiologist / S. Verma, T. J. Anderson // Circulation. 2002. - 105, N 5. - P. 546-549.

175. Vischer U. M. Von Willebrand factor, endothelial dysfunction and cardiovascular disease / Vischer U. M. // J. Thromb. Haemost. 2006. - 4, N 6. -P. 1186-1193.

176. Wattanpitayakul S. K. Endothelial dysfunction and peroxynitrite formation are early events in angiotensin — induced cardiovascular disorders / S. K. Wattanpitayakul, D. M. Weinstein // FASEB J. 2000. - 14, N 2. - P. 271-278.

177. Widimsky J. Jr. Markers of endothelial dysfunction in severe hypertension of primary and secondary origin / J. Jr. Widimsky, D. Zogala // J. Hypertens -2003.-21, Suppl 4.-P. 146.

178. Widlansky M. E. The clinical implications of endothelial dysfunction / M. E. Widlansky, N. Gokce // J. Amer. Coll Cardiol. 2003. - 42. - P. 1149-1160.

179. Williams K. J. Oxidation, lipoproteins and atherosclerosis / K. J. Williams, E. A. Fisher // Curr. Opin. Clin. Nutr. Care 2005. - 8. - P. 139- 146.

180. Woods A. Genetics of inflammation and risk of coronary artery disease: the central role of interleukin-6 / A. Woods, D. J. Brail // Eur. Heart J. 2000. - 21. -P. 1574-1583.

181. Worthley S. G. Atherosclerosis and the vulnerable plaque pathogenesis: Part I / S. G. Worthley, G. Helft // Aust. N. Z. J. Med. - 2000. - 30, N 5. - P. 600-607.