Экспериментальное обоснование новых подходов к коррекции микробиоценоза кишечника тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.07, доктор медицинских наук Глушанова, Нина Алексеевна

• Глушанова, Нина Алексеевна
• доктор медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Глушанова, Нина Алексеевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. НОРМАЛЬНАЯ МИКРОФЛОРА И ПРОБИОТИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ ДИСБИОЗОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Значение резидентной микрофлоры.

1.2. Коррекция микроэкологических нарушений.

1.3. Биологические свойства бактерий рода Lactobacillus.

1.4. Возможные причины недостаточной эффективности пробиотической коррекции дисбиозов.

1.5. О методах изучения взаимоотношений лактобацилл.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Материал.

2.1.1. Микроорганизмы для микроэкологических исследований.

2.1.2. Питательные среды.

2.1.3. Экспериментальные животные.

2.1.4. Антибиотики.

2.1.5. Сорбирующие диски из картона.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Количественное определение и выделение чистой культуры кишечных лактобацилл.

2.2.2. Количественное определение и выделение чистой культуры вагинальных лактобацилл.

2.2.3. Количественное определение и выделение чистой культуры оральных лактобацилл.

2.2.4. Идентификация лактобацилл.

2.2.5. Получение «жидкого» пробиотика на основе лиофилизированных штаммов лактобацилл.

2.2.6. Определение количества жизнеспособных лактобацилл в лиофилизированном препарате.

2.2.7. Приготовление жидкого препарата резидентных лактобацилл и определение количества жизнеспособных клеток.

2.2.8. Определение экзометаболитов лактобацилл.

2.2.8.1 .Определение концентрации летучих жирных кислот.

2.2.8.2. Определение способности лактобацилл к продукции перекиси водорода.

2.2.8.3. Определение способности к кислотообразованию по Тернеру.

2.2.8.4. Получение, фракционирование и изучение биологической активности фильтратов биомассы лактобацилл.

2.2.9. Определение биосовместимости лактобацилл.

2.2.10. Определение антагонистической активности лактобацилл в отношении патогенных и условно-патогенных бактерий.

2.2.11. Хранение штаммов лактобацилл.

2.3. Экспериментальные модели кишечного лактодисбиоза.

2.3.1. Тотальная лактодеконтаминация кишечника (ТДК).

2.3.2. Частичная лактодеконтаминация кишечника (ЧДК).

2.4. Статистическая обработка.

ГЛАВА 3. ИЗУЧЕНИЕ БИОСОВМЕСТИМОСТИ И АНТАГОНИЗМА ЛАКТОБАЦИЛЛ.

3.1. Количественный и видовой состав лактобацилл, изолированных от человека и экспериментальных животных.

3.2. Экспериментальное обоснование выбора метода определения антагонизма лактобацилл.

3.3. Взаимоотношения резидентных и пробиотических лактобацилл.

3.4. Взаимоотношения между резидентными лактобациллами, изолированными от разных людей.

3.5. Взаимоотношения лактобацилл, изолированных из разных биотопов у одного индивидуума.

3.6. Взаимоотношения лактобацилл, принадлежащих к разным видам и штаммам.

3.7. Взаимоотношения лактобацилл, изолированных от разных видов животных.

3.7.1. Взаимоотношения резидентных лактобацилл матери и потомства у экспериментальных животных.

3.8. Антагонизм лактобацилл в отношении патогенных и условно-патогенных микроорганизмов.

3.9. Исследование экзометаболической активности резидентных и пробиотических лактобацилл.

3.9.1. Продукция лактобациллами органических кислот и перекиси водорода.

3.9.2. Исследование изо- и гомоантагонизма у пробиотических штаммов лактобацилл.

ГЛАВА 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ КОЛОНИЗАЦИИ КИШЕЧНИКА ПРОБИОТИЧЕСКИМИ ЛАКТОБАЦИЛЛАМИ.

4.1. Влияние пробиотиков на резидентную микрофлору здорового организма.

4.2. Исследование колонизации пробиотическими лактобациллами тотально лактодеконтаминированного кишечника.

4.3. Исследование колонизации пробиотическими лактобациллами частично лактодеконтаминированного кишечника.

ГЛАВА 5. ИССЛЕДОВАНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ЛИОФИЛИЗИРОВАННЫХ И ЖИДКИХ ПРЕПАРАТОВ

ПРОБИОТИЧЕСКИХ ЛАКТОБАЦИЛЛ.

5.1. Динамика накопления биомассы Lactobacillus acidophilus 317/402 при посеве лиофилизированной и жидкой культуры.

5.2. Определение содержания летучих жирных кислот в «сухих» и «жидких» пробиотических препаратах.

5.3. Исследования антагонистической активности лиофилизированного и жидкого препаратов пробиотических лактобацилл в отношении патогенных и условно-патогенных микроорганизмов.

5.4. Исследование колонизационной активности лиофилизированного и жидкого препаратов гетеропробиотических лактобацилл на модели тотальной лактодеконтаминации кишечника.

5.5. Исследование колонизационной активности лиофилизированного и жидкого препаратов гетеропробиотических лактобацилл на модели частичной лактодеконтаминации кишечника.

ГЛАВА 6. ПРИКЛАДНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ, ИМЕЮЩИЕ ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ.

6.1. Способ получения жидкого лактобактерина на основе разных видов лактобацилл.

6.2. Исследование скорости отмирания лактобацилл при хранении жидкого лактобактерина.

6.3. Приготовление лактотампонов для применения в гинекологии.

6.4. Оптимизация лиофильного высушивания пробиотических лактобацилл.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспериментальное обоснование новых подходов к коррекции микробиоценоза кишечника»

Многие фармакологические препараты, пищевые технологические добавки, промышленные яды, пестициды, радиация, несбалансированное питание, стрессы способны вызывать микроэкологический дисбаланс в организме человека (Воробьев A.A. и др. 1997; Митрохин С.Д., 2000, Шендеров Б.А., 2002). Одним из основных средств коррекции микроэкологических нарушений кишечника являются пробиотики - многочисленные препараты, биологически активные добавки и продукты питания на основе живых микроорганизмов, представителей нормальной микрофлоры человека и животных (Соколова К.Я., 2004; Шендеров Б.А., 2002; Fuller R., 1989; Forestier С. et al., 2001). Большой вклад в разработку концепции «пробиотики», в изучение и создание отечественных пробиотических средств внесли многие известные советские и российские ученые (Блохина И.Н., Бондаренко В.М., Воробьев

A.A., Гончарова Г.И., Ерзинкян Л.А., Коршунов В.М., Куваева И.Б., Кудлай Д.Г., Ленцнер A.A., Микельсаар М.Э., Перетц Л.Г., Пинегин Б.В., Поспелова

B.В., Соколова К.Я., Чахава О.В., Шендеров Б.А. и другие).

В качестве основы пробиотиков используются как гомопробиотические микроорганизмы (выделенные из организма хозяина того биологического вида, для лечения которого они предназначены), так и гетеропробиотические (выделенные из организма хозяина другого биологического вида) высокоантагонистические штаммы лактобацилл, бифидобактерий и энтерококков (Онищенко Г.Г. и др., 2002; Шендеров Б.А., 2002; Каиг LP. et al., 2002; Anmik H. et al., 2003).

Более чем тридцатилетний опыт применения пробиотических микроорганизмов показал несомненную их способность предотвращать или корректировать дисбиотические изменения в организме человека (Алешкин В.А. и соавт., 2004, Бондаренко В.М. и соавт., 2003, 2004; Воробьев A.A. и соавт., 2004; Шендеров Б.А., 1998, 2004), хотя механизмы позитивного эффекта пробиотиков на организм хозяина и его резидентные микробиоценозы до настоящего времени полностью не выяснены (Онищенко Г. Г. и соавт., 2002; Аппик H. et ai, 2003). Многие вопросы взаимодействия между резидентными и пробиотическими микроорганизмами, между последними и клетками организма хозяина (quorum sensing) также еще ждут своего решения (Шендеров Б.А., 2004; Sanders М.Е., 1999; Reid G., 1999; Lenoir-Wijrikoop /., 2003; Na-kayamaJ., 2005).

Безопасность использования человеком пробиотических микроорганизмов является достаточно хорошо установленным фактом, однако некоторые представители молочнокислых бактерий при определенных обстоятельствах способны выступать в качестве оппортунистических патогенов (Шендеров Б.А., 2001; Salminen S. et al., 1998; Saarela M. et al., 2002). Длительное назначение больших доз пробиотических микроорганизмов может способствовать развитию дисбиотических изменений среди аэробных и микроаэро-фильных представителей кишечной микрофлоры (Лесняк C.B. и соавт., 1988).

В связи с этим, анализ опубликованных в последнее десятилетие данных позволяет согласиться с мнением В.М. Коршунова и соавт. (1999), М.К. Goverdhan и RM. Chauhan (1997), что в проблеме коррекции резидентной микрофлоры пробиотиками накопилось множество ошибок, ложных теоретических и практических представлений.

Одной из главных причин неэффективности пробиотиков может быть чужеродность для человека входящих в их состав микроорганизмов (Коршунов В.М. с соавт., 1996; Субботин В.В, 1999; Larkin M, 1999). Вследствие этого разработка новых подходов к коррекции дисбиотических нарушений продолжает оставаться одной из актуальных задач медицинской микробиологии (Воробьев А.А. и соавт. 2000, 2004; Покровский В.И., 2002; Подопри-гора Г.И., 2003; Бондаренко В.М. и соавт., 2004; Annuk H. et al. 2003; Lenoir-Wijnkoop /., 2003).

Цель исследования

На модели лактофлоры человека и животных экспериментально обосновать новые концептуальные принципы и практические подходы к селекции потенциальных пробиотических микроорганизмов, а также к индивидуализации применения пробиотиков для профилактики и лечения заболеваний, ассоциированных с дисбалансом нормальной микрофлоры, повышающие эффективность коррекции микроэкологических нарушений.

Задачи исследования:

1. Провести анализ количественного и видового состава индигенных лактобацилл, присутствующих в различных биотопах организма человека, крыс и мышей.

2. В опытах in vitro при совместном культивировании исследовать характер взаимоотношений индигенных лактобацилл, изолированных из различных биотопов одного хозяина, из одного биотопа различных хозяев, от животных одного потомства, а также между штаммами различной таксономической принадлежности.

3. В условиях совместного культивирования изучить характер и некоторые механизмы антагонистических и симбиотических взаимоотношений пробиотических и индигенных штаммов лактобацилл.

4. Исследовать влияние орально назначаемых пробиотических лактобацилл на количественный и качественный состав индигенной лактофлоры толстого кишечника здоровых животных.

5. Исследовать динамику колонизации пищеварительного тракта мышей пробиотическими лактобациллами на модели дисбактериоза кишечника, вызванного однократным и длительным введением антибиотиков

6. Провести сравнительное изучение способности к колонизации пищеварительного тракта лабораторных животных пробиотических штаммов лактобацилл, назначаемых в жидкой и лиофилизированной лекарственных формах, а также степени выраженности их антагонистической активности в отношении оппортунистических патогенов.

7. Использовать антагонистические свойства лактобацилл в отношении условно-патогенных микроорганизмов и представителей нормальной лак-тофлоры как основу для скрининга потенциальных пробиотических штаммов лактобацилл и разработки новых принципов использования микроэкологических приемов, повышающих индивидуализацию и эффективность коррекции нарушений нормальной микрофлоры.

Научная новизна

В условиях экспериментов in vitro и в наблюдениях на лабораторных животных установлено широкое распространение антагонистических взаимоотношений (бионесовместимости) между пробиотическими и индигенны-ми штаммами лактобацилл, между резидентными лактобациллами, изолированными из разных анатомических областей отдельных индивидуумов, крыс и мышей. Степень выраженности антагонизма между лактобациллами зависела также от видовой и штаммовой принадлежности исследованных культур. Лактобациллы, изолированные от животных одного потомства, практически были полностью совместимы друг с другом. В условиях эксперимента впервые показано существование врожденной способности потомства к активной селекции резидентных лактобацилл пищеварительного тракта, сходных с материнскими. Полученные данные позволяют прийти к заключению, что бионесовместимость резидентных микроорганизмов с представителями того же вида, но другого происхождения является общебиологическим механизмом колонизационной резистентности, поддержания гомеостаза микроэкологической системы организма хозяина.

Экспериментально установлено, что сохранность гетеро- и гомопро-биотических лактобацилл в кишечнике здорового реципиента при оральном введении носит транзиторный характер. Элиминация пробиотических лактобацилл из кишечника здоровых животных обусловлена ограниченной биологической емкостью биотопов и антагонистическими взаимоотношениями с резидентной микрофлорой.

На модели лактофлоры впервые обоснован принципиально новый подход к селекции пробиотических штаммов и лечебно-профилактическому назначению пробиотиков, основанный на трансплантационном принципе совместимости входящих в них микроорганизмов с резидентной микрофлорой хозяина. Экспериментально доказана целесообразность и высокая эффективность использования традиционных гомопробиотиков для коррекции микроэкологических нарушений на основе учета их антагонистических и синер-гидных взаимоотношений с индигенными штаммами лактобацилл.

Предлагается при выборе пробиотиков для минимизации возможности возникновения микроэкологических нарушений в лактофлоре хозяина перед их назначением предварительно исследовать in vitro характер взаимоотношений (биосовместимость) входящих в них пробиотических штаммов микроорганизмов с индигенными лактобациллами будущего реципиента. Разработан простой «инвитровый» прием определения биосовместимости резидентных и пробиотических лактобацилл, позволяющий с минимальными временными и экономическими затратами осуществлять подбор пробиотических средств и продуктов питания для индивидуализации бактериотерапии и бактериопро-филактики.

Предложен модифицированный лабораторный прием оценки антагонистических свойств пробиотических лактобацилл в отношении патогенных и оппортунистических микроорганизмов. Показано, что в условиях in vitro исследованные штаммы лактобацилл были наиболее эффективны в отношении грамнегативных бактерий; степень выраженности их антагонистической активности имела штаммоспецифический характер.

Антагонистические свойства лактобацилл, присутствующих в жидкой лекарственной форме более выражены, чем у тех же штаммов, находящихся в лиофилизированном состоянии; это может быть связано с присутствием в жидких формах пробиотиков более высоких концентраций уксусной, молочной кислот, перекиси водорода, а возможно и других антагонистических и иных регуляторных субстанций-метаболитов.

Практическая значимость работы

Исследования проводились в рамках НИР в соответствии с комплексным планом ГОУ ДПО НГИУВ «Охрана здоровья трудящихся основных производств Юга Кузбасса» и комплексной темой «Состояние здоровья детского населения и организация медицинской помощи детям крупного промышленного города Западной Сибири» (Государственный регистрационный № 01.9.50005326).

Разработаны оригинальные по составу питательные среды, способы взятия и сохранения биологического материала для селективного выделения лактобацилл, простые в исполнении методики количественного анализа лак-тофлоры, присутствующей в полости рта, влагалища, кишечника человека и грызунов, адаптированные к работе в условиях практических бактериологических лабораторий.

Предложен простой и экономически обоснованный лабораторный прием селекции потенциальных пробиотических штаммов лактобацилл, основанный на оценке их биосовместимости с индигенными лактобациллами хозяина при совместном культивировании in vitro. Создана коллекция культур лактобацилл, обладающих различными формами и степенью выраженности биосовместимости.

Разработана модификация прямого метода определения антагонистической активности пробиотических лактобацилл in vitro в отношении патогенных и условно-патогенных микроорганизмов.

Предложена технология получения лабораторных партий жидких и сухих лекарственных форм лактобактерина. Показано, что свежеприготовленные жидкие формы пробиотических препаратов по своей антагонистической активности превышают таковую лиофилизированных лактобацилл. Модифицирован способ лиофилизации культур лактобацилл, позволяющий проводить герметизацию флаконов в воздушной среде и обеспечивающий сохранение жизнеспособности бактерий в течение двух лет.

Получены патенты РФ на 4 изобретения и удостоверения ГОУ ДПО НГИУВ на 12 рационализаторских предложений.

Комплекс изобретений «Способ выделения лактобацилл из организма человека, способ получения жидкого лактобактерина на новых питательных средах и его использование для лечения дисбактериозов» награжден дипломом III степени на региональном конкурсе «Инновации и изобретения года -2003», проводимом администрацией Кемеровской области и Кемеровским областным советом ВОИР, г. Кемерово, 2004.

По результатам исследований изданы и используются в преподавании методические рекомендации и пособия: «Лактобациллы в бактериологической диагностике и бактериотерапии вагинального лактодисбиоза», Новокузнецк, 1999, «Введение в экологию резидентной микрофлоры человека», Новокузнецк, 2001, «Резидентная микрофлора и соматическая патология», Новокузнецк, 2002, «Микроэкологические нарушения, принципы и средства их коррекции», Новокузнецк, 2002, «Питательные среды, методики культивирования и определения антагонистической активности резидентных и пробио-тических лактобацилл, приготовления лактобактерина», Новокузнецк, 2004, «Лактобациллы в исследовании и коррекции микроэкологических нарушений», Новокузнецк, 2005.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследований использованы и внедрены в работу бактериологической лаборатории Муниципального лечебно-профилактического учреждения «Зональный перинатальный центр» г. Новокузнецка, в производстве пробиотического препарата «Нормофлорин-Л» (ООО «БИФИЛЮКС», Москва), в научной работе и преподавании на кафедрах микробиологии, акушерства и гинекологии, медицинской экологии, эпидемиологии и здорового образа жизни Новокузнецкого ГИУВа.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Штаммы лактобацилл животного происхождения, в том числе изолированные от человека, по антагонистическим взаимодействиям друг с другом могут быть разделены на совместимые, несовместимые и синергидные. У свежевыделенных лактобацилл межштаммовые антагонистические взаимоотношения являются преобладающими; в их основе лежит продукция органических кислот, лактоцинов, перекиси водорода и других микробных субстанций как в отдельности, так и в комплексе.

2. Интрагастральное введение бионесовместимых пробиотических лактобацилл в значительных количествах и на протяжении длительного времени нередко сопровождается развитием кратковременного дисбаланса в резидентной лактофлоре. Из этого следует, что лекарственные препараты, БАДы, продукты функционального питания, приготовленные с использованием высоко антагонистических пробиотических штаммов лактобацилл, способны выступать в качестве своеобразных биологических дисбиотических агентов; кратковременное их введение в умеренных количествах существенно не влияет на качественный и количественный состав резидентной лактофлоры кишечника здорового хозяина.

3. Для минимизации возможности возникновения микроэкологических нарушений в резидентной лактофлоре хозяина при выборе назначаемых про-биотиков предлагается предварительно исследовать in vitro характер взаимоотношений входящих в них микроорганизмов с индигенными лактобацилла-ми будущего реципиента.

4. Показано, что после продолжительного введения антибиотиков (селективная тотальная лактодеконтаминация) и последующего орального введения пробиотических микроорганизмов кишечник мышей кратковременно колонизируется бионесовместимыми гомо- и гетеропробиотическими лактобациллами. После однократного введения антибиотиков (селективная частичная лактодеконтаминация) бионесовместимые пробиотические лактоба-циллы не приживаются и восстановление численности лактофлоры происходит за счет пролиферации индигенных лактобацилл.

5. В толстом кишечнике потомства лабораторных животных, полученных в результате инбридинга, преобладают индигенные лактобациллы, принадлежащие к одному виду и биосовместимые с материнскими и между особями выводка. Полученные данные подтверждают роль иммунологической толерантности в колонизационной резистентности и формировании резидентной микрофлоры.

6. Содержание антагонистических субстанций в жидких формах про-биотических препаратов значительно превышает таковое, присутствующее в лиофилизированных препаратах, приготовленных на базе тех же штаммов пробиотических культур лактобацилл. Колонизирующая способность лиофилизированных пробиотических лактобацилл значительно ниже, чем при использовании тех же микроорганизмов, применяемых в жидкой форме.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на: юбилейных научно-практических конференциях, посвященных 45- и 50-летию кафедры клинической лабораторной диагностики Новокузнецкого ГИДУВа (г. Новокузнецк, 1997, 2002); Всероссийской конференции «Актуальные проблемы здравоохранения Сибири» (Ленинск-Кузнецкий, 1998); заседаниях ученого Совета ГОУ ДПО НГИУВ (Новокузнецк, 1999, 2005); на VIII Российско-Японском Международном медицинском симпозиуме «Здоровье населения Сибири, Дальнего Востока и Японии. Итоги XX века» (Благовещенск, 2000); Международном симпозиуме «Федеральный и региональный аспекты государственной политики в области здорового питания» (Кемерово, 2002); Международных конференциях «Современные Технологии восстановительной медицины (диагностика, оздоровление, реабилитация)» (Сочи, 2003; 2004); научнопрактической конференции «Новые медицинские технологии как эфектив-ный путь повышения качества медицинской помощи. Решения и проблемы» (Кемерово, 2004); XI Конгрессе детских гастроэнтерологов России «Актуальные вопросы абдоминальной патологии у детей. Детская гастроэнтерология 2004» (Москва, 2004); Международной конференции «Пробиотики, пре-биотики, синбиотики и функциональные продукты питания. Современное состояние и перспективы» (Москва, 2004); Симпозиуме с международным участием «Эффективные технологии организации медицинской помощи населению», посвященном 75-летию Городской больницы №1 (Новокузнецк, 2004); Всероссийской конференции «Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные, экологические и клинические аспекты» (Новосибирск, 2004); Кузбасской научно-практической конференции, посвященной 75-летию МЛПУ ГКБ №2 «Медицинская стратегия в новом веке» (Новокузнецк, 2004); VII Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2005».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 64 работы, в том числе 4 патента и 13 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК, 6 учебно-методических рекомендаций и пособий.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 265 страницах, состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 58 таблицами, 18 рисунками. Список литературы включает 343 источника, в том числе 212 работ отечественных и 131 - иностранных авторов.

Заключение диссертации по теме «Микробиология», Глушанова, Нина Алексеевна

ВЫВОДЫ

1. Показано, что пробнотнки, содержащие высоко антагонистические штаммы лактобацилл, можно рассматривать как потенциальный биологический фактор, способный вызывать кратковременный дисбаланс в индигенной лактофлоре хозяина. Однократное оральное введение высоко антагонистических гетеро- и гомопробиотических лактобацилл в различных дозах белым лабораторным мышам с интактной микрофлорой не сопровождалось существенным и продолжительным изменением численности и качественного состава индигенной лактофлоры здоровых животных.

2. Выявлено широкое распространение антагонистических взаимоотношений между 11 промышленными штаммами пробиотических лактобацилл, а также 1079 штаммов индигенных лактобацилл, изолированных из пищеварительного и вагинального трактов человека, белых крыс и мышей в условиях попарного совместного культивирования на плотной среде. Про-биотические лактобациллы in vitro ингибировали рост более 60% штаммов индигенных лактобацилл человеческого происхождения. Наибольшим спектром антагонистической активности обладали штаммы Lactobacillus acidophilus NK-1 и L. acidophilus Кзщ24.

3. Определено, что антагонистические взаимоотношения между инди-генными лактобациллами in vitro зависят от индивидуальных особенностей штаммов и анатомического места изоляции культур. Впервые на лабораторных животных установлено, что биосовместимость резидентных штаммов лактобацилл составляет 81,1 - 83,3%, включая их антагонистические характеристики, видовые и индивидуальные свойства, в том случае, если лактобациллы изолированы из фекалий матери и ее потомства. Этот факт подтверждает гипотезу о роли иммунологической толерантности к антигенам микрофлоры матери, в процессе первичной микробной колонизации и формирования нормальной микрофлоры у новорожденных и детей раннего возраста.

Лактобациллы, изолированные от животных одного потомства, проявляли совместимость друг с другом в 74,4 - 75,5% случаев. Полученные результаты свидетельствуют, что на характер взаимоотношений между штаммами лактобацилл при их совместном культивировании оказывают влияние также факторы, связанные с организмом хозяина, из которого выделены культуры микроорганизмов.

4. Установлено, что в процессе роста и накопления биомассы пробио-тические лактобациллы экзогенно продуцируют различные низкомолекулярные (менее 12000 D) и высокомолекулярные метаболиты (органические кислоты, перекись водорода, лактацины, другие не идентифицированные субстанции), которые в зависимости от их концентрации могут выполнять функции ингибиторов, стимуляторов и регуляторов роста как культуры продуцента, так и других штаммов лактобацилл, и которые, вероятно, вносят свой вклад в характер взаимоотношений этих микроорганизмов при совместном культивировании различных штаммов in vitro.

5. На модели тотально лактодеконтаминированных антибиотиками белых мышей установлено, что назначение им бионесовместимого с индиген-ной лактофлорой штамма лактобацилл, сопровождается выраженной (хотя и транзиторной) колонизацией их пищеварительного тракта вводимыми микроорганизмами. Дополнительное назначение этим животным биосовместимого с исходной индигенной лактофлорой штамма лактобацилл способствует более быстрому вытеснению бионесовместимых микроорганизмов, ранее колонизировавших кишечник. Па модели частично лактодеконтаминированных антибиотиками белых мышей определено, что сохранение, хотя и в низких концентрациях, представителей индигенной лактофлоры, существенно сокращает сроки колонизации кишечника этих животных вводимыми извне бионесовместимыми лактобациллами. При этом восстановление численности резидентной лактофлоры происходит преимущественно за счет усиленного размножения остаточных резидентных лактобацилл.

6. Выявлено, что штаммы оппортунистических и патогенных микроорганизмов проявляют in vitro индивидуальную чувствительность к антагонистическому действию лактобацилл, а каждый пробиотический штамм, в свою очередь, имеет собственный спектр антибактериальной активности. Разработанный автором метод определения чувствительности условно-патогенных и патогенных микроорганизмов к пробиотическим лактобациллам позволяет индивидуализировать выбор наиболее эффективных пробиотиков для коррекции микроэкологических нарушений, пробиотикотерапии и профилактики.

7. Экспериментально установлено, что жидкие формы пробиотических препаратов по антагонистической активности входящих в них микроорганизмов, и способности последних к колонизации пищеварительного тракта, имеют значительные преимущества по сравнению с таковыми у лактобацилл, находящихся в лиофилизированной форме.

8. Разработан, научно и экспериментально обоснован новый подход к селекции пробиотических штаммов и лечебно-профилактическому применению пробиотиков, в основе которого лежит трансплантационный принцип предварительного определения in vitro совместимости входящих в них микроорганизмов с резидентной микрофлорой хозяина, что позволит обеспечить максимальную эффективность бактериотерапии и уменьшить риск возникновения микроэкологических нарушений при воздействии данного биологического фактора на организм хозяина.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для повышения эффективности пробиотикотерапии и профилактики представляется целесообразным использовать принципы, разработанные в трансплантологии, которые предполагают подбор пробиотика с учетом индивидуальных особенностей пробиотического штамма, видовой специфичности хозяина и биотопа, где предполагается локализация и приложение колонизирующих микроорганизмов.

При выборе пробиотиков для минимизации возможности возникновения микроэкологических нарушений в лактофлоре хозяина перед их назначением необходимо предварительно исследовать in vitro характер взаимоотношений (биосовместимость) входящих в него микроорганизмов с индигенны-ми лактобациллами будущего реципиента.

2. При использовании пробиотиков в качестве альтернативы или дополнения к антибиотикам следует предварительно определять и учитывать спектр их антагонистической активности.

3. Для получения максимального эффекта пробиотические бактерии должны находиться в наиболее физиологически активной форме и в стационарной фазе развития.

Основным назначением лиофилизированных форм пробиотических микроорганизмов является увеличение сроков сохранения их жизнеспособности, стабилизация биологических и технологических характеристик и использование в качестве стартерных культур для получения наиболее эффективных жидких пробиотических препаратов. Для нужд обычных лечебно-профилактических учреждений рекомендуется упрощенный способ лиофилизации лактобацилл во флаконах на отечественной установке КС-30, позволяющий сохранять жизнеспособность лактобацилл в течение двух лет.

4. Разработанный и предлагаемый для внедрения способ получения лактобактерина в жидкой лекарственной форме позволяет изготовлять индивидуальные пробиотические препараты (в том числе аутопробиотики) в условиях бактериологической лаборатории лечебно-профилактического учреждения.

5. Разработанный и защищенный патентами способ выделения лактобацилл из различного биоматериала рекомендуется использовать для выявления дисбаланса лактофлоры человека и контроля за эффективностью его коррекции пробиотическими, пребиотическими и синбиотическими препаратами, биологически активными добавками и продуктами функционального питания.

227

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Глушанова, Нина Алексеевна, 2006 год

1. Агаджанян Н.А., Бяхов М.Ю., Клячкин Л.М. и др. Экологические проблемы эпидемиологии // Под ред. Н.А. Агаджаняна.- М.: ПРОСВЕТИТЕЛЬ, 2003. 208 с.

2. Алешукина А.В. Видовой состав лактобактерий, выделенных от людей с дисбактериозами кишечника // Матер. VIII съезда Всеросс. общества эпидемиол., микробиол. и паразитологов. М., 2002. - T.I. - С. 127-128.

3. Анкирская А.С. Бактериальный вагиноз // Акушерство и гинекология.-1995.-№6.-С. 3-16.

4. Анохин В.А., Тюрин Ю.А. Роль основных представителей анаэробной кишечной микрофлоры в норме и патологии // Казанский медицинский журнал. 2001.-Т. 82.-№2,- С. 149-151.

5. Акопян Л.Г., Гукасян Г.Б., Чарян Л.М., Алексанян Ю.Т. Антибиотические свойства Lactobacillus acidophilus «Наринэ» и пути их повышения // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол.-2002.-№5.- С. 63-65.

6. Антонова С.А., Ерзинкян Л.А., Саядян О.Б. и др. Применение молочнокислых бактерий «Наринэ» в акушерстве и гинекологии // Эпидемиология и профилактика госпитальных инфекций.- Ереван: Айастан, 1987.-С. 7-10.

7. Ануфриева Р.Г., Шендеров Б.А. Влияние сизомицина на состав кишечной микрофлоры и колонизационную резистентность крыс и их потомства // Антибиотики и химиотерапия.- 1989.- Т. 34.- №8.- С. 596-601.

8. Афанасьев С.С. Антитела против энтеробактерий, лизоцим и ß-лизины, стимулированные сапрофитами: Дис. . канд. мед. наук.- Воронеж, 1970,- 205 с.

9. Баженов Л.Г., Бондаренко В.М., Лыкова Е.А., Огай Д.К. Изучение антагонистического действия лактобацилл на Helicobacter pylori // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол.- 1997.- № 3.- С. 89-91.

10. Баранов А А., Дорофейчук В.Г. Лизоцим: теория и практика // Н. Новгород: ЗАО «Информатик», 1999. 126 с.

11. Барановский А.Ю., Кондрашина Э.А. Дисбактериоз и дисбиоз кишечни-ка.-СПб: 2000.- С. 52-54.

12. Барзашка-Попова С.Н. Коррекция микрофлоры и местного иммунитета кишечника при дисбактериозах с помощью лактобацилл: Автореф. дис. . канд. мед. наук.- Москва, 1990. 24 с.

13. Белобородова Н.В. Дискуссия о бактериемии и сепсисе // Антибиотики и химиотерапия.- 2002,- Т.47, №8.- С. 20-28.

14. Блант М.Е., Кирина В.М. Устойчивость к антибиотикам и сульфаниламидам коли- и лактобацилл, используемых для производства бактерийных препаратов // Жури, микробиол., эпидемиол. и иммунобиол.- 1978.-№ 9.- С. 52-54.

15. Блинкова Л.П. Бактериоцины: критерии, классификация, методы выявления // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол.- 2003.- № 3.- С. 109-113.

16. Блохина И.Н., Дорофейчук В.Г. Дисбактериозы. Л., 1979. - 276 с.

17. Бондаренко В.М. Классификация бактерий рода Lactobacillus // Матер. VIII съезда Всерос. общества эпидемиол., микробиол. и паразитол. М., 2002. - T.I. - С. 140.

18. Бондаренко В.М., Воробьев А.А. Дисбиозы и препараты с пробиотиче-ской функцией // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. 2004.-№1.- С. 84-92

19. Бондаренко В.М., Боев Б.В., Лыкова Е.А., Воробьев А.А. Дисбактериозы желудочно-кишечного тракта // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1998.- Т. 8, №1.- С. 66-70.

20. Бондаренко В.М., Грачева Н.М. Препараты пробиотики, пребиотики и синбиотпки в терапии и профилактике кишечных дисбактериозов // Фарматека.-2003.- №7.- С. 56-63.

21. Бондаренко В.М., Грачева Н.М., Мацулевич Т.В., Воробьев А.А. Микроэкологические изменения кишечника и их коррекция с помощью лечебно-профилактических препаратов // Журн. Гастроэнтерол. Гепатол. Ко-лопроктол. 2003.-№4 (приложение 20).- С. 66-76.

22. Бондаренко В.М., Чупринина Р.П., Аладышева Ж.И., Мацулевич Т.В. Пробиотики и механизмы их лечебного действия // Эксперим. и клин, гастроэнтерол.- 2004.- №3.- С. 83-87.

23. Брудастов 10.А. Выживание бактерий при взаимодействии с эффектор-ными механизмами защиты хозяина: Автореф. дис. . докт. мед. наук.-Оренбургская гос. мед. академия.- Оренбург, 2004.- 43с.

24. Бургасов П.Н., Румянцев С.Н. Антимикробный конституциональный иммунитет.- М.: Медицина, 1985. 256 с.

25. Бухарин О.В., Усвяцова Б.Я., Хуснутдинова JT.M. Межбактериальные взаимодействия // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. 2003.-№4.- С. 3-8.

26. Валышев А.В., Елагина Н.Н., Кириллов В.А. и др. Влияние бифидобак-терий на антилизоцимную активность энтеробактерий // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. -2000.-№4 (прил.).- С. 77-79.

27. Вахитов Т.Я., Момот Е.Н., Толпаров Ю.Н. Динамика и функции экзоме-таболитов в процессе роста периодической культуры Escherichia coli М-17 //Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. 2005. -№1.- С. 16-21.

28. Вахитов Т.Я., Момот E.H., Шалаева О.Н., Петров J1.H. Состав и биологическая активность экзометаболитов Escherichia coli М-17 // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол.- 2003.- № 6.- С. 20-25.

29. Воеводин Д.А., Розанова Г.Н., Стенина М.А. Дисбактериоз и иммунопатологический процесс // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол.-2005.- №2.- С. 89-92.

30. Воеводин Д.А., Розанова Г.Н., Стенина М.А., Чередеев А.Н. Роль дис-бактериоза в формировании хронической инфекционной патологии у детей // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол.- 2001.- №6.- С. 88-93.

31. Волосникова И.В. Холестерин модифицирующая активность лакто-бацилл in vitro. Проблемы медицинской биотехнологии и иммунологии инфекционных болезней // Сб. тр. МНИИ им. Г.Н. Габричевского.- М., 1996.-Т.П.-С.119-124.

32. Воробьев А. А., Лыкова Е.А., Феклисова Л.В. и др. Использование больших доз пробиотика бифидумбактерина форте в лечении ОРВИ у детей: клинические и иммунобиологические результаты // Эпидемиология и инфекционные болезни.- 2004.- №5.- С. 43-46.

33. Воробьев A.A. Физиологические пути введения антигенов и других био-логичекси активных веществ в организм // Иммунология,- 2002.- Т. 23, №3.-С. 138-142.

34. Воробьев A.A., Абрамов H.A., Бондаренко В.М., Шендеров Б.А. Дисбак-териозы — актуальная проблема медицины // Вестн. РАМН.- 1997.- №3.-С. 4-7.

35. Воробьев A.A., Бондаренко В.М., Лыкова Е.А. и др. Микроэкологические нарушения при клинической патологии и их коррекция бифидосо-держащими пробиотиками // Вестн. РАМП.- 2004. -№2.- С. 13-17.

36. Воробьев A.A., Гинцбург А.Л., Бондаренко В.М. Мир микробов // Вестн. РАМН.- 2000.-№11.-С. 11-14.

37. Воробьев A.A., Несвижский Ю.А., Буданова Е.В., Иноземцева Л.И. «Семейный» фактор и микробиоценоз кишечника здорового человека // Бюлл. эксперимент, медицины.- 1994.- №1.- С. 62-65.

38. Воробьев A.A., Несвижский Ю.В., Богданова Е.А. и др. Анализ штаммо-вой общности пристеночных биотопов желудочно-кишечного тракта // Вестн. РАМН.- 2004.- №6.- С. 15-18.

39. Воробьев A.A., Несвижский Ю.В., Буданова Е.В., Иноземцева Л.И. По-пуляционно-генетические аспекты микробиологического фенотипа кишечника здорового человека // Журн. микробиол., эпидемиол. и имму-нобиол.- 1995.- №4.- С. 30-35.

40. Воропаева С.Д. Микрофлора женских половых путей и ее чувствительность к антибактериальным препаратам // Антибиотики и химиотер. -1999. Т. 44.-№3.-С. 42-45.

41. Гаврилова H.H., Ратникова И.А., Грушина Т.А. Антагонистическая активность молочнокислых бактерий в отношении возбудителей заболеваний, не связанных с желудочно-кишечным трактом // Антибиотики и химиотерапия.- 2003.- Т.48.- №2.- С. 13-15.

42. Ганина В.И. Научные и практические основы биотехнологии кисломолочных продуктов и препаратов с пробиотическими свойствами: Авто-реф. дис. д-ра технич. наук. М., 2001. - 48 с.

43. Гланц С. Медико-биологическая статистика // Пер. с англ.- М.: Практика, 1999.-459 с.

44. Глушанова H.A. Лактобациллы в исследовании и коррекции резидентной микрофлоры человека: Автореф. дисс. . канд. мед. наук.- Челябинская гос. мед. академия. Челябинск, 1999.-29 е.: граф.- Библиогр.: с. 26 (14 назв.)

45. Глушанова H.A., Блинов А.И., Бахаев В.В. О коррекции вагинального дисбактериоза лактобактерином // Медицина на рубеже веков: Сб. трудов, посвящ.70-летнему юбилею муниципальной клинической больницы № 2.-г. Новокузнецк.-1999.-С.118-120.

46. Глушанова H.A., Блинов А.И., Дворецкий Б.М. О методике исследования антагонизма лактобактерий // Среда обитания и здоровье населения г. Новокузнецка: Сб. науч. работ, посвящ. 380-летию Новокузнецка.-Новокузнецк, 1998.- С. 94-97.

47. Глушанова H.A., Блинов А.И., Дворецкий Б.М. Способ профилактики вагинальных дисбактериозов // Среда обитания и здоровье населения г. Новокузнецка: Сб. научн. работ, посвященный 380-летию Новокузнецка.- Новокузнецк, 1998.- С. 87-90.

48. Горлина М.Х. Железо и патогенность бактерий // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол.- 1985.-№3.-С. 103-108.

49. Гриневич В.Б., Успенский Ю.П., Добрынин В.М. и др. Клинические аспекты диагностики и лечения дисбиоза кишечника в общетерапевтической практике // Учебно-методическое пособие.- 2003.- СПб.- 37с.

50. Грузина В.Д. Коммуникативные сигналы бактерий //Антибиотики и химиотерапия.- 2003.-Т. 48.- №10.- С. 32-39.

51. Дане Л. Функциональное питание. Современные аспекты // Пробиотики и пробиотические продукты в профилактике и лечении наиболее распространенных заболеваний человека: Матер. Всерос. конф. 21-23 апреля.- М., 1999.-С. 15-17.

52. Дехцунян K.M., Антонова С.А., Амбарцумян А.Дз. и др. Профилактика и лечение трещин сосков молочных желез родильниц культурой молочнокислых бактерий штамма 317/402 // Методические рекомендации. -Ереван.- 1985.- 7 с.

53. Дещекина М.Ф., Коршунов В.М., Демин В.Ф. и др. Изучение формирования микрофлоры кишечника у новорожденных детей при совместном и раздельном пребывании с матерью // Педиатрия.- 1990.-№1.- С. 13-17.

54. Долинов К.Е. Основы технологии сухих биопрепаратов.- М.: Медицина, 1969.- С. 152-219.

55. Доронин А.Ф., Шендеров Б.А. Функциональное питание.- М.: Грантъ, 2002. 296 с.

56. Евлашкина В.Ф., Чупринина Р.П., Осипова И.Г. Стабильность лактобак-терина // Пробиотики, пребиотики, синбиотики и функциональные продукты питания. Современное состояние и перспективы: Сб. матер, меж-дунар. Конф. 2-4 июня.- Москва, 2004.-С. 24-25.

57. Ерзинкян JI.A. Биологические особенности некоторых рас молочнокислых бактерий.- Ереван: АН Арм. ССР, 1971. 235 с.

58. Ермоленко Е.И., Ждан-Пушкина С.Х., Суворов А.II. Взаимодействие Candida albicans и Lactobacillus plantarum in vitro // Проблемы медицинской микологии.- 2004.- Т. 6.- №2.- С. 19-20.

59. Ермоленко Е.И., Исаков В.А., Ждан-Пушкина С.Х., Тец В.В. Количественная оценка антагонистической активности лактобацилл // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. -2004. -№5.- С. 94-98.

60. Ефимов Б.А. Дисбактериозы кишечника и их коррекция кисломолочными продуктами, приготовленными с использованием индигенных микроорганизмов: Автореф. дис. . канд. мед. наук.- Москва, 1993. 24 с.

61. Ефимов Б.А., Володин Н.Н., Кафарская Л.И., Коршунов В.М. Характеристика микроорганизмов, колонизирующих кишечник человека // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол.- 2002.- № 5.- С. 98-104.

62. Ефимов Б.А., Кафарская Л.И., Коршунов В.М. Современные методы оценки качественных и количественных показателей микрофлоры кишечника и влагалища // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол.-2002.- № 4.- С. 72-78.

63. Ефимов Б.А., Коршунов В.М. Использование тотально деконтаминиро-ванных мышей в условиях общей гнотобиологической изоляции для получения высокоадгезивных штаммов Streptococcus faecium // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол.- 1992.- №5-6.- С. 9-11.

64. Зорина В.В., Николаева Т.Н., Бондаренко В.М. Модуляция клеток иммунной системы лактобактериями // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. -2004. -№6.- С. 57-60.

65. Ильина P.M., Молокеев A.B., Никулин Л.Г., Молокеева Н.В. Использование бифидосодержащих лечебно-диетических продуктов питания для профилактики дисбактериозов//Гигиена и санитария.-2000.-№6.- С. 35-38.

66. Иммунобиологические препараты и перспективы их применения в ин-фектологии / Под ред. Г.Г. Онищенко, В.А. Алёшкина, С.С. Афанасьева, В.В. Поспеловой. М.: ГОУ ВУНМЦ Минздрава РФ, 2002. 608 с.

67. Казесалу Р.Х., Микелъсаар М.Э. Об анаэробной микрофлоре влагалища беременных в I и II триместрах беременности // Антибиотики и колонизационная резистентность. М., 1990. - В. XIX. - С.47-53.

68. Калмыкова А.И. Характеристика пробиотических продуктов функционального питания // Федеральный и региональный аспекты государственной политики в области здорововго питания: Тез. междунар. симп. 9-11 октября.- Кемерово, 2002.- С. 184-185.

69. Карликанова С.Н. Метод серологической идентификации молочнокислых бактерий // Современные методы анализа состава и свойств молочного сырья и готовой продукции в маслоделии и сыроделии.-Углич, 1987.-С 67-74.

70. Кафарская Л.И. Современные подходы к профилактике и лечению гнойно-септических инфекций у плода и новорожденного: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 2002. - 45 с.

71. Каширская Н.Ю. Значение пробиотиков и пребиотиков в регуляции кишечной микрофлоры // Русский медицинский журнал. 2000.- Т. 8, №1314.- С. 572-575.

72. Квасников Е.И., Нестеренко О.Л. Молочнокислые бактерии и пути их использования. М.: Наука, 1975. -389 с.

73. Квасников Е.И., Суденко В.И. Антибиотические свойства Lactobacterium breve // Микробиологичний журнал. 1967. - Т. 29, №2. -С. 146-149.

74. Коваленко Н.К. Биология молочнокислых бактерий пищеварительного тракта человека и животных: Автореф. дис. . д-ра биол. наук. Киев, 1991.-29 с.

75. Королюк A.M., Савичева A.M., Младзиевская Ю.А. Оптимизация лабораторного контроля вагинальных пробиотиков // Матер. 7-го Всерос. съезда общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов, 28-31 января.- Москва, 1997.- Т. 1.- С. 266-267.

76. Коршунов В.М., Володин В.В., Ефимов Б.А. Дисбактериозы кишечника // Детская больница. 2000. - №1. - С.66-74.

77. Коршунов В.М., Володин H.H., Ефимов Б.А. и др. Микроэкология влагалища. Коррекция микрофлоры при вагинальных дисбактериозах.- М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 1999. 80 с.

78. Коршунов В.М., Гудиева З.А., Ефимов Б.А. и др. Изучение бифидофло-ры влагалища у женщин репродуктивного возраста // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол.- 1999.- №4.- С. 74-78.

79. Коршунов В.М., Кафарская Л.И., Володин H.H., Тарабрина Н.П. Коррекция дисбиотических нарушений вагинальной микрофлоры с помощью препарата из высокоадгезивных лактобактерий // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. 1990.- № 7.- С. 17-19.

80. Коршунов В.М., Синицина H.A., Гинодман Г.А., Пинегин Б.В. Коррекция микрофлоры кишечника при химиотерапевтических дисбактериозах с помощью аутоштаммов бифидобактерий и лактобактерий // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол.- 1985.- №9.- С. 20-25.

81. Коршунов В.М., Смеянов В.В., Ефимов Б.А. Рациональные подходы к проблеме коррекции микрофлоры кишечника // Вест. РАМН.- 1996.-№2 .-С. 60-65.

82. Коршунов В.М., Уртаева З.А., Смеянов В.В. и др. Изучение антагонистической активности бифидобактерий in vitro и in vivo с использованием гнотобиологической технологии // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол.-1999.-№5.- С. 72-77.

83. Коршунова О.В., Кафарская Л.И., Ефимов Б.А. и др. Применение биотерапевтических препаратов для коррекции микробного статуса у беременных женщин // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол.- 2000.-№5.- С. 69-72.

84. Костюк О.П., Чернышова Л.И., Волоха А.П. Физиологические и терапевтические свойства лактобактерий // Педиатрия.- 1998,- № 1.- С. 71-76.

85. Краткий определитель бактерий Берги 8-е издание / Под ред Дж. Хоул-та: пер. с англ. канд. биол. наук С.Ш. Тер-Казарьяна; под ред. чл.-корр. АН СССР Г.А. Заварзина.-М.: Мир, 1980.- С. 303-309.

86. Куваева И.Б., Ладодо К.С. Микроэкологические и иммунные нарушения у детей.- М.: Медицина, 1991. 240 с.

87. Кудлай Д.Г., Лиходед В.Г. Бактериоциногения. М.: Медицина, 1966. -203 с.

88. ПЗ.Кутлиева Г. Д. Антагонистические и бактериоциногенные свойства местных штаммов лактобацилл: Автореф. дис. . канд. биол. наук. Ташкент, - 2003.-21 с.

89. Лапчинская A.B., Заславская П.Л., Шендеров Б.А., Навашин С.М. Влияние цефалексина на колонизационную резистентность толстой кишки экспериментальных животных // Антибиотики и химотерапия.- 1989.-№2.-С. 116-118.

90. Иб.Леванова Л.А. Микробиоценоз кишечника у жителей Западной Сибири и возрастные показатели нормы основных представителей нормальной микрофлоры // Медицина в Кузбассе.- 2003.- №3.- С. 30-33.

91. Леванова Л.А. Микроэкология кишечника жителей Западной Сибири. Коррекция дисбиотических состояний: Автореф. дис. . докт. мед. наук.- МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского.- Москва, 2003.- 48 с.

92. Леванова Л.А., Алешкин В.А., Воробьев А.Л. и др. Состояние нормальной микрофлоры кишечника у детей дошкольного возраста, проживающих в экологически неблагополучном регионе // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. 2002. - №1. - С. 64-67.

93. Леванова Л.Л., Алешкин В.А., Воробьев А.Л. и др. Возрастные особенности микробиоценоза кишечника у жителей г. Кемерово // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. 2001.-№3.- С. 72-75.

94. Ленцнер A.A. Лактобациллы микрофлоры человека: Автореф. дис. . докт. мед. наук.- Тарту, 1973. 29 с.

95. Ленцнер A.A. Лактофлора животного организма и ее защитная функция // Теоретич. и практич. Проблемы гнотобиологии. М.: Агропромиздат, 1986.-С. 195-200.

96. Ленцнер A.A., Ленцнер Х.П., Микельсаар М.Э. и др. Лактофлора и колонизационная резистентность // Антибиотики и медицинская биотехнология. 1987. - Т. 32, №3. - С. 173-179.

97. Ленцнер Х.П., Янкаускене P.A. К стабильности лактофлоры стенки кишечника // Колонизационная резистентность и химиотерапевтические антибактериальные пр-ты: Всес. семинар 28-29 июня, Москва. М., 1988.-4.1.-С. 59-60.

98. Лесняк C.B., Увтухова Л.П., Шимчук Л.Ф. О свойствах препаратов из нормальной микрофлоры человека // В кн.: Антибиотики и микроэкология человека и животных; Под ред. С. М. Навашина и Б.А. Шендерова.-М., 1988.- С. 136-140.

99. Лизько H.H. Дисбактериозы экстремальных состояний // Антибиотики и медицинская биотехнология. 1987.-Т. 32.-№3.-С. 184-186.

100. Лихачева АЛО. Биологические свойства лактобацилл и тест-системы для их идентификации: Автореф. дис. канд. мед. наук.- Н. Новгород, 1992.199 с.

101. Лихачева А.Ю. Устойчивость к антибактериальным препаратам лакто-бацилл различного происхождения // Материалы 7-го съезда Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов, 28-31 января, Москва.- 1997.-Т.2.- С. 355-356.

102. Лопатина Т.К., Бляхер М.С., Николаенко В.Н. и др. Иммуномодули-рующее действие препаратов-эубиотиков // Вестн. РАМН.- 1997.- № 3.-С 30-34.

103. Лучшев В.И., Мацулевич Т.В., Туребаева Г.О. и др. Лечение пробиоти-ками больных острой дизентерией // Российский медицинский журнал.-2004.- №4.- С. 22-24.

104. Лыкова Е.А., Бондаренко В.М., Изачик Ю.А. и др. Коррекция пробиоти-ками микроэкологических и иммунных нарушений при гастродуоде-нальной патологии у детей // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммуно-биол.- 1996.-№2.- С. 88-90.

105. Максимов В.И., Миловзорова Т.А., Молодова Г.А. О специфичности микробных лизоцимов // Успехи биолог, химии. 1988. - Т.29. -С. 218230.

106. Малахов Ю.А. Пробиотики и пробиотические продукты в профилактике и лечении наиболее распространенных заболеваний человека // Матер. Всерос. Конф с междунар. участием 21-23 апреля.- Москва, 1999.-С. 110.

107. Малова A.A. Микробиоценоз кишечника и иммунный статус у больных с аллергодерматозами: Автореф. дис. канд. мед. наук.- Казань, 1997.21 с.

108. Мечников И.И. Молочнокислые микробы и польза, приносимая ими здоровью. СПб.: Изд. М.П. Петрова, 1911. - 32 с.

109. Мечников И.И. Невосприимчивость в инфекционных болезнях. СПб., 1903; М., 1947.-698 с.

110. Мечников И.И. Этюды оптимизма.- М.: Наука, 1964.

111. Микельсаар М.Э., Кудрявцева Г.П., Сепп Э.В. Обсеменение новорожденных анаэробными и аэробными микроорганизмами в родильном доме // Вопросы охраны материнства и детства.- 1988.- №3.- С. 72.

112. Митрохин С.Д. Дисбактериоз: современный взгляд на проблему // Инфекции и антимикробная терапия.- 2000.-№ 5.- С. 144-148.

113. Митрохин С.Д. Метаболиты нормальной микрофлоры человека в экспресс-диагностике и контроле лечения дисбиоза толстой кишки: Авто-реф. дис. д-ра мед. наук. М., 1998. - 37 с.

114. Михайлов И.Б., Корниенко Е.А. Применение про- и пребиотиков при дисбиозе у детей: Методическое пособие для врачей-педиатров.- СПб, 2004.- 18 с.

115. Морозова О.П., Тихонова О.Н., Оберт A.C. Синдром дисбактериоза кишечника у детей в экологичекси неблагополучном районе Алтайского края // Актуальные проблемы дисбактериозов: Тез. докл. к конф.- Барнаул, 1997.-С. 12-13.

116. Муравьева В.В. Микробиологическая диагностика бактериального ваги-ноза у женщин репродуктивного возраста: Автореф. дис. канд. биол. наук.-М., 1997.-23 с.

117. Несвижский Ю.В. Изучение изменчивости кишечного микробиоценоза человека в норме и патологии // Вестн. РАМН.- 2003.- №1.- С. 49-53.

118. Никитин В.М. Справочник методов биохимической экспресс-индикации микробов. Кишинев: Картя Молдовеняскэ.- 1986.-296 с.

119. Пат. 2139070 Россия, МКИ С1 6 А 61 К 35/74, С 12 N 1/20. Способ получения аутопробиотика, содержащего живые бифидобактерии и лактоба-циллы / Б.А. Шендеров, М.А. Манвелова; Б.А. Шендеров.- №99105814/ 13; Заявл. 31.03.99; Опубл. 10.10.99.

120. Перетц Л.Г. Значение нормальной микрофлоры для организма человека.- М.: Медгиз.- 1955.- 435 с.

121. Петров Л.Н. Витафлор. Бактерийный препарат нового поколения для лечения и профилактики дисбактериозов. СПб.: Санкт-Петербургская торгово-промышленная палата, 2003.- 68 с.

122. Петровская В.Г., Марко О.П. Микрофлора человека в норме и патологии. М.: Медицина, 1976.- 232 с.

123. Пименов Е.В., Тотолян A.A., Бывалов A.A. и др. Современные представления о патогенезе инфекционных заболеваний // Вестн. РАМН.-2003.- №6.- С. 3-9.

124. Пинегин Б.В., Мальцев В.Н., Коршунов В.М. Дисбактериоз кишечника.-М.: 1984. 144 с.

125. Подопригора Г.И. Медицинская гнотобиология.- Медицинское информационное агентство, 2003.- 272 с.

126. Покровский В.И. Девятая сессия общего собрания Российской Академии Медицинских Наук «Человек и микроорганизмы. Здоровье и болезнь». 28-31 марта 2000г., Москва // Вестн. РАМН.- 2000.- №11.- С. 3-4.

127. Покровский В.И. Медицинская наука здоровью человека и общества.-Вестн. РАМН .- 2004.- №5.- С. 3-7.

128. Покровский В.И. Человек и микроорганизмы. Здоровье и болезнь // Вестн. РАМН.- 2001.- №11.- С. 3-6.

129. Покровский В.И., Онищенко Г.Г., Черкасский Б.Л. Инфекционные болезни в конце XX века и санитарно-эпидемиологическое благополучие в России в XXI веке // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол.-2002,-№3.-С. 16-23.

130. Полонская М.С. Антибиотические вещества ацидофильных бактерий // Микробиология. 1952. - Т.21, №3. - С. 303-310.

131. Попкова С.М. Микробная экология человека в условиях техногенного прессинга промышленных городов Восточной Сибири: Автореф. дисс. докт. биол. наук,- ИЭМ ГУ НЦ мед. экологии Восточно-Сибирского НЦ СО РАМН.- Иркутск, 2004.- 46 с.

132. Постникова Е.А., Пикина А.П., Кафарская Л.И., Ефимов Б.А. Изучение качественного и количественного состава микрофлоры кишечника у клинически здоровых детей в раннем возрасте // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол.-2004.-№1.- С. 62-67.

133. Приворотский В.Ф., Луппова Н.Е., Шильникова О.В. Логика построения корригирующих медикаментозных программ нарушенного микрибиоце-ноза кишечника у детей // Русский медицинский журнал.- 2005.- Т. 13, №3.-С. 163-167.

134. Руководство по лечебному питанию детей // Под ред. К.С. Ладодо.- М.: Медицина, 2000.- 384 с.

135. Савицкая К.И., Воробьев А.А., Молочков В.А., Зур Н.В. Нормальная микрофлора генитального тракта здоровых женщин репродуктивного возраста // Вестн. РАМН.- 2003.- №9.- С. 48-52.

136. Савицкая К.И., Воробьев А.А., Швецова Е.Ф. Современные представления о роли и составе кишечной микрофлоры у здоровых взрослых людей // Вест. РАМН.- 2002.-№ 2.- С. 50-53.

137. Саркисов С.Э., Крымшокалова З.С., Коршунов В.М. Применение биоте-рапевтическогоь агента «Жлемик» для коррекции микрофлоры при бактериальных вагинозах // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол.-2000.-№1.-С. 88-90.

138. Саядян О.Б., Акунц К.Б., Лещенко О.Л. и др. Использование молочнокислых бактерий для профилактики и лечения гнойно-воспалительных заболеваний у беременных и родильниц // Акушерство и гинекология.-1984.- № 9.-С. 53-55.

139. Скородумова A.M. Диетические и лечебные кисломолочные продукты (микробиологические основы).- МЕДГИЗ, Ленинградское отделение. -2-е изд.- 1961.-203 с.

140. Смеянов В.В. Новые подходы к разработке препаратов на основе лакто-бактерий для лечения дисбактериозов кишечника: Автореф. дис. канд. мед. наук. Москва, 1993.

141. Соколова К.Я., Якимычева Е.А., Гурович JI.B. и др. Инструкция по изготовлению кисломолочного бифилакта на молочных кухнях № 11-14/6-33.-Утв. МЗ СССР от 27.03.87.- М.: МЗ СССР, 1987.- 12 с.

142. Степанчук Ю.Б. Кишечная микрофлора и метаболизм оксалатов (экспериментальные исследования): Автореф. Дис. канд. мед. наук. М., 1994.- 18 с.

143. Суворов А.Н. Дисбактериоз с позиций современной медицинской микробиологии // Актуальные проблемы дисбактериозов; Тез. докл. к конф.-Барнаул, 1997.-С. 3-8.

144. Тарабрина Н.П., Пинегин Б.В. Изучение биологических свойств анти-биотикоустойчивых штаммов молочнокислых бактерий // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол,- 1979.- № 7.- С. 88-92.

145. Ткаченко Е.И. Питание, эндоэкология человека, здоровье, болезни. Современный взгляд на проблему их взаимосвязи // Терапевтический архив.-2004.-№2.- С. 67-71.

146. Тюрин М.В. Антибиотикорезистентность и антагонистическая активность лактобацилл.: Дис. . канд. мед. наук.- М., 1990. 146 с.

147. Тюрин М.В. Влияние химиопрепаратов на видовой состав лактобацилл кишечника экспериментальных животных // Медицинские аспекты микробной экологии; Под ред Б.А. Шендерова.- М.: МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского, 1991.- С. 62-70.

148. Тюрин М.В., Шендеров Б.А., Рахимова Н.Г. и др. К механизму антагонистической активности лактобацилл // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол.- 1989.- № 2.- С. 3-8.

149. Урсова Н.И. Микробиоценоз открытых биологических систем организма в процессе адаптации к окружающей среде // Русский медицинский журнал.- 2004.- Т.12, №16.- С. 957-959.

150. Филиппов В.А. Бактериоциногенотипирование лактобацилл // Антибиотики,- 1982.- № 9.- С. 41-44.

151. Хавкин А.И., Жихарева Н.С. Коррекция дисбиотических изменений кишечника у детей на современном этапе // Русский медицинский журнал.-2004.- Т. 12, №16.- С. 960-963.

152. Цой И.Г., Сапаров A.C., Тимофеева И.К. Иммуностимулирующее действие лактобактерий на цитотоксичность естественных клеток-киллеров и продукцию интерферона // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммуноби-ол. 1994.-№б.-С. 112-113.

153. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. Том 3: Пробиотики и функциональное питание.- М.: ГРАНТЪ, 2001.-288 с.

154. Шендеров Б.А. Базовые механизмы регуляции гомеостаза и их модуляция нутриентами // Клиническое питание.- 2004.- №3.- С. 14-19.

155. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. Том 1: Микрофлора человека и животных и её функции.- М.: ГРАНТЪ, 1998. 288с.

156. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. Том 2: Социально-экологические и клинические последствия дисбаланса микробной экологии человека и животных. -М.: ГРАНТЪ, 1998.-416 с.

157. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание // Пробиотики, пребиотики, синбиотики и функциональные продукты питания. Современное состояние и перспективы: Сб. матер, междунар. конф. 2-4 июня, Москва.- 2004.- С. 12-14.

158. Шендеров Б.А. Микробиологическая характеристика некоторых анаэробных грамположительных не образующих споры бактерий, обитающих в организме человека // Медицинские аспекты микробной экологии.-М.: 1991.-С. 6-17.

159. Шендеров Б.А., Ануфриева Р.Г., Навашин С.М. Колонизационная резистентность крыс, родившихся от животных с экспериментальным дис-бактериозом // Антибиотики и медицинская биотехнология.- 1986.-№6.- С. 440-445.

160. Шендеров Б.А., Манвелова М.А., Степанчук Ю.Б., Скиба Н.Э. Пробиотики и функциональное питание // Антибиотики и химиотер. 1997.- Т. 42.-№7.-С. 30-35.

161. Шендеров БА., Тюрин М.В. Фаги и плазмиды лактобацилл //Антибиотики и химиотерапия.- 1988.- № 6.- С. 463-468.

162. Шепелева И.Б., Захарова Н.С., Ремова Т.Н. и др. Изменение естественного иммунитета мышей при введении бластолизина гликопептида клеточной стенки Ь. Ьи^апсиБ // Бюлл. Эксперим. Биол. - 1985. -Т.4. - С. 442-446.

163. Щербакова Э.Г., Растунова Г.А. Новое в механизмах действия лизоцима // Новое в трансфузиологии. 1995. - Вып. 10. - С. 51-60.

164. Эрвольдер Т.М., Гудкова М.Я., Семёнова Л.П., Гончарова Г.И. Совместное развитие бифидобактерий и молочнокислых микроорганизмов в молоке // Биол. И физ.- хим. Исследования в маслоделии и сыроделии.- Уг-ЛИЧ.-1986.- С. 87-91.

165. Ярощук В.А., Буравцева Н.П., Карликанова С.Н. Бактерицидное действие молочнокислых бактерий по отношению к сибиреязвенному микробу // Н.-и. противочум. Ин-т Кавказа и Закавказья.- Ставрополь.- 1986.-Рук. Деп. В ВИНИТИ 19.09.86, № 6758-8.

166. Andersson R. Characteristics of the bacterial flora isolated during spontaneous lactic acid, fermentation of carrots and red beets // Lebensm. -Wiss.+ Technol.- 1984.- Vol. 17.- № 5.- P. 282-286.

167. Andersson R.E., Daeschel M.A. Antibacterial activity of a bacteriocin produced by Lactobacillus plantarum // "Abstr. Annu. Meet. Amer. Soc. Microbiol.- 1987.-87л Annu. Meet.-Atlanta.- Ga.-.l-6 Marth.- 1987".- Washington. D.C.-1987.-P. 280.

168. Andersson R.E., Daeschel M.A., Hassan H.M. Antibacterial activity of plan-taricin SIK-83, a bacteriocin produced by Lactobacillus plantarum // Bio-chimie.-1988.-Vol.70.- № 3.- P. 381-390.

169. Annuk H., Shchepetova J., Kullisaar T. Characterization of intestinal lactoba-cilli as putative probiotic candidates // Journal of Applied Microbiology.-2003.- Vol. 94.- P. 403-412.

170. Baintner F., Schmidt I., Szigeti I., Varga I. Die wirkung von Na- und Ca-acrylat aux die milchsauregarung von buttermitteln mit unterschiedlicher ver-garbarkeit// Wirtschaftseig Putter.- 1986.- Bd. 32, № 1.- S. 89-104.

171. Batel F.J. Antibiosis by lactic culture bacteria // J. Dairy Sci. 1977. - Vol. 60,№2. -P. 815-821.

172. Bengmark S. Nutrition and Resistance to Disease // Intestinal Translocation (eds. Heid P.J., Rush V., van der Waaij D., Nieuwenhuis P).- Old Herborn University Seminar.- 2001.- №14.- P. 117-132.

173. Bengmark S. Synbiotic treatment in Clinical Praxis // In: Host Microflora Crosstalk (eds. Heidt P.J., Rusch V., van der Waaij D., T. Midtvedt).- Old Herborn University Seminar.- 2003. №16,- P. 69-82.

174. Biffl A., Coradini D., Larsen R. et al. Antiproliferative effect of fermented milk on the growth of a human breast cancer cell line // Nutr. Cancer. 1997. - №28. - P. 93-99.

175. Bjork L. The lactoperoxidase system //Natural Antimicrobial Systems. IDF-Brussells, 1985.-P. 18-30.

176. Bogdanov I.G., Dalev P.G., Gurevich A.I. et al. Antitumour gliceropeptides from Lactobacillus bulgaricus cell wall // FEBS Lett. 1975. - Vol. 57, № 3. -P. 259-261.

177. Brashears M.M., Gilliland S.E., Buck L.M. Bilesalt deconjugation and cholesterol removal from media by Lactobacillus casei // J. Dairy Science. -1998. Vol. 36, №3. - P. 281-301.

178. Chiovato L., Canale G., Maccherini D., Falcone V. Salmonella brandenburg: a novel cause of acute suppurative thiroiditis // Acta Endocrinol.- 1993.- Vol. 128.- P. 439-442.

179. Clemmesen J. Antitumor effect of lactobacillus substanses "L. bulgaricus effect" // Mol. Biother. 1989. - №1. - P. 279-282.

180. Condon S. Responses of lactic acid bacteria to oxigen // FEMS Microbiol. Rev. 1987. - №46. - P. 269-280.

181. Daeschel M.A., Mc Kenney M.C., Donald L.C. Characteristic of bacteriocin from Lactobacillus plantarum // "Abstr. Annu. Meet. Amer. Soc. Microbiol.-1986.-86th Annu. Meet.- Washington. D.C.- 23-28 Marth.- 1986".- Washington. D.C.-1986.- P. 277.

182. Dahlya R.S., Speck M.L. Hydrogen peroxide formation by lactobacilli and its effect on Staphylococcus aureus // J. Dairy Sci. 1968. - №51. - P. 15681572.

183. Danielson A.D., Shahani K.M., Peo E.R., Whalen P.J. Anticholesteremic and antimicrobial properties of Lactobacillus acidophilus selective by isolated from porcine sources // J. Dairy Sci. 1987.- Vol.70.- Suppl. 1.- P. 82.

184. De Roos N.M., Katan M.B. Effects of probiocic bacteria on diarrhea, lipid metabolism, and carcinogenesis: a review of papers published between 1988 and 1998 //Amer. J. Clinical Nutr.- 2000 (Feb).- Vol. 71, № 2.- P. 405-410.

185. Dellaglio F. Thermophilic lactic acid bacteria // Bull. Fed. Int. Lait.- 1984.-№ 179.- P. 69-76.

186. Dodds K.L., Collins-Thompson D.L. Nitrite tolerance and nitrite reduction in lactic acid bacteria associated with cured meat products // Int. J. Food Microbiol.- 1984.- Vol. 1, № 3.- P. 163-170.

187. Duchmann R., Kaiser I., Hermann E. et al. Tolerance exists towards resident intestinal flora but is broken in active inflammatory bowel disease (IBD) // J. Clin. Exp. Immunol.- 1995.- Vol. 102, № 3. P. 448-455.

188. Elmer G.W., Mc Farland L.W., Surawicz C.M. Biotherapeutic Agents and Infection Diseases Human Press, 1999.-316 p.

189. Fanaro S., Chierici R., Vigi V. Intestinal microflora in early infancy: composition and devepment//Acta Paediatr.- 2003.-Vol. 91. Suppl. -P. 48-55.

190. Fang H., Elina T., Heikki A., Seppo S. Modulation of humoral immune response through probiotic intake // FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2000. -Vol. 29, №1.-P. 47-52.

191. Farkas-Himsley H. Sensitivity to bacteriocin of murine leukaemiae with varying oncogenic potency // Microbios Lett. 1980. - №15. - P. 89-96.

192. Farkas-Himsley H., Cheung R. Bacterial proteinaceous products (bacterio-cins) as cytotoxic agents of neoplasia // Cancer Res. 1976. - Vol. 36, №10. -P. 3561-3567.

193. Fernandes C.F., Shahani K.M., Staudinger W.L., Amer M.A. Mode of tumor suppression by Lactobacillus acidophilus // J. Dairy Sci.- 1987,- Vol.70, Suppl. № 1.- P. 82.

194. Frank J.F. Mechanisms of pathogen inhibition by lactic acid bacteria // Intern. Symp. Lactic Acid Bacteria and Human Health., 1979-1997. Korean Publ. Health Ass. R-D Center, Korea, Yakult Co, LTD. 7th Symp. -1991. P. 293-300.

195. Fuller R. Probiotics in human medicine // Gut.-1991.- Vol. 32, №4.- P. 439-442.

196. Fuller R. Probiotics in man and animals // J. Appl. Bacteriol.- 1989,- № 66.-P. 365-378.

197. Fuller R., Gibson G.R. Probiotics and prebiotics: microflora management for improved gut health // Clin. Microbiol. Infect.- 1998.-№4.- P. 477-480.

198. Gibson G.R., Fuller R. Aspects of in vitro and in vivo research approaches directed toward identifying probiotics and prebiotics for human use // J. Nutrition." 2000.- Vol. 130 (Suppl. 2).- P. 391-395.

199. Gibson G.R., Roberfroid M.B. Dietary modulation of the human colonic mi-crobiota: introducing the concept of prebiotics // J. Nutr.- 1995.- Vol. 125.- P. 1401-1412.

200. Gilliland S.E., Nelson C.R., Maxwell C. Lactobacillus acidophilus. Assimilation of cholesterol by Lactobacillus acidophilus // Appl. And Environ. Micro-biol.- 1985.- Vol. 49.- № 2.- P. 377-381.

201. Gilliland S.E., Speck M.L. Antagonistic action of Lactobacillus acidophilus toward intestinal and foodborne pathogens in associative cultures // J. Food Protect. 1977. - Vol. 40, №12. - P. 820-823.

202. Giorgi A., Torriani S., Dellaglio F. et al. Identification of vaginal lactobacilli from asymptomatic women // Microbiologics- 1987.- Vol. 10.- № 4.- P. 377-384.

203. Goldin B.R., Gorbach S.L. Impact of anaerobic bovel flora on metabolism of endogenous and exogenous compounds // In: Anaerobic Infections in Humans. Academic Press, 1989.

204. Goplerud C.P., Ohm M.J., Galask R.P. Aerobic and anaerobic flora of the cervix during pregnancy and the puerperium // Am. J. Obst & Gyn. 1976. -Vol. 126, №7.- P. 856-865.

205. Gorbach S.L. Function of the normal human microflora // Scand. J. Infec. Diseases.- 1986.- Vol.18, suppl. №49.- P. 17-30.

206. Hirayama K., Rafter J. The role of lactic acid bacteria in colon cancer prevention: mechanistic considerations// Antonie Van Leeuwenhoek. 1999. - 76 (1-4).-P. 391-394.

207. Holzapfel W.H., Haberer P., Geisen R. et al. Taxonomy and important features of probiotic microorganisms in food and nutrition // American Journal of Clinical Nutrition.-2001.- Vol. 73.- P. 3655- 3735.

208. Holzapfel W.H., Haberer P., Snel J. et. al. Overview of gut flora and probiot-ics // International Journal of Food Microbiology.- 1998.- Vol. 41.- P. 85-101.

209. Holzapfel W.H., Schilinger U. Introdoction to pre-and probiotics // Elsevier Scince Ltd.- Food Research International.- 2002.- Vol. 35.-P. 109-116.

210. Holzapfel W.H., Jany K.-D. Preface // Elsevier Science Ltd. Food Research nternational.- 2002,- Vol. 35.- P. 107-108.

211. Husni R.N., Gordon S.M., Washington J.A., Longworth D.L. Lactobacillusfbacteremia and endocarditis: review 45 cases // Clin. Infect. Dis.- 1997,- Vol. 25, №5.- P. 1048-1055.

212. Igler C., Zahn T., Muller D. Schilddrusenabszen durch Salmonella enteritidis // Dtsch. Med. Wschr.- 1991.- Bd. 116.- S. 695-698.

213. Jay J.M. Antimicrobial properties of diacetyl // Appl. Environ. Microbiol. -1982.-№44.-P. 525-532.

214. Johnson S.R., Petzold C.R., Galask R.P. Qualitatve and quantitative changes of the vaginal microbial flora during the menstrual cycle // Am. J. Reprod., ImmunoL, Microbiol. 1985. - Vol. 9, №1. - P. 1-5.

215. Kagnoff M.F. Immunology of the digestive system // Physiology of the gastrointestinal tract / Ed. L.R. Johnson.- N.Y.: Raveh Press-1987.,- Vol. 12.- P. 1699-1728.

216. Kailasapathy K.A., Chin J. Survival and therapeutic potential of probiotic organisms with reference to Lactobacillus acidophilus and Bifidobacterium spp. // Immunol. Cell. Biol. 2000. Vol. 78.- P. 80-88.

217. Klaenhammer T.R. Bacteriocins of lactic acid bacteria // Biochimie. 1988. -Vol. 70, №3. - P. 337-349.

218. Knorr D. Technology aspects related to microorganisms in functional foods // Trends in Food Science & Technology. 1998.- Vol. 9. - P. 295-306.

219. Koletzko B., Aggett P.J., Bindels J.G. et al. Growth, development and differentiation: a functional food science approach // British. J. Nutrtion.- 1998,-Vol. 80.- Suppl. 1.- P. 5-45.

220. Kopp-Hoolihan L. Prophylactic and therapeutic uses of probiotics: a review // J. Am. Diet. Assoc.-2001.- 101(2).- P. 229-38.

221. Korhonen H., Pihlanto-Leppala A., Rantamaki P., Tupasela T. Impact processing on bioactive proteins and peptides // Trends in Food Science & Technology.- 1998.- Vol. 9.- P. 307-319.

222. Lankford C.E., Walker J.R., Reevs J.B. et al. Inoculum-dependent division lag of Bacillus cultures and its relation to an endogenous factors («schizoki-nen») // J. Bacteriol.- 1966.- Vol. 57, №3.- P. 620-626.

223. Larkin M. Probiotics strain for credibility // Lancet.- 27/11/99. Vol. 354 Issue 9193, pl884, lp, lbw. Item Number: 2542351.

224. Lebenthal E., Lebenthal Y. Пробиотики: концепция лечебного применения, ожидающая своего признания // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол.- 2003.- № 4.- С. 88-90.

225. Lee I.A., Bouchard С., Simard R.E. et al.Effect du pH, de la temperature et de Divers sels sur la croissance de Lactobacillus plantarum sous atmospheres modifiées//Lebensm.-Wirs+Technol.- 1986.- Vol. 19, №2.-P. 132-137.

226. Lenoir-Wijnkoop I. The Intestinal Microflora. Understanding the Simbiosis // red., Mark Hopkins.- Danone Vitapole: John Libbey Eurotext.- 2003.- 48 p.

227. Levison M.E., Corman L.C., Carrington E.R. et al. Quantitative microflora of the vagina//Amer. J. Obstet. Gynec.- 1977.- №127.- P. 80.

228. Lidbeck A., Gustafson I.A., Nord C.E. Impact of Lactobacillus acidophilus supplements on the human oropharingeal and intestinal microflora // Scan. J. Infec. Diseases.- 1987.- Vol.19, №5. P. 531-537.

229. Lin J.H.C., Savage D.C. Genetic transformation of rifampicins resistance in Lactobacillus acidophilus // J. Gen. Microbiol.-1986.-Vol. 132.- №8.- P. 2107-2111.

230. Lin M.Y., Yen C.L. Inhibition of lipid peroxidation by Lactobacillus acidophilus and Bifidobaclerium longum // Journal of Agricultural and Food Chemistry.- 1999.- Vol. 47.- P. 3661-3664.

231. Linder J.G.E.M., Plantema F.H.F., Hoogkamp-Kirstanje A.A, Quantitative studies of the vagina flora healthy women and of obstetrics and gynecoloic patients //J. Med. Microbiol.- 1978.- № 11.- P. 233.

232. Lindgren S.E., Dobrogosz W.J. Antagonistic activities of lactic acid bacteria in food and feed fermentations // FEMS Microbiol. Rev.-1990.- Vol. 7, №1-2. -P. 149-164.

233. Maldsonado A., Ruiz-Barba J.L., Jimenez-Diaz R. Production of plantaricin NC8 by Lactobacillus plantarum NC8 is induced in the presence of different types of Gram-positive bacteria // Arch. Microbiol.- 2003.-Vol. 1. P. 29-35.

234. Mason M. Germs that cure? // Health.- 1999.- Vol. 13.- Jul/Aug, Issue 6, p62, 3p, lc.

235. Nacajima K., Hata V., Osono V. et al. Antihypertensive effect of extract of Lactobacillus casei in patients with hypertension // J. Cekin. Biochem. Nutr. -1995.-Vol. 18.- P. 181-187.

236. Nakayama J. Peptide-mediated cell-cell communication in Gram-positive bacteria // The XV-th International Symposium on Gnotobiology. June 20-24, 2005.- Tokyo.- 49 p.

237. Nicolas F., Dupont M.I., P. Launay et al. Maladie de Crohn et septicemie a Lactobacillus casei // Med. et malad. Infec.- 1984.- Vol. 14.- № 7-8,- P. 406408.

238. Norio I. Safety of Probiotics. The world of food ingredients // The journal of the practising food technologist.- 2002, october/november.- P. 28-32.

239. Nutraceutical / functional food ingredients (1999 IFT Show Report) // Food Processing.- Sep. 1999.- Vol. 60.- № 9.- P. 83-87.

240. Onderdonk A.B., Wissemann K.W. Normal vaginal microflora // Vulvovaginitis. N.Y.- Basel-Hong Kong, 1993. - P. 285-303.

241. Onderdonk A.B., Zamarchi G.R., Walsh J.A. et al/ Methods for quantitative and qualitative evaluation of vaginal microflora during menstruation // Appl. Environ. Microbiol. 1986. - Vol. 51, №2. - P. 333-339.

242. Orrhage K., Sillestrom E., Gustavson J.A. et al. Binding of mutagenic heterocyclic amines by intestinal and lactic acid bacteria // Mutation Res. 1994. -Vol. 311, №2.-P. 239-248.

243. Pidoux M., Brillionet J.M., Qwemener B. Characterzation of the polysacha-rides from a Lactobacillus brevis and from sugari kefir grans // Biotechnol. Lett.-1988.-Vol. 10.- P. 415-420.

244. Podoprigora G.I., Communian L.B., Pimentel E.F. et al. Stimulatori effect of bifidobacteria on the host mononuclear phagocyte system using gnotobiotic animal models//Anaerobe. 1999. - №5. - P. 509-512.

245. Price R.J., Lee J.S. Inhibition of Pseudomonas species by hydrogen peroxideproducing lactobacilli //J. Milk Food Technol. 1970. - Vol. 33, №1.- P. 13-18.

246. Probiotics: a critical review / Ed. Tannock G.W. Wymondham (United Kingdom): Horizont Scientific press., 1999.

247. Probiotics: Prospects of use in Opportunistic Infections / Old Herborn University Seminar Monograph. № 8 / Eds. R. Fuller, P.J. Heidt, V. Rusch, D. van der Waaij // Herborn-Dill, Germany: Institute for Microbiology and Biochemistry.- 1995.-184 p.

248. Rammelsberg U., Radler F. Charakterisienung eines Hemmstoffes von Lactobacillus brevis // Lebensmittelchem und gerichtl. Chem. 1988.- Bd. 42.- № 1.- S. 16-17.

249. Rautava S., Isolauri E. The development of gut immune responses and gut microbiota: effects of probiotics in prevention and treatment of allergic disease // Curr. Issues Intest. Microbiol.- 2002,- Vol. 3, № 1.- P. 15-22.

250. Rautio M., Jousimies-Somer H., Kauma H. et al. Liver abscess due to a Lactobacillus rhamnosus strain indistinguishable from L. rhamnosus strain GG // Clin. Infections Dis. 1999.- Vol. 28.- P. 1159-1160.

251. Reddy B.S. Health benefits of lactic acid bacteria in relation to cancer prevention // Intern. Symp. Lactic Acid Bacteria and Human health., 1979-1997. Korean Publ. Health Ass. R-D Center, Korea, Yakult Co, LTD. 8th Symp. -1993.-P. 345-357.

252. Roberfroid M.B. Prebiotics and probiotics: are they functional foods? // Am. J. Clin. Nutr. 2000.-Vol. 71, № 6.- Suppl.- P. 1682-1687.

253. Romond M.B., Haddou Z., Mielcareck C., Romond C. Bifidobacteria and human health: regulatory effect of indigenous bifidobacteria on Escherichia coli intestinal colonization //Anaerobe. 1997. - 3. - P. 131-136.

254. Saarela M., Lahteenmaki L., Crittenden R. et al. Gut bacteria and health foods the European perspective // International Journal of Food Microbiology.- 2002.- Vol. 78. - P. 99-117.

255. Saito H., Watanabe T., Horikawa Y. Effects of Lactobacillus casei on Pseudomonas aeruginosa infection in normal and dexamethasone-treated mice // Microbiol, and Immunol. 1986.- Vol. 30.- № 3.- P. 249-259.

256. Salminen S. Lactic Acid Bacteria. Their Influence on Intestinal Microflora and Clinical Applications // 10th intern. Syrrp. Lactic Acid Bacteria and Human Health. 1997, Auaust 22. Seul, Publ. R&D Center, Korea Yakult Co., Ltd.- 1998.-P. 443-450.

257. Salminen S., Deighton M.A., Benno Y., Gorbach S.L. Lactic acid bacteria in health and disease // Lactic acid bacteria: microbiology and functional aspects (2nd ed.) / Eds. S. Salminen, A. Von Wriglit.- New York: Marcel Dekker Inc., 1998.-P. 211-253.

258. Salminen S., Isolauri E., Salminen E. Clinical uses of probiotics for stabilizing the qut mucosal barrier: successful strains and future challenges // Antonio Van Leeuwenhoek.- 1996.- Vol. 70, № 2-4. P. 347-358.

259. Salminen S., von Wright A., Morelli L. et al. Demonstration of safety of probiotics a review// Int. J. Food Microbiology. - 1998.- Vol. 44.- P. 93-106.

260. Salminen S., Von Wright A., Quwehand A.C., Holzapfel W.H. Safety assessment of starters and probiotics // Fermentation and food safety / Eds. M. Adams, R. Nout.-Gathersburg. MD: Aspen Publishers, 2000.- P. 239- 251.

261. Savage D.C. Overview of the association of microbes with epithelial surfaces //Microecology and Therapy.- 1984,-Vol. 14.- P. 169-182.

262. Scheppach W., Luchrs H., Menzel T. Beneficial health effects of low-digestible carbohydrate consumption // British Journal of Nutrition.- 2001.-Vol. 85 (Suppl.l). P. 823-930.

263. Schiffrin E.J., Rochat F., Linc-Amster H. et al. Immunomodulation of human blood cells following the ingestion of lactic acid bacteria // J. Dairy Sci. -1995.- Vol. 78.-P. 491-497.

264. Schillinger U. Isolation and identification of lactobacilli from novel-type pro-biotic and mild yoghurts and their stability during refrigerated storage // International Journal of Food Microbiology.- 1999.- Vol. 47.- P. 79-87.

265. Shanahan F. A gut reaction: Lymphoepithelial communication in the intestine // Science.- 1997.- Vol. 275.- P. 1897- 1898.

266. Silva M., Jacobus N.V., Deneke C., Gorbach S.L. Antimicrobial substanse from a human Lactobacillus strain // Antimicrob. Agents and Chemother.-1987.- Vol. 31.- № 8.- P. 1231 -1233.

267. Sumner S.S., Speckhard M.W., Somers E.B., Taylor S.L. Isolation of hista-mine-producing Lactobacillus buchneri from Swiss cheese implicated in a food poisoning outbreak // Appl. And Environ. Microbiol.- 1985.- Vol. 50.-№4.-P. 1094-1096.

268. Tannock G. W. Probiotic properties of lactic acid bacteria: plenty of scope for fundamental //Trends in Biotechnology, R & D.: 1997.- № 15.- P. 270- 274.

269. Tannock G.W. The microecology of lactobacilli inhabiting the gastrointestinal tract. Review//Adv. Microb. Ecol. 1990. - Vol. 11.-P. 147-171.

270. Tannock G.W. The Normal Microflora: New Concepts in Health Promotion // Microbiol. Sei. 1988.-Vol. 5, №1.- P. 4-8.

271. Tempest D.W., Neijssel O.M. Grows yield and energi distribution // Escherichia coli and Salmonella typhimurium / Eds. F.C. Neidhardt, K.B. Low, B. Masanik et al. Washington, D.C.: Am. Soc. Micribiol. - 1987.- P. 797-806.

272. Tewari H.K., Sethy K.P., Sood A., Singh L. Lactic acid production from pa-neer whey Lactobacillus bulgaricus // J. Res. Punjab. Agr. Univ.- 1985.- Vol. 22,№ l.-P. 89-98.

273. Torriani S., Sottiii V., Giorgi A. et al. Plasmid DNA and antibiotic susceptibility in Lactobacillus strain from human vagina // Microbiol., alim., nutr. -1988,-Vol. 6.-№ 1.- P. 63-68.

274. Umesaki Y., Okada Y., Imaoka A. et al. Interactions between epithelial cells and bacteria, normal and pathogenic // Science.- 1997.- Vol. 276. P. 964 - 965.

275. Van de Morwe J., Stegman J., Hazenberg M. The resident faecalis flora is determined by genetic characteristics of the host. Implications for Crohn's disease? // Antonie van Leeuwenhock. 1983.- Vol. 49. - №. 2.- P. 119-124.

276. Van der Waaij D. The apparent role of the mucous membrane and the gut-associated lymphoid tissue in the selektion of the normal resident flora of the digestive tract // Clin. Immunol. News.- 1986.- Vol. 7, №1. P. 4-7.

277. Van der Waaij D. The colonisation resistance of the degestive tract in differ. ent animal species and in man: a comparative studi // Epidemiol. Infect.1990.- Vol. 105, №2. P. 237-243.

278. Vaughan E.E., Mollet B., de Vos W.M. Functionality of probiotics and intestinal lactobacilli: light in the intestinal tract tunnel // Curr. Opin. Biotechnol. -1999.- Vol. 10.- №5. P. 505-510.

279. Voragen A. G. J. Technological aspects of functional rood-related carbohydrates // Trends in Food Science & Technology. 1998. - Vol. 9.- P. 120-127.

280. Wang J., Whetsell M., Klein J.R. Local hormone networks and intestinal T cell homeostasis // Science. 1997. - Vol. 275. - P. 1937-1939.

281. Watzke H.J. Impact of processing on biovailability examples of minerals in foods // Trends in Food Science & Technology. 1998.- Vol. 9. - P. 320-327.

282. West C.A., Warner P.I. Plantacin B, a bacteriocin produced by Lactobacillus plantarum NCDO 1193 // Ferns. Microbiol. Lett. 1988.-Vol. 49.- № 2.- P. 163-165.

283. Wilson M., Seymour R., Henderson B. Bacterial perturbation of cytocine networks // Infect. Immun.- 1998.- Vol. 66, № 6.- P. 2401 2409.

284. Wood J.R., Sweet R.L., Catena A. et al. In vitro adherence of Lactobacillus species to vaginal epithelial cells //Amer. J. Obstet. And Gynecol. 1985.- P. 153.

285. Yasui H., Shida K., Matsuzaki T., Yokokura T. // Immunomodulatory func tion of lactic acid bacteriaAntonie Van Leeuwenhoek. 1999. - Vol. 76, № 1 4.-P. 383-389.