Экспериментальное изучение эмоциогенных эффектов пептидов группы кисспептина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Магаррамова Лейла Араслан кызы

• Магаррамова Лейла Араслан кызы
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Магаррамова Лейла Араслан кызы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. КИССПЕПТИН. (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1.1. Кисспептин

1.1.2. Роль кисспептина и KISS1 рецептора

1.1.3. Кисспептин головного мозга и половое поведение у самцов крыс

1.1.4. Половая дифференциация и система Kiss1: гормональные

факторы и факторы развития

1.1.5. Передача сигнала кисспептин-GPR54 и половая дифференциация

1.1.6. Фармакологические препараты, влияющие на половое поведение

1.1.7. Влияние препаратов на эмоционально-исследовательское и двигательное поведение у крыс самцов

1.2. Исследование поведения у крыс после хронического стресса

социальной изоляции

1.3. Репродуктивные функции системы кисспептин/KISS1R в организме

1.3.1. Кисспептин и мужская репродуктивная система

1.3.2. Кисспептин и женская репродуктивная система

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Выбор животных

2.2. Выращивание животных в условиях социальной изоляции

2.3. Исследование полового поведения у крыс самцов

2.4. Анализ уровня тестостерона

2.5. Условная реакция предпочтения места кисспептина-10

2.6. Методы исследования поведения

2.6.1. Исследование поведения крыс в тесте «Открытое поле

2.6.2. Исследование поведения крыс в тесте «Интрудер-резидент»

2.6.3. Оценка тревожно-фобического состояния у самцов крыс (ТФС)

2.6.4. Исследования поведения крыс в «Приподнятом крестообразном

лабиринте»

2.6.5. Исследования поведения крыс в тесте «Порсолта»

2.7 Фармакологические вещества, используемые в работе

2.8. Статистические методы анализа

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Исследование половой мотивации у крыс самцов

3.2. Анализ уровня тестостерона в крови у крыс самцов

3.3. Исследование условной реакции предпочтения места

кисспептина-10

3.4. Исследование влияния кисспептина-10 на эмоционально-исследовательское и двигательное поведение у крыс самцов

3.5. Исследование действия кисспептина-10 на половое поведение у самцов крыс,

выращенных в условиях социальной изоляции

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГнРГ- гонадотропин-рилизинг гормон ЛГ- лютеинизирующий гормон СГЯ -синдрома гиперстимуляции яичников УРПМ-условная реакция предпочтения места ФСГ- фолликулостимулирующий гормон ADP-передне-дорсальное преоптическое ядро ARC-дугообразное ядре AR-рецептор андрогена

AVPV - передне-центральное перивентрикулярное ядро

BnST- ядро ложа терминальной ямки

ERa- рецептор эстрогена а

ER -рецептор эстрогена

FSH-фолликулостимулирующего гормона

GnIH- гонадотропин-ингибиторного гормона

GnRH- гонадотропин-рилизинг гормон

GPR54- рецептор кисспептина

HPG -гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось

KISS-кисспептин

KISS1- ген кисспептина

KISS1R- рецептор кисспептина

KO- мыши с нокаутом

MeA - Медиальная миндалина

MePD-заднедорсальное ядро миндалины

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспериментальное изучение эмоциогенных эффектов пептидов группы кисспептина»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования Кисспептины необходимы для осуществления репродуктивной функции и полового поведения (Ярмолинская М.И. и др., 2016). Кисспептин - пептидный продукт гена KISS-1 и эндогенный агонист рецептора KISS1. Известно, что кисспептин, действуя центрально, стимулирует секрецию гонадолиберина (Stephens S.B. et al., 2017; Amodei R. et al., 2020). Рецептор кисспептина GPR54, связанный с G-белком, широко экспрессируется в головном мозге (Kauffman A.S. et al., 2007; Pineda, R. et al., 2017). Считают (Lippincott M.F. et al., 2018), что передача сигналов кисспептина-GPR54 с его рецептора регулирует секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) как в период полового созревания, так по его достижении, а мутации или делеции GPR54 вызывают гипогонадотропный гипогонадизм. Ген KISS1 кодирует гидрофобный белок из 145 аминокислот (Kotani M. et al., 2001), который может быть расщеплен на белок из 54 аминокислот, первоначально называемый метастином за его способность ингибировать метастазирование некторых форм рака (Ohtaki T. et al., 2001). Оба белка из 145 и 54 аминокислот являются короткоживущими, поскольку содержат последовательность, направляющую их к разрушению протеосом (Abbara A. et al., 2020). Метастин из 54 аминокислот и более короткие пептиды (длиной 10, 13 и 14 аминокислот) были в совокупности названы кисспептинами (kisspeptin-10, -13, -14), поскольку они являются протеолитическими побочными продуктами общего белка-предшественника, кодируемого геном KISS1 (Kotani M. et al., 2001). Кисспептины и их рецепторы экспрессируются главным образом нейронами в дугообразном и передневен-тральном перивентрикулярном ядрах гипоталамуса (Gottsch M.L. et al., 2004). Различное поведение и функционирование гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси у мужских и женских организмов объясняется половым диморфизмом этих ядер гипоталамуса (Hernandez-Hernandez J.M. et al., 2021). Половое созревание также регулируется нейронами кисспептина (Han S.K. et al., 2005). Эти данные

могут рассматриваться как основание для оценки кисспептинов в качестве потенциальных диагностических показателей и с целью терапевтического применения.

Гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ), экспрессируемый посредством активации KISS1-содержащих нейронов в гипоталамусе, в свою очередь стимулирует синтез обоих гонадотропинов - лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фоллику-лостимулирующего гормона (ФСГ) из передней доли гипофиза и последующую секрецию половых стероидов из половых желез (Hernandez-Hernandez J.M. et al., 2021). Однако экспрессия KISS1/KISS1R не ограничивается гипоталамусом (Pineda R. et al., 2017). Учитывая установленную роль системы KISS1/KISS1R в репродуктивном поведении, область особого интереса представляет миндалевидное тело, которое участвует в обеспечении широкого спектра форм социального и репродуктивного поведения, а также секреции гонадотропинов и цикличности эстрадиола.

Степень разработанности темы

Ранее было показано участие кисспептина в половом поведении (Ярмолинская М.И. и др., 2016). Однако половое поведение включает набор как сугубо эмоциональных реакций аппетентного типа (мотивационных), так и физических форм проявления (у животных это игровые формы взаимодействия, а также садки, интрамиссии, эякуляции у самцов, лордозы у самок и т. д.). Половая мотивация как эмоционально окрашенное состояние, определяющее поведение, сравнительно мало изучено (Сташина Е.В., 2020). Особенно важным представляется исследование подкрепляющих свойств кисспептина как биологической основы мотивационного полового поведения. Ведь подкрепление обеспечивает как возникновение эмоциональной реакции, так и ее поддержание (Лебедев А. А. и др., 2021) и относится к базовым показателям обеспечения эмоционального поведения. В связи с этим в настоящей работе было исследовано участие кисспептина-10 в эмоциональном поведении, оценены подкрепляющие свойства кисспептина-10 и его участие в формировании половой мотивации.

Цель и задачи исследования Целью данной работы было изучение фармакологических эффектов нейро-пептида кисспептина в реализации механизмов подкрепления при половом поведении в норме и при социальной изоляции крыс от сородичей.

Задачи исследования

1. Исследовать действие кисспептина-10 на половую мотивацию у самцов крыс при интраназальном и внутрибрюшинном введении кисспептина-10.

2. Оценить влияние кисспептина-10 на уровень тестостерона в крови у крыс самцов.

3. Изучить подкрепляющие свойства кисспептина-10 с помощью метода условной реакции предпочтения места у крыс.

4. Проанализировать действие кисспептина-10 на эмоционально-исследовательское и двигательное поведение в стандартных тестах изучения поведения крыс самцов при интраназальном и внутрибрюшинном введении кис-спептина-10.

5. Оценить эффекты кисспептина-10 на половую мотивацию у самцов крыс в условиях хронического стресса социальной изоляции.

Научная новизна

Показано, что пептиды группы кисспептинов (на примере кисспетина-10) повышают половую мотивацию, обладая условно-подкрепляющими свойствами, активируют эмоциональное, двигательное и исследовательское поведение крыс самцов. В частности, кисспептин-10 усиливает первоначальную (аппетентную) фазу полового поведения, что проявляется изменением общего поведения в сторону игрового и доминированием компонентов поведения, расцениваемых как приближение к партнеру и заигрывание. Доказано, что действие кисспептина-10 проявляется как при интраназальном, так и внутрибрюшинном введении пептида.

Главными формами изменения мотивационного поведения самцов становится увеличение числа подходов к самке и снижение латентного периода приближения к ней. Важно отметить, что эффекты кисспептина реализуются независимо от уровня половых стероидов и не влияют на концентрацию тестостерона в крови, что доказывает его преимущественно центральное действие. В отличие от эффектов кисспетина-10 аналог гонадотропин-рилизинг гормона бусерелин при интра-назальном и внутрибрюшинном введении не влияет на половую мотивацию крыс, но в то же время повышает уровень тестостерона, то есть имеет преимущественно периферическое действие. Это предполагает, что механизм действия бусерелина связан главным образом с активацией гормонального звена полового поведения. Его известные эффекты повышения половой активности и целенаправленного полового поведении обусловлены, по-видимому, вторичным действием тестостерона, поступающего из кровяного русла, на структуры головного мозга. Следовательно, кисспептин-10 активирует систему положительного подкрепления, формирует эмоционально-положительное состояние животного, что, по-видимому, является одним из механизмов обеспечения половой мотивации. Это подтверждается данными, что интраназальное введение кисспептина-10 способствует выработке условной реакции предпочтения места у крыс самцов, а интраназальное введение аналога гонадотропин-рилизинг гормона бусерелина, напротив, не приводит к данному эффекту.

Теоретическая и практическая значимость Теоретическое значение работы определяется полученными данными, что кисспептин-10 обладает широким спектром эмоциогенных свойств (повышает двигательную и исследовательскую активность, активирует защитное поведение и снижает уровень депрессивности), реализуемых как при системном (внутрибрю-шинном), так и локальном (интраназальном) введении. Важным компонентном действия кисспептина-10 является активация системы положительного подкрепления в тестах предпочтения места пептида, что дает основание для его дальнейшего исследования в качестве потенциального антидепрессанта с мягким активи-

рующим эффектом. У крыс самцов, выращенных в условиях социальной изоляции от сородичей с 17-го дня жизни до половозрелости, выявлены снижение половой мотивация и уровня тестостерона в крови (повреждение центрального и периферического звена регуляции половой мотивации). У таких животных интраназаль-ное введение кисспептина-10 повышает половую мотивацию до контрольного уровня в отличие от бусерелина, который не проявлял эмоциогенных эффектов.

Более того, в отличие от интактных (контрольных) крыс, внутрибрюшин-ное введение кисспептина-10 увеличивало уровень тестостерона в крови крыс-изолянтов. Это предполагает, что в условиях хронического стресса (выращивание в социальной изоляции от сородичей) реализуются иные механизмы полового поведения, чем у интактных животных, и наблюдается перераспределение компонентов формирования половой мотивации в сторону компенсации за счет усиления гормональной составляющей (возможно, для реализации и обеспечения репродуктивного поведения). При этом внутрибрюшинное введение антагониста альфа2-адренорецепторов йохимбина, который традиционно используется для лечения половых дисфункций у мужчин, в отличие от кисспептина-10, умеренно повышает проявление половой мотивации, не влияя на уровень тестостерона. Йохимбин также формирует условную реакцию предпочтения места, положительно влияя на психоэмоциональное состояние животного, что, по-видимому, связано с блокадой пресинаптических альфа2-адренорецепторов, регулирующих высвобождение катехоламинов в ЦНС.

Методология и методы исследования Методологической основой исследования было изучение у грызунов (крыс) с различным индивидуальным опытом в онтогенезе полового поведения, условной реакции предпочтения места, определение уровня тестостерона в крови (ИФА), а также методов изучения эмоционально-исследовательского и двигательного поведения («открытое поле», оценка тревожно-фобического состояния -ТФС), «приподнятый крестообразный лабиринт», «интрудер-резидент», тест Порсолта), моделирования социальной изоляции. Для оценки половой мотивации,

в частности, использовали камеру с прозрачной перфорированной перегородкой из плексигласа, что позволяло разделить животных в разных отсеках камеры по половому признаку (самцов и самок). При этом самцы крыс могли исследовать потенциального партнера (самку в стадии эструса) в камере без тактильного взаимодействия или копуляции. Поведение регистрировали в форме видеозаписи в инфракрасном свете. Для комплексной оценки половой мотивации у каждого самца фиксировались число попыток достичь самки, время, проведенное вблизи перегородки и латентное время до начала реакции на самку. Исследования выполнены на основе требований и правил доказательной медицины.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Кисспептин-10 при интраназальном и внутрибрюшинном введении активирует половую мотивацию у крыс самцов. Эффекты кисспептина реализуются независимо от уровня половых стероидов, не влияя на концентрацию тестостерона в крови, что доказывает его преимущественно центральное действие.

2. Интраназальное введение кисспептина-10 вызывает выработку условной реакции предпочтения места, повышает двигательную активность и исследовательскую активность, проявлений защитного поведения и снижает уровень де-прессивности. Это дает основания полагать, что кисспептин-10 активирует систему положительного подкрепления и формирует эмоционально-положительное состояние, что, по-видимому, является одним из механизмов генерации половой мотивации.

3. У крыс самцов, выращенных в условиях хронического стресса социальной изоляции, снижаются как проявление половой мотивации, так и уровень тестостерона в крови. Интраназальное введение кисспептина-10 повышает половую мотивацию до контрольного уровня интактных крыс самцов. Внутрибрюшинное введение кисспептина-10 увеличивает половую мотивацию и выработку тестостерона у крыс, выращенных в условиях социальной изоляции. Полученные данные формулируют перспективу поиска новых мишеней и механизмов, лежащих в

основе регуляции репродуктивного поведения и влияния стрессовых факторов на его реализацию.

4. При изучении половой мотивации кисспептин-10 обладает рядом преимуществ перед веществами сравнения, которые используются для коррекции половых расстройств, в частности, бусерелина ацетата (аналога гонадотропин-рилизинг гормона), и йохимбина гидрохлорида (альфа2-адреноблокатора).

Степень достоверности и апробация материалов исследования

Достоверность исследования определяется значительным количеством экспериментальных животных (340 крыс), использованием принципов рандомизации, формированием групп сравнения и активного контроля, адекватными современными поведенческими, фармакологическими, биохимическими и токсикологическими методами исследования, достаточными сроками наблюдения и корректными методами математической обработки полученных результатов.

Реализация результатов Материалы, полученные в данном исследовании используются в курсе лекций профильных кафедр фармакологии медицинских вузов Санкт-Петербурга (Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет МЗ РФ, Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова МО РФ, СевероЗападный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова МЗ РФ). Работа включена в плановые научно-исследовательские темы ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины». Работа поддержана Российским фондом фундаментальных исследований РАН (РФФИ №13-04-00186).

Апробация результатов Материалы, вошедшие в диссертацию, доложены на 26-й и 27-й международной конференции «Stress and Behavior» (Санкт-Петербург, 2019, 2020), на 28-й международной конференции «Stress and Behavior» (Санкт-Петербург, 2021), на российской научной конференции «Санкт-Петербургские научные чтения»,

(Санкт-Петербург, 2019), на 10-й международной конференции «Steroids and nervous system» (Турин, Италия, 2019). Работа одобрена локальным комитетом по этике ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины».

Апробация диссертации прошла на заседании отдела нейрофармакологии им. С. В. Аничкова ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, в их числе 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК, и 7 тезисов и статей в сборниках научно-практических работ.

Личный вклад автора Автор лично участвовал во всех этапах работы, планировал эксперименты, их непосредственно выполнял, обрабатывал полученные результаты, проводил обсуждение результатов, осуществлял написание статей и тезисов, диссертации и автореферата.

Структура и объем диссертации Диссертация соответствует ГОСТу и состоит из следующих разделов: введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, описания результатов собственных исследований, включающей 5 подраздела, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 111 страницах машинописного текста, иллюстрирована 10 таблицами и 15 рисунками. Библиографический указатель включает 150 ссылок, в том числе 24 отечественных и 126 иностранных.

ГЛАВА 1. КИССПЕПТИН. (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) 1.1.1. Кисспептин

Кисспептин (KISS1) был открыт в 1996 году (Lee, J.H. et al., 1996). Ген, кодирующий рецептор кисспептина KISS1R был описан в 1999 году (Lee, D.K. et al., 1999), однако только в 2003 году этот рецептор привлек внимание физиологов в репродуктологии. Ученые познакомились с KISS1R, когда он был известен просто как рецептор, связанный с G (GPR) 54. В 2003 году к сообщению двух независимых групп о передаче сигналов кисспептин-Ю^Ж обратили внимание биологи в репродуктологии. Через несколько месяцев Николя де Ру и его коллеги, а также Стефани Семинара и ее члены команды отобразили генетический принцип гипо-таламического гипогонадизма, установленного у разных больных, у которых отсутствовало естественного полового формирования. Генетическая экспертиза у этих пациентов продемонстрировала, что изменения в KISS1R ассоциированы с аномалией полового формирования. (Roux, N. et al., 2003; Seminara, S.B. et al., 2003). Данные нарушения были предварительно изложены в разных близких семьях и у разных больных, не связанных к ним, и далее фенотип был снова продемонстрирован у животных, у которых присутствовали нарушения, связанные с мутацией.

Kiss1r. (Funes, S. et al., 2003; Seminara, S.B. et al., 2003). Обнаружение мутации гена одного рецептора, которая оказывает глубокое влияние на активацию пубертатного созревания без других заметных эффектов (Funes, S. et al., 2003; Seminara, S.B. et al., 2003), вызывал интерес, чтобы вернуться к старой нерешенной проблеме - как активация гипоталамо-гипофизарной гонадной оси во время полового созревания (Кузнецова, Е.Г и др., 2006; Амстиславская, Т.Г. и др., 2010; Белоусова, И.И. и др., 2009). Были сделаны еще два важных подтверждающих открытия— во-первых, мыши с генетическими нарушениями в самом Kiss1 (кодирующем лиганд Kiss1r) не допускают естественного подросткового формирования и, во-вторых, у людей с действующим нарушением KISS1R прогрессирует раннее половое формирование (Anglemont de Tassigny, X. et al., 2007; Teles, M.G. et al., 2008).

1.1.2. Роль кисспептина и KISS1 рецептора

С периода обнаружения KISS1 и KISS1R возникнули множественные информации о распространении сигналов кисспептина, в том числе те, которые переходят грань биологии рака и физиологии полового формирования.

Ген KISS1, как было первоначально обнаружено, ингибирует метастазиро-вание раковых клеток (Lee, J.H. et al., 1996; Lee, J.H. et al., 1997), а позднее было обнаружено, что он экспрессируется в плаценте с избытком (Bilban, M. et al.,

2004). С тех пор было продемонстрировано, что выраженность гена KISS1 сдерживает динамичность матриксных металлопротеиназ (Bilban, M. et al., 2004; Hes-ling, C. et al., 2004; Yan, C. KiSS-1 et al., 2001) , которые, как полагают, являются механизмом подавления метастазирования раком KISS1 и могут также играть роль в образовании плаценты и, возможно, патогенезе преэклампсии (Bilban, M. et al., 2004; Janneau, J.L. et al., 2002).

В головном мозге грызунов Kiss1 находится в передневентральном пери-вентрикулярном ядре (AVPV), дугообразном ядре (Arc), переднедорсальном пре-оптическом ядре (ADP), миндалине и ядре ложа терминальной ямки (BnST) (Navarro, V.M. et al., 2004; Smith, J.T. et al., 2005). Kiss1 (или белок кисспептина) был идентифицирован в гомологичных областях у рыб (Kanda, S. et al., 2008), овец (Messager, S. et al., 2005) и обезьян (Shahab, M. et al., 2005). Кроме того, большинство нейронов GnRH экспрессируют рецептор кисспептина, Kiss1r (Irwig, M.S. et al., 2005; Messager, S. et al., 2005). Минимальные молярные количества кисспеп-тина могут вызывать устойчивую секрецию GnRH / LH у широкого спектра видов, включая грызунов, приматов, крупного рогатого скота и рыб (Dhillo, W.S. et al., 2005; Irwig, M.S. et al., 2005; Matsui, H. et al., 2004; Messager, S. et al., 2005; Shahab, M. et al., 2005), а кисспептины могут напрямую (и, возможно, косвенно) стимулировать нейроны GnRH (Han, S.K et al., 2005). Уровни мРНК Kiss1 увеличиваются в AVPV в связи с наступлением половой зрелости (Han, S.K et al.,

2005), и нейроны GnRH становятся более чувствительными к эффектам кисспеп-тина, что может отражать увеличение числа Kiss1 / GnRH (Clarkson, J. et al., 2006;

Han, S.K et al., 2005) или неопределенного «созревания» Kisslr, которое контролирует передачу сигнала( Han, S.K et al., 2005). Наконец, введение кисспептинов может стимулировать секрецию GnRH / LH у препубертатных приматов и даже способствовать наступлению пубертатного периода у некоторых видов (Seminara, S.B. et al., 2003).

Половые стероиды гонад дифференцируют регуляцию экспрессии мРНК Kissl в AVPV и Arc гипоталамуса (Navarro, V.M. et al., 2004; Smith, J.T. et al., 2005; Smith, J.T. et al., 2006) и индуцируют экспрессию Kissl в гонадотропах гипофиза (Richard, N. et al., 2008), вероятно, через альфа-рецептор эстрогена (ER) (Richard, N. et al., 2008; Smith, J.T. et al., 2005). Однако недавние сообщения свидетельствуют о том, что в гипоталамусе бета ER и рецептор прогестерона также могут влиять на то, является ли влияние эстрадиола на экспрессию Kissl стимулирующим или ингибирующим (Roa, J. et al., 2008). Экспрессия Kissl в AVPV грызунов дифференцирована по половому признаку, при этом самки демонстрируют большую экспрессию, чем самцы (Cooke, B.M. et al., 2003; Kauffman, A.S. et al., 2007). Подобные результаты были продемонстрированы у некоторых видов рыб, но по крайней мере в одном зарегистрированном случае у самцов экспрессия Kissl выше, чем у самок (Kanda, S. et al., 2008). У самок грызунов сексуально-диморфный паттерн экспрессии Kissl может быть изменен путем воздействия андрогенов в течение перинатального критического периода (Kauffman, A.S. et al., 2007). Передача сигналов Kisspeptin-Kisslr, по-видимому, является критической для преовуляторного всплеска ЛГ с максимальной экспрессией мРНК Kissl до всплеска ЛГ в AVPV (Smith, J.T. et al., 2006) и в яичнике (Castellano, J.M. et al., 2006). Более того, антисыворотка к кисспептину может блокировать скачок ЛГ у крысы, что свидетельствует о важности передачи сигналов кисспептина для генерации преовуляторного выброса ГнРГ / ЛГ (Kinoshita M. et al., 2005). Несмотря на этот вывод, может показаться, что передача сигналов kisspeptin-GnRH - это еще не все, поскольку мыши, не имеющие Kisslr, сохраняют способность демонстрировать скачок GnRH / LH в ответ на эстрадиол (Lee, D.K. et al., l999). Избыточные пути могут компенсировать отсутствие Kisslr (при замене половых стероидов

гонад) или, возможно, развиваются компенсаторные механизмы для «коррекции» генетического повреждения (Dungan, H.M. et al., 2007). Экспрессия мРНК Kiss1 подавляется как в ARC, так и в AVPV во время лактации (Yamada, S. et al., 2007), а экспрессия Kiss1 сезонно регулируется у некоторых млекопитающих (Mason, A.O. et al., 2007; Revel, F.G. et al., 2006) и рыб (Kanda, S. et al., 2008).

1.1.3. Кисспептин головного мозга и половое поведение у самцов крыс

Медиальная миндалина (MeA) является ключевой областью мозга в половом поведении. Поражения МеА подавляют половое поведение (Kondo, Y. et al., 1995), а степень поражения коррелирует с уменьшением полового поведения (Lehman, M.N. et al., 1980). Хемосигналы от самок в фазе эструса стимулируют половое поведение у самцов крыс (Kondo, Y. et al., 1995). Рецепторы андрогенов обнаруживаются в MeA, а тестостерон или дигидротестостерон необходимы для мотивации полового поведения у самцов крыс в присутствии самки в фазе эструса (Амстиславская, Т.Г. и др., 2002; Амстиславская, Т.Г. и др., 2003). Введение ан-дрогенов непосредственно в заднедорсальное ядро миндалины (MePD) не вызывает половое поведение без присутствия самки в эструсе (Bialy, M. et al., 2002), поэтому MePD может быть ответственным за возникновение мотивации полового поведения при активации обонятельными сигналами или хемосигналами.

Кисспептин (Kiss1) и его связь с половой функцией хорошо изучены в пе-редневентральном перивентрикулярном ядре и дугообразном ядре. Kiss1 и его рецептор (Kiss1r) имеют решающее значение для нормальной репродуктивной функции (Seminara, S.B. et al., 2008) и недавно были обнаружены в MePD, но их роль в половой функции в этой области не была изучена (Kim, J. et al., 2007; Lee, D.K. et al., 1999). Kiss1r нокаутные мыши-самцы не проявляют полового поведения, если их не стимулировать тестостероном (Kauffman, A.S. et al., 2007), и даже с тестостероном у мышей нет предпочтения партнера; они не могут расшифровать хемиосигналы. Интрацерибровентрикулярное введение киспептина-10 (kp-10) у самцов крыс в зависимости от дозы увеличивает содержание лютеинизирующего

гормона (ЛГ) и тестостерона в плазме крови (Thompson, E.L. et al., 2004). У мужчин внутривенная инфузия kp-54 стимулирует секрецию ЛГ и тестостерона (Dhil-lo, W.S. et al., 2005). Длительная инфузия КП-54 может реактивировать фотоинги-бированную гипоталамо-гипофизарную гонадную ось путем прямой стимуляции выделения гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) у хомяков-самцов (Ansel, L. et al., 2011).

Поэтому можем предположить, что Kissl участвует во влиянии MePD на половое поведение самцов крыс (Tissen, I.Yu. et al., 2020; Tissen, I. et al., 2019).

Существуют научные исследования, где изучали половое поведение у мышей самцов, а именно оценивалась половая мотивация. Самца мыши помещали в клетку, которая была разделена прозрачной перфорированной перегородкой. За перегородкой находилась самка в фазе эструса. Для определения особенностей полового поведения учитывали время нахождения самца у перегородки в попытках проникнуть через нее и число подходов к ней. Также измеряли уровень тестостерона в крови у мышей самцов. Эти результаты исследования продемонстрировали, что период присутствования у перегородки возрасло в 8 раз у мышей самцов, а величина тестостерона поднялся спустя 20 минут впоследствии прихода самки.

Таким образом, период пребывания самца у перегородки с самкой в фазе эструса продемонстрировал как показателем поведения половой активации Амстиславская, Т.Г. и др., 2004; Амстиславская, Т.Г. и др., 2003; Попова, Н.К. и др.,1998).

1.1.4. Половая дифференциация и система Kiss1: гормональные факторы и

факторы развития

Нейроны гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) являются последним общим каналом, через который мозг регулирует секрецию гипофизарных гонадо-тропинов, а следовательно, и все репродуктивные функции. Данные, накопленные за последние 5 лет, подтверждают мнение о том, что передача сигналов кис-

спептин-GPR54 напрямую регулирует секрецию GnRH (Никитина, И. Л. и др., 2014). В 2003 году несколько групп ученых сообщили, что у людей и мышей со спонтанными или генетически нацеленными мутациями в гене GPR54 обнаруживаются серьезные нарушения репродуктивной функции, в том числе задержка полового созревания, низкие уровни половых стероидов гонад, отсутствие сперматогенеза и овуляции, а также нарушение менструального цикла (Roux, N. et al., 2003; Funes, S. et al., 2003; Seminara, S.B. et al., 2003). Мутации и делеции GPR54 также связаны с пониженной секрецией лютеинизирующего гормона (LH) и фол-ликулостимулирующего гормона (FSH), что связано с дефицитом секреции GnRH (Kauffman, A.S. et al., 2007; Messager, S. et al., 2005; Seminara, S.B. et al., 2003; Semple, R.K. et al., 2005; Smith, J.T. et al., 2007); аналогичные нарушения репродуктивной функции недавно были также зарегистрированы для мышей с нокаутом Kissl (KO) Anglemont de Tassigny et al., 2007; Lapatto, R., X. et al., 2007). У грызунов, овец и приматов (включая людей) экзогенное применение кисспептина вызывает быстрое и значительное увеличение уровней ЛГ и ФСГ в плазме (Dhillo, W.S. et al., 2005; Kauffman, A.S. et al., 2007; Matsui, H. et al., 2004; Shahab, M. et al., 2005). Хотя GPR54 экспрессируется как в гипофизе, так и в нейронах GnRH (Irwig, M.S. et al., 2005; Messager, S. et al., 2005), данные свидетельствуют о том, что стимуляция кисспептином секреции гонадотропина отражает прямую активацию нейронов GnRH, а не гонадотропов гипофиза. Секреция GnRH регулируется половыми стероидами (то есть положительной и отрицательной обратной связью), но клеточные и молекулярные механизмы, лежащие в основе этой регуляции, не совсем известны. Нейроны GnRH не экспрессируют рецептор эстрогена а (ERa) или рецептор андрогена (AR) (Herbison, A.E. et al., 2005), которые, как считается, опосредуют эффекты стероидной обратной связи, что позволяет предположить, что другие чувствительные к стероидам нейроны «вверх по течению» от нейронов GnRH получают и передают сигналы стероидной обратной связи на репродуктивную ось. Последние данные свидетельствуют о том, что гипоталами-ческие нейроны Kissl являются этими нейронами, чувствительными к стероидам. У грызунов практически все нейроны гипоталамуса Kissl экспрессируют ERa и

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Магаррамова Лейла Араслан кызы, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Амстиславская, Т.Г. Влияние генотипа на поведенческую и гормональную компоненты половой активации самцов мышей / Т.Г. Амстиславская, М.В. Храпова // Бюл. эксперим. биол. мед. - 2002. - Т. 133 - С.548-551.

2. Амстиславская, Т.Г. Возрастные аспекты сексуального поведения самцов крыс с различным темпом старения / Т. Г. Амстиславская, Д. В. Гладких, И.И. Белоусова // Журн. высш. нерв. деят. им. И.П. Павлова. - 2010. - Т. 60, №5 -С.552-559.

3. Амстиславская, Т.Г. Метаболизм серотонина в мозге при половой мотивации и активации гипоталамо-гипофизарно-семенниковой системы мышей / Т.Г. Амстиславская, Н.К. Попова // Журн. Высш. Нерв. Деят. - 2001. - Т. 51, №5 - С.592-597.

4. Амстиславская, Т.Г. Половая активация самцов крыс: поведение и гормональный ответ / Т.Г. Амстиславская, К.В. Осипов // Бюллетень СО РАМН.

- 2003. - №3 - С. 112-114.

5. Амстиславская, Т.Г. Половая активация самцов мышей: влияние генотипа и эмоционального стресса // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. -2004. - Т. 90, №8 - С.81.

6. Амстиславская, Т.Г. Роль отдельных типов серотониновых рецепторов в индуцированной присутствием самки активации гипофизарно-семенникового комплекса мышей / Т.Г. Амстиславская, Н.К. Попова

// Проблемы эндокринологии. - 2003. - №6 - С.53-56.

7. Булыгина, В.В. Влияние социальной изоляции в ювенильном периоде на половую активацию у взрослых крыс / В.В. Булыгина, Т.Г. Амстиславская, Л.Н. Маслова // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. - 2005. - Т. 91, № 11

- С.1356-1365.

8. Белоусова, И.И. Возрастные аспекты репродуктивной функции самцов крыс с обычным и ускоренным темпом старения / И.И. Белоусова, Д.В.

Гладких, А.И Железова, Н.А. Стефанова, Н.Г. Колосова, Т.Г. Амстиславская // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. - 2009. - Т. 95, №11 - С.1258-1267.

9. Булыгина, В.В. Влияние хронического стресса в препубертатном периоде и при половой активации у взрослых самцов крыс / В.В. Булыгина, Т.Г. Амстиславская, Л.Н. Маслова, Н.К. Попова // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. - 2001. - Т. 87, №7 - С.945-952.

10. Кузнецова, Е.Г. Влияние инъекций физиологического раствора в неонатальном периоде на уровень тревожности и половую мотивацию самцов мышей / Е.Г. Кузнецова, Ю.А. Скринская, Т.Г. Амстиславская, В.В. Булыгина, Н.К. Попова, Н.К. // Журн. Высш. Нерв. Деят. - 2006. - Т.56, №4 - С.470-477.

11. Лебедев, А.А. Влияние антогониста рецепторов кортиколиберина астрессина на агрессию и тревожно-фобическое состояние у самцов крыс,выращенных в социальной изоляции / А.А. Лебедев, А.Г. Пшеничная, Н.Д. Якушина, Е.Р. Бычков, П.Д. Шабанов // Обз. по клин. фармакол. и лек. терапии. -2017. - Т.15, №3. - С.38-47.

12. Лебедев, А.А. Самостимуляция латерального гипоталамуса пороговой силой тока вызывает эмоциональное переедание в условиях пищевой самоде-привации у сытых крыс: роль орексиновой и дофаминергической систем мозга / А.А. Лебедев, Ю.А. Бессолова, Н.С. Ефимов, Е.Р. Бычков, И.В. Карпова, И.Ю. Тиссен, Л.А. Магаррамова, Г.П. Косякова, В.В. Русановский, П.Д. Шабанов // Обз. по клин. фармакол. и лек. терапии. - 2021. - Т. 19, №4. - С. 417-429.

13. Лебедев, А.А. Фармакологический и биохимический анализ участия пептидной системы грелина в поведенческих проявлениях игровой зависимости у крыс / А.А. Лебедев, П.П. Хохлов, Н.Д. Якушина, К.Е. Грамота, П.Д. Шабанов и др. // Обз. по клин. фармакол. и лек. терапии. - 2019. - Т.82, №6. - С.16-20.

14. Никитина, И. Л. Кисспептины в физиологии и патологии полового развития — новые диагностические и терапевтические возможности / И. Л. Никитина, А. А. Байрамов, Ю. Н. Ходулева, П. Д. Шабанов // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2014. - Т. 12 - С.3-4.

15. Попова, Н.К. Половая мотивация самцов мышей, индуцированная присутствием самки / Н.К. Попова, Т.Г. Амстиславская, С. А. Кучерявый // Журн. Высш. Нерв. Деят. - 1998. - Т. 46, №1 - С.84-90.

16. Пошивалов, В.П. Патологические последствия социальной изоляции у людей и животных: обзор литературы и собственные экспериментальные наблюдения / В.П. Пошивалов / Деп. в ВИНИТИ. - 1977. - №2357 - С.77. - 34 с.

17. Пошивалов, В.П. Последствия зоосоциальной изоляции в зависимости от индивидуальных особенностей животных / В.П. Пошивалов // Журн. высш. нервн. деят. - 1978. - Т.28. - С.438-455.

18. Пошивалов, В.П. Экспериментальная психофармакология агрессивного поведения / В.П. Пошивалов // Наука. - 1986. - С.173.

19. Пошивалов, В.П. Этологический атлас для фармакологических исследований на лабораторных грызунах / В.П. Пошивалов // Деп. в ВИНИТИ. -1978. - С.3164- 3178.

20. Сташина, Е.В. Изменение мотивационного компонента половой функции у потомств крыс после пренатального воздействия холинотропных препаратов / Е.В. Сташина, А.О. Зеленер, А.А. Байрамов, П.Д. Шабанов // Обз. по клин. фармакол. и лек. терапии. - 2020. - Т.18, №1. - С.29-36.

21. Тибейкина, М.А. Влияние различных стрессоров на половую активацию самцов мышей / М.А. Тибейкина, Т.Г. Амстиславская, В.В. Булыгина, Е.Г. Кузнецова, К.В. Осипов // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. - 2004. - Т. 90, №8 - С.99-100.

22. Тихонова, М.А. Использование модели половой активации для фе-нотипирования самцов линий мышей и крыс с закрепленными селекцией нарушениями поведения / М.А. Тихонова, Т.Г. Амстиславская // Вавиловский журнал генетики и селекции. - 2015. - Т. 19, № 4 - С.413-419.

23. Шабанов, П.Д. Фармакология пептидных механизмов игрового поведения у крыс / П.Д. Шабанов, Н.Д. Якушина, А.А. Лебедев // Вопросы наркологии. - 2020. - Т.187, № 4. - С.24-44.

24. Ярмолинская, М.И. Значение кисспептина в регуляции функции репродуктивной системы / М.И. Ярмолинская, Н.Ф. Ганбарли, Э.К. Айламазян // Актуальные проблемы здравоохранения. - 2016. - Т. 15, № 6 - С.4-18

25. Abbara, A. Efficacy of kisspeptin-54 to trigger oocyte maturation in women at high risk of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) during in vitro fertilization (IVF) therapy / A. Abbara et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 2015. - Vol. 100 -P.3322-3331.

26. Abbara, A. Kisspeptin receptor agonist has therapeutic potential for female reproductive disorders / A. Abbara, P. C. Eng, S.A. Clarke et al. // J Clin Invest. -2020. - Vol.130 - P. 6739-6753.

27. Adachi, S. Involvement of anteroventral periventricular metas-tin/kisspeptin neurons in estrogen positive feedback action on luteinizing hormone release in female rats / S. Adachi, S. Yamada, Y. Takatsu et al. // J Reprod Dev. - 2007. - Vol. 53 - P.367-378.

28. Amodei, R. Role for Kisspeptin and Neurokinin B in Regulation of Luteinizing Hormone and Testosterone Secretion in the Fetal Sheep / R. Amodei, K. Grib-bin, W. He et al. // Endocrinology. - 2020. - Vol.161 - P.1-13.

29. Anglemont de Tassigny, X. Hypogonadotropic hypogonadism in mice lacking a functional Kiss1 gene / X. d'Anglemont de Tassigny, L.A. Fagg, J.P. Dixon et al. // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2007. - Vol. 104 - P.10714-10719.

30. Ansel, L. Peripheral kisspeptin reverses short photoperiod-induced gon-adal regression in Syrian hamsters by promoting GNRH release / L. Ansel, A.H. Bentsen, C. Ancel et al. // Reproduction. - 2011. - Vol. 142 - P.417-425.

31. Baum, M.J. Sex difference in attraction thresholds for volatile odors from male and estrous female mouse urine / M.J. Baum, E.B. Keverne // Horm Behav. -2002. - Vol. 41 - P.213-219.

32. Bilban, M. Kisspeptin-10, a KiSS-1/metastin-derived decapeptide, is a physiological invasion inhibitor of primary human trophoblasts / M. Bilban, N. Ghaffa-ri-Tabrizi, E. Hintermann et al. // Cell Sci. - 2004. - Vol. 117 - P.1319-1328.

33. Bialy, M. Androgen implants in medial amygdala briefly maintain non-contact erection in castrated male rats / M. Bialy, B.D Sachs // Horm. Behav. - 2002. -Vol. 42 - P.345-355.

34. Bodo, C. Androgen receptor is essential for sexual differentiation of responses to olfactory cues in mice / C. Bodo, E.F. Rissman // Eur J Neurosci. - 2007. -Vol. 25 - P.2182-2190.

35. Breedlove, S.M. Masculinization of the female rat spinal cord following a single neonatal injection of testosterone propionate but not estradiol benzoate / S.M. Breedlove, C.D. Jacobson, R.A. Gorski et al. // Brain Res. - 1982. - Vol. 237 - P.173-181.

36. Bhasin, S. Testosterone therapy in men with hypogonadism / S. Bhasin, J.P. Brito, G.R. Cunningham et al. // An Endocrine Society clinical practice guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2018. - Vol. 103 - P.1715-1744.

37. Blanchard, R. J. Animal models of social stress: effects on behavior and brain neurochemical systems / R. J. Blanchard, C. R. McKittrick, D. C. Blanchard et al. // Physiology and behavior. - 2001. - Vol. 73 - P.261-271.

38. Caraty, A. Evidence that the mediobasal hypothalamus is the primary site of action of estradiol in inducing the preovulatory gonadotropin releasing hormone surge in the ewe / A. Caraty, C. Fabre-Nys, B. Delaleu et al. // Endocrinology. - 1998. -Vol. 139 - P. 1752-1760.

39. Castellano, J.M. Expression of KiSS-1 in rat ovary: putative local regulator of ovulation? / J.M. Castellano, M. Gaytan, J. Roa et al. // Endocrinology. - 2006. -Vol. 147 - P.4852-4862.

40. Chianese, R. Kisspeptin drives germ cell progression in the anuran amphibian Pelophylax esculentus: a study carried out in ex vivo testes / R. Chianese, V. Ciaramella, S. Fasano et al. // General and Comparative Endocrinology. - 2015. -Vol. 211 - P.81-91.

41. Clarke, I.J. Cells of the arcuate nucleus and ventromedial nucleus of the ovariectomized ewe that respond to oestrogen: a study using Fos immunohistochemistry

/ I.J. Clarke, S. Pompolo, C.J. Scott et al. // J Neuroendocrinol. - 2001. - Vol. 13 -P.934-941.

42. Clarkson, J. Hypothalamic control of the male neonatal testosterone surge / J. Clarkson, A.E. Herbison // Endocrinology. - 2016. - Vol. 371 - P.1688.

43. Clarkson, J. Kisspeptin-GPR54 signaling is essential for preovulatory gonadotropin-releasing hormone neuron activation and the luteinizing hormone surge / J. Clarkson, X. d'Anglemont de Tassigny, A.S. Moreno et al. // J Neurosci. - 2008. -Vol. 28 - P.8691-8697.

44. Clarkson, J. Postnatal development of kisspeptin neurons in mouse hypothalamus; sexual dimorphism and projections to gonadotropin-releasing hormone (GnRH) neurons / J. Clarkson, A.E. Herbison // Endocrinology. - 2006. - Vol. 147 -P.5817-5825.

45. Cooke, B.M. Both estrogen receptors and androgen receptors contribute to testosterone-induced changes in the morphology of the medial amygdala and sexual arousal in male rats / B.M. Cooke, S.M. Breedlove, C.L. Jordan // Horm. Behav. -2003. - Vol. 43 - P.336-346.

46. Couse, J.F. Estrogen receptor null mice: what have we learned and where will they lead us? / J.F. Couse, K.S. Korach // Endocr Rev. - 1999. - Vol. 20 -P.358-417.

47. Csabafi, K. Effects of kisspeptin-13 on the hypothalamic-pituitary-adrenal axis, thermoregulation, anxiety and locomotor activity in rats / K. Csabafi, M. Jaszberenyi, Z. Bagosi et al. // Brain Res. - 2013. - Vol. 241 - P.56-61.

48. Dhillo, W.S. Kisspeptin-54 stimulates the hypothalamic-pituitary gonadal axis in human males / W.S. Dhillo, O.B. Chaudhri, M. Patterson et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. - Vol. 90 - P.6609-6615.

49. Dungan, H.M. Role of kisspeptin-GPR54 signaling in the negative and positive feedback control of GnRH/LH secretion in the mouse / H.M. Dungan, M.L. Gottsch, J.K. Lawhorn et al. // 89th Annual Meeting of the Endocrine Society. - 2007. -P.2

50. Dungan, H.M. The role of kisspeptin-GPR54 signaling in the tonic regulation and surge release of gonadotropin-releasing hormone/luteinizing hormone / H.M. Dungan, M.L. Gottsch, H. Zeng et al. // J. Neurosc. - 2007. - Vol. 27 - P.12088-12095.

51. Estrada, K.M. Elevated KiSS-1 expression in the arcuate nucleus prior to the cyclic preovulatory gonadotrophin-releasing hormone/lutenising hormone surge in the ewe suggests a stimulatory role for kisspeptin in oestrogen-positive feedback / K.M. Estrada, C.M. Clay, S. Pompolo et al. // Neuroendocrinol. - 2006. - Vol. 18 -P.806-809.

52. Funes, S. The KiSS-1 receptor GPR54 is essential for the development of the murine reproductive system / S. Funes, J.A. Hedrick, G. Vassileva et al. // Bio-chem Biophys Res Commun. - 2003. - Vol. 312 - P.1357-1363.

53. Ferin, M. Location of intrahypothalamic estrogen-responsive sites influencing LH secretion in the female Rhesus monkey / M. Ferin, P.W. Carmel, E.A. Zimmerman et al. // Endocrinology. - 1974. - Vol. 95 - P. 1059-1068.

54. Goodman, R.L. Neuroendocrine control of the ovarian cycle of the sheep / R.L. Goodman, J.D. Neill // Knobil and Neill's Physiology of Reproduction Elsevier. - 2006. - Vol. 3 - P.2389-2448.

55. Goodman, R.L. The site of the positive feedback action of estradiol in the rat / Endocrinology. - 1978. - Vol. 102 - P.151-159.

56. Gottsch, M.L. A role for kisspeptins in the regulation of gonadotropin secretion in the mouse / M.L. Gottsch, M.J. Cunningham, J.T. Smith et al. / Endocrinology. - 2004. - Vol. 145 - P.4073-4077.

57. Goubillon, M. Localization of estrogen-receptive neurons projecting to the GnRH neuron-containing rostral preoptic area of the ewe / M. Goubillon, B. Delaleu, Y. Tillet et al. // Neuroendocrinology. - 1999. - Vol. 70 - P.228-236.

58. Guillamon, A. Sex differences in the vomeronasal system / A. Guil-lamon, S. Segovia // Brain Res Bull. - 1997. - Vol. 44 - P.377-382.

59. Gutierrez-Pascual, E. Direct pituitary effects of kisspeptin: activation of gonadotrophs and somatotrophs and stimulation of luteinising hormone and growth hormone secretion / E. Gutierrez-Pascual, A.J. Martinez-Fuentes, L. Pinilla et al. // J Neuroendocrinol. - 2007. - Vol. 19 - P.521-530.

60. Hesling, C. In vivo and in situ modulation of the expression of genes involved in metastasis and angiogenesis in a patient treated with topical imiquimod for melanoma skin metastases / C. Hesling, M. D'Incan, S. Mansard, Y.J. Bignon et al. // Br J Dermatol. - 2004. - Vol. 150 - P.761-767.

61. Han, S.K. Activation of gonadotropin-releasing hormone neurons by kisspeptin as a neuroendocrine switch for the onset of puberty / S.K. Han, M.L. Gottsch, K.J. Lee et al. // J Neurosci. - 2005. - Vol. 25 - P.11349-11356.

62. Herbison, A.E. Physiology of the gonadotropin-releasing hormone neuronal network / A.E. Herbison, J.D. Neill // Knobil and Neill's Physiology of Reproduction Elsevier. - 2006. - Vol. 3 - P.1415-1482.

63. Hernández-Hernández, J.M. Kisspeptin Stimulates the Pulsatile Secretion of Luteinizing Hormone (LH) during Postpartum Anestrus in Ewes Undergoing Continuous and Restricted Suckling / J.M. Hernández-Hernández, G.B. Martin, C. M. Becerril-Pérez et al. // Animals (Basel). - 2021. - Vol.11 - P.1-8.

64. Horikoshi, Y. Dramatic elevation of plasma metastin concentrations in human pregnancy: Metastin as a novel placenta-derived hormone in humans / Y. Hori-koshi, H. Matsumoto, Y. Takatsu et al. // J Clin Endocr Metab. - 2003. - Vol. 88 -P.914-919.

65. Hsu, M.C. Kisspeptin modulates fertilization capacity of mouse spermatozoa / M.C. Hsu, J.Y. Wang, Y.J. Lee // Reproduction. - 2014. - Vol. 147 - P.835-845.

66. Hunjan, T. Clinical translational studies of kisspeptin and neurokinin B / T. Hunjan, A. Abbara // Semin Reprod Med. - 2019. - Vol. 37 - P.119-124.

67. Ibos, K.E. Kisspeptin-8 Induces Anxiety-Like Behavior and Hypoloco-motion by Activating the HPA Axis and Increasing GABA Release in the Nucleus Accumbens in Rats / K.E. Ibos, É. Bodnár, Z. Bagosi et al. // Biomedicines. - 2021. -Vol. 25 - P.9-112.

68. Irwig, M.S. Kisspeptin Activation of Gonadotropin Releasing Hormone Neurons and Regulation of KiSS-1 mRNA in the Male Rat / M.S. Irwig, G.S. Fraley, J.T. Smith et al. // Neuroendocrinology. - 2005. - Vol. 80 - P.264-272.

69. Janneau, J.L. Transcriptional expression of genes involved in cell invasion and migration by normal and tumoral trophoblast cells / J.L. Janneau, J. Maldona-do-Estrada, G. Tachdjian et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 2002. - Vol. 87 - P.5336-5339.

70. Jayasena, C.N. Kisspeptin-54 triggers egg maturation in women undergoing in vitro fertilization / C.N. Jayasena et al. // J Clin Invest. - 2014.- Vol. 124 -P.3667-3677.

71. Kanda, S. Identification of KiSS-1 Product Kisspeptin and Steroid-Sensitive Sexually-Dimorphic Kisspeptin neurons in Medaka (Oryzias latipes) / S. Kanda, Y. Akazome, T. Matsunaga et al. // Endocrinology. - 2008. - Vol. 149 - P.2467-2476.

72. Katz, R. Effects of a natural volume overload state (pregnancy) on left ventricular performance in normal human subjects / R. Katz, J.S. Karliner, R. Resnik // Circulation. - 1978. - Vol. 58 - P.434-441.

73. Kauffman, A.S. Sexual differentiation of Kiss1 gene expression in the brain of the rat / A.S. Kauffman, M.L. Gottsch, J. Roa et al. // Endocrinology. - 2007. -Vol. 148 P.1774-1783.

74. Kauffman, A.S. The kisspeptin receptor GPR54 is required for sexual differentiation of the brain and behavior / A.S. Kauffman, J.H. Park, A.A. McPhie-Lalmansingh et al. // J. Neurosci. - 2007. - Vol. 27 - P.8826-8835.

75. Kavoussi, P.K. Clinical Urologic Endocrinology / P.K. Kavoussi, R.A. Costabile, A.S. Salonia // Springer. - 2013. - Vol. 73 - P.27-51.

76. Kim, J. Regulation of Kiss1 expression by sex steroids in the amygdala of the rat and mouse / J. Kim, S.J. Semaan, D.K. Clifton et al. // Endocrinology. - 2011. - Vol. 152 - P.2020-2030.

77. Kinoshita M. Involvement of central metastin in the regulation of pre-ovulatory luteinizing hormone surge and estrous cyclicity in female rats / M. Kinoshita, H. Tsukamura, S. Adachi et al. // Endocrinology. - 2005. - Vol. 146 - P.4431-4436.

78. Kondo, Y. Functional association between the medial amygdala and the medial preoptic area in regulation of mating behavior in the male rat / Y. Kondo, Y. Arai // Physiol. Behav. - 1995. - Vol. 57 - P.69-73.

79. Kondo, Y. Importance of the medial amygdala in rat penile erection evoked by remote stimuli from estrous females / Y. Kondo, B.D. Sachs, Y. Sakuma // Behav. Brain Res. - 1997. - Vol. 88 - P.153-160.

80. Kotani, M. The metastasis suppressor gene KiSS-1 encodes kisspeptins, the natural ligands of the orphan G protein-coupled receptor GPR54 / M. Kotani, M. Detheux, A. Vandenbogaerde et al. // J Biol Chem. - 2001. - Vol. 276 - P.34631-34636.

81. Lapatto, R. Kiss1-/- mice exhibit more variable hypogonadism than Gpr54-/- mice / R. Lapatto, J.C. Pallais, D. Zhang et al. // Endocrinology. - 2007. -Vol. 148 - P. 4927-4936.

82. Lee, D.K. Discovery of a receptor related to the galanin receptors / D.K Lee, T. Nguyen, G.P. O'Neil et al. // FEBS Lett. - 1999. - Vol. 446 - P.103-107.

83. Lee, J.H. Identification of highly expressed genes in metastasis-suppressed chromosome 6/human malignant melanoma hybrid cells using subtractive hybridization and differential display / J.H. Lee, D.R. Welch // Int J Cancer. - 1997. -Vol. 71 - P.1035-1044.

84. Lee, J.H. KiSS-1, a novel human malignant melanoma metastasis-suppressor gene / J.H. Lee, M.E. Miele, D.J. Hicks et al. // Natl Cancer Inst. - 1996. -Vol. 88 - P.1731-1737.

85. Lehman, M.N. Medial nucleus of the amygdala mediates chemosensory control of male hamster sexual behavior / M.N Lehman, S.S. Winans, J.B. Powers // Science. - 1980. - Vol. 210 - P.557-560.

86. Le, W.W. Periventricular preoptic area neurons coactivated with luteinizing hormone (LH)-releasing hormone (LHRH) neurons at the time of the LH surge are LHRH afferents / W.W. Le, K.A. Berghorn, S. Rassnick et al. // Endocrinology. - 1999. - Vol. 140 - P.510-519.

87. Le, W.W. Progesterone blockade of a luteinizing hormone surge blocks luteinizing hormone-releasing hormone Fos activation and activation of its preoptic area afferents / W.W. Le, B. Attardi, K.A. Berghorn, J. Blaustein et al. // Brain Res. - 1997. -Vol. 778 - P.272-280.

88. Lippincott, M.F. Assessing Sex Steroid Influence on Kisspeptin Responsiveness in Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism / M.F. Lippincott, K. Nguyen, A. Delaney et al. // J Endocr Soc. - 2018. - Vol.2 - P. 1293-1305.

89. Maguire, J. J. Inotropic action of the puberty hormone kisspeptin in rat, mouse and human: cardiovascular distribution and characteristics of the kisspeptin receptor / J. J. Maguire, H.R. Kirby, E.J. Mead et al. // PLoS One. - 2011. - Vol. 6 -P.27601.

90. Maguire, J.J. [Pyr(1)]Apelin-13 Identified as the Predominant Apelin Isoform in the Human Heart Vasoactive Mechanisms and Inotropic Action in Disease / J.J. Maguire, M.J. Kleinz, S.L. Pitkin et al. // Hypertension. - 2009. - Vol. 54 - P.598-U296.

91. Mason, A.O. Suppression of kisspeptin expression and gonadotropic axis sensitivity following exposure to inhibitory day lengths in female Siberian hamsters / A.O. Mason, T.J. Greives, M.A. Scotti et al. // Horm Behav. - 2007. - Vol. 52 - P.492-498.

92. Matsui, H. Peripheral administration of metastin induces marked gonadotropin release and ovulation in the rat / H. Matsui, Y. Takatsu, S. Kumano // Biochem Biophys Res Commun. - 2004. - Vol. 320 - P. 383-388.

93. Mead, E.J. Kisspeptins are novel potent vasoconstrictors in humans, with a discrete localization of their receptor, G protein-coupled receptor 54, to atherosclerosis-prone vessels / E.J. Mead, J.J. Maguire, R.E. Kuc // Endocrinology. - 2007. - Vol. 148 - P.140-147.

94. Mei, H. Does Kisspeptin Signaling have a Role in the Testes? / H. Mei, J. Doran, V. Kyle et al. // Front Endocrinol (Lausanne). - 2013. - Vol. 4 - P.198.

95. Messager, S. Kisspeptin directly stimulates gonadotropin-releasing hormone release via G protein-coupled receptor 54 / S. Messager, E.E. Chatzidaki, D. Ma et al. // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2005. - Vol. 102 - P.1761-1766.

96. Mirone, V. European Association of Urology Position Statement on the role of the urologist in the management of male hypogonadism and testosterone therapy / V. Mirone, F. Debruyne, G. Dohle et al. // Eur. Urol. - 2017. - Vol. 72 - P.164-167.

97. Muir, A.I. AXOR12, a novel human G protein-coupled receptor, activated by the peptide KiSS-1 / A.I. Muir, L. Chamberlain, N.A. Elshourbagy, et al. // J Biol Chem. - 2001. - Vol. 276 - P.28969-28975.

98. Mulhall, J.P. Evaluation and management of testosterone deficiency / J.P. Mulhall, L.W. Trost, R.E. Brannigan // AUA guideline. J. Urol. - 2018. - Vol. 200 -P.423-432.

99. Navarro, V.M. Developmental and hormonally regulated messenger ribonucleic acid expression of KiSS-1 and its putative receptor, GPR54, in rat hypothalamus and potent luteinizing hormone-releasing activity of KiSS-1 peptide / V.M. Navarro, J.M. Castellano, R. Fernandez-Fernandez et al. // M. Endocrinology. - 2004. -Vol. 145 - P.4565-4574.

100. Navarro, V.M. Characterization of the potent luteinizing hormone-releasing activity of KiSS-1 peptide, the natural ligand of GPR54 / V.M. Navarro, J.M. Castellano, R. Fernandez-Fernandez et al. // Endocrinology. - 2005. - Vol. 146 -P.156-163.

101. Navarro, V.M. Effects of KiSS-1 peptide, the natural ligand of GPR54, on follicle-stimulating hormone secretion in the rat / V.M. Navarro, J.M. Castellano, R. Fernandez-Fernandez et al. // Endocrinology. - 2005. - Vol. 146 - P.1689-1697.

102. Ohtaki, T. Metastasis suppressor gene KiSS-1 encodes peptide ligand of a G-protein-coupled receptor / T. Ohtaki, Y. Shintani, S. Honda et al. // Nature. - 2001. - Vol. 411 - P.613-617.

103. Pinto, F.M. Characterization of the kisspeptin system in human spermatozoa / F.M. Pinto, A. Cejudo-Roman, C.G. Ravina et al. // Int J Androl. - 2012. - Vol. 35 - P.63-73.

104. Ramzan, F. Qureshi I. Z. Intraperitoneal kisspeptin-10 administration induces dose-dependent degenerative changes in maturing rat testes / F. Ramzan // Life Sciences. - 2011. - Vol. 88 - P.246-256.

105. Redfern, W.S. A re-evaluation of the role of alpha 2-adrenoceptors in the anxiogenic effects of yohimbine, using the selective antagonist delequamine in the rat / W.S. Redfern, A. Williams // J Pharmacol. - 1995. - Vol. 216 - P.2081- 2089.

106. Revel, F.G. Kisspeptin mediates the photoperiodic control of reproduction in hamsters / F.G. Revel, M. Saboureau, M. Masson-Pevet et al. // Curr Biol. -2006. - Vol. 16 - P.1730-1735.

107. Richard, N. KiSS-1 and GPR54 genes are co-expressed in rat gonado-trophs and differentially regulated in vivo by oestradiol and gonadotrophin-releasing hormone / N.Richard, G. Galmiche, S. Corvaisier et.al. // J Neuroendocrinol. - 2008. -Vol. 20 - P.381-393.

108. Roa, J. Opposite Roles of Estrogen Receptor (ER) {alpha} and ER {beta} in the Modulation of Luteinizing Hormone Responses to Kisspeptin in the Female Rat: Implications for the Generation of the Preovulatory Surge / J. Roa, E. Vigo, J.M. Castellano et al. // Endocrinology. - 2008. - Vol. 149 - P. 1627-1637.

109. Rometo, A.M. Hypertrophy and Increased Kisspeptin Gene Expression in the Hypothalamic Infundibular Nucleus of Postmenopausal Women and Ovariecto-mized Monkeys / A.M. Rometo, S.J. Krajewski, M.L. Voytko et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 2007.- Vol. 92 - P.2744-2750.

110. Roux, N. Hypogonadotropic hypogonadism due to loss of function of the KiSS1-derived peptide receptor GPR54 / N. de Roux, E. Genin, J.C. Carel et al. // Proc Natl Acad Sci U S A - 2003. - Vol. 100 - P.10972-10976.

111. Sawyer, I. The vasoactive potential of kisspeptin-10 in the peripheral vasculature / I. Sawyer, S.J. Smillie, J.V. Bodkin // PLoS One. - 2011. - Vol. 6 -P.14671.

112. Scott, C.J. Hypothalamic sites of action for testosterone, dihydrotestosterone, and estrogen in the regulation of luteinizing hormone secretion in male sheep / C.J.

Scott, D.E. Kuehl, S.A. Ferreira et al. // Endocrinology. - 1997. - Vol. 138 - P.3686-3694.

113. Selvaraj, S. Subcutaneous administration of Kissl pentadecapeptide accelerates spermatogenesis in prepubertal male chub mackerel (Scomber japoni-cus) Comparative Biochemistry and Physiology / S. Selvaraj, H. Ohga, M. Nyuji et al. // A Molecular and Integrative Physiology. - 2013. - Vol. 166 - P. 228-236.

114. Seminara, S.B. Kisspeptin and GPR54: discovery of a novel pathway in reproduction / S.B. Seminara, W.F. Crowley // Jr. J. Neuroendocrinol. - 2008. - Vol. 20 - P.727-731.

115. Seminara, S.B. The GPR54 gene as a regulator of puberty / S.B. Seminara, S. Messager, E.E. Chatzidaki et al. // N Engl J Med. - 2003. - Vol. 349 - P.1614-1627.

116. Semple, R.K. Two novel missense mutations in g protein-coupled receptor 54 in a patient with hypogonadotropic hypogonadism / R.K. Semple, J.C. Achermann, J. Ellery et al. // Endocrinol Metab. - 2005. - Vol. 90 - P.1849-1855.

117. Shahab, M. Increased hypothalamic GPR54 signaling: a potential mechanism for initiation of puberty in primates / M. Shahab, C. Mastronardi, S.B. Seminara et al. // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2005. - Vol. 102 - P.2129-2134.

118. Shibata, M. Evidence that down regulation of hypothalamic KiSS-1 expression is involved in the negative feedback action of testosterone to regulate luteinis-ing hormone secretion in the adult male rhesus monkey / M. Shibata, R.L. Friedman, S. Ramaswamy et al. // J Neuroendocrinol. - 2007. - Vol. 19 - P.432-438.

119. Simerly, R.B. Hormonal control of the development and regulation of tyrosine hydroxylase expression within a sexually dimorphic population of dopaminergic cells in the hypothalamus / R.B. Simerly // Brain Res Mol Brain Res. - 1989. - Vol. 6 -P.297-310.

120. Smith, E.R. Location of feedback receptors: effects of intracranially implanted steroids on plasma LH and LRF response / E.R Smith, J.M. Davidson // Endocrinology. - 1974. - Vol. 95 - P.1566-1573.

121. Smith, J.T. Differential regulation of KiSS-1 mRNA expression by sex steroids in the brain of the male mouse / J.T Smith, H.M. Dungan, E.A. Stoll et al. // Endocrinology. - 2005. - Vol. 146 - P.2976-2984.

122. Smith, J.T. Evidence That Pituitary Gonadotropes Are Not a Major Target of Kisspeptin / J.T. Smith, A. Pereira, A. Rao et al. // 89th Annual Meeting of the Endocrine Society. - 2007. - P.391-393.

123. Smith, J.T. Kiss1 gene expression in the brain of the female mouse / J.T Smith, M.J. Cunningham, E.F. Rissman, D.K. Clifton et al. // Regulation of Endocrinology. - 2005. - Vol. 146 - P.3686-3692.

124. Smith, J.T. KiSS-1 messenger ribonucleic acid expression in the hypothalamus of the ewe is regulated by sex steroids and season / J.T. Smith, C.M. Clay, A. Caraty et al. // Endocrinology. - 2007. - Vol. 148 - P. 1150-1157.

125. Smith, J.T. KiSS-1 neurones are direct targets for leptin in the ob/ob mouse / J.T. Smith, B.V. Acohido, D.K. Clifton et al. // J Neuroendocrinol. - 2006. -Vol. 18 P.298-303.

126. Smith, J.T. Kiss1 neurons in the forebrain as central processors for generating the preovulatory luteinizing hormone surge / J.T Smith, S.M. Popa, D.K. Clifton et al. // J Neurosci. - 2006. - Vol. 26 - P.6687-6694.

127. Smith, J.T. Kisspeptin is present in ovine hypophysial portal blood, but does not increase during the preovulatory luteinizing hormone surge: Evidence that gonadotropes are not direct targets of kisspeptin in vivo / J.T. Smith, A. Rao, A. Pereira et al. // J. Endocrinology. - 2007. - Vol. 149 - P. 1951-1959.

128. Smith, J.T. Regulation of Kiss1 gene expression in the brain of the female mouse / Smith, J.T, M.J. Cunningham, E.F. Rissman // Endocrinology. - 2005. -Vol. 146 - P.3686-3692.

129. Stephens, S.B. Regulation and Possible Functions of Kisspeptin in the Medial Amygdala / S.B. Stephens, A.S. Kauffman // Front Endocrinol (Lausanne). -2017. - Vol.8 - P. 1-6.

130. Suzuki, S. Direct kisspeptin-10 stimulation on luteinizing hormone secretion from bovine and porcine anterior pituitary cells / S. Suzuki, H. Kadokawa, T. Hashizume // Anim Reprod Sci. - 2007. - Vol.103 - P.360-365.

131. Telegdy, G. The action of kisspeptin-13 on passive avoidance learning in mice. Involvement of transmitters / G. Telegdy, A Adamik // Behav Brain Res. -2013. - Vol. 15 - P.243-300.

132. Teles, M.G. A GPR54-activating mutation in a patient with central precocious puberty / M.G. Teles, S.D. Bianco, V.N. Brito et al. // N Engl J Med. - 2008. -Vol. 358 - P.709-715.

133. Terasawa, E. A role for medial preoptic nucleus on afternoon of proes-trus in female rats / E. Terasawa, S.J. Wiegand, W.E. Bridson et al. // J Physiol. - 1980. - Vol. 238 - P.533-539.

134. Thompson, E.L. Central and peripheral administration of kisspeptin-10 stimulates the hypothalamic-pituitary-gonadal axis / E.L.Thompson, M.Patterson, K.G. Murphy et al. // J. Neuroendocrinol. - 2004.- Vol. 16 - P.850-858.

135. Thompson, E. L. Chronic subcutaneous administration of kisspeptin-54 causes testicular degeneration in adult male rats / E. L. Thompson, K.G. Murphy, M. Patterson et al. // American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism. -2006. - Vol. 291 - P.1074-1082.

136. Thompson, E. L. Kisspeptin-54 at high doses acutely induces testicular degeneration in adult male rats via central mechanisms / E. L. Thompson, V. Amber, G. Stamp et al. // British Journal of Pharmacology. - 2009. - Vol. 156 - P.609-625.

137. Tissen, I.Yu. Effect of hormonal and non-hormonal correctors on sexual motivation in rats after chronic social isolation / I.Yu. Tissen, L.A. Magarramova, A.S. Kraskova, A.A. Lebedev, P.D. Shabanov // Stress and behavior. Conf. abstracts collection. - St. Petersburg, 2020. - P.16-17.

138. Tissen, I. Kisspeptin steroid-independently regulated sexual motivation in male rats / I. Tissen, L. Magarramova, A. Kraskova, P. Khokhlov, A. Lebedev, P. Shabanov // European Neuropsychopharmacology. - 2019. - Vol. 9 - P.578-579.

139. Tsametis, C.P. Testosterone replacement therapy: For whom, when and how? / C.P. Tsametis, A.M. Isidori // Metabolism. - 2018. - Vol. 86 - P.69-78.

140. Umathe, S.N. Gonadotropin-releasing hormone agonist blocks anxio-genic-like and depressant-like effect of corticotrophin-releasing hormone in mice / S.N. Umathe, P.S. Bhutada, N.S. Jain et al. // Neuropeptides. - 2008. - Vol. 42 - P.399-410.

141. Vandenbergh, J.G. Pheromones and Mammalian Reproduction / J.G. Vandenbergh, J.D. Neill // Knobil and Neill's Phsyiology of Reproduction Elsevier. -2006. - Vol. 3 - P.2041-2058.

142. Wiegand, S.J. Discrete lesions reveal functional heterogeneity of supra-chiasmatic structures in regulation of gonadotropin secretion in the female rat / S.J. Wiegand, E. Terasawa et al. // Neuroendocrinology. - 1982. - Vol. 34 - P.395-404.

143. Weruaga, E. A sexually dimorphic group of atypical glomeruli in the mouse olfactory bulb / E. Weruaga, J.G. Brinon, A. Porteros // Chem Senses. - 2001. -Vol. 26 - P.7-15.

144. Wiegand, S.J. Effects of discrete lesions of preoptic and suprachiasmatic structures in the female rat. Alterations in the feedback regulation of gonadotropin secretion / S.J. Wiegand, E. Terasawa, W.E. Bridson et al. // Neuroendocrinology. -1980. - Vol. 31 - P.147-157.

145. Wiegand, S.J. Persistent estrus and blockade of progesterone-induced LH release follows lesions which do not damage the suprachiasmatic nucleus / S.J. Wiegand, E. Terasawa, W.E. Bridson // Endocrinology. - 1978. - Vol. 102 - P.1645-1648.

146. Wintermantel, T.M. Definition of estrogen receptor pathway critical for estrogen positive feedback to gonadotropin-releasing hormone neurons and fertility / T.M. Wintermantel, R.E. Campbell, R. Porteous et al. // Neuron. - 2006. - Vol. 52 -P.271-280.

147. Yamada, S. Inhibition of metastin (kisspeptin-54)-GPR54 signaling in the arcuate nucleus-median eminence region during lactation in rats / S. Yamada, Y. Uenoyama, M. Kinoshita et al. // Endocrinology. - 2007. - Vol. 148 - P.2226-2232.

148. Yan, C. KiSS-1 represses 92-kDa type IV collagenase expression by down-regulating NF-kappa B binding to the promoter as a consequence of Ikappa Balpha -induced block of p65/p50 nuclear translocation / C. Yan, H. Wang, D.D. Boyd // J Biol Chem. - 2001. - Vol. 276 - P.1164 - 1172.

149. Ying, Z. The effects of kisspeptin-10 on serum metabolism and myocardium in rats / Z. Ying, W. Xiaoyan, P. Jihui // Plos One. - 2017. - Vol. 10 - P. 12.

150. Zi-Wei, L. Postweaning Isolation Rearing Alters the Adult Social, Sexual Preference and Mating Behaviors of Male CD-1 Mice / L. Zi-Wei, Y. Yu , L. Cong

et al. // Front Behav Neurosci. - 2019. - P.13-21.