Отдаленные последствия системного воспаления на развитие гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы крыс и подходы к коррекции нарушений в раннем онтогенезе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Игнатюк Василина Михайловна

• Игнатюк Василина Михайловна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Игнатюк Василина Михайловна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Механизмы регуляции развития и функционирования гипоталамо-гипофизарно-гонадной (ГГГ) оси у грызунов

1.1.1. Организация ГГГ оси у взрослых млекопитающих

1.1.2. Механизмы регуляции развития ГРГ системы

1.1.3. Влияние различных сигнальных молекул на интраназальную и внутримозговую миграцию ГРГ нейронов

1.1.4. Влияние различных сигнальных молекул на развитие гипофиза

1.1.5. Влияние различных сигнальных молекул на развитие и функционирование гонад самок и самцов в онтогенезе

1.2. Нарушения развития нейроэндокринной системы у потомства, индуцированные неблагоприятными факторами окружающей среды

1.2.1. Влияние различных стрессогенных стимулов на развитие нейротрансмиттерных систем мозга плода

1.2.2. Влияние неблагоприятных факторов на развитие и функционирование ГГГ системы у самцов и самок

1.3. Подходы к коррекции нарушений развития плода, вызванных воспалением в раннем онтогенезе

1.3.1. Коррекция нарушений развития мозга микроэлементами и витаминами в раннем онтогенезе

1.3.2. Применение иммуноглобулинов при угрозе прерывания беременности и воспалительных процессах в раннем онтогенезе

1.3.3. Применение моноклональных антител к провоспалительным цитокинам при воспалении в раннем онтогенезе

1.4. Заключение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Животные

2.2. Дизайн экспериментов и отработка модели

2.3. Ретроградное мечение нейронов DiI

2.4. Двойное иммуногистохимическое окрашивание на ГРГ и синапсин

2.5. Оценка влияния антагонистов половых стероидов в раннем постнатальном периоде на репродуктивный фенотип самок-потомков

2.6. Оценка структуры семенников

2.7. Оценка структуры яичников

2.8. Определение содержания циркулирующих ФСГ и половых стероидов методом ИФА

2.9. Статистический анализ

3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Влияние ЛПС на формирование синаптических контактов на ГРГ нейронах и в окружающих их областях у самцов крыс

3.2. Исследование развития иннервации области проникновения ГРГ нейронов в передний мозг у интактных плодов крыс

3.3. Влияние ЛПС на половое созревание самцов крыс

3.3.1. Влияние ЛПС на массу тела самцов

3.3.2. Влияние ЛПС на формирование аногенитального расстояния

3.3.3. Влияние ЛПС на структуру гонад самцов

3.3.4. Влияние ЛПС на содержание ФСГ и половых стероидов в плазме крови самцов-потомков

3.4. Влияние ЛПС на половое созревание самок крыс

3.4.1. Влияние ЛПС на массу тела самок-потомков

3.4.2. Влияние ЛПС на открытие полового отверстия у рожденных самок

3.4.3. Влияние ЛПС на структуру яичников самок-потомков

3.4.4. Влияние ЛПС на содержание ФСГ и половых стероидов в крови самок-потомков

3.5. Влияние поликлонального IgG и моноклональных антител к рецептору ИЛ-6 (ТЦЗ) на развитие и функционирование ГГГ оси у потомства крыс после пренатального воздействия ЛПС

3.5.2. Влияние IgG и ТЦЗ на формирование синаптических контактов на ГРГ нейронах самцов крыс после пренатального воздействия ЛПС

3.5.3. Влияние IgG и ТЦЗ на массу тела и АГР самцов-потомков после пренатального воздействия ЛПС

3.5.4. Влияние IgG и ТЦЗ на структуру семенников у самцов крыс после пренатального воздействия ЛПС

3.5.5. Влияние IgG и ТЦЗ на содержание ФСГ и половых стероидов в крови самцов крыс после пренатального воздействия ЛПС

3.5.6. Влияние IgG и ТЦЗ на массу тела и половое созревание самок крыс после пренатального воздействия ЛПС

3.5.7. Влияние IgG и ТЦЗ на структуру яичников самок крыс после пренатального воздействия ЛПС

3

3.5.8. Влияние IgG и ТЦЗ на содержание ФСГ и половых стероидов у самок крыс после пренатального воздействия ЛПС

3.6. Влияние антагонистов андрогенных и эстрогенных рецепторов в раннем постнатальном периоде на половое созревание самок крыс после пренатального воздействия ЛПС

4. ОБСУЖДЕНИЕ

4.1. Влияние ЛПС на формирование синаптических контактов на ГРГ нейронах и в окружающих их областях у самцов крыс

4.2. Развитие иннервации областей проникновения ГРГ нейронов в передний мозг у плодов крыс, не подвергавшихся воздействию ЛПС

4.3. Влияние ЛПС на половое созревание самцов и самок крыс

4.3.1. Масса тела

4.3.2. Аногенитальное расстояние

4.3.3. Структура семенников

4.3.4. Структура яичников

4.3.5. Содержание ФСГ и половых стероидов в плазме крови самцов и самок

4.4. Влияние иммуноглобулинов (IgG) на развитие и функционирование ГГГ оси у потомства крыс после пренатального воздействия ЛПС

4.4.1. Разработка модели оценки пренатального воздействия ТЦЗ

4.4.2. Влияние поликлонального IgG на развитие и функционирование ГГГ оси у потомства крыс после пренатального воздействия ЛПС

4.4.3. Влияние моноклональных антител к ИЛ-6 (ТЦЗ) на развитие и

функционирование ГГГ оси у потомства крыс после пренатального воздействия ЛПС

4.5. Влияние антагонистов андрогенных и эстрогенных рецепторов в раннем постнатальном периоде на половое созревание самок крыс после пренатального

воздействия ЛПС

4.5.1. Масса тела

4.5.2. Сроки полового созревания

4.5.3. Структура яичников

4.5.4. Половые стероиды

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

6. ВЫВОДЫ

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ АВТОРА

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список сокращений

BMP - костный морфогенетический белок

FGF - фактор роста фибробластов

IgG - иммуноглобулин класса G

MCP - моноцитарный хемоаттрактантный белок

NCAM - нейрональный белок клеточной адгезии

TLR - Toll-подобный рецептор

АГР - аногенитальное расстояние

БСА - бычий сывороточный альбумин

ГАМК - гамма-аминомасляная кислота

ГГГ - гипоталамо-гипофизарно-гонадная (система или ось)

ГРГ - гонадотропин-рилизинг-гормон

ИЛ - интерлейкин

ЛГ - лютеинизирующий гормон

ЛИФ - лейкемия-ингибирующий фактор

ЛПС - липополисахарид

МКГ - меланин-концентрирующий гормон

ПАФ - параформальдегид

ПНД - день постнатального развития

РАС - расстройства аутистического спектра

СПКЯ - синдром поликистозных яичников

ТЦЗ - тоцилизумаб

ТФР - трансформирующий фактор роста ФБ - фосфатный буфер ФНО - фактор некроза опухоли ФСБ - фосфатно-солевой буфер

ФСБТ - фосфатно-солевой буфер с 0,3% тритона X-100 ФСГ - фолликулостимулирующий гормон ЦНС - центральная нервная система ЭД - день эмбрионального развития

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Отдаленные последствия системного воспаления на развитие гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы крыс и подходы к коррекции нарушений в раннем онтогенезе»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и современное состояние проблемы

Становление различных физиологических систем, в том числе и гипоталамо-гипофизарно-гонадной (ГГГ), в развивающемся организме осуществляется в условиях постоянно меняющегося воздействия факторов внешней и внутренней среды [Zakharova et al., 2012, 2021; Wu et al., 2011]. Благодаря адаптационной пластичности многих систем, формирующейся уже в пренатальный период, развивающийся плод выживает в изменившихся условиях. В то же время воздействия различных стрессогенных факторов в критические периоды онтогенеза нарушают программирование регуляторных механизмов развития этих систем. Впоследствии увеличивается риск возникновения различных патологических состояний у потомства [Wu et al., 2011, Захарова, 2014].

В последнее десятилетие накапливаются данные о негативном влиянии воспалительных процессов, вызванных различными инфекционными факторами в период беременности, на развитие мозга плода [Wang et al., 2009; Harvey, Boksa, 2012; Izvolskaia et al., 2021; Zakharova et al., 2021]. Они запускают каскад синтеза и секреции различных про- и противовоспалительных цитокинов, нейрональных и других медиаторов и индуцируют патофизиологическую реакцию организма. Нейровоспаление, вызванное вирусными или бактериальными агентами в раннем развитии, приводит к нарушениям в различных структурах мозга и развитию психоневрологических заболеваний у взрослого потомства. Морфологические изменения в гиппокампе, темпоролимбической и мезолимбической дофаминовой системах плода, сопровождающиеся повышенной секрецией дофамина, в дальнейшем приводят к развитию шизофрении [Zuckerman, Weiner, 2005]. Нейровоспаление может вызывать также деградацию нейронов, экспрессирующих дофамин, в черной субстанции и снижение содержания дофамина у половозрелого потомства [Wang et al, 2009]. Подобные нарушения наблюдаются в патогенезе болезни Паркинсона у человека [Izvolskaia et al., 2020]. Нарушения синаптической передачи серотонина в мозге при нейровоспалении

создают риск развития депрессии [Moreau et al., 2008].

6

Исходя из этих данных, мы предположили, что при системном воспалении на ранних сроках беременности развитие ГГГ системы (оси) также может подвергаться различным изменениям. Известно, что инициация пубертатного периода у млекопитающих связана с ее активацией в результате секреции в гипоталамусе гонадотропин-рилизинг гормона (ГРГ), запускающего секрецию гонадотропинов и половых гормонов. В раннем онтогенезе половые гормоны регулируют организацию структур мозга, а в препубертатном и пубертатном периодах активируют половое поведение самцов и самок. К настоящему времени получены единичные данные, доказывающие, что нарушения развития ГРГ системы, ключевого звена ГГГ оси, индуцированные воспалением на ранних сроках беременности, приводят к нарушению полового созревания и снижению репродуктивной способности у потомства грызунов [Wang et al., 2014; Sharova et al., 2015; Izvolskaia et al., 2016, 2018].

В последние годы предпринимаются попытки коррекции негативного влияния воспалительных процессов на развивающийся организм плода. Одним из наиболее перспективных и безопасных способов коррекции признают применение поликлональных иммуноглобулинов (IgG) при угрозе прерывания беременности у человека [Соловьева, Сотникова, 2006; Han and Lee, 2018] и локальном нейровоспалении в эксперименте [Domínguez-Soto et al., 2018; Kyvelidou et al., 2018]. Проводятся наблюдения по эффективности и безопасности применения также моноклональных антител к различным провоспалительным цитокинам и их рецепторам при аутоиммунных и хронических воспалительных заболеваниях [Sheppard et al., 2017]. В настоящее время в терапии тяжёлой формы коронавирусной инфекции, сопровождающейся высоким содержанием провоспалительных цитокинов, применяют рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела к рецептору интерлейкина 6 (ИЛ-6) [Berardicurti et al., 2020]. Однако использование моноклональных антител при беременности требует особой осторожности и необходимым этапом является их дальнейшее апробирование на экспериментальных животных.

В работе исследовано влияние системного воспаления, индуцированного мембранным компонентом грамотрицательных бактерий (Escherichia coli) липополисахаридом (ЛПС, 50 мкг/кг веса) на ранних сроках беременности, на формирование синаптических контактов на ГРГ нейронах, а также на функционирование ГГГ оси у половозрелых самцов и самок крыс. Предпринята попытка оценить противовоспалительное действие в пренатальный период поликлональных иммуноглобулинов (IgG) крысы и рекомбинантных моноклональных антител (IgG1) к рецептору ИЛ-6 на эти процессы.

Цель и задачи исследования

Цель работы: исследовать влияние системного воспаления и корригирующее действие поли- и моноклональных антител (IgG) в раннем развитии на процессы формирования афферентных синаптических связей ГРГ нейронов и половое созревание потомства крыс в онтогенезе.

Задачи:

1. Исследовать влияние ЛПС (E.coli) на 12-й день эмбрионального развития (ЭД) на образование афферентных синаптических связей ГРГ нейронов на терминальных участках их миграции в мозге у половозрелых самцов крыс, на половое созревание и секрецию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и половых стероидов у самцов и самок крыс на стадии эструса.

2. Исследовать влияние ЛПС на ЭД18 на образование афферентных синаптических связей ГРГ нейронов на терминальных участках их миграции в мозге у половозрелых самцов крыс и на половое созревание потомства и провести сравнительный анализ исследуемых параметров с ЭД12.

3. Разработать модель оценки пренатального воздействия рекомбинантных моноклональных антител к рецептору ИЛ-6 в норме и при воспалении на развитие ГГГ системы и ее функционирование у половозрелого потомства крыс.

4. Исследовать влияние IgG и блокады ИЛ-6-рецептора моноклональными антителами (IgG1) после воздействия ЛПС на ЭД12 на образование

синаптических связей ГРГ нейронов у самцов, на половое созревание, секрецию ФСГ и половых стероидов у самцов и самок крыс.

5. Провести сравнительный анализ нарушений развития полового созревания, вызванных воздействием ЛПС на ЭД12, у самцов и самок.

6. Исследовать влияние антагонистов андрогенных и эстрогенных рецепторов в препубертатном периоде на половое созревание самок крыс, подвергавшихся воздействию ЛПС в эмбриональном развитии.

Научная новизна полученных результатов

Проведенные исследования позволили получить новые данные о негативном влиянии воспаления, индуцированного у матери и плодов крыс бактериальным эндотоксином ЛПС на ранних сроках беременности, на развитие и функционирование ГГГ системы. Выявлен критический период развития ГГГ системы на ранних этапах эмбриогенеза. Впервые показано, что при системном воспалении происходит подавление формирования у потомства афферентных синаптических связей ГРГ нейронов в мозге, подавление секреции ФСГ и полового созревания как у самцов, так и самок.

Впервые показано противовоспалительное корригирующее действие на развитие и функционирование ГГГ системы поликлональных (IgG) и рекомбинантных моноклональных антител (IgG1) к рецептору провоспалительного цитокина ИЛ-6 уже в раннем онтогенезе.

Впервые продемонстрирована коррекция в препубертатный период нарушений полового созревания у самок, индуцированных системным воспалением в раннем развитии, антагонистом андрогенных рецепторов флутамидом.

Научная и практическая значимость работы

Информация об индуцированных воспалением изменениях в развитии ГГГ системы позволит проводить своевременную диагностику репродуктивных

расстройств у потомства и коррекцию этих расстройств уже в раннем онтогенезе.

9

Противовоспалительное и корригирующее действие IgG, применяемого в медицинской практике при невынашивании беременности, а также моноклональных антител (IgG1) к рецептору ИЛ-6, на основе которых создан коммерческий препарат тоцилизумаб, могут найти свое применение при воспалительных процессах в период беременности, влияющих также на репродуктивное здоровье потомства.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Системное воспаление, индуцированное бактериальным ЛПС в раннем онтогенезе, нарушает развитие ГГГ системы как у самцов, так и самок крыс на стадии эструса, что приводит к подавлению репродуктивных функций у половозрелого потомства.

2. ЭД12 является критическим периодом становления ГГГ системы крыс, в отличие от ЭД18.

3. В раннем онтогенезе поликлональный (IgG) и моноклональный (IgG1) иммуноглобулины оказывают противовоспалительный корригирующий эффект на развитие и функционирование ГГГ системы у потомства крыс.

4. В препубертатный период антагонист андрогенных рецепторов флутамид корригирует нарушения полового созревания у самок-потомков, вызванные системным воспалением в пренатальный период.

Степень достоверности и апробация работы

Достоверность полученных результатов обеспечивается использованием

методик и протоколов, опубликованных в международных рецензируемых

журналах. Все данные получены благодаря экспериментам, дизайн которых

соответствует современным правилам проведения исследований: от

использования контрольных групп до статистической обработки результатов.

Результаты исследований были представлены на российских и международных

конференциях: VII Международный симпозиум «Взаимодействие нервной и

иммунной систем в норме и патологии» (Санкт-Петербург, 2019); XVIII

Конференция-школа с международным участием «Актуальные проблемы

10

биологии развития» (Москва, 2019); International conference on Pediatrics and Neonatology and Nursing & Healthcare (Рим, Италия, 2019); Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2021», секция «Биология», подсекция «Биология развития» (Москва, 2021); The 45th FEBS Virtual Congress (Любляна, Словения, 2021); Конференция молодых учёных «Актуальные проблемы биологии развития» (Москва, 2021).

Работа выполнена при финансовой поддержке грантов Грант РФФИ №19-34-90006.

Научный проект 2020-2022 гг. «Молекулярно-клеточные механизмы онкологических, иммунных, метаболических заболеваний, моделирование и экспериментальное обоснование методов репрограммирования и онкотаргетинга». Руководитель проекта: ИБХ РАН. ИБР РАН участник Межинститутского консорциума с 21.05.2020 по Договору №32009631975 от 03.11.2020 г. (в рамках соглашения № 075-15-20-773 от 30.09.2020).

Личный вклад автора Все разделы диссертации выполнены при активном личном участии автора в лаборатории биохимии процессов онтогенеза ФГБУН Института биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН. Получение животных с датированным сроком беременности, подбор условий эксперимента, пробоподготовка, постановка экспериментов по воздействию ЛПС и иммуноглобулинов на формирование афферентной иннервации ГРГ нейронов, половое созревание крыс и структуру их гонад выполнены соискателем лично. Иммуноферментный анализ выполнен совместно с Шаровой В.С. и Извольской М.С. Эксперименты по использованию антагонистов половых стероидов и ретроградному мечению нейронов выполнены совместно с Извольской М.С. Работа проводилась с использованием оборудования ЦКП ИБР им Н.К. Кольцова РАН. Конфокальная микроскопия проводилась совместно с Люпиной Ю.В. Автор лично участвовал в теоретическом анализе и статистической обработке данных, апробации полученного материала и подготовке публикаций по выполненной работе.

Эксперименты по исследованию влияния ЛПС на формирование афферентной иннервации ГРГ нейронов, половое созревание, структуру и функции гонад самцов и самок крыс, а также исследование афферентной иннервации области проникновения ГРГ нейронов в передний мозг выполнены в рамках гранта РФФИ №19-34-90006. Разработка модели оценки воздействия блокатора рецептора к ИЛ-6 и эксперименты по воздействию иммуноглобулинов и блокатора рецептора к ИЛ-6 на развитие афферентной иннервации ГРГ нейронов, половое созревание, структуру и функции гонад самцов и самок выполнены в рамках Договора № 32009631975.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 3 статьи опубликованы в рецензируемых научных изданиях, входящих в международные реферативные базы данных и систем цитирования (WoS, Scopus) и соответствуют Перечню ВАК, статей в других изданиях - 1, тезисов докладов и материалов конференций - 5.

Структура и объем работы

Работа состоит из стандартных разделов: введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты и обсуждение, заключение, выводы. Работа изложена на 138 страницах, содержит 26 рисунков. Список литературы включает 260 источников.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Механизмы регуляции развития и функционирования гипоталамо-гипофизарно-гонадной (ГГГ) оси у грызунов

1.1.1. Организация ГГГ оси у взрослых млекопитающих

ГГГ система (ось) млекопитающих представлена нейронами, синтезирующими декапептид ГРГ, и располагающимися в септо-преоптической области и переднем гипоталамусе (ГРГ система), аденогипофизом, синтезирующим гонадотропины, и гонадами (семенники и яичники), синтезирующими половые стероиды (рис. 1). ГРГ нейроны в мозге взрослой крысы локализованы в переднем и медиобазальном гипоталамусе диффузно, не образуя чётко отграниченных ядер. Аксоны ГРГ нейронов оканчиваются в срединном возвышении. ГРГ нейроны осуществляют регуляцию секреции гонадотропинов гипофизом через портальную систему - сеть кровеносных сосудов, связывающую гипоталамус с гипофизом. Верхние гипофизарные артерии образуют сеть капилляров в срединном возвышении - т.н. первичное капиллярное сплетение портальной системы, которое сливается в портальные вены. Аксоны ГРГ нейронов образуют в срединном возвышении аксо-вазальные синапсы, через которые ГРГ периодически выбрасывается в портальную систему. В гипофизе портальные вены распадаются на сеть капилляров - вторичное капиллярное сплетение портальной системы. Под действием ГРГ, попадающего через портальную систему, клетки передней доли гипофиза - базофильные гонадотропоциты - секретируют в системный кровоток белковые гормоны: ЛГ и ФСГ. ЛГ является ключевым регулятором стероидогенной функции семенников и яичников. ФСГ стимулирует пролиферацию фолликулярных клеток у самок и трофические функции клеток Сертоли у самцов, которые, в свою очередь, поддерживают пролиферацию и дифференцировку половых клеток.

Периодичность секреции ГРГ в портальную систему определяет секрецию ЛГ или ФСГ и различается в зависимости от пола: для самцов характерна

тоническая секреция, а у самок периодичность секреции различается в зависимости от стадии эстрального цикла [Herbison, 2018]. Периодичность секреции ГРГ регулируется множественными нейрональными системами мозга, действующими на ГРГ систему. Они включают нейроны, экспрессирующие кисспептин, гамма-амино-масляную кислоту (ГАМК), моноамины и другие медиаторы [Herbison, 2018].

ГГГ ось регулируется системой положительных и отрицательных обратных связей. Стероидные гормоны, секретируемые гонадами, проникают через гематоэнцефалический барьер и связываются с рецепторами на ГРГ нейронах, и других нейронах, регулирующих их активность [Herbison et al., 2009]. Регуляция обратных связей может осуществляться также стероидами и пептидами (активин, фоллистатин) на уровне гипофиза [Nett et al., 2002] и нейрональных структур, действующих на ГРГ нейроны.

Рис. 1. Схема регуляции гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси у взрослых животных. ГАМК -гамма-аминомасляная кислота, ГРГ - гонадотропин-рилизинг-гормон, ЛГ - лютеинизирующий гормон, ФСГ - фолликулостимулирующий гормон.

1.1.2. Механизмы регуляции развития ГРГ системы

Общая картина развития ГРГ-системы у многих видов остается сходной, хотя и наблюдаются закономерные различия во времени образования и миграции ГРГ нейронов. Эти различия связаны со сроками беременности и степенью зрелости плода к моменту рождения. Для всех изученных видов позвоночных характерно внемозговое происхождение ГРГ нейронов. Они образуются на ранних этапах эмбриогенеза (день эмбрионального развития - ЭД11 у мышей, ЭД12-14 у крыс) из эпителия обонятельных плакод, расположенных в области стыка обонятельного и респираторного эпителия [Wray, 2002]. Далее нейроны мигрируют в передний мозг через решетчатую пластинку решетчатой кости вдоль прорастающих обонятельных, вомероназальных и терминальных нервов. Достигнув локализации, характерной для взрослых животных, ГРГ нейроны образуют афферентные и эфферентные синаптические связи, обеспечивающие регуляцию положительных и отрицательных обратных связей.

Начальная активация ГГГ оси ключевым гормоном ГРГ-системы -гонадотропин-рилизинг гормоном, происходит еще внутриутробно, в начале беременности, затем в раннем постнатальном и пубертатном периодах. Инициация пубертатного периода связана с активацией ГГГ оси в результате импульсной секреции ГРГ в гипоталамусе [Herbison, 2018]. Аксоны ГРГ нейронов с определённой частотой выделяют ГРГ в портальную систему, создавая в ней концентрацию, необходимую для начала секреции гонадотропинов, стимулирующих, в свою очередь, секрецию половых стероидов. Механизм регуляции секреции ГРГ в гипоталамусе включает сеть различных нейронов, которые могут действовать на ГРГ нейроны через отдельные или множественные нейрональные системы [Comninos et al., 2016]. Основным регулятором секреции ГРГ является продукт гена KISS1 кисспептин-54 и его рецептор (GPR54 - G protein receptor 54) [Uenoyama, 2018].

В генерации импульсов ГРГ участвуют также нейропептиды нейрокинин B и

динорфин. Продуцирующие их нейроны колокализуются с кисспептин-нейронами

в аркуатном ядре и связаны между собой аксосоматическими синапсами [Herbison

15

et al., 2018]. Предполагается, что нейрокинин B участвует на начальных этапах импульсной секреции ГРГ, а динорфин на ее конечных этапах [Moore et al., 2018].

К настоящему времени накоплено большое количество разрозненных данных о влиянии различных сигнальных молекул на развитие ГРГ-нейронов.

1.1.3. Влияние различных сигнальных молекул на интраназальную и внутримозговую миграцию ГРГ нейронов

Сигнальные молекулы, участвующие в дифференцировке и миграции ГРГ нейронов на разных этапах онтогенеза, разделяют на группы в зависимости от функций, связанных с местом происхождения, миграцией и конечным расположением нейронов. Такие молекулы, как серотонин и норадреналин, семафорины, ГАМК, участвующие в регуляции функций ГРГ системы половозрелых особей, в период развития влияют на миграцию ГРГ нейронов в зависимости от их пространственного или временного расположения [Pronina et al., 2003; Oleari et al., 2019].

Процесс миграции ГРГ нейронов включает следующие 3 этапа: (1) интраназальная миграция, (2) проникновение через решетчатую пластинку, (3) внутримозговая миграция. Для каждого из этапов миграции характерен свой набор сигнальных молекул. Важную роль в миграции ГРГ нейронов играют окончания терминального нерва: его паттерн экспрессии направляющих факторов и молекул адгезии отличается от паттерна экспрессии обонятельных и вомероназальных нервов [Taroc et al., 2020].

Различают по крайней мере пять групп сигнальных молекул: (1) факторы транскрипции (2) молекулы клеточной адгезии, (3) растворимые направляющие факторы, (4) нейротрансмиттеры и (5) цитокины.

1.1.3.1. Транскрипционные факторы

Развитие ГРГ-системы контролируется каскадом различных

транскрипционных факторов. На начальных этапах дифференцировки ГРГ

нейронов их развитие связано с органогенезом обонятельных плакод и

16

регулируется транскрипционными факторами: OTX1, 2, Pax6, Eya1, 2, six3 [Zakharova et al., 2021, Hoffmann et al., 2019].

Из эпителия обонятельных плакод в онтогенезе образуются два типа эпителия: респираторный и собственно обонятельный, при этом для каждого из них характерна экспрессия различных факторов транскрипции. В клетках обонятельного эпителия выявлена экспрессия транскрипционных факторов, участвующих в развитии мозга и импульсной секреции ГРГ в гипоталамусе - Olf1 и GATA4 [Kramer et al., 2000]. Gli3 участвует в развитии обонятельной системы, в регуляции вомероназального нейрогенеза и миграции ГРГ нейронов [Taroc et al., 2020]. Непосредственно в ГРГ нейронах показана экспрессия OTX2, VAX1 [Hoffmann et al., 2019], Ebf2 [Trarbach et al., 2005], Olf1, GATA4, AP2 [Zakharova et al., 2021].

В регуляции дифференцировки ГРГ нейронов могут участвовать и другие транскрипционные факторы, экспрессия которых в ГРГ нейронах пока не показана прямыми методами, и механизм их действия точно неизвестен. Так, например, гомеобелок six6 регулирует экспрессию ГРГ, его нокаут приводит к развитию гипогонадотропного гипогонадизма [Pandolfi et al., 2019].

1.1.3.2. Молекулы клеточной адгезии

Среди молекул клеточной адгезии, участвующих в миграции ГРГ нейронов,

выделяют полисиалированный нейрональный белок клеточной адгезии NCAM

(Neural cell adhesion molecule). Однако его удаление различными

экспериментальными приемами: нокаут генов, контролирующих синтез белка,

энзиматическое удаление или введение специфических антител, не приводит к

полной блокаде миграции ГРГ нейронов [Huilgol, Tole, 2016]. Предполагается, что

NCAM не играет решающей роли в их миграции, а участвует в формировании

миграционного пути нейронов. Миграция ГРГ нейронов связана с пучками

нервных волокон, экспрессирующих белок промежуточных филаментов

периферин 2 [Cho et al., 2019]. Кроме того, в назальной области ГРГ нейроны

мигрируют по нервным волокнам, экспрессирующим молекулы клеточной

17

адгезии из суперсемейства иммуноглобулинов TAG-1, и адгезионные молекулы СС2 [Yoshida et al., 1995]. Гликоконъюгированные антигены, связанные с антителами к СС2, были выявлены также на телах ГРГ нейронов эмбрионов крыс [Tobet et al., 1993].

1.1.3.3. Растворимые направляющие факторы

В развитии обонятельной системы показано участие большого количества, так называемых, направляющих молекул. К ним относятся хемоаттрактанты, хеморепелленты и хемотрофические факторы: семафорины, нетрины, Slit, рилин. Эти белки направляют рост аксонов обонятельных нервов и некоторые из них участвуют в регуляции интраназальной и внутримозговой миграции ГРГ нейронов. Семафорины, имеющие преимущественно хеморепеллентное действие, влияют как на миграцию ГРГ нейронов, так и на структурную организацию срединного возвышения и функционирование ГРГ системы у взрослых животных [Oleari et al., 2019]. Например, SEMA3A, SEMA4D, SEMA7A отвечают за направление вомероназальных аксонов и миграцию ГРГ-нейронов, SEMA3E - за выживание нейронов в период развития, и в то же время SEMA3A участвует в пластичности срединного возвышения, а SEMA7A - в пластичности ГРГ нейронов у взрослых. У пациентов с дефицитом ГРГ обнаружены мутации в 3-х семафоринах (SEMA3A, SEMA3E, SEMA7A) и их рецепторах (PLXNA1, NRP1, NRP2) [Oleari et al., 2019]. У мышей с мутациями как по семафорину SEMA7A, так и его рецептору Р-интегрину наблюдается гипогонадизм и резкое снижение числа ГРГ-нейронов в мозге, в то время как мутация в гене Plexin C1, также кодирующем рецептор к SEMA7A, не вызывает значительных нарушений миграции ГРГ нейронов [Messina et al., 2011].

Секретируемые гликопротеины Slit (Slit2) и Roundabout (навигационные)

рецепторы (Robo3) участвуют в миграции ГРГ нейронов. При отсутствии у

мышей Slit2 число ГРГ нейронов в переднем мозге ниже нормы. Это приводит к

значительному снижению иннервации срединного возвышения в гипоталамусе

[Cariboni et al., 2012; Taroc et al., 2019]. Снижение численности ГРГ нейронов

18

наблюдается также у мышей с нарушенной экспрессией еще одной направляющей молекулы - гликозилтрансфераза В1,3 N-ацетилглюкозамина или трансферазы-1, участвующей в синтезе лактозамина. При ее дефиците миграция ГРГ нейронов замедляется в назальной области, и, как следствие, их численность снижается в переднем мозге, и нейроны смещаются в дорсальную, а не вентральную область переднего мозга [Bless et al., 2005].

Рилин представляет собой внеклеточный гликопротеин, который экспрессируется вомероназальными нейронами. Он обеспечивает позиционные сигналы радиально мигрирующим нейронам в коре головного мозга и управляет миграцией ГРГ-нейронов в развивающемся базальном переднем мозге. При низком содержании рилина в переднем мозге наблюдается снижение числа ГРГ нейронов, что приводит в дальнейшем к снижению репродуктивной способности [Cariboni et al., 2012].

Нетрины участвуют в формировании многих трактов нервной системы в головном мозге. В нервных волокнах, экспрессирующих периферин, обнаружен рецепторный белок нетринов - DCC, который направляет миграцию ГРГ нейронов в назальной области [Shu et al., 2000]. мРНК DCC обнаружена также в некоторых ГРГ нейронах, расположенных в назальной области. После проникновения ГРГ нейронов в мозг этот белок в них не выявляют [Schwarting et al., 2004].

В непосредственной близости от мигрирующих ГРГ нейронов в назальной области обнаруживают такие направляющие молекулы, как фактор роста гепатоцитов и его рецептор (c-Met) [Giacobini et al., 2007]. В миграции ГРГ нейронов участвует также стромальный клеточный фактор роста 1 (SDF - stromal cell-derived factor 1) и один из его рецепторов CXCR4 [Kawaguchi et al., 2019].

1.1.3.4. Нейротрансмиттеры

Нейротрансмиттеры - ГАМК, глутамат, моноамины - участвуют, в

основном, в регуляции миграции и проникновения ГРГ нейронов в передний мозг.

На этапе их проникновения через решетчатую пластинку решетчатой кости, когда

19

темпы миграции нейронов замедляются, важную роль играет ГАМК, стимулирующая тоническую деполяризацию нейронов и повышение внутриклеточного содержания кальция в них [Bless et al., 2005]. Возможно, ГРГ нейроны используют этот период для переорганизации миграционного поведения при попадании в передний мозг, где ГАМК участвует в регуляции внутримозговой миграции ГРГ нейронов [Watanabe et al., 2014].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Игнатюк Василина Михайловна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Антонов А.Г., Ашиткова Н.В., Бирюкова Т.В. и др. Формуляр по использованию препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения в неонатологии // Вопр. практ. педиатрии. 2007. Т. 2. №2. С. 56-64.

2. Захарова Л.А. Пластичность нейроэндокринной и иммунной систем в раннем развитии // Известия РАН. Серия биологическая. 2014. Т 5. С. 1-11.

3. Соколов О.Ю., Кост Н.В., Андреева О.О. и др. Возможная роль казоморфинов в патогенезе детского аутизма // Психиатрия. 2010. № 3. С. 29-35.

4. Соловьева А.Е., Сотникова Н.Ю. Особенности иммуномодулирующего действия иммуноглобулинов для внутривенного введения у женщин с привычным невынашиванием беременности // Академический журнал Западной Сибири. Тюмень. 2006. Т. 4. С. 31.

5. Тетруашвили Н.К., Сидельникова В.М. Восполнение дефицита магния в комплексной терапии пациенток с угрозой прерывания беременности // Трудный пациент. 2005. Т. 3. №2. С. 20-23.

6. Шарова В. С., Извольская М. С., Воронова С. Н., Захарова Л. А. Влияние бактериального эндотоксина на миграцию нейронов, продуцирующих гонадотропин-рилизинг-гормон, в эмбриональном развитии крыс // Онтогенез. 2011. Т. 42. № 6. С. 439-446.

7. Шарова В. С., Извольская М. С., Захарова Л. А. Влияние пренатального инфицирования мышей бактериальным эндотоксином на миграцию нейронов, синтезирующих гонадотропин-рилизинг-гормон // Доклады Академии Наук. 2013. Т. 452. №4. С. 457.

8. Aguilar-Pimentel J. A., Cho Y. L., Gerlini R., Calzada-Wack J., Wimmer M., Mayer-Kuckuk P., Adler T., Schmidt-Weber C. B., Busch D. H., Fuchs H., Gailus-Durner V., Ollert M., Hrabe de Angelis M., Ohlsson C., Poutanen M., Teperino R., Strauss L. Increased estrogen to androgen ratio enhances immunoglobulin levels and impairs B cell function in male mice // Sci Rep. 2020. V. 10. №1. P. 18334.

9. Akita S., Readhead C., Stefaneanu L., Fine J., Tampanaru-Sarmesiu A., Kovacs K., Melmed S. Pituitary-directed leukemia inhibitory factor transgene forms Rathke's cleft cysts and impairs adult pituitary function. A model for human pituitary Rathke's cysts // J Clin Invest. 1997. V. 99. №10. P. 2462-2469.

10.Alfinito P. D., Chen X., Atherton J., Cosmi S., Deecher D. C. ICI 182,780 penetrates brain and hypothalamic tissue and has functional effects in the brain after systemic dosing // Endocrinology. 2008. V. 149. №10. P. 5219-5226.

11.Anahara R., Toyama Y., Maekawa M., Kai M., Ishino F., Toshimori K., Mori C. Flutamide depresses expression of cortactin in the ectoplasmic specialization between the Sertoli cells and spermatids in the mouse testis // Food Chem Toxicol. 2006. V. 44. №7. P. 1050-1056.

12.Aragona C. O., Versace A. G., Ioppolo C., La Rosa D., Lauro R., Tringali M. C., Tomeo S., Ferlazzo G., Roberts W.N., Bitto A., Irrera N., Bagnato G. Emerging Evidence and Treatment Perspectives from Randomized Clinical Trials in Systemic Sclerosis: Focus on Interstitial Lung Disease // Biomedicines. 2022. V. 10. №2. P. 504.

13.Archambeault D., Yao H. Activin A, a product of fetal Leydig cells, is a unique paracrine regulator of Sertoli cell proliferation and fetal testis cord expansion // PNAS. 2010. V. 107. P. 10526-10531.

14.Ardalan M., Chumak T., Vexler Z., Mallard C. Sex-Dependent Effects of Perinatal Inflammation on the Brain: Implication for Neuro-Psychiatric Disorders // Int. J. Mol. Sci. 2019. V. 20. №9. P. 2270.

15.Asiaei M., Solati J., Salari A.A. Prenatal exposure to LPS leads to long-lasting physiological consequences in male offspring // Dev Psychobiol. 2011. V. 53. №8. P. 828-838.

16.Atladottir H.O., Henriksen T.B., Schendel D.E., Parner E.T. Autism after infection, febrile episodes, and antibiotic use during pregnancy: An exploratory study // Pediatrics. 2012. V. 130. e1447-e1454.

17.Awad N., Khatib N., Ginsberg Y., Weiner Z., Maravi N., Thaler I., Ross M. G.,

Itsokovitz-Eldor J., Beloosesky R. N-acetyl-cysteine (NAC) attenuates LPS-

110

induced maternal and amniotic fluid oxidative stress and inflammatory responses in the preterm gestation // Am J Obstet Gynecol. 2011. V. 204. №5 P. 450. e15-20.

18.Ball E.M., Risbridger G.P. Activins as regulators of branching morphogenesis // Dev Biol. 2001. V. 238. №1. P. 1-12.

19.Bazina M., Vukojevic K., Roje D., Saraga-Babic M. Influence of growth and transcriptional factors, and signaling molecules on early human pituitary development // J Mol Histol. 2009. V. 40. №4. P. 277-286.

20.Beloosesky R., Khatib N., Ginsberg Y., Anabosy S., Shalom-Paz E., Dahis M., Ross M. G., Weiner Z. Maternal magnesium sulfate fetal neuroprotective effects to the fetus: inhibition of neuronal nitric oxide synthase and nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells activation in a rodent model // Am J Obstet Gynecol. 2016. V. 215. №3. P. 382. e1-6.

21.Berardicurti O., Ruscitti P., Ursini F., D'Andrea S., Ciaffi J., Meliconi R., Iagnocco A., Cipriani P., Giacomelli R. Mortality in tocilizumab-treated patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis // Clin Exp Rheumatol. 2020. V. 38. №6. P. 1247-1254.

22.Bernardi M. M., Kirsten T. B., Matsuoka S. M., Teodorov E., Habr S. F., Penteado S. H., Palermo-Neto J. Prenatal lipopolysaccharide exposure affects maternal behavior and male offspring sexual behavior in adulthood // Neuroimmunomodulation. 2010. V. 17. №1. P. 47-55.

23.Beurel E., Jope R. S. Lippolysaccharide-induced interleukin-6 production is controlled by glycogen synthase kinase-3 and STAT3 in the brain // J. Neuroinflammation. 2009. V. 6. P. 9.

24.Biala Y. N., Bogoch Y., Bejar C., Linial M., Weinstock M. Prenatal stress diminishes gender differences in behavior and in expression of hippocampal synaptic genes and proteins in rats // Hippocampus. 2011. V. 21. P. 1114-1125.

25.Bizzarri C., Cappa M. Ontogeny of Hypothalamus-Pituitary Gonadal Axis and Minipuberty: An Ongoing Debate? // Front Endocrinol (Lausanne). 2020. V. 11. P. 187.

26.Bless E. P., Walker H. J., Yu K. W., Knoll J. G., Moenter S. M., Schwarting G. A., Tobet S. A. Live view of gonadotropin-releasing hormone containing neuron migration // Endocrinology. 2005. V. 146. P. 463-468.

27.Blouin K., Nadeau M., Perreault M., Veilleux A., Drolet R., Marceau P., Mailloux J., Luu-The V., Tchernof A. Effects of androgens on adipocyte differentiation and adipose tissue explant metabolism in men and women // 2010. Clin Endocrinol (Oxf). V. 72. №2. P. 176-188.

28.Bornstein S. R., Rutkowski H., Vrezas I. Cytokines and steroidogenesis // Mol Cell Endocrinol. 2004. V. 215. №1-2. P. 135-141.

29.Brennan J., Capel B. One tissue, two fates: Molecular genetic events that underlie testis versus ovary development // Nature Reviews Genetics. 2004. V. 5. P. 509521.

30.Bronson F. H., Nguyen K. Q., De La Rosa J. Effect of anabolic steroids on behavior and physiological characteristics of female mice // Physiol Behav. 1996. V.59. №1. P.49-55.

31.Brown A. S., Sourander A., Hinkka-Yli-Salomaki S., McKeague I. W., Sundvall J., Surcel H. M. Elevated maternal C-reactive protein and autism in a national birth cohort // Mol Psychiatry. 2014. V. 19. №2 P. 259-264.

32.Brunert D., Rothermel M. Extrinsic neuromodulation in the rodent olfactory bulb // Cell Tissue Res. 2021. V. 383. №1. P. 507-524.

33.Cameron N. M., Shahrokh D., Del Corpo A., Dhir S. K., Szyf M., Champagne F. A., Meaney M. J. Epigenetic programming of phenotypic variations in reproductive strategies in the rat through maternal care // J. Neuroendocrinol. 2008. V. 20. №6. P. 795-801.

34.Cao D., Wang W., Li S., Lai W., Huang X., Zhou J., Chen X., Li X. TLR2-Deficiency Promotes Prenatal LPS Exposure-Induced Offspring Hyperlipidemia // Front Physiol. 2019. V. 10. P. 1102.

35.Cardoso R. C., Puttabyatappa M., Padmanabhan V. Steroidogenic versus

Metabolic Programming of Reproductive Neuroendocrine, Ovarian and

Metabolic Dysfunctions // Neuroendocrinology. 2015. V. 102. 3. P. 226-237.

112

36.Carey L. C., Berbée P. L., Coyle P., Philcox J. C., Rofe A. M. Zinc treatment prevents lipopolysaccharide-induced teratogenicity in mice // Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2003. V. 67. №4. P. 240-245.

37.Cariboni A., Andrews W.D., Memi F., Ypsilanti A.R., Zelina P., Chedotal A., Parnavelas J.G.. Slit2 and Robo3 modulate the migration of GnRH-secreting neurons // Development. 2012. V. 139. №18. P. 3326-3331.

38.Casarini L., Crépieux P., Reiter E., Lazzaretti C., Paradiso E., Rochira V., Brigante G., Santi D., Simoni M. FSH for the Treatment of Male Infertility // Int J Mol Sci. 2020. V. 21. №7. P.

39.Cave N. J., Backus R. C., Marks S. L., Klasing K. C. Oestradiol and genistein reduce food intake in male and female overweight cats after gonadectomy // N Z Vet J. 2007. V. 55. №3. P.113-119.

40.Cejudo Roman A., Pinto F. M., Dorta I., Almeida T. A., Hernández M., Illanes M., Tena-Sempere M., Candenas L. Analysis of the expression of neurokinin B, kisspeptin, and their cognate receptors NK3R and KISS1R in the human female genital tract // Fertil Steril. 2012. V. 97. №5. P. 1213-1219.

41.Chaigne B., Mouthon L. Mechanisms of action of intravenous immunoglobulin // Transfus Apher Sci. 2017. V. 56. №1. P. 45-49.

42.Chang H., Gao F., Guillou F., Taketo M. M., Huff V., Behringer R. R. Wt1 negatively regulates beta-catenin signaling during testis development // Development. 2008. V. 135. №10. P. 1875-1885.

43.Chattopadhyay N., Jeong K. H., Yano S., Huang S., Pang J. L., Ren X., Terwilliger E., Kaiser U. B., Vassilev P. M., Pollak M. R., Brown E. M. Calcium receptor stimulates chemotaxis and secretion of MCP-1 in GnRH neurons in vitro: potential impact on reduced GnRH neuron population in CaR-null mice // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2007. V. 292. №2. E 523-532.

44.Chen Y. H., Xu D. X., Zhao L., Wang H., Wang J. P., Wei W. Ascorbic acid protects against lipopolysaccharide-induced intra-uterine fetal death and intra-uterine growth retardation in mice // Toxicology. 2006. V. 217. №1. P. 39-45.

45.Chen Y., Breen K., Pepling M. E. Estrogen can signal through multiple pathways to regulate oocyte cyst breakdown and primordial follicle assembly in the neonatal mouse ovary // The Journal of Endocrinology. 2009. V. 202. P. 407-417.

46.Chen H., Stanley E., Jin S., Zirkin B. R. Stem Leydig cells: From fetal to aged animals // Birth Defects Research Part C: Embryo Today: Reviews. 2010. V. 90. №4. P. 272-283.

47.Chen Y. H., Zhao M., Chen X., Zhang Y., Wang H., Huang Y. Y., Wang Z., Zhang Z. H., Zhang C., Xu D. X. Zinc supplementation during pregnancy protects against lipopolysaccharide-induced fetal growth restriction and demise through its anti-inflammatory effect // J Immunol. 2012. V. 189. №1. P. 454-463.

48.Chen L., Wang R., Wang W., Lu W., Xiao Y., Wang D., Dong Z. Hormone Inhibition During Mini-Puberty and Testicular Function in Male Rats // Int J Endocrinol Metab. 2015. V. 13. №4. e25465. (a)

49.Chen Y. H., Yu Z., Fu L., Xia M. Z., Zhao M., Wang H., Zhang C., Hu Y. F., Tao F. B., Xu D. X. Supplementation with vitamin D3 during pregnancy protects against lipopolysaccharide-induced neural tube defects through improving placental folate transportation. Toxicol Sci. 2015 May;145(1):90-7. doi: 10.1093/toxsci/kfv036. Epub 2015 Feb 10. (6)

50.Chen S. R., Liu Y. X. Testis Cord Maintenance in Mouse Embryos: Genes and Signaling. Biol Reprod // 2016. V. 94. №2. P. 42.

51.Cheng L., Gearing D. P., White L. S., Compton D. L., Schooley K., Donovan P.J. Role of leukemia inhibitory factor and its receptor in mouse primordial germ cell growth // Development. 1994. V. 120. №11. P. 3145-3153.

52.Childs A. J., Cowan G., Kinnell H. L., Anderson R. A., Saunders P. T. Retinoic Acid signalling and the control of meiotic entry in the human fetal gonad // PLoS One. 2011. V. 6. №6. e20249.

53.Childs G. V., Odle A. K., MacNicol M. C., MacNicol A. M. The Importance of Leptin to Reproduction // Endocrinology. 2021. V. 162. №2 P. bqaa204.

54.Cho H.J., Shan Y., Whittington N.C., Wray S. Nasal Placode Development, GnRH Neuronal Migration and Kallmann Syndrome // Front Cell Dev Biol. 2019. V. 7. №121.

55.Choi S., Hong D. K., Choi B. Y., Suh S. W. Zinc in the Brain: Friend or Foe? // Int J Mol Sci. 2020. V. 21. №23. P. 8941.

56.Clark A.S., Kelton M.C., Whitney A.C. Chronic Administration of Anabolic Steroids Disrupts Pubertal Onset and Estrous Cyclicity in Rats // Biology of Reproduction. 2003. V. 68. P. 465-471.

57.Clermont Y., Perey B. Quantitative study of the cell population of the seminiferous tubules in immature rats // Am J Anat. 1957. V. 100. №2. P. 241267.

58.Clynes R. IVIG therapy: interfering with interferon-gamma // Immunity. 2007. V. 26. №1. P. 4-6.

59.Comninos A. N., Anastasovska J., Sahuri-Arisoylu M., Li X., Li S., Hu M., et al. Kisspeptin signaling in the amygdala modulates reproductive hormone secretion // Brain Struct Funct. 2016. V. 221. P. 2035-2047.

60.Cottrell E. C., Campbell R. E., Han S. K., Herbison A. E. Postnatal remodeling of dendritic structure and spine density in gonadotropin-releasing hormone neurons // Endocrinology. 2006. V. 147. P. 3652-3661.

61.Cudicini C., Lejeune H., Gomez E., Bosmans E., Ballet F., Saez J., Jegou B. Human Leydig cells and Sertoli cells are producers of interleukins-1 and -6 // J Clin Endocrinol Metab. 1997. V. 82. №5. P. 1426-1433.

62.D'Souza R., Ashraf R., Rowe H., Zipursky J., Clarfield L., Maxwell C., Arzola C., Lapinsky S., Paquette K., Murthy S., Cheng M. P., Malhame I. Pregnancy and COVID-19: pharmacologic considerations // Ultrasound Obstet Gynecol. 2021. V. 57. №2. P. 195-203.

63.Dahlgren J., Samuelsson A. M., Jansson T., Holmang A. Interleukin-6 in the maternal circulation reaches the rat fetus in mid-gestation // Pediatr Res. 2006. V. 60. №2. P. 147-151.

64.Das N., Kumar T. R. Molecular regulation of follicle-stimulating hormone synthesis, secretion and action // J Mol Endocrinol. 2018. V. 60. №3. P. R131-R155.

65.Davis S.W., Mortensen A.H., Keisler J.L., Zacharias A.L., Gage P.J., Yamamura K., Camper S.A. p-catenin is required in the neural crest and mesencephalon for pituitary gland organogenesis // BMC Dev Biol. 2016. V. 16. №1. P. 16.

66.De Oliveira M.R. The neurotoxic effects of vitamin A and retinoids // An Acad. Bras. Cienc. 2015. V. 87 (suppl.2). P. 1361-1373.

67.De Oliveira S.A., Cerri P.S., Sasso-Cerri E. Impaired macrophages and failure of steroidogenesis and spermatogenesis in rat testes with cytokines deficiency induced by diacerein // Histochem Cell Biol. 2021. V. 156. №6. P. 561-581.

68.Deb D. K., Chen Y., Zhang Z., Zhang Y., Szeto F. L., Wong K. E., Kong J., Li Y. C. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 suppresses high glucose-induced angiotensinogen expression in kidney cells by blocking the NF-{kappa}B pathway // Am J Physiol Renal Physiol. 2009. V. 296. №5. F1212-1218.

69.Dela Justina V., San Martin S., López-Espíndola D., Bressan A. F. M., Alves de Freitas R., Lopes de Passos A. M., Varas J., Lima V. V., Giachini F. R. Increased expression of STAT3 and SOCS3 in placenta from hyperglycemic rats // Eur J Histochem. 2019. V. 63. №4. P. 3054.

70.Ding L., Bai C., Liu Y. Interleukin-6 contributes to myocardial damage in pregnant rats with reduced uterine perfusion pressure // Braz J Med Biol Res. 2018. V. 51. №8. e6921.

71. Domínguez-Soto Á., Simón-Fuentes M., de Las Casas-Engel M., Cuevas V. D., López-Bravo M., Domínguez-Andrés J., Saz-Leal P., Sancho D., Ardavín C., Ochoa-Grullón J., Sánchez-Ramón S., Vega M. A., Corbí A. L. IVIg Promote Cross-Tolerance against Inflammatory Stimuli In Vitro and In Vivo // J Immunol. 2018. V. 201. №1. P. 41-52.

72.Dorrington M.G., Fraser I.D.C. NF-kB Signaling in Macrophages: Dynamics, Crosstalk, and Signal Integration // Front Immunol. 2019. V. 10. P. 705.

73.Dozio E., Ruscica M., Galliera E., Corsi M.M., Magni P. Leptin, ciliary neurotrophic factor, leukemia inhibitory factor and interleukin-6: Class I cytokines involved in the neuroendocrine regulation of the reproductive function // Curr. Protein Pept. Sci. 2009. V. 10. P. 577-584.

74.Durandy A., Kaveri S. V., Kuijpers T. W., Basta M., Miescher S., Ravetch J. V. Rieben R. Intravenous immunoglobulins-understanding properties and mechanisms // Clinical and experimental immunology. 2009. V. 158. Suppl. 1. P. 2-13.

75.Ebling F. J. The neuroendocrine timing of puberty // Reproduction (Cambridge, England). 2005. V. 129. P. 675-683.

76.Eddie S. L., Childs A. J., Jabbour H. N., Anderson R.A. Developmentally regulated IL6-type cytokines signal to germ cells in the human fetal ovary // Mol Hum Reprod. 2012. V. 18. №2. P. 88-95.

77.Erta M., Quintana A., Hidalgo J. Interleukin-6, a major cytokine in the central nervous system // Int J Biol Sci. 2012. V. 8. №9. P. 1254-1266.

78.Faridha A., Faisal K., Akbarsha M. A. Aflatoxin treatment brings about generation of multinucleate giant spermatids (symplasts) through opening of cytoplasmic bridges: light and transmission electron microscopic study in Swiss mouse // Reprod Toxicol. 2007. V. 24. №3-4. P. 403-408.

79.Fiorini Z., Jasoni C. L. A novel developmental role for kisspeptin in the growth of gonadotrophin-releasing hormone neurites to the median eminence in the mouse // J Neuroendocrinol. 2010. V. 22. №10. P. 1113-1125.

80.Foster D. L., Nagatani S. Physiological perspectives on leptin as a regulator of reproduction: role in timing puberty // Biology of Reproduction. 1999. V. 60. P. 205-215.

81. François C. M., Petit F., Giton F., Gougeon A., Ravel C., Magre S., Cohen-Tannoudji J., Guigon C. J. A novel action of follicle-stimulating hormone in the ovary promotes estradiol production without inducing excessive follicular growth before puberty // Sci Rep. 2017. V. 7. P. 46222.

82.Fujiwara Y., Ohnishi K., Horlad H., Saito Y., Shiraishi D., Takeya H., Yoshii D., Kaieda S., Hoshino T., Komohara Y. CD163 deficiency facilitates lipopolysaccharide-induced inflammatory responses and endotoxin shock in mice // Clin Transl Immunology. 2020. V. 9. №9. e1162.

83.Fukunaga N., Teramura T., Onodera Y., Takehara T., Fukuda K., Hosoi Y. Leukemia inhibitory factor (LIF) enhances germ cell differentiation from primate embryonic stem cells // Cell Reprogram. 2010. V. 12. №4. P. 369-376.

84.Gascuel J., Lemoine A., Rigault C., Datiche F., Benani A., Penicaud L., Lopez-Mascaraque L. Hypothalamus-olfactory system crosstalk: orexin a immunostaining in mice // Front Neuroanat. 2012. V. 6. P. 44.

85.Geary N., Asarian L., Korach K. S., Pfaff D. W., Ogawa S. Deficits in E2-dependent control of feeding, weight gain, and cholecystokinin satiation in ERalpha null mice // Endocrinology. 2001. V. 142. №11. P. 4751-4757.

86.Giacobini P., Messina A., Wray S., Giampietro C., Crepaldi T., Carmeliet P., Fasolo A. Hepatocyte growth factor acts as a motogen and guidance signal for gonadotropin hormone-releasing hormone-1 neuronal migration // J Neurosci. 2007. V. 27. №2. P. 431-445.

87.Ginsberg Y., Lotan P., Khatib N., Awad N., Errison S., Weiner Z., Maravi N., Ross M. G., Itskovitz-Eldor J., Beloosesky R. Maternal lipopolysaccharide alters the newborn oxidative stress and C-reactive protein levels in response to an inflammatory stress // J Dev Orig Health Dis. 2012. V. 3. №5 P. 358-63.

88.Ginsberg Y., Khatib N., Weiner Z., Beloosesky R. Maternal inflammation, fetal brain implications and suggested neuroprotection: A summary of 10 years of research in animal models // Rambam Maimonides Med. J. 2017. V. 8. e0028.

89.Giovanoli S., Weber-Stadlbauer U., Schedlowski M., Meyer U., Engler H. Prenatal immune activation causes hippocampal synaptic deficits in the absence of overt microglia anomalies // Brain Behav Immun. 2016. V. 55. P. 25-38.

90.Godement P., Vanselow J., Thanos S., Bonhoeffer F. A study in developing visual systems with a new method of staining neurones and their processes in

fixed tissue // Development. 1987. V. 101. №4. P. 697-713.

118

91.Gore-Langton R. E., Armstrong D. T. Follicular steroidogenesis and its control // In: Knobil E., Neill J. D., editors. The Physiology of Reproduction. 2nd. New York, NY, USA: Raven Press; 1994. P. 571-627.

92.Gotestam Skorpen C., Hoeltzenbein M., Tincani A., Fischer-Betz R., Elefant E., Chambers C., Chambers C., da Silva J., Nelson-Piercy C., Cetin I., Costedoat-Chalumeau N., Dolhain R., Forger F., Khamashta M., Ruiz-Irastorza G., Zink A., Vencovsky J., Cutolo M., Caeyers N., Zumbuhl C., 0stensen M. The EULAR points to consider for use of antirheumatic drugs before pregnancy, and during pregnancy and lactation // Ann Rheum Dis. 2016. V. 75. P. 795-810.

93.Grether J. K., Ashwood P., Van de Water J., Yolken R. H., Anderson M. C., Torres A. R., Westover J. B., Sweeten T., Hansen R. L., Kharrazi M., Croen L. A. Prenatal and Newborn Immunoglobulin Levels from Mother-Child Pairs and Risk of Autism Spectrum Disorders // Frontiers in neuroscience. 2016. V. 10. P. 218.

94.Guan H. Y., Xia H. X., Chen X. Y., Wang L., Tang Z. J., Zhang W. Toll-Like Receptor 4 Inhibits Estradiol Secretion via NF-kB Signaling in Human Granulosa Cells // Front Endocrinol (Lausanne). 2021. V. 12. P. 629554.

95.Habets D. H. J., Pelzner K., Wieten L., Spaanderman M. E. A., Villamor E., Al-Nasiry S. Intravenous immunoglobulins improve live birth rate among women with underlying immune conditions and recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis // Allergy Asthma Clin Immunol. 2022. V. 18. №1. P. 23.

96.Hagberg H., Gressens P., Mallard C. Inflammation during fetal and neonatal life: implications for neurologic and neuropsychiatric disease in children and adults // Ann. Neurol. 2012. V. 71. P. 444-457.

97.Hamilton K. J., Arao Y., Korach K. S. Estrogen hormone physiology: reproductive findings from estrogen receptor mutant mice // Reprod Biol. 2014. V. 14. №1. P. 3-8.

98.Hamosh M., Hamosh P. The effect of estrogen on the lipoprotein lipase activity of rat adipose tissue // J Clin Invest. 1975. V. 55. №5. P. 1132-1135.

99.Han A. R., Lee S. K. Immune modulation of i.v. immunoglobulin in women with reproductive failure // Reprod med biol. 2018. V. 17. №2. P 115-124.

100.Hao X. Q., Du J. X., Li Y., Li M., Zhang S. Y. Prenatal exposure to lipopolysaccharide combined with pre- and postnatal high-fat diet result in lowered blood pressure and insulin resistance in offspring rats // PLoS One. 2014. V. 9. №2. e88127.

101.Harlan De Crescenzo A., Panoutsopoulos A. A., Tat L., Schaaf Z., Racherla S., Henderson L., Leung K. Y., Greene N. D. E., Green R., Zarbalis K. S. Deficient or Excess Folic Acid Supply During Pregnancy Alter Cortical Neurodevelopment in Mouse Offspring // Cereb Cortex. 2021. V. 31. №1. P. 635-649.

102.Harvey L., Boksa P. A stereological comparison of GAD67 and reelin expression in the hippocampal stratum oriens of offspring from two mouse models of maternal inflammation during pregnancy // Neuropharmacology. 2012. V. 62. P. 1767-1776.

103.Herbison A.E. Rapid actions of oestrogen on gonadotropin-releasing hormone neurons; from fantasy to physiology? // J Physiol. 2009. V.587. №21. P.5025-5030.

104.Herbison A. E. The Gonadotropin-Releasing Hormone Pulse Generator // Endocrinology. 2018. V. 159. №11. P. 3723-3736.

105.Herman A. P., Tomaszewska-Zaremba D. Effect of endotoxin on the expression of GnRH and GnRHR genes in the hypothalamus and anterior pituitary gland of anestrous ewes // Anim. Reprod. Sci. 2010. V. 120. P. 105-111.

106.Hernández-Arteaga E., Hernández-González M., Rentería M. L. R., Almanza-Sepúlveda M. L., Guevara M. A., Silva M. A., Jaime H. B. Prenatal stress alters the developmental pattern of behavioral indices of sexual maturation and copulation in male rats // Physiology and Behavior. 2016. V. 163. P. 251-257.

107.Herzog K., Debertolis L., Kastelic J. P., Schmicke M., Ulbrich S. E., Bollwein H. Effects of intravenous infusion of E. coli lipopolysaccharide in early pregnant cows // Reproduction. 2019. V. 157. №1. P. 65-76.

108.Hirshfield A. N., Desanti A. M. Patterns of ovarian cell proliferation in rats during the embryonic period and the first three weeks postpartum // Biology of Reproduction. 1995. V. 53. P. 1208-1221.

109.Hoffmann H.M., Larder R., Lee J.S., Hu R.J., Trang C., Devries B.M., Clark

D.D., Mellon P.L. Differential CRE Expression in Lhrh-cre and GnRH-cre Alleles and the Impact on Fertility in Otx2-Flox Mice // Neuroendocrinology. 2019. V. 108. P. 328-342.

110.Holmlund U., Cebers G., Dahlfors A. R., Sandstedt B., Bremme K., Ekstrom

E.S., Scheynius A. Expression and regulation of the pattern recognition receptors Toll-like receptor-2 and Toll-like receptor-4 in the human placenta // Immunology. 2002. V. 107. №1. P. 145-151.

111.Hu K. L., Zhao H., Chang H. M., Yu Y., Qiao J. Kisspeptin/Kisspeptin Receptor System in the Ovary // Front Endocrinol (Lausanne). 2018. V. 8. P. 365.

112.Huilgol D., Tole S. Cell migration in the developing rodent olfactory system // Cell. Mol. Life Sci. 2016. V. 73. P. 2467-2490.

113.Igaz P., Salvi R., Rey J. P., Glauser M., Pralong F. P., Gaillard R.C. Effects of cytokines on gonadotropin-releasing hormone (GnRH) gene expression in primary hypothalamic neurons and in GnRH neurons immortalized conditionally // Endocrinology. 2006. V. 147. P. 1037-1043. 114.Inci A., Sahinturk Unal D., Osman Oze§ N., Erin N., Akfaku§ M., Oygur N. The efficacy of intravenous immunoglobulin on lipopolysaccharide-induced fetal brain inflammation in preterm rats // Am J Obstet Gynecol. 2013. V. 209. №4. P. 347. e1-8.

115.Iqbal F., Durham W.J., Melhem A., Raslan S., Tran T. T., Wright T. J., Asghar R., Fujise K., Volpi E., Sidossis L., Abate N., Sheffield-Moore M., Tuvdendorj D. Sex-dependent difference in the relationship between adipose-tissue cholesterol efflux and estradiol concentrations in young healthy humans // Int J Dev Neurosci. 2018. V. 64. P. 59-62.

116.Izvolskaia M., Duittoz A. H., Tillet Y., Ugrumov M. V. The influence of catecholamine on the migration of gonadotropin-releasing hormone-producing neurons in the rat fetuses // Brain Struct Funct. 2009. V. 213. №3. P. 289-300.

117.Izvolskaia M. S., Tillet Y., Sharova V. S., Voronova S. N., Zakharova L. A. Disruptions in the hypothalamic-pituitary-gonadal axis in rat offspring following prenatal maternal exposure to lipopolysaccharide // Stress. 2016. V. 19. №2. P. 198-205.

118.Izvolskaia M., Sharova V., Zakharova L. Prenatal Programming of Neuroendocrine System Development by Lipopolysaccharide: Long-Term Effects // Int J Mol Sci. 2018. V. 19. №11. P. 3695.

119.Izvolskaia M., Sharova V., Zakharova L. Perinatal inflammation reprograms neuroendocrine, immune, and reproductive functions: Profile of cytokine biomarkers // Inflammation. 2020. V. 43. P. 1175-1183.

120.Jameson S. A., Lin Y. T., Capel B. Testis development requires the repression of Wnt4 by Fgf signaling // Dev Biol. 2012. V. 370. №1. P. 24-32.

121. Jiménez-Lozano I., Caro-Teller J. M., Fernández-Hidalgo N., Miarons M., Frick M. A., Batllori Badia E., Serrano B., Parramon-Teixidó C. J., Camba-Longueira F., Moral-Pumarega M. T., San Juan-Garrido R., Cabañas Poy M. J., Suy A., Gorgas Torner M. Q. Safety of tocilizumab in COVID-19 pregnant women and their newborn: A retrospective study // J Clin Pharm Ther. 2021. V. 46. №4. P. 1062-1070.

122.Johnston H., Baker P. J., Abel M., Charlton H. M., Jackson G., Fleming L., Kumar T. R., O'Shaughnessy P. J. Regulation of Sertoli cell number and activity by follicle-stimulating hormone and androgen during postnatal development in the mouse // Endocrinology. 2004. V. 145. №1. P. 318-329.

123.Jorgensen S. C. J., Lapinsky S. E. Tocilizumab for coronavirus disease 2019 in pregnancy and lactation: a narrative review // Clin Microbiol Infect. 2022. V. 28. №1. P. 51-57.

124.Kaveri S. V., Maddur M. S., Hegde P., Lacroix-Desmazes S., Bayry J.

Intravenous immunoglobulins in immunodeficiencies: more than mere

122

replacement therapy // Clinical and experimental immunology. 2011. V. 164. Suppl. 2. P. 2-5.

125.Kawaguchi N., Zhang T. T., Nakanishi T. Involvement of CXCR4 in Normal and Abnormal Development // Cells. 2019. V. 8. №2. P. 185.

126.Keen C. L., Uriu-Adams J. Y., Skalny A., Grabeklis A., Grabeklis S., Green K., Yevtushok L., Wertelecki W. W., Chambers C. D. The plausibility of maternal nutritional status being a contributing factor to the risk for fetal alcohol spectrum disorders: the potential influence of zinc status as an example // Biofactors. 2010. V. 36. №2. P. 125-135.

127.Kezele P., Nilsson E., Skinner M. K. Cell-cell interactions in primordial follicle assembly and development // 2002. Front Biosci 7: d1990-1996.

128.Kim J. Y., Xue K., Cao M., Wang Q., Liu J. Y., Leader A., Han J. Y., Tsang B. K. Chemerin suppresses ovarian follicular development and its potential involvement in follicular arrest in rats treated chronically with dihydrotestosterone // Endocrinology. 2013.V. 154. №8. P. 2912-2923.

129.Kim J. S., Lee J. Y., Yang J. W., Lee K. H., Effenberger M., Szpirt W., Kronbichler A., Shin J. I. Immunopathogenesis and treatment of cytokine storm in COVID-19 // Theranostics. 2021. V. 11. №1. P. 316-329.

130.Klepukov A. A., Makarenko I. G. [Development of the habenulointerpeduncular tract in rats] // Ontogenez. 2013. V. 44. №2. P. 126-135. Russian.

131.Knox A. M., Li X. F., Kinsey-Jones J. S., Wilkinson E. S., Wu X. Q., Cheng Y.S., Milligan S.R., Lightman S.L., O'Byrne K.T. Neonatal lipopolysaccharide exposure delays puberty and alters hypothalamic Kiss1 and Kiss1r mRNA expression in the female rat // J Neuroendocrinol. 2009 Aug;21(8):683-9. doi: 10.1111/j.1365-2826.2009.01885.x. Epub 2009 Jun 4. PMID: 19500221; PMCID: PMC2817439.

132.Kramer P.K., Guerrero G., Krishnamurthy R., Mitchel P.J., Wray, S. Ectopic expression of LHRH and periferin in the respiratory epithelium of mice lacing transcriptional factor AP-2 // Mech. Dev. 2000. V. 94. P. 79-94.

133.Kyvelidou C., Sotiriou D., Zerva I., Athanassakis I. Protection Against Lipopolysaccharide-Induced Immunosuppression by IgG and IgM // Shock. 2018. V. 49. №4. P. 474-482.

134.Labrousse V. F., Leyrolle Q., Amadieu C., Aubert A., Sere A., Coutureau E., Grégoire S., Bretillon L., Pallet V., Gressens P., Joffre C., Nadjar A., Layé S. Dietary omega-3 deficiency exacerbates inflammation and reveals spatial memory deficits in mice exposed to lipopolysaccharide during gestation // Brain Behav Immun. 2018. V. 73. P. 427-440.

135.Lei L., Jin S., Mayo K. E., Woodruff T. K. The interactions between the stimulatory effect of follicle-stimulating hormone and the inhibitory effect of estrogen on mouse primordial folliculogenesis // Biology of Reproduction. 2010. V. 82. P. 13-22.

136.Lim W. L., Idris M. M., Kevin F. S., Soga T., Parhar I. S. Maternal Dexamethasone Exposure Alters Synaptic Inputs to Gonadotropin-Releasing Hormone Neurons in the Early Postnatal Rat // Front Endocrinol (Lausanne).

2016. V. 7. P. 117.

137.Liverman C.S., Kaftan H.A., Cui L., Hersperger S.G., Taboada E., Klein R.M., Berman N.E. Altered expression of pro-inflammatory and developmental genes in the fetal brain in a mouse model of maternal infection // Neurosci. Lett. 2006. V. 399. P. 220-225.

138.Loveland K.L., Klein B., Pueschl D., Indumathy S., Bergmann M., Loveland B.E., Hedger M.P., Schuppe H.C. Cytokines in Male Fertility and Reproductive Pathologies: Immunoregulation and Beyond // Front Endocrinol (Lausanne).

2017. V. 8. P. 307.

139.Magni P., Dozio E., Ruscica M., Watanobe H., Cariboni A., Zaninetti R., Motta M., Maggi R. Leukemia inhibitory factor induces the chemomigration of immortalized gonadotropin-releasing hormone neurons through the independent activation of the Janus kinase/signal transducer and activator of transcription 3, mitogen-activated protein kinase/extracellularly regulated kinase 1/2, and

phosphatidylinositol 3-kinase/Akt signaling pathways // Mol Endocrinol. 2007. V. 21. №5. P. 1163-1174.

140.Magre S., Jost A. Sertoli cells and testicular differentiation in the rat fetus // Journal of Electron Microscopy Technique. 1991. V 19. P. 172-188.

141.Matsutani S., Yamamoto N. Centrifugal innervation of the mammalian olfactory bulb // Anat Sci Int. 2008. V. 83. P. 218-227.

142.Maugeri A., Barchitta M., Blanco I., Agodi A. Effects of Vitamin D Supplementation During Pregnancy on Birth Size: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials // Nutrients. 2019. V. 11. №2. P. 442.

143.McCann S. M., Kimura M., Karanth S., Yu W. H., Mastronardi C. A., Rettori V. The mechanism of action of cytokines to control the release of hypothalamic and pituitary hormones in infection // Ann N Y Acad Sci. 2000. V. 917. P. 4-18.

144.McLean J. H., Shipley M. T. Postnatal development of the noradrenergic projection from locus coeruleus to the olfactory bulb in the rat // J Comp Neurol. 1991. V. 304. №3467-3477.

145.Meeks J. J., Crawford S. E., Russell T. A., Morohashi K., Weiss J., Jameson J. L. Dax1 regulates testis cord organization during gonadal differentiation // Development. 2003. V. 130. №5. P. 1029-1036.

146.Mehta A., Dattani M.T. Developmental disorders of the hypothalamus and pituitary gland associated with congenital hypopituitarism // Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2008. V. 22. №1. P. 191-206.

147.Mendis-Handagama S. M., Ariyaratne H. B. C. Differentiation of the adult Leydig cell population in the postnatal testis // Biology of Reproduction. 2001. V. 65. P. 660-671.

148.Messina A., Ferraris N., Wray S., Cagnoni G., Donohue D.E., Casoni F.,

Kramer P.R., Derijck A.A., Adolfs Y., Fasolo A., Pasterkamp R.J., Giacobini P.

Dysregulation of Semaphorm7A/p1-integrin signaling leads to defective GnRH-1

cell migration, abnormal gonadal development and altered fertility // Hum Mol

Genet. 2011. V. 20. №24. P. 4759-4774.

125

149.Mirabella F., Desiato G., Mancinelli S., Fossati G., Rasile M., Morini R., Markicevic M., Grimm C., Amegandjin C., Termanini A., Peano C., Kunderfranco P., di Cristo G., Zerbi V., Menna E., Lodato S., Matteoli M., Pozzi D. Prenatal interleukin 6 elevation increases glutamatergic synapse density and disrupts hippocampal connectivity in offspring // Immunity. 2021. V. 54. №11. P. 2611-2631.

150.Molyneaux K., Wylie C. Primordial germ cell migration // Int J Dev Biol. 2004. V. 48. №5-6. P. 537-544.

151.Moenter S.M., Brand R.C., Karsch F.J. Dynamics of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) secretion during the GnRH surge: insights into the mechanism of GnRH surge induction // Endocrinology. 1992. V. 130. P. 2978-2984.

152.Moore A.M., Coolen L.M., Porter D.T., Goodman R.L., Lehman M.N. KNDy cells revisited // Endocrinology. 2018. V. 159. P. 3219-3234.

153.Moreau M., Andre C., O'Connor J.C. et al. Inoculation of Bacillus Calmette-Guerin to mice induces an acute episode of sickness behavior followed by chronic depressive-like behavior // Brain Behav. Immun. 2008. V. 22. P. 10871095.

154.Mossadegh-Keller N., Gentek R., Gimenez G., Bigot S., Mailfert S., Sieweke M.H. Developmental origin and maintenance of distinct testicular macrophage populations // J Exp Med. 2017. V. 214. №10. P. 2829-2841.

155.Mottahedin A., Blondel S., Ek J., Leverin A. L., Svedin P., Hagberg H., Mallard C., Ghersi-Egea J. F., Strazielle N. N-acetylcysteine inhibits bacterial lipopeptide-mediated neutrophil transmigration through the choroid plexus in the developing brain // Acta Neuropathol Commun. 2020. V. 8. №1. P. 4.

156.Murakami K., Suzuki C., Kobayashi F., Nakano A., Fujii A., Sakai K., Imada T. Intravenous immunoglobulin preparation attenuates LPS-induced production of pro-inflammatory cytokines in human monocytic cells by modulating TLR4-mediated signaling pathways // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2012. V. 385. №9. P. 891-898.

157.Nel-Themaat L., Vadakkan T. J., Wang Y., Dickinson M. E., Akiyama H., Behringer R. R. Morphometric analysis of testis cord formation in Sox9-EGFP mice // Dev Dyn. 2009. V. 238. №5. P. 1100-1110.

158.Nelson V. L., Qin K. N., Rosenfield R. L., Wood J. R., Penning T. M., Legro R. S., Strauss J. F. 3rd, McAllister J. M. The biochemical basis for increased testosterone production in theca cells propagated from patients with polycystic ovary syndrome // J Clin Endocrinol Metab. 2001. V. 86. №12. P. 5925-5933.

159.Nemeskéri A., Clayton R. N. Ontogenèse du système hypothalamo-hypophysaire. Autonomie partielle du développement de l'adénohypophyse foetale chez le rat [Ontogenesis of the hypothalamo-hypophyseal system. Partial autonomy of the development of the fetal adenohypophysis in the rat] // Ann Endocrinol (Paris). 1987. V. 48. №5. P. 363-366. French.

160.Nett T. M., Turzillo A. M., Baratta M., Rispoli L. A. Pituitary effects of steroid hormones on secretion of follicle-stimulating hormone and luteinizing hormone // Domest Anim Endocrinol. 2002. V. 23. №1-2. P. 33-42.

161.Nguyen T.M., Crowther C.A., Wilkinson D., Bain E. Magnesium sulphate for women at term for neuroprotection of the fetus // Cochrane Database Syst Rev. 2013. №2. CD009395.

162.Ni M., Zhang Q., Zhao J., Yao D., Wang T., Shen Q., Li W., Li B., Ding X., Liu Z. Prenatal inflammation causes obesity and abnormal lipid metabolism via impaired energy expenditure in male offspring // Nutr Metab (Lond). 2022. V. 19. №1. P. 8.

163.Nicola N. A., Babon J. J. Leukemia inhibitory factor (LIF) // Cytokine Growth Factor Rev. 2015. V. 26. №5. P. 533-544.

164.Nikishin D. A., Khramova Yu. V., Bagayeva T. S., Semenova M. L., Shmukler Yu. B. Expression of Components of the Serotonergic System in Folliculogenesis and Preimplantation Development in Mice // Russian Journal of Developmental Biology. 2018. V. 49. №3. P. 184-192.

165.Nouel D., Burt M., Zhang Y., Harvey L., Boksa P. Prenatal exposure to bacterial

endotoxin reduces the number of GAD67- and reelin-immunoreactive neurons in

127

the hippocampus of rat offspring // Eur Neuropsychopharmacol. 2012. V. 22. №4. P. 300-307.

166.Nunez Estevez K. J., Rondon-Ortiz A. N., Nguyen J. Q. T., Kentner A. C. Environmental influences on placental programming and offspring outcomes following maternal immune activation // Brain Behav Immun. 2020. V. 83. P. 4455.

167.Oberlander J. G., Porter D. M., Penatti C. A., Henderson L. P. Anabolic androgenic steroid abuse: multiple mechanisms of regulation of GABAergic synapses in neuroendocrine control regions of the rodent forebrain // J Neuroendocrinol. 2012. V. 24. №1. P. 202-214.

168.Oduwole O. O., Huhtaniemi I. T., Misrahi M. The Roles of Luteinizing Hormone, Follicle-Stimulating Hormone and Testosterone in Spermatogenesis and Folliculogenesis Revisited // Int J Mol Sci. 2021. V. 22. №23. P. 12735.

169.Ojeda S. R., Skinner M. K. Puberty in the rat // In J. D. Neill (Ed.) The

physiology of reproduction. San Diego, CA: Academic Press/Elsevier. 2006. P. 2061-2126.

170.Oleari R., Lettieri A., Paganoni A., Zanieri L., Cariboni A. Semaphorin Signaling in GnRH Neurons: From Development to Disease // Neuroendocrinology. 2019. V. 109. №3. P. 193-199.

171.Padmanabhan V., Veiga-Lopez A. Animal models of the polycystic ovary syndrome phenotype // Steroids. 2013. V. 78. №8. P.734-740.

172.Pandolfi E. C., Tonsfeldt K. J., Hoffmann H. M., Mellon P. L. Deletion of the Homeodomain Protein Six6 From GnRH Neurons Decreases GnRH Gene Expression, Resulting in Infertility // Endocrinology. 2019. V. 160. №9. P. 21512164.

173.Parker-Athill E., Luo D., Bailey A., Giunta B., Tian J., Shytle R. D., Murphy T., Legradi G., Tan J. Flavonoids, a prenatal prophylaxis via targeting JAK2/STAT3 signaling to oppose IL-6/MIA associated autism // J Neuroimmunol. 2009. V. 217. №1-2. P. 20-27.

174.Patterson P. H. Maternal infection and immune involvement in autism // Trends in Molecular Medicine. 2011. V. 17. P. 389-394.

175.Payne A.H., Hales D.B. Overview of steroidogenic enzymes in the pathway from cholesterol to active steroid hormones // Endocrine Reviews. 2004. V. 25. P. 947-970.

176.Picut C. A., Dixon D., Simons M. L., Stump D. G., Parker G. A., Remick A. K. Postnatal ovary development in the rat: morphologic study and correlation of morphology to neuroendocrine parameters // Toxicologic Pathology. 2015. V. 43. P. 343-353.

177.Pinilla L., Aguilar E., Dieguez C., Millar R. P., Tena-Sempere M. Kisspeptins and reproduction: physiological roles and regulatory mechanisms // Physiol Rev. 2012. V. 92. P. 1235-1316.

178.Pitetti J. L., Calvel P., Zimmermann C., Conne B., Papaioannou M. D., Aubry F., Cederroth C. R., Urner F., Fumel B., Crausaz M., Docquier M., Herrera P. L., Pralong F., Germond M., Guillou F., Jegou B., Nef S. An essential role for insulin and IGF1 receptors in regulating sertoli cell proliferation, testis size, and FSH action in mice // Mol Endocrinol. 2013. P. 27. №5. P. 814-827.

179.Prins J. R., Gomez-Lopez N., Robertson S. A. Interleukin-6 in pregnancy and gestational disorders // J Reprod Immunol. 2012. V. 95. №1-2. P. 1-14.

180.Priya K., Setty M., Babu U. V., Pai K. S. R. Implications of environmental toxicants on ovarian follicles: how it can adversely affect the female fertility? // Environ Sci Pollut Res Int. 2021. V. 28. №48. P. 67925-67939.

181.Pronina T., Ugrumov M., Calas A., Seif I., Tramu G. Influence of monoamines on differentiating gonadotropin-releasing hormone neurones in foetal mice // J Neuroendocrinol. 2003. V. 15. №10. P. 925-932.

182.Pronina T. S., Kalas A., Ugriumov M. V. [Effect of serotonin on the formation of neurons producing gonadotropin-releasing hormone in Wistar rats] // Ontogenez. 2010. V. 41. №1. P. 41-46. Russian.

183.Quinn A., Koopman P. The molecular genetics of sex determination and sex

reversal in mammals // Semin Reprod Med. 2012. V. 30. P. 351-363.

129

184.Rebourcet D., O'Shaughnessy P.J., Pitetti J.L., Monteiro A., O'Hara L., Milne L., Tsai Y.T., Cruickshanks L., Riethmacher D., Guillou F., Mitchell R.T., van't Hof R., Freeman T.C., Nef S., Smith L.B. Sertoli cells control peritubular myoid cell fate and support adult Leydig cell development in the prepubertal testis // Development. 2014. V. 141. №10. P. 2139-2149.

185.Reiter R. J., Tan D. X., Fuentes-Broto L. Melatonin: a multitasking molecule. Prog Brain Res // 2010. V. 181. P. 127-151.

186.Richardson B. E., Lehmann R. Mechanisms guiding primordial germ cell migration: strategies from different organisms // Nat Rev Mol Cell Biol. 2010. V. 11. №1. P. 37-49.

187.Rodrigues P., Limback D., McGinnis L., Marques M., Aibar J., Plancha C. E. Germ-Somatic Cell Interactions Are Involved in Establishing the Follicle Reserve in Mammals // Front Cell Dev Biol. 2021. V. 9. P. 674137.

188.Rosenfield R.L., Ehrmann D.A. The pathogenesis of polycystic ovary syndrome (PCOS): The hypothesis of PCOS as functional ovarian hyperandrogenism revisited // Endocrine Reviews. 2016. V. 37. P. 467-520.

189.Rothaug M., Becker-Pauly C., Rose-John S. The role of interleukin-6 signaling in nervous tissue // Biochim Biophys Acta. 2016. V. 1863. №6 Pt A. P. 1218-27.

190.Russell L. D., Hikim A. P., Overbeek P. A., MacGregor G. R. Testis structure in the sys (symplastic spermatids) mouse // Am J Anat. 1991. V. 192. 2. P. 169-182.

191.Ryu Y., Kim S. W., Kim Y. Y., Ku S. Y. Animal Models for Human Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) Focused on the Use of Indirect Hormonal Perturbations: A Review of the Literature // Int J Mol Sci. 2019. V. 20. №11. P. 2720.

192.Sapochnik M., Haedo M.R., Fuertes M., Ajler P., Carrizo G., Cervio A., Sevlever G., Stalla G. K., Arzt E. Autocrine IL-6 mediates pituitary tumor senescence // Oncotarget. 2017. V. 8. №3. P. 4690-4702.

193.Scagliotti V., Costa Fernandes Esse R., Willis T.L., Howard M., Carrus I., Lodge E., Andoniadou C.L., Charalambous M. Dynamic Expression of Imprinted

Genes in the Developing and Postnatal Pituitary Gland // Genes (Basel). 2021. V. 12. №4. P. 509.

194.Schmidt D., Ovitt C.E., Anlag K., Fehsenfeld S., Gredsted L., Treier A.C., Treier M. The murine winged-helix transcription factor Foxl2 is required for granulosa cell differentiation and ovary maintenance // Development. 2004. V. 131. №4. P. 933-942.

195.Schulster M., Bernie A. M., Ramasamy R. The role of estradiol in male reproductive function // Asian J Androl. 2016. V. 18. №3. P. 435-440.

196.Schwarting G.A., Kostek C., Bless E.P., Ahmad N., Tobet S.A. Deleted in colorectal cancer (DCC) regulates the migration of luteinizing hormone-releasing hormone neurons to the basal forebrain // J Neurosci. 2001. V. 21. №3. P. 911919.

197.Sharova V. S., Izvolskaia M. S., Zakharova L. A. Lipopolysaccharide-induced maternal inflammation affects the gonadotropin-releasing hormone neuron development in fetal mice // Neuroimmunomodulation. 2015. V. 224. P. 222-232.

198.Sheppard M., Laskou F., Stapleton P. P., Hadavi S., Dasgupta B. Tocilizumab (Actemra) // Hum Vaccin Immunother. 2017. V. 13. №9. P. 1972-1988.

199.Shu T., Valentino K. M., Seaman C., Cooper H. M., Richards L. J. Expression of the netrin-1 receptor, deleted in colorectal cancer (DCC), is largely confined to projecting neurons in the developing forebrain // J. Comp. Neurol. 2000. V. 406. P. 201-212.

200.Shulz K. M., Molenda-Figueira H. A., Sisk C. L. Back to the future: the organizational-activational hypothesis adapted to puberty and adolescence // Horm. Behav. 2009. V. 55. №5. P. 597-604.

201.Simamura E., Shimada H., Higashi N., Uchishiba M., Otani H., Hatta T. Maternal leukemia inhibitory factor (LIF) promotes fetal neurogenesis via LIF-ACTH-LIF signaling relay pathway // Endocrinology. 2010. V. 151. P. 18531862.

202. Simón-Fuentes M., Sánchez-Ramón S., Fernández-Paredes L., Alonso B.,

Guevara-Hoyer K., Vega M. A., Corbí A. L., Domínguez-Soto Á. Intravenous

131

Immunoglobulins Promote an Expansion of Monocytic Myeloid-Derived Suppressor Cells (MDSC) in CVID Patients // J Clin Immunol. 2022. P. 1-13. 203.Simpson E. R., Michael M. D., Agarwal V. R., Hinshelwood M. M., Bulun S. E., Zhao Y. Cytochromes P450 11: expression of the CYP19 (aromatase) gene: an unusual case of alternative promoter usage // FASEB J. 1997. V. 11. №1. P. 29-36.

204.Siril Ariyaratne H. B., Chamindrani Mendis-Handagama S., Buchanan Hales D., Ian Mason J. Studies on the onset of Leydig precursor cell differentiation in the prepubertal rat testis // Biology of Reproduction. 2000. V. 63. P. 165-171. 205.Skinner M.K. Regulation of primordial follicle assembly and development //

Human Reproduction Update. 2005. V. 11. P. 461-471. 206.Smith S. E., Li J., Garbett K., Mirnics K., Patterson P. H. Maternal immune activation alters fetal brain development through interleukin-6 // J Neurosci. 2007. V. 27. №40. P. 10695-10702. 207.Solati J., Hajikhani R., Rashidieh B., Jalilian M. F. Effects of prenatal

lipopolysaccharide exposure on reproductive activities and serum concentrations of pituitary-gonadal hormones in mice offspring // Int. J. Fertil. Steril. 2012. V. 6. P. 51-58.

208.Spangelo B. L., Judd A. M., Call G. B., Zumwalt J., Gorospe W. C. Role of the

cytokines in the hypothalamic-pituitary-adrenal and gonadal axes //

Neuroimmunomodulation. 1995. V. 2. №5. P. 299-312.

209.Spann M. N., Sourander A., Surcel H. M., Hinkka-Yli-Salomäki S., Brown A. S.

Prenatal toxoplasmosis antibody and childhood autism // Autism Res. 2017. V.

10. №5. P, 769-777.

210.Stahl S. M. L-methylfolate: A vitamin for your monoamines // J. Clin.

Psychiatry. 2008. V. 69. P. 1352-1353.

211.Steffensen L. L., Ernst E. H., Amoushahi M., Ernst E., Lykke-Hartmann K.

Transcripts Encoding the Androgen Receptor and IGF-Related Molecules Are

Differently Expressed in Human Granulosa Cells From Primordial and Primary

Follicles // Front Cell Dev Biol. 2018. V. 6. P. 85.

132

212.Stewart J. Developmental toxicity testing of monoclonal antibodies: an

enhanced pre- and postnatal study design option // Reprod Toxicol. 2009. V. 28. P. 220-225.

213.Suh J.H., Gong E.Y., Hong C.Y., Park E., Ahn R.S., Park K.S., Lee K. Reduced testicular steroidogenesis in tumor necrosis factor-alpha knockout mice // J Steroid Biochem Mol Biol. 2008. V. 112. №1-3. P. 117-121.

214.Suzuki A., Saga Y. Nanos2 suppresses meiosis and promotes male germ cell differentiation // Genes Dev. 2008. V. 22. №4. P. 430-435.

215.Svechnikov K. V., Sultana T., Söder O. Age-dependent stimulation of Leydig cell steroidogenesis by interleukin-1 isoforms // Mol Cell Endocrinol. 2001. V. 182. №2. P. 193-201.

216.Takayama K., Fukaya T., Sasano H., Funayama Y., Suzuki T., Takaya R., Wada Y., Yajima A. Immunohistochemical study of steroidogenesis and cell proliferation in polycystic ovarian syndrome // Hum Reprod. 1996. V. 11. №7. P.1387-1392.

217.Taroc E. Z. M., Naik A. S., Lin J. M., Peterson N. B., Keefe D. L. Jr., Genis L., Fuchs G., Balasubramanian R., Forni P.E. Gli3 Regulates Vomeronasal Neurogenesis, Olfactory Ensheathing Cell Formation, and GnRH-1 Neuronal Migration // J. Neurosci. 2020. V. 40. P. 311-326.

218.Tobet S.A., Crandall J.E., Schawrting G.A. Relationship of migrating luteinezing hormone-releasing hormone neurons to unique olfactory system of glycoconjugates in embryonic rats // Dev. Biol. 1993. V. 155. P. 471-482.

219.Trarbach E.B., Baptista M.T., Garmes H.M., Hackel C. Molecular analysis of KAL-1, GnRH-R, NELF and EBF2 genes in a series of Kallmann syndrome and normosmic hypogonadotropic hypogonadism patients // J Endocrinol. 2005. V. 187. №3. P. 361-368.

220.Uciechowski P., Dempke W.C.M. Interleukin-6: A masterplayer in the cytokine network // Oncology. 2020. V. 98. №3. P. 131-137.

221.Uenoyama Y., Inoue N., Kei-Maeda I. Tsukamura H. The roles of kisspeptin in the mechanism underlying reproductive functions in mammals // J. Reprod. Dev. 2018. V. 64. P. 469-476.

222.Ugryumov M. V. Endocrine functions of brain in adult and developing mammals // Russian Journal of Developmental Biology. 2009. V. 40. №1. P. 1929.

223.van den Driesche S., Kolovos P., Platts S., Drake A. J., Sharpe R. M. Interrelationship between testicular dysgenesis and Leydig cell function in the masculinization programming window in the rat // PLoS ONE. 2012. V. №7. 1. e30111.

224. Vastagh C., Schwirtlich M., Kwakowsky A., Erdelyi F., Margolis F.L., Yanagawa Y., Katarova Z., Szabo G. The spatiotemporal segregation of GAD forms defines distinct GABA signaling functions in the developing mouse olfactory system and provides novel insights into the origin and migration of GnRH neurons // Dev. Neurobiol. 2015. V. 75. P. 249-270.

225.Viltart O., Vanbesien-Mailliot C. C. Impact of prenatal stress on neuroendocrine programming // Sci. World J. 2007. V. 1. № 7. P. 1493-1537.

226.Vivekanantham S., Shah S., Dewji R., Dewji A., Khatri C., Ologunde R. Neuroinflammation in Parkinson's disease: role in neurodegeneration and tissue repair // Int. J. Neurosci. 2015. V. 125. P. 717-725.

227.Wagner I. V., Savchuk I., Sahlin L., Kulle A., Klöting N., Dietrich A., Holterhus P.M., Dötsch J., Blüher M., Söder O. De Novo and Depot-Specific Androgen Production in Human Adipose Tissue: A Source of Hyperandrogenism in Women with Obesity // Obes Facts. 2022. V. 15. №2. P. 281-291.

228.Wakabayashi A., Sawada K., Nakayama M., Toda A., Kimoto A., Mabuchi S., Kinose Y., Nakamura K., Takahashi K., Kurachi H., Kimura T. Targeting interleukin-6 receptor inhibits preterm delivery induced by inflammation // Mol Hum Reprod. 2013. V. 19. №11. P. 718-726.

229.Walters K. A., Handelsman D. J. Role of androgens in the ovary // Molecular

and Cellular Endocrinology. 2018. V. 465. P. 36-47.

134

230.Wang X., Svedin P., Nie C., Lapatto R., Zhu C., Gustavsson M., Sandberg M., Karlsson J. O., Romero R., Hagberg H., Mallard C. N-acetylcysteine reduces lipopolysaccharide-sensitized hypoxic-ischemic brain injury // Ann Neurol. 2007. V. 61. 3. P. 263-271.

231.Wang S., Yan J. Y., Lo Y. K., Carvey P. M., Ling Z. Dopaminergic and serotoninergic deficiencies in young adult rats prenatally exposed to the bacterial lipopolysaccaharide // Brain Res. 2009. V. 1265. P. 196-204.

232.Wang H., Yang L. L., Hu Y. F., Wang B. W., Huang Y. Y., Zhang C., Chen Y. H., Xu D. X. Maternal LPS exposure during pregnancy impairs testicular development, steroidogenesis and spermatogenesis in male offspring // PLoS One. 2014. V. 9. №9. e106786.

233.Wang H., Hu Y. F., Hao J. H., Chen Y. H., Su P. Y., Wang Y., Yu Z., Fu L., Xu Y. Y., Zhang C., Tao F. B., Xu D. X. Maternal zinc deficiency during pregnancy elevates the risks of fetal growth restriction: a population-based birth cohort study // Sci Rep. 2015. V. 5. P. 11262.

234.Wang H. L., Pei D. E., Yang R. D., Wan C. L., Ye Y. M., Peng S. S., Zeng Q. Q., Yu Y. Prenatal maternal vaginal inflammation increases anxiety and alters HPA axis signalling in adult male mice // Int. J. Dev. Neurosci. 2019. V. 75. P. 27-35.

235.Wang Y., Shuang L., Yujie S., Xiaohui M., Wei W., Jidong W. Activin A overexpression promotes rat follicular development through SCF-kit-mediated cell signals // Gynecol Endocrinol. 2020. V. 36. №12. P. 1070-1073.

236.Watanabe K., Hamada F., Wakatsuki A., Nagai R., Shinohara K., Hayashi Y., et al. Prophylactic administration of melatonin to the mother throughout pregnancy can protect against oxidative cerebral damage in neonatal rats // Journal of Maternal - Fetal and Neonatal Medicine. 2012. V. 25. №8. P. 1254 - 1259.

237.Watanabe M., Fukuda A., Nabekura J. The role of GABA in the regulation of GnRH neurons // Front Neurosci. 2014. V. 8. P. 387.

238.Watanobe H., Hayakawa Y. Hypothalamic interleukin-1 beta and tumor necrosis factor-alpha, but not interleukin-6, mediate the endotoxin-induced suppression of the reproductive axis in rats // Endocrinology. 2003. V. 144. №11. P. 4868-4875.

239.Welsh C. The use of buprenorphine to reverse opioid overdose deserves further evaluation // Addiction. 2008. V. 103. №12. P. 2066-2067.

240.Whitney A. C., Clark A. S. Effects of acute stanozolol treatment on puberty in female rats // Biol Reprod. 2001. V. 64. №5. P. 1460-1465.

241.Wilkinson D., Shepherd E., Wallace E. M. Melatonin for women in pregnancy for neuroprotection of the fetus // Cochrane Database Syst Rev. 2016. V. 3. №3. CD010527.

242.Williams K., McKinnell C., Saunders P.T., Walker M., Fisher J.S., Turner K.J., Atanassova N., Sharpe M. Neonatal exposure to potent and environmental oestrogens and abnormalities of the male reproductive system in the rat: evidence for importance of the androgen-oestrogen balance and assessment of the relevance to man // Hum. Reprod. Update. 2001. V. 7. P. 236-247.

243.Wray S. Development of gonadotropin-releasing hormone-1 neurons // Front Neuroendocrinol. 2002. V. 23. №3. P. 292-316.

244.Wray S. From nose to brain: development of gonadotrophin-releasing hormone-1 neurones // J Neuroendocrinol. 2010. V. 22. №7. P. 743-753.

245.Wu X.Q., Li X.F., Ye B., Popat N., Milligan S.R., Lightman S.L., O'Byrne K.T. Neonatal programming by immunological challenge: effects on ovarian function in the adult rat // Reproduction. 2011. V. 141. №2. P. 241-248.

246.Wu S., Wolfe A. Signaling of cytokines is important in regulation of GnRH neurons // Mol Neurobiol. 2012. V. 45. №1. P. 119-125.

247.Xie Y. W., Li Z. Y., Du J., Chen Y., Chen B. Y., Wang T. T., Huang Z., Hou S., Wang Y. Visualization of Rostral Migratory Stream in the Developing Rat Brain by In Vivo Electroporation // Cell Mol Neurobiol. 2018. V. 38. №5. P. 10671079.

248.Yano H., Readhead C., Nakashima M., Ren S. G., Melmed S. Pituitary-directed

leukemia inhibitory factor transgene causes Cushing's syndrome: neuro-immune-

136

endocrine modulation of pituitary development // Mol Endocrinol. 1998. V. 12. №11. P. 1708-1720.

249.Yao H., Zhang Y., Shu H., Xie B., Tao Y., Yuan Y., Shang Y., Yuan S., Zhang J. Hyperforin Promotes Post-Stroke Neuroangiogenesis via Astrocytic IL-6-Mediated Negative Immune Regulation in the Ischemic Brain // Front Cell Neurosci. 2019. V. 13. P. 201.

250.Yokota-Nakagi N., Takahashi H., Kawakami M., Takamata A., Uchida Y., Morimoto K. Estradiol Replacement Improves High-Fat Diet-Induced Obesity by Suppressing the Action of Ghrelin in Ovariectomized Rats // Nutrients. 2020. V. 12. №4. P. 907.

251.Yoshida K., Tobet S.A., Crandall J.E., Jimenez T.P., Schwarting G.A. The migration of luteinising hormone-releasing hormone neurons in the developing rat is associated with a transient, caudal projection of the vomeronasal nerve // J. Neurosci. 1995. V. 15. P. 7769-7777.

252.Yu S., Wen Y., Li J., Zhang H., Liu Y. Prenatal Lipopolysaccharide Exposure Promotes Dyslipidemia in the Male Offspring Rats // Front Physiol. 2018. V. 9. P. 542.

253.Zakharova L.A., Izvolskaia M.S. Interactions between the reproductive and immune systems during ontogenesis: the role of GnRH, sex steroids and immunomediators. In: Kahn S.M., ed. Sex steroids Zagreb InTech; 2012: 341-70.

254.Zakharova L., Sharova V., Izvolskaia M. Mechanisms of Reciprocal Regulation of Gonadotropin-Releasing Hormone (GnRH)-Producing and Immune Systems: The Role of GnRH, Cytokines and Their Receptors in Early Ontogenesis in Normal and Pathological Conditions // Int. J. Mol. Sci. 2021. V. 22. №1. P. 114.

255.Zhang J., Wong C.H., Xia W., Mruk D.D., Lee N.P., Lee W.M., Cheng C.Y. Regulation of Sertoli-germ cell adherens junction dynamics via changes in protein-protein interactions of the N-cadherin-beta-catenin protein complex which are possibly mediated by c-Src and myotubularin-related protein 2: an in vivo study using an androgen suppression model // Endocrinology. 2005. V. 146. №3. P. 1268-1284.

256.Zhang Q., Chen H., Wang Y., Zhang C., Tang Z., Li H., Huang X., Ouyang F., Huang H., Liu Z. Severe vitamin D deficiency in the first trimester is associated with placental inflammation in high-risk singleton pregnancy // Clin Nutr. 2019. V. 38. №4. P. 1921-1926.

257.Zhou S.S., Zhou Y.M., Li D., Ma Q. Early Infant Exposure to Excess Multivitamin: A Risk Factor for Autism? // Autism Res Treat. 2013. V. 2013. P. 963697.

258.Zhu H., Jian Z., Zhong Y., Ye Y., Zhang Y., Hu X., Pu B., Gu L., Xiong X. Janus Kinase Inhibition Ameliorates Ischemic Stroke Injury and Neuroinflammation Through Reducing NLRP3 Inflammasome Activation via JAK2/STAT3 Pathway Inhibition // Front Immunol. 2021. V. 12. P. 714943.

259.Zhu H., Hu S., Li Y., Sun Y., Xiong X., Hu X., Chen J., Qiu S. Interleukins and Ischemic Stroke // Front Immunol. 2022. V. 13. P. 828447.

260.Zuckerman L., Weiner I. Maternal immune activation leads to behavioral and pharmacological changes in the adult offspring // J. Psychiatr. Res. 2005. V. 39. P. 311-323.