Влияние производных бензимидазола на репродуктивную систему крыс-самцов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат медицинских наук Букатин, Михаил Владимирович

• Букатин, Михаил Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Букатин, Михаил Владимирович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ПОБОЧНЫЕ И НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ ВЛИЯНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ НА РЕПРОДУКТИВНУЮ СИСТЕМУ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

1.1. Организация регуляции мужской репродуктивной системы

1.2. Действие лекарственных препаратов на предтестикулярные, тестикулярные и посттестикулярные уровни мужской репродуктивной системы

1.3. Репродуктивные эффекты биологически активных производных

бензимидазола

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

ГЛАВА 3. НЕЙРОТОКСИКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗИМИДАЗОЛА - ДИБАЗОЛА, ЭНОКСИФОЛА И БЕМИТИЛА

3.1. Опыты с дибазолом

3.1.1. Исследование острой токсичности

3.1.2. Изучение нейротоксикологических свойств

3.1.3. Взаимодействие с веществами, возбуждающими центральные холинергические и моноаминергические структуры нервной системы

3.2. Опыты с эноксифолом

3.2.2. Изучение нейротоксикологических СВОЙСТВ

3.2.3. Взаимодействие с веществами, возбуждающими центральные холинергические и моноаминергические структуры нервной системы

3.3. Опыты с бемитилом

3.3.1. Исследование острой токсичности

3.3.2. Изучение нейротоксикологических свойств

3.3.3. Взаимодействие с веществами, возбуждающими центральные холинергические и моноаминергические структуры нервной системы

3.4. Заключение

ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ ДИБАЗОЛА, ЭНОКСИФОЛА И БЕМИТИЛА НА РЕПРОДУКТИВНУЮ ФУНКЦИЮ КРЫС-САМЦОВ ПРИ 5-ТИ

ДНЕВНОМ ВВЕДЕНИИ

4.1. Опыты с дибазолом

4.1.1. Половое поведение

4.1.2. Оплодотворяющая способность

4.1.3. Структурно-функциональные показатели спермиограммы

4.1.4. Морфометрическое исследование гонад

4.2. Опыты с эноксифолом

4.2.1. Половое поведение

4.2.2. Оплодотворяющая способность

4.2.3. Структурно-функциональные показатели спермиограммы

4.2.4. Морфометрическое исследование гонад

4.3. Опыты с бемитилом

4.3.1. Половое поведение

4.3.2. Оплодотворяющая способность

4.3.3. Структурно-функциональные показатели спермиограммы

4.3.4. Морфометрическое исследование гонад

4.4. Заключение

ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ ДИБАЗОЛА, ЭНОКСИФОЛА И БЕМИТИЛА НА РЕПРОДУКТИВНУЮ ФУНКЦИЮ КРЫС-САМЦОВ ПРИ 2-Х МЕСЯЧНОМ ВВЕДЕНИИ

5.1. Опыты с дибазолом

5.1.1. Половое поведение

5.1.2. Оплодотворяющая способность

5.1.3. Структурно-функциональные показатели спермиограммы

5.1.4. Морфометрическое исследование гонад

5.2. Опыты с эноксифолом

5.2.1. Половое поведение

5.2.2. Оплодотворяющая способность

5.2.3. Структурно-функциональные показатели спермиограммы

->

J

5.2.4. Морфометрическое исследование гонад

5.3. Опыты с бемитилом

5.3.1. Половое поведение

5.3.2. Оплодотворяющая способность

5.3.3. Структурно-функциональные показатели спермиограммы

5.3.4. Морфометрическое исследование гонад

5.4. Заключение

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

DA - дофамин 5-HT - серотонин МРОА - medial preoptic area Ts - тестостерон

ГнРГ - гонадотропин-релизинг гормон ЦНС - центральная нервная система ЛГ - лютеинизирующий гормон ФСГ - фолликулостимулирующий гормон ГАМК - гамма аминомасляная кислота ПИФ - пролактин-ингибирующий фактор цАМФ - циклический аденозинмонофосфат ИФР-І - ингибитор протеинкиназы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние производных бензимидазола на репродуктивную систему крыс-самцов»

ВВЕДЕНИЕ

«Все вещества - яды, и нет ни одного, которое не было бы ядом. Только правильная дозировка отделяет яд от лекарства».

Парацельс (1493-1541)

Актуальность темы.

При разработке и внедрении новых препаратов в клиническую

практику, является важным установление порогов вредности и (или) их

безвредности и обоснование безопасных уровней воздействия на организм, а

также знание основных принципов и механизмов их общетоксического и

токсического органоспецифического действий [Арзамасцев Е.В., 2005;

Березовская И.В. и др., 2011; Миронов А.Н., 2012; Петров В.И. и др., 2012;

Addis A. et al., 2000] и, в частности, - их репродуктивной токсичности

[Немова Е.П. и др., 2007; Смольникова Н.М. и др., 2007; Дурнев А.Д., 2012;

Maisa N. Feghali and Donald R. Mattison, 2011].

Несмотря на серьезные разработки проблемы доклинической оценки

репродуктивной токсичности лекарственных средств, многие из них, как уже

используемые в клинической практике, так и проходящие доклинические

испытания, требуют детального изучения на предмет их безопасности в

отношении репродуктивной функции мужчин [Фарбирович В.Я. и др., 2011;

Курило Л.Ф., 2011], что особенно актуально на фоне резко снижающегося

уровня фертильности современной мужской популяции [Тер-Аванесов Г.В.,

2004; Гамидов С.И., 2009; Клещев М.А. и др., 2011; Crosignani P.G., et al.,

1998; WHO, 2010].

По мнению ряда авторов [Быков В.Л., 2000; Верткин A.B., 2006;

Галимова Э.Ф., 2011; Сюбаев Р.Д., 2012] «вклад современных ксенобиотиков

и лекарственных препаратов в частности» в процесс снижения

репродуктивности населения развитых стран весьма существенен. Для

многих групп лекарственных препаратов показана возможность прямого,

либо опосредованного воздействия как на «предтестикулярные»,

«тестикулярные» и «посттестикулярные» уровни, так и механизмы

нейрональной регуляции мужской репродуктивной системы [Луцкий Д.Л.,

6

2009; Курляндский Б.А., 2010; Brinkworth M.N. et al., 1997]. При этом, чем шире диапазон биологической активности лекарственных средств, тем выше риск вмешательства в процессы воспроизводства потомства [Гуськова Т.А., 2001; Березовская И.В., 2006; Журавлева М.В. и др., 2010]. С другой стороны, расширение спектра показаний препаратов, вплоть до использования здоровыми лицами, также может отразиться на их «репродуктивном здоровье» [Румянцева Г.Н., 2001; Сивочалова О.В. и др., 2008, 2013; Тюзиков И.А., 2013].

К группе веществ с широким спектром биологической активности

могут быть отнесены производные бензимидазола, для которых показаны:

дозозависимое взаимодействие с центральными серотонин-, дофамин- и

холинергическими системами [Спасов А.А., и др., 1999, 2000, 2006; Черников

М.В., 2008; Lopez-Rodriguez M.L. et al., 2006] и целый ряд других

фармакологических эффектов - прямо или косвенно опосредующих

возможность влияния соединений данной химической группы на

«предтестикулярные» (ЦНС, ПНС, гипофиз), «тестикулярные» (гонады) и

«посттестикулярные» (эпидидимисы и другие органы мочеполовой системы,

участвующие в спермогенезе) уровни репродуктивной системы. При этом

для представителей данной группы веществ показана возможность влияния

на процессы репродукции [Кузубова Е.А. и др., 2010; Бугаева Л.И. и др.,

2007, 2012]. В то же время, у широко использующихся в клинической

практике производных бензимидазола - препаратов дибазол и бемитил -

указанные свойства не в полной мере представлены в доступной литературе.

Наличие же у данных препаратов актопротекторного и

иммуномодулирующего действия [Оковитый С.В. и др., 2005; Болехан А.В. и

др., 2006; Шаршов Ф.Г., 2002; Шабанов П.Д. и др., 2006; Зарубина И.В. и др.,

2006; Смирнов B.C., 2008] расширяет спектр их показаний у пациентов

репродуктивного возраста, вплоть до назначения здоровым лицам, и,

соответственно, обуславливает актуальность дальнейшего комплексного

изучения их репродуктивной токсичности. Новое потенциальное

лекарственное средство с антиоксидантной и мембранотропной активностью,

7

находящееся на стадии доклинических исследований, вещество эноксифол [Спасов A.A. и др., 2003; Косолапов В.А., 2005; Гутенев С.М. и др., 2007], также планируется к использованию в клинической практике лицам репродуктивного возраста. Вместе с тем, вопросы его «предтестикулярного», «тестикулярного» и «посттестикулярного» действия исследованы недостаточно.

В связи с вышеизложенным, исследование у биологически активных производных бензимидазола - дибазола, эноксифола и бемитила репродуктивной токсичности, а также изучение возможных механизмов их влияния на различные уровни регуляции мужской системы фертильности -представляется актуальной задачей.

Работа выполнялась в рамках научно-исследовательской темы «Изучение общетоксических, гонадотропных и эмбриотоксических свойств новых веществ с целью определения безопасности их применения», которая является составной частью плана научно-исследовательской работы Волгоградского государственного медицинского университета. Тема работы была утверждена на заседании Ученого Совета ВолгГМУ (протокол №3 от 10 ноября 2004 года), новая редакция темы работы была утверждена на заседании Ученого Совета ВолгГМУ (протокол №9 от 29 мая 2013 года).

Целыо исследования является изучение влияния на процессы репродукции крыс-самцов биологически активных производных бензимидазола - дибазола, эноксифола и бемитила.

В соответствии с поставленной целыо предусматривалось решение следующих задач:

1. Исследовать общетоксические и нейротоксикологические свойства, установить диапазоны безопасной и токсической активностей и определить «эффективные дозы» в пределах этих диапазонов активности у производных бензимидазола - дибазола, эноксифола и бемитила.

2. Исследовать влияние дибазола, эноксифола и бемитила на «предтестикулярный» уровень репродуктивной системы крыс-самцов при 5-ти дневном и 2-х месячном курсах введения - в дозах безопасного и токсического диапазонов их активности.

3. Исследовать влияние дибазола, эноксифола и бемитила на «тестикулярный» уровень репродуктивной системы крыс-самцов при 5-ти дневном и 2-х месячном курсах введения - в дозах безопасного и токсического диапазонов их активности.

4. Определить влияние производных бензимидазола на «посттестикулярный» уровень репродуктивной системы крыс-самцов при 5-ти дневном и 2-х месячном курсах введения - в дозах безопасного и токсического диапазонов их активности.

5. Провести сравнительный анализ безопасного и токсического действия указанных биологически активных производных бензимидазола на репродуктивную функцию крыс-самцов.

Научная новизна.

Впервые для производных бензимидазола - дибазола, эноксифола и бемитила проведено комплексное изучение их влияния на «предтестикулярные», «тестикулярные» и «посттестикулярные» уровни репродуктивной системы крыс-самцов. Впервые па «предтестикулярном» уровне выявлено дозозависимое взаимодействие исследуемых производных бензимидазола с центральными холинергическими и моноаминергическими структурами, а также влияние на половое поведение крыс-самцов. Впервые показано на «тестикулярном» уровне влияние дибазола, эноксифола и бемитила на сперматогенез, а на «посттестикулярном» уровне установлено их влияние на процессы фертилизации сперматозоидов.

Научно-практическая ценность.

Установленное для дибазола, эноксифола и бемитила влияние на

процессы репродукции, обусловленное как нейротоксикологическими

9

особенностями дозового воздействия на «предтестикулярные», «тестикулярные» и «посттестикулярные» ' уровни регуляции системы фертилизации, так и прямым гонадотропным действием данных производных бензимидазола, позволяет провести прогноз степени «польза/риск» с целью коррекции показаний и противопоказаний для их клинического применения.

Реализация результатов исследования.

Полученные данные по влиянию на различные уровни регуляции процессов репродукции крыс-самцов производных бензимидазола -дибазола, эноксифола и бемитила, включены в пакет документов по доклиническому изучению эноксифола, а так же используются в научно-исследовательской работе НИИ фармакологии ВолгГМУ и Волгоградского медицинского научного центра. Результаты работы включены в учебно-методические комплексы на кафедре фармакологии ВолгГМУ и на кафедре фармакологии и биофармации ФУВ ВолгГМУ, кафедре фармакологии Кубанского государственного медицинского университета, кафедре фармакологии и клинической фармакологии Ростовского государственного медицинского университета.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Производные бензимидазола - препараты дибазол и бемитил, а также вещество эноксифол в зависимости от дозы и длительности введения оказывают разнонаправленное влияние на «предтестикулярный», «тестикулярный» и «посттестикулярный» уровень репродуктивной системы крыс-самцов.

2. Препарат дибазол на «предтестикулярном» уровне регуляции

репродуктивной системы: потенцирует эффекты никотина, фенамина,

апоморфина (в дозах 0,1 мг/кг, 1 мг/кг, 5 мг/кг) и 5-ГТФ; активирует

процептивное половое поведение при 5-ти дневном введении в дозе 5 мг/кг и

рецептивное - в дозе 160 мг/кг при 2-х месячном введении. Под действием

препарата на «тестикулярном» и «посттестикулярном» уровнях

ю

репродуктивной системы в обеих дозах выявлены признаки выхолащивающей стимуляции на сперматогенез и снижение фертильности крыс-самцов.

3. Вещество эноксифол на «предтестикулярном» уровне регуляции репродуктивной системы потенцирует эффекты никотина, фенамина, апоморфина (в дозах 0,1 мг/кг и 5 мг/кг), 5-ГТФ, и оказывает влияние на половое поведение: независимо от курса введения у крыс-самцов под действием эноксифола в дозе 5 мг/кг снижается процептивное и рецептивное половое поведение, тогда как в дозе 60 мг/кг активируются процептивное и рецептивное поведение - при 5-ти дневном введении и только процептивное -при 2-х месячном курсе введения. На «тестикулярном» и «посттестикулярном» уровнях репродуктивной системы у крыс-самцов под действием эноксифола в дозе 5 мг/кг активируется сперматогенез и снижается оплодотворяющая способность. Под действием эноксифола в дозе 60 мг/кг, у крыс-самцов физиологический выброс сперматозоидов из тестикул в эпидидимисы и оплодотворяющая способность активируются.

4. Для препарата бемитил на «предтестикулярном» уровне регуляции репродуктивной системы показано разнонаправленное зависимое от дозы: взаимодействие с нейроанализаторами в дозе 5 мг/кг - потенцирование эффектов никотина, апоморфина (в дозе 0,1 мг/кг), 5-ГТФ и угнетение эффектов ареколина, фенамина и галоперидола; в дозе 160 мг/кг -потенцирование эффектов ареколина, апоморфина (в дозе 0,1 мг/кг), 5-ГТФ и угнетение эффектов никотина, фенамина и галоперидола; влияние на половое поведение: активация при 5-ти дневном курсе введения в дозе 5 мг/кг и угнетение в дозе 160 мг/кг - при различных курсах введения. Под действием бемитила на «тестикулярном» и «посттестикулярном» уровнях репродуктивной системы под действием бемитила при различных курсах введения в дозе 5 мг/кг активируются процессы сперматогенеза и фертилизации и, наоборот, угнетаются — в дозе 160 мг/кг.

Апробация работы.

Основные материалы диссертации докладывались и обсуждались на:

IV Международной конференции «Биологические основы индивидуальной

чувствительности к психотропным средствам» 13-16 марта Москва, 2006 г.;

III Международной научно-практической конференции «Современные

медицинские технологии (диагностика, терапия, реабилитация и

профилактика)», Москва-Барселона, 2006 г.; Межрегиональной научно-

практической конференции студентов и молодых ученых с международным

участием «Молодежь и наука: итоги и перспективы» У811Р-2006, Саратов ,

2006 г.; II Международной научной конференции «Приоритетные

направления развития науки, технологий и техники» Египет (Шарм-эль-

Шейх), 2006 г; 64-й открытой итоговой научной конференции молодых

ученых и студентов ВолГМУ «Актуальные проблемы экспериментальной и

клинической медицины», Волгоград, 2006 г.; Международной научной

конференции «Приоритетные направления развития науки

(фармацевтические науки)» США (Ныо-Йорк), 2007 г.; III Международной

научной конференции «Современные проблемы экспериментальной и

клинической медицины», Тайланд - Камбоджа, 2008 г.; V Международной

конференции «Исследование, разработка и применение высоких технологий

в промышленности», Санкт-Петербург, 2008г.; V Конференции молодых

ученых России с международным участием: «Фундаментальные науки и

прогресс клинической медицины», Москва, 2008 г.; I Всероссийской

молодежной научной конференции «Молодежь и наука на Севере»,

Сыктывкар, 2008 г.; Архангельской международной медицинской

конференции студентов и молодых ученых, Архангельск, 2008 г.;

Всероссийской научно-практической конференции с международным

участием, посвященной 65-летию Ярославской государственной

медицинской академии «Актуальные вопросы медицинской науки»,

Ярославль, 2009 г.; 63-й «Итоговой научной конференции молодых ученых»,

посвященной 70-летию Молодежного научного общества Ростовского

государственного медицинского университета, Ростов, 2009 г.; II

12

Межрегиональной научной конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и образования», Пенза, 2009 г.; 66,67,68 и 69-й открытых научно-практических конференциях молодых учёных с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины», Волгоград, 2008-2011 гг.; XIV Международной научной конференции «Инновационные медицинские технологии», Москва, 2012 г.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 23 работы, в том числе 3 в журналах, рецензируемых ВАК.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 212 страницах машинописного текста, иллюстрирована 9 рисунками, 59 таблицами. Состоит из введения, обзора литературы (глава I), материалов и методов (глава II) экспериментальной части (главы Ш-У), обсуждения результатов (глава VI), выводов и списка литературы, включающего 317 источников, в том числе 136 зарубежных.

ГЛАВА 1. ПОБОЧНЫЕ И НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ ВЛИЯНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ НА РЕПРОДУКТИВНУЮ СИСТЕМУ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР).

Главной задачей современной фармакологии является изыскание и разработка новых высокоэффективных и безопасных лекарственных средств. Способность лекарственных средств вызывать те или иные осложнения, в процессе фармакотерапии или после нее напрямую зависят от их потенциала широты терапевтического действия, дозы препарата, кратности и курса его поступления в организм [Петров В.И. и др., 2004, 2010, 2011; Гуськова Т.А., 2008, 2011; Frederick R., Mattison, Donald R., Chen, James J., 2009], особенностей его фармакокинетики и фармакодинамики [Верстакова О.Л., 2007, 2010; Сюбаев Р.Д., 2010; Лукьянчук В.Д. и др., 2013]. Помимо фармакологических эффектов лекарственные препараты способны оказывать побочное и токсическое влияние на органы и системы. В настоящее время особое внимание уделяется вопросам изучения воздействия фармакологических средств на процессы репродукции [Немова Е.П., 2007; Смольникова Н.М., 2007; Дурнев А.Д., 2012]. Исследование репродуктивной токсичности потенциальных лекарственных средств является обязательной частью доклинических токсикологических исследований и включает определение степени повреждаещего влияния препаратов на генеративную функцию [Ashish Mehtal, Vijay Bhaskar Reddy, Aparna Khanna, 2009; Jean Pierre Doucet, Annick Panaye, 2010; Maisa N. Feghali and Donald R. Mattison, 2011].

В этой связи следует отметить, что механизмы воздействия и определение спектра повреждающего действия лекарственных препаратов на мужскую репродуктивную систему являются мало изученным разделом в репродуктивной токсикологии [Фарбирович В.Я. и др., 2011; Лазарев И.Л. и др., 2011]. При этом главным и наиболее чувствительным объектом являются гонады. Гонадотропное действие лекарственных средств может быть как прямым, так и опосредованным через механизмы нарушения эндокринного

гомеостаза в системе гипоталамус - гипофиз - гонады [Луцкий Д.Л. и др., 2009].

1.1. Организация регуляции мужской репродуктивной системы.

В регуляции мужской репродуктивной функции выделяют пять

уровней (кора головного мозга, подкорковые структуры, гипоталамус, гипофиз, а также сами эндокринные и половые клетки тестикул), которые действуют по принципу прямой и обратной связи благодаря наличию во всех звеньях цепи рецепторов к половым и гонадотропным гормонам [Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998; Reznikov A.G., 2007; Nosenko N.D. et al., 2011].

На уровне ЦНС (кора и подкорковые структуры головного мозга) репродуктивная функция регулируется нейротрансмиттерами [Гомула А., 2009], ведущими из которых являются - дофамин (DA) и серотонин (5-НТ) [Cavanaugh B.L. et al., 2010; Di Sebastiano A.R. et al., 2010; Williams C.L., 2012]. Возбуждающие половую систему стимулы внешней среды, опосредованы высвобождением дофамина (DA) в подкорковых областях головного мозга - в полосатом теле и черной субстанции, в среднелимбической системе и в срединной преоптической области (medial preoptic area - МРОА). Полосатое тело и черная субстанция способствуют соматомоторной активности; среднелимбическая система служит количественной мерой мотиваций; МРОА концентрирует мотивации именно на сексуальных целях, увеличивает эффективность и частоту производимых половых актов, а также координирует генитальные движения. Одним из механизмов, благодаря которому происходит увеличение высвобождения DA, является увеличение синтеза оксида азота, в то время как оксид азота усиливает высвобождение DA [Chu X. et al., 2008; Pawlisch В.A., 2010]. Весь этот механизм дополнительно стимулируется тестостероном (Ts), который усиливает продукцию DA. Ts, таким образом, является фактором, способствующим, как продукции DA, так и оксида азота. Другой центральный нейротрансмиттер - серотонин (5-НТ) блокирует половое поведение. 5-НТ высвобождается в лимбической системе во время

эякуляции, что и обуславливает период рефрактерности после нее [Agmo А. et al., 1990; Andersen M.L. et al., 2011]. Механизм, по которому 5-HT в лимбической системе снижает сексуальную мотивацию (т.е. увеличивает период до начала полового акта), может иметь в своей основе уменьшение высвобождения DA в области среднелимбической системы. Таким образом, взаимопротивоположные изменения в высвобождении DA и 5-HT в различных областях мозга могут соответствующим образом влиять на желание осуществления полового акта, либо на чувство сексуального насыщения [McMahon С. et al., 2004]. В то же время данные нейротрансмиттеры оказывают регулирующее влияние на другие уровни регуляции системы фертилизации мужчин [Райцина С.С., 1982; Lau B.W.-M. et al., 2008]. В исследованиях на животных показано, что DA обладает существенным влиянием на уровень тестостерон в периферической крови. Показано [Shabsigh R., 2003], что введение DA в область третьего желудочка приводит к двукратному возрастанию уровня тестостерона в периферической крови. В то же время существуют механизмы, влияющие на репродуктивную функцию, основанные на взаимосвязи между тестостероном, его поромежуточными метаболитами и DA, при этом тестостерон поэтапно преобразуется в дигидроксиэстрадиол, который в свою очередь повышает степень возбуждения дофаминовых рецепторов в мозге. Таким образом, тестостерон является основным половым гормоном, влияющим на процессы, происходящие в ЦНС, регулирующие репродуктивную функцию - уровень либидо, возникновение спонтанной эрекции и нормального механизма эякуляции [Каррузерс М., 2007; Терешин А.Т. и др., 2010; Morales A. et al., 2004].

Внешняя афферентация, поступающая в кору и подкоркове структуры

головного мозга, передается на следующий уровень регуляции - в

гипоталамус, в мелкоклеточных нейронах которого секретируется

гонадотропин-релизинг гормон (ГнРГ) — стимулятор секреции

лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона

(ФСГ) в аденогипофизе. Нейроны гипоталамуса секретируют гонадолиберин

16

в воротную систему гипофиза не непрерывно, а импульсно. Именно импульсное воздействие ГнРГ на гонадотропные клетки стимулирует секрецию ЛГ и ФСГ. Напротив, непрерывное воздействие ГнРГ приводит к десенситизации его рецепторов на гонадотропных клетках и к подавлению секреции ЛГ и ФСГ.

Секреция гонадолиберина контролируется множеством нервных и гуморальных сигналов, которые интегрируются гипоталамусом [Остин К., Шорт А.П., 1983; Середин В.А., 2006]. Установлено, что норадреналин стимулирует, а дофамин, интерлейкин-1, эндорфины, а также серотонинергические, ГАМК-ергические факторы - подавляют секрецию ГнРГ [Кация Г.В. и др., 1994; Милютина Ю.П. и др., 2012]. В исследованиях Арутюняна A.B. и соавт. (2003) показано, что мелатонин регулирует суточный и сезонный ритм секреции ГнРГ. Половые стероиды - тестостерон, дигидротестостерон и эстрадиол подавляют секрецию ГнРГ по принципу отрицательной обратной связи [Nieschlag Е. et al., 1999; Blocher S. et al., 2003].

Гипоталамус и аденогипофиз морфологически связанные посредством портальной системы, обеспечивают их прямую функциональную связь [Дильмухаметова Л.К. и др., 2010]. В аденогипофизе находятся клетки-гонадотрофы, вырабатывающие гонадотропные гормоны: лютеинизирующий (ЛГ) и фолликулостимулирующий (ФСГ) гормоны, а также клетки-лактотрофы, секретирующие пролактин.

У взрослых секреция ЛГ и ФСГ, также, как и секреция ГнРГ, имеет импульсный характер. Соотношение уровней ЛГ и ФСГ в крови зависит от частоты выбросов ГнРГ [Gracia C.R. et al., 2003; Seminara S.B. et al., 2010; Sykiotis G.P. et al., 2010]. Уровни ЛГ и ФСГ регулируются не только ГнРГ. По принципу отрицательной обратной связи секреция ЛГ подавляется тестостероном, дигидротестостероном и эстрадиолом, а секреция ФСГ — ингибином В [Weinbauer Gf. et al., 1998; Asatiani К. et al., 2002, 2003]. Вместе с тем установлено, что клетки Сертоли секретируют пептид, стимулирующий секрецию ФСГ — активин [Lopez F.J. et al., 1998; Garlov P.E., 2005].

17

Вместе с тем секреция пролактина находится под преимущественно ингибирующим контролем пролактин-ингибирующего фактора (ПИФ), который, по мнению ряда авторов, является дофамином [Marc Luetjens С. et al., 2005].

Гормоны аденогипофиза находят точки взаимодействия на тестикулярном уровне регуляции репродуктивной функции. ЛГ действует в первую очередь на клетки Лейдига в тестикулах. Связывание ЛГ с мембранными рецепторами активирует аденилатциклазу. Повышение уровня цАМФ в клетках Лейдига ускоряет метаболизм холестерина. В результате увеличивается содержание субстратов стероидогенеза и синтез половых гормонов в яичках ускоряется. Биохимически синтез половых гормонов начинается с преобразования холестерина в прогестерон, затем из прогестерона образуются андрогены, а из них — эстрогены [Свердлофф Р. и др., 2010].

ФСГ действует преимущественно на клетки Сертоли. Действие ФСГ также опосредуется аденилатциклазой. Накопление цАМФ активирует протеинкиназу А. В результате усиливается синтез белков тестикулах, в том числе — андрогенсвязывающего белка, ингибина, активина, тканевого активатора плазминогена, гамма-глутамилтрансферазы и ингибитора протеинкиназы (ИФР-I). Первые три белка секретируются в просвет извитых семенных канальцев и участвуют в сперматогенезе. Сам ФСГ не влияет на стероидогенез в клетках Лейдига, но стимулирует их дифференцировку и тем самым косвенно усиливает продукцию тестостерона. Кроме того, ФСГ стимулирует созревание сперматид [Jameson J.L., 1996; Wylie С., 2000].

Таким образом, главными регуляторами сперматогенеза являются - ЛГ, тестостерон и ФСГ. Лютеинизирующий гормон стимулирует секрецию тестостерона в клетках Лейдига, тестостерон действует непосредственно на половые клетки, а ФСГ контролирует конечный этап сперматогенеза [Hauck S.J. et al., 2000].

Многочисленные эксперименты in vivo и in vitro показали, что в

тестикулах существует сложная система паракринной регуляции

18

взаимоотношений между клетками Сертоли, клетками Лейдига и половыми клетками [Marc Luetjens С. et al., 2005; Carreau S., 2010]. Клетки Сертоли секретируют целый ряд пептидов, действующих на клетки Лейдига. Так в работах ряда авторов показано, что ингибин, активин и ИФР-I усиливают экспрессию рецепторов ЛГ на клетках Лейдига и тем самым активируют стероидогенез, при этом стимулятором их синтеза является хорионический гонадотропин [Neves E.S. et al., 2002]. Подавляющее действие на стероидогенез в клетках Лейдига оказывают а- и ^-трансформирующие факторы роста, образование которых в клетках Сертоли, в свою очередь, тормозится ФСГ [Levalle О.A. et al., 1994].

Механизмы взаимодействий половых клеток с клетками Сертоли пока до конца не выяснены. Установлено, что сперматогонии стимулируют синтез ингибина и подавляют синтез эстрадиола в клетках Сертоли. Сперматоциты II порядка и сперматиды усиливают действие ФСГ на клетки Сертоли [Balercia G. et al., 2011].

На основании вышеизложенного следует, что регуляция

репродуктивной функции контролируется центральной нервной системой.

Выработка половых гормонов определяется осью гипоталамус-гипофиз-

гонады, отдельные компоненты которой связаны друг с другом прямыми и

обратными связями разного знака. При этом при назначении лекарственного

препарата, действующего на различные уровни репродуктивной системы,

следует ожидать его воздействие на различные фазы полового цикла:

модуляция полового влечения (либидо), модуляция физиологического

возбуждения - изменение любрикации у женщин и эрекции у мужчин,

возможные нарушения оргазма и эякуляции, а также на сами гонады

[Резниченко А.Г., 2007; Masters W.H., et al., 2006], как в негативном, так и в

позитивном направлении [Ghadirian A.M. et al., 2008]. В то же время,

необходимо учитывать, что степень воздействия препаратов зависит от

многих эндогенных и экзогенных факторов и прежде всего от гено- и

фенотипа, наличия почечной, печеночной, сердечно-сосудистой

недостаточности, дозы, продолжительности и способа введения препарата,

19

сочетания лекарственных средств. Это обусловливает необходимость учитывать индивидуальную реакцию мужчины на дозы препаратов и режимы их использования [Вартанян Ф.Е. и др., 2004; Буланов B.C. и др., 2008; Cascorbi I., 2010].

1.2. Действие лекарственных препаратов на предтестикулярные, тестикулярные и посттестикулярные уровни мужской репродуктивной системы.

Наиболее важные параметры функции мужской репродуктивной системы - секреция андрогенов и продукция полноценных сперматозоидов, могут модулироваться в результате воздействия на предтестикулярные, тестикулярные и посттестикулярные уровни механизмов этих процессов [Brinkworth, 1997; Handelsman D.J. et al., 2000; Holden C.A. et al., 2005]. Воздействие на предтестикулярные уровни мужской репродуктивной системы.

Предтестикулярные уровни воздействий лекарственных средств -действие препарата на уровне регулировки репродуктивной системы.

По литературным данным [Васильченко Г.С., 1983; Гриневич В.В., 2000; Жуковец И.В. и др., 2011; Clayton D.O. et al., 1998] можно выделить четыре возможных механизма влияния лекарственных препаратов на предтестикулярные уровни мужской репродуктивной системы: центральный неспецифический, центральный специфический, периферический и нейроэндокринный.

К центральным неспецифическим эффектам относят опосредованное

влияние на репродуктивную сферу других симптомов, появляющихся в ходе

лекарственной терапии [Peuskens J. et al., 2008; Kotin J. et al., 2012]. Так,

выраженный седативный эффект с неизбежностью ведет к угасанию всех

видов активности, в том числе и сексуальной [Штарк Л.Н., 2010]. Например,

при длительной терапии димедролом и некоторыми другими

антигистаминными препаратами может отмечаться сонливость, общая

усталость, что в свою очередь может обусловить снижение либидо и

потенции [Peuskens J. et al., 2008; Benedicte L. et al., 2009]. Схожие эффекты

20

наблюдались и под влиянием мепротана и бензодиазепинов [Смулевич, и соавт., 2005]. В то же время, при сексуальных нарушениях, обусловленных психовегетативными причинами, транквилизаторы могут оказывать позитивный эффект [Серов В.Н. и др., 2006; Lin J.H., et al., 2011].

К центральным специфическим механизмам относят эффекты, связанные с непосредственным влиянием лекарственных препаратов и их метаболитов на рецепторы лимбической системы и гипоталамуса, в которых находятся центры, ответственные за сексуальное функционирование. Наиболее изучены среди них дофаминергические и серотонинергические. Так, дофамин и его агонисты в небольших дозах способны усиливать половое влечение, вызывать спонтанные эрекции и ускорять эякуляцию, но при использовании высоких доз или при длительном их применении может наблюдаться обратное действие [Pawlisch В.А., et al., 2010].

Препараты, обладающие антидофаминергической активностью, например, нейролептики - угнетают все виды сексуальной активности [Clausius N. et al., 2009; Di Sebastiano A.R. et al., 2010]. Показано так же, что нейролептики, блокируя 02-рецепторы на лактотрофах аденогипофиза, убирают ингибирующее влияние дофамина на секрецию пролактина. При этом повышение уровня пролактина наблюдается в течение первых часов от начала приема препаратов [DAquila P.S. et al., 2000] и в свою очередь тормозит выработку гонадотропных гормонов, а в конечном итоге модулирует предтестикулярные механизмы репродуктивной функции у мужчин [Горобец JI.H., 2007]. Нейролептики часто вызывают снижение полового влечения [Nutt D.J., 2008], однако галоперидол, наоборот, усиливает его [Hummer M. et al., 1999; Fan X. et al., 2007].

В результате ряда исследований было установлено, что снижение

содержания серотонина в головном мозге приводит к повышению половой

активности животных [Середин В.А., 2006; Paredes R.G. et al., 2009; DAquila

P.S. et al., 2010]. Соответственно, блокада мозговых серотониновых

рецепторов может приводить к усилению сексуального функционирования

[Labbate L., 2008]. В раде работ было показано исчезновение половой

21

активности у экспериментальных животных после введения предшественника серотонина - 5-окситриптофана [Гудин В.А., 2005]. Схожие эффекты наблюдаются и у человека - серотонинергические лекарственные препараты (трициклические антидепрессанты, ингибиторы

моноаминоксидазы) часто вызывают ослабление либидо, эрекции, эякуляции и оргазма [БеггеШ А. е1 а1., 2011]. В то же время данные эффекты не однозначны, так например, при блокаде 5-НТ2А-рецепторов возможны усиление гипотензивных эффектов приводящих к нарушению эякуляции у мужчин [Марцевич С.Ю. др., 2012; ЬакИап 8.Е., 2007].

Периферические механизмы действия обусловлены влиянием на вегетативную нервную систему. Известно, что возникновение полового возбуждения (эрекции и любрикации) связано с парасимпатической иннервацией артерий половых органов, а его спад (детумесценция у мужчин) - с симпатической [Киг^гку Ь., 2002]. Первая фаза эякуляции - выведение семени в предстательную часть уретры вследствие сокращения мышечных стенок семявыводящих протоков совершается под действием симпатических импульсов. Вторая фаза - извержение эякулята, обусловленное сокращениями гладкой мускулатуры семенных пузырьков и предстательной железы и всей непроизвольной и произвольной мускулатуры тазового дна, связано с парасимпатической иннервацией. Таким образом, эректильные и оргазмические нарушения связывают с холинолитической активностью лекарственных препаратов, а случаи приапизма и эякуляторные нарушения -с периферической альфа-адренергической блокадой [Штарк Л.Н. и др., 2010; Решкеш I е1а1., 2008].

Патогенетическая роль нейроэндокринных механизмов в формировании сексуальных расстройств давно является дискуссионной. В 1971 г. О.ЮетЬе^ и соавт. впервые показали, что при использовании аминазина у пациентов возникает гиперпролактинемия [КЛетЬе^ Б.Ь. е1 а1., 1971]. Впоследствии выяснилось, что этот эффект является общим для всех классических нейролептиков и связан с их антидофаминергической

активностью [Юнилайнен О.А. и др., 2013].

22

Однако имеется мнение, что половые нарушения связаны с высоким уровнем пролактина у мужчин, но не у женщин [Ghadirian A.M. et al., 1982].

S.Smith и соавт. (2005г.) при изучении сексуальных дисфункций у пациентов, принимающих типичные антипсихотические препараты, пришли к выводу, что у мужчин с нормальной концентрацией пролактина в крови нарушения сексуального функционирования обусловлены вегетативными побочными эффектами, но наличие гиперпролактинемии перекрывает все другие причины сексуальных дисфункций. У женщин гиперпролактинемия, по мнению авторов, является основным этиопатогенетическим фактором сексуальных расстройств [Smith S.M. et al., 2005].

Профессор М. Araty в 1979 г. одним из первых, не обнаружив корреляции между сывороточной концентрацией пролактина и половыми расстройствами, высказал предположение о том, что воздействие на сексуальное функционирование оказывает не столько гиперпролактинемия, сколько непосредственно вызываемое лекарственными препаратами и их метаболитами уменьшение секреции лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов [Araty М. et al., 1979]. Дальнейшими исследованиями [Ермолаева Л.Г. и др., 2006] было подтверждено, что применение у женщин, больных шизофренией, галоперидола, клозапина, оланзапина или кветиапина сопровождалось снижением уровня эстрадиола и повышением уровня тестостерона на фоне уменьшения содержания в крови лютеинизирующего гормона, что указывает на центральный характер дисфункции гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси. Аналогичные данные были получены и для мужчин [Duval F. et al., 2008].

Известно, что повышение уровня пролактина ведет к снижению либидо и угнетению эрекции. На секрецию пролактина влияет целый ряд препаратов [Valdemarsson S., 2011]. Стимулируют ее нейролептики (фенотиазины, тиоксантены, бутирофеноны), метилдофа, метоклопрамид, препараты опия, резерпин, сульпирид, трициклические антидепрессанты, циметидин; угнетают: апоморфин, бромкриптин, глюкокортикоиды, гормоны

щитовидной железы, леводопа [Дедов И.И. и др., 2010; Ю^1епп§ Я. е1 а1., 2004].

Тестикулярные уровни воздействий лекарственных средств.

Модуляция репродуктивной функции при воздействиях лекарственных препаратов может быть результатом изменения процесса сперматогенеза, а также воздействия на зрелые сперматозоиды [Курляндский Б.А., 2010; Галимова Э.Ф., 2011; Курило Л.Ф., 2011].

Различные стадии созревания сперматозоидов обладают неодинаковой чувствительностью к воздействующему агенту. Например, бисульфан и про-карбазин влияют на сперматогонии, 2-метоксиэтанол — на сперматоциты, метила хлорид — на сперматиды, 1,3-динитробензол и 2,5-гексанедион — на клетки Сертоли; клетки Лейдига разрушаются при действии этана диметан-сульфоната [СегеШ 1.8. й а1., 2009]. Снижение количества и качества эякулята обусловлено отсутствием или недостаточным количеством жизнеспособных сперматозоидов, возникновением незрелых, аномальных сперматозоидов с нарушенной подвижностью. Исключение таких сперматозоидов из функции репродукции осуществляется при оплодотворении яйцеклетки в женском организме: нарушаются процессы проникновения сперматозоида, имплантации, нормального течения эмбриогенеза [Макиян З.Н., 2010]. Накопление метаболитов ряда лекарственных средств в эпидидимисе, семенных пузырьках, предстательной железе может приводить к гибели сперматозоидов [Боков Д.А. и др., 2009; Уапа§1шасЫ Я., 2005]

По современным представлениям, барьерную функцию в семеннике выполняют собственная оболочка семенных канальцев, цитоплазма клеток Сертоли, стенка сосудов и белочная оболочка, однако существуют лекарственные препараты, способные проходить через гематотестикулярный барьер и проникать внутрь семенника и канальцев, оказывая прямое действие на сперматогенез [СегеШ 1.8. е1 а1., 2009; ВаИ^а N. е1 а1., 2012]. Лекарственные вещества, проходящие через гематотестикулярный барьер в канальцы семенников, накапливаются в семенной жидкости, которая

24

составляет окружающую сперматозоид среду. Из жидкости канальцев лекарственное вещество проникает через оболочку в сперматозоид и может вызвать гибель или повреждение его генетического аппарата [Макарова Н.П., 2006; Owen D. Н. et al., 2005]. Не исключено, что метаболиты лекарственных веществ способны накапливаться в канальцах и оказывать отрицательное влияние на половые клетки [Neves E.S. et al., 2002; Boe-Hansen G.B. et al., 2006]. В ряде случаев происходят нарушения сборки и движения микротрубочек, что приводит к неподвижности сперматозоидов, патологии жгутика, возможно нарушение пассажа спермы через придаток [Гольдберг Е.Д. и др., 2003; Wilton et al., 1992; Snell W.J., 1996; Kidd S.A. et al., 2001].

Нарушение сперматогенеза способны вызвать анаболические стероиды, в меньшей степени - антиандрогены (спиронолактон и циметидин) и глюкокортикоиды (преднизолон) [Гамидов С.И. и др., 2009].

Значительное воздействие на репродуктивную функцию оказывают цитостатики [Макарова Н.П., 2006].

Циклофосфан, принимаемый больными по 50-100 мг в сутки, через 4 месяца терапии вызывает угнетение сперматогенеза, что проявляется частичным или полным исчезновением сперматозоидов в семенной жидкости и снижением их подвижности. Схожая ситуация отмечается при использовании метотрексата, дактиномицина, блеомицина. Особенно сильные нарушения сперматогенеза возникают при совместном использовании циклофосфана и азатиоприна [Гольдберг Е.Д. и др., 2003].

Способность снижать подвижность сперматозоидов показана для ряда психотропных (аминазин, имизин, нортриптилин, препараты лития, трифтазин), антибиотических (гентамицин, тетрациклин, фурадонин) и других лекарственных средств (анаприлин, метоклопрамид). Особенно сильно угнетает подвижность сперматозоидов - левамизол [Хаят С.Ш. и др., 2010]. При этом имеются данные, что при беременности, наступившей на фоне пониженной активности сперматозоидов, частота аномалий в развитии плода достигает 20% [Arnon J.et al., 2011].

В то же время при изучении гонадотропного действия лекарственных препаратов необходимо учитывать, что изменения в спермиограмме часто являются отражением посттестикулярных событий. Посттестикулярные уровни воздействий лекарственных средств.

Модуляция репродуктивной функции может быть связана с изменениями сперматозоидов в эпидидимисах и/или зависеть от дисфункции органов мочеполовой системы, участвующих в спермогенезе (образования семенной плазмы, содержащей фертильные сперматозоиды), а также механизмов регуляции эрекции и семяизвержения [Сивочалова О.В. и др., 2008; Курило Л.Ф. 2011; Chan Н.С. et al., 2005; Cooper T.G., 2010].

Посттестикулярная токсичность характерна для новых мужских контрацептивов негормональной природы [Cooper T.G., 2010].

Такие адренолитические средства, как гуанетидин или метоксамин, влияют на нейромускулатуру придатков яичек, приводя к стазу сперматозоидов в них; в результате может произойти набухание и даже разрыв придатков. С другой стороны, транспорт сперматозоидов по придаткам может ускоряться, что приводит к уменьшению числа клеток в эякуляте или появление в нем незрелых сперматозоидов [Chan Н.С. et al., 2005].

Лекарственные препраты, действующие на эпителий придатков яичек (например, госсипол), нарушают секрецию эпидидимальной жидкости. Нарушение функции эпидидимиса может наблюдаться при воздействии а-хлоридина, сульфасалазина [Cooper T.G., 2010].

При злоупотреблении ненаркотическими анальгетиками, включая ацетилсалициловую кислоту, может наступить бесплодие из-за снижения в сперме уровня простагландинов Е и F, что является следствием нарушения их образования в эпителии придатков [Battista N. et al., 2012].

Другой мишеныо являются сами сперматозоиды, транспортируемые в

придатках. Орнидазол у крыс специфически действуют именно на

сперматозоиды в придатках, приводя к потере их подвижности и

оплодотворяющей способности [Oberlander et al., 2004]. В клинике такие

26

эффекты могут проявляться синдромом эпидидимальной некроспермии [Wilton et al., 1992]. Циклофосфамид вызывает мутагенные повреждения зрелых сперматозоидов, что приводит к преимплантационным потерям оплодотворенных яйцеклеток [Макарова Н.П., 2006].

Имеются сообщения об атрофии интерстициальных клеток яичек и простаты в процессе резерпинотерапии [Сивков A.B. и др., 2011].

Исследованиями последних лет доказана ведущая роль al-АР в патогенезе заболеваний простаты. Стимуляция их повышает тонус гладкомышечных элементов шейки мочевого пузыря, простатического отдела уретры и простаты, поддерживая в значительной степени внутриуретральное давление [Ситдыкова М.Э., 2010]. Сократительная функция простаты также находится под контролем al-АР, которые локализуются преимущественно в стромальных элементах железы, занимающих до 60% объема органа [Ren R.M., Kou M., Lan Х.Х., 2010]. Эффекты активации al-АР, а также увеличение их количества и плотности в ткани простаты приводят к развитию динамического компонента инфравезикальной обструкции, что возможно является одним из патогенетических компонентов при мужском бесплодии [Roehrborn С.G., 2009; Michel М.С., 2010].

Развитие эректильных дисфункций относится к числу серьезных осложнений лекарственного лечения артериальной гипертонии. Практически нет ни одного гипотензивного препарата, который бы не влиял на сексуальные функции. Имеются данные, согласно которым эректильные дисфункции возникает у 120 из 1000 леченных лекарствами больных с артериальной гипертонией [Марцевич С.Ю. и др., 2012].

Снижение либидо и потенции отмечается при лечении бензотиадиазиновыми диуретиками. Установлено нарушение эрекции и эякуляции при применении бензогексония и некоторых других ганглиоблокаторов. Бета-адреноблокаторы, особенно анаприлин, вызывают в той или иной мере снижение либидо и потенции [Дмитриева Е.В., 2005]. Описано нарушение эякуляции в результате применения а- и ß-

27

адреноблокатора - лабетолола [Руденко Б.П., 2006]. Под действием празозина возможна длительная патологическая эрекция [Дорофеев С.Д. и др., 2009].

1.3. Репродуктивные эффекты биологически активных производных бензимидазола.

Бензимидазол и его производные, входящие в структуру многих природных и синтетических соединений обладают широким спектром биологической активности. Это пятичленные азотосодержащие гетероциклические соединения, включающее конденсированные бензольное и имидазольное кольца. Такое строение определяют особенности биологической активности бензимидазола, а также некоторую общность свойств у его производных [Spasov A.A. et al., 1999; Lopez-Rodriguez M.L. et al., 2004].

Производные бензимидазола, как класс химических соединений, вполне определенно можно относить к категории «привилегированных структур» [Leach A.R. et al., 2010], так как они могут демонстрировать множество различных видов биологической активности, которые реализуются через различные механизмы действия. [Kamal A. et al., 2006]. В то же время необходимо отметить, что ряд этих механизмов может прямо или косвенно действовать на мишени различных уровней в реализации репродуктивной токсичности биологически активных производных бензимидазола. Литературные данные по фармако-токсикологическим свойствам препаратов этой химической группы веществ, подтверждают данное предположение.

Пимозид - 1 -(1 -(4,4-би(4-фторфенил)-4-пиперидинил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол)-2-он - относится к группе антипсихотическиих средств. Изучение влияния пимозида на репродуктивную функцию в экспериментах на крысах и кроликах, в дозах выше 2,5 мг/кг (в 8 раз выше максимально рекомендованной дозы для человека), продемонстрировало у крыс снижение индекса беременности [McNeil, 1984; Lemmon, 1988], увеличение резорбций

[McNeil, 1984] и замедление развитие плодов [McNeil, 1984; Lemmon, 1988].

28

У кроликов наблюдалась дозозависимая токсичность, гибель, снижение прироста массы тела беременных крольчих, и эмбриотоксичность, включая увеличение резорбций зародышей [McNeil, 1984; Lemmon, 1988]. Кроме того, у самок, получавших перорально пимозид в дозах 2,5 мг/кг, удлинялся эстральный цикл [Lemmon, 1988].

В клинических исследованиях у некоторых пациентов, принимающих пимозид, отмечали появление аменореи [McNeil Pharmaceutical., 1986] и дисменореи [McNeil Pharmaceutical., 1986]. У мужчин подобно другим антипсихотическим препаратам, пимозид увеличивает концентрацию пролактина в плазме [McNeil, 1984; Lemmon, 1988]. У некоторых пациентов, принимавших пимозид, отмечались снижение либидо и импотенция [McNeil, 1984; Lemmon, 1988]. Показанные эффекты, вероятно, могут быть опосредованы установленным для препарта механизмом нейротоксикологической активности - наличием вмешательства в дофаминергические структуры ЦНС.

Бемитил - 2-этилтиобензимидазола гидробромид - относится к новой группе актопротекторных препаратов, ускоряющих восстановление работоспособности в осложненных условиях среды обитания и деятельности [Оковитый C.B. и др., 2005; Болехан A.B. и др., 2006; Шаршов Ф.Г., 2002; Шабанов П.Д. и др., 2006; Зарубина И.В. и др., 2006; Смирнов B.C., 2008]. В исследованиях по выявлению у бемитила эффектов на репродуктивную функцию, показано, что у крыс-самцов при 2-х месячном курсе интрагастрального введения препарат в дозах токсического диапазона своей активности (200 мг/кг) обратимо угнетает сперматогенез, снижает параметры полового поведения [Кузубова Е.А. и др., 2010; Бугаева Л.И. и др., 2007, 2012], обладает эмбриотоксичностыо и отдаленными последствиями на постнатальный онтогенез [Иежица И.Н., 1998; Денисова Т.Д., 2004;]. В то же время, для препарата показано наличие нейротоксикологических свойств, но данных о их связи с гонадотропной активности бемитила в дозах безопасного диапазона активности в литературе представлено недостаточно.

Дибазол (бендазол, трамосидан) - спазмолитическое средство миотропного действия [Солодков А.П. и др., 2008].

Репродуктивная токсичность дибазола в доступных информационных источниках отражена недостаточно. Имеются лишь данные о недопустимости применения препарата в течение длительного времени в период беременности и кормления грудью, поскольку данные о его безопасности для плода отсутствуют [Рамш С.М., 2011]. В то же время в клинической практике дибазол в качестве препарата выбора используется при тяжелых формах гестоза у беременных [Солодков А.П. и др., 2008], а также может быть рекомендован здоровым лицам при профилактике гриппа [Петров Д.Л. и др., 2008; Мельникова C.B., 2010; Мансур Т.И., 2012; Степанов И.И., 2012].

Омепразол - 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил) метил] сульфинил]-1Н-бензимидазол - представитель принципиально нового типа противоязвенных препаратов, угнетающих функцию протонового насоса (Н^-К^-АТФ-азы).

Изучение влияния препарата омепразол на репродуктивную функцию у кроликов и крыс в дозах 138,0 и 69,0 мг/кг (соответственно в 345 и 172 раз превышающих терапевтическую дозу) не продемонстрировали тератогенного действия препарата [Merck & Co., 1993]. Однако эти же исследования продемонстрировали эмбриотоксический эффект (увеличение резорбций и абортивных процессов) у обоих видов животных, а также отставание в постнатальном развитии потомства у крыс, получавших препарат [Merck & Co., 1993]. Репродуктивные исследования на крысах в дозах выше 138,0 мг/кг (345 раз выше обычной терапевтической дозы) не продемонстрировали снижения фертильности [Merck & Co., 1993].

Мебендазол (5-бензоил-2-метоксикарбониламинобензимидазол)

является высокоэффективным противоглистным средством, действующим на

различные виды гельминтов. У мебендазола на крысах было показано

эмбриотоксическое и тератогенное действие препарата при назначении его в

дозе 10 мг/кг и ниже. Репродуктивные исследования на самцах и самках в

30

дозах выше 40 мг/кг в течение 60 дней, а также в течение 14 дней до беременности, соответственно, не нарушали фертильность, хотя, отмечалась незначительная интоксикация материнского организма.

В настоящее время нет адекватных исследований на человеке. В то же время, в ряде работ [Miskovita P.F. et al., 2000] отмечается, что мебендазол может вызывать эмбриотоксический и тератогенный эффекты у беременных женщин, поражение тестикул у мужчин и другие изменения в половой функции. Однако эти эффекты развиваются после длительного применения препарата и могут быть связаны с описанным для препарата явлением дегенерации цитоплазматических микротрубочек внутри клеток, которая приводит к нарушению передвижения органелл [Kidd S.A. et al., 2001].

В экспериментах на кроликах было показано, что антигельминтный препарат парбендазол снижает прирост массы тела беременных самок и повышает частоту спонтанных абортов в дозе 60 мг/кг. В экспериментах на других видах животных эти нарушения были на уровне контроля [Duncan W.A.M. et al., 1994].

Hess и Nakai в своих исследованиях выявили, что негативное действие карбендазима на репродуктивную систему у самцов связано со слущиванием семяродного эпителия, окклюзией и интенсивными грануломатозами в эфферентных канальцах тестикул [Hess R.A. et al., 1991; Nakai M. et al., 1994].

Из приведенных литературных сведений следует, что с одной строны репродуктивные эффекты лекарственных средств, во многом опосредованы механизмами их нейронального воздействия на предтестикулярном уровне регуляции системы фертилизации, с другой стороны - прямым дозозависимым действием на тестикулы. Вместе с тем, гонадотропные влияния на мужскую репродуктивную систему производных бензимидазола в доступных информационных источниках отражены недостаточно.

В то же время, поскольку бензимидазолы имеют нейротоксические свойства, особенно в больших дозах, а у используемых в клинической практике - выявлены эффекты влияния на репродуктивную функцию, представляется актуальной задача по изучению влияния биологически

31

активных производных бензимидазола на мужскую репродуктивную систему и выявлению уровней их генеративной токсичности. При этом, учитывая ограниченность сведений о репродуктивной безопасности широко используемых в клинической практике производных бензимидазола -препаратах дибазол и бемитил, а также, планируемого к использованию у лиц репродуктивного возраста вещества - эноксифол, сочли целесообразным изучить нейротоксикологические и гонадотропные свойства этих биологически активных производных бензимидазола.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Букатин, Михаил Владимирович

выводы

1. Производные бензимидазола - дибазол, бемитил и эноксифол, в эксперименте оказывают влияние на репродуктивную систему крыс-самцов, выраженность которого зависит от дозового воздействия на «предтестикулярный», «тестикулярный» и «посттестикулярный» уровни регуляции генеративной функции крыс-самцов.

2. В нейротоксикологическом профиле препарата дибазол диапазон безопасной активности составляет от 1,25 мг/кг до 160 мг/кг, а диапазон токсической активности - от 161 мг/кг до 2560 мг/кг. При этом в дозе 5 мг/кг терапевтически эффективная безопасная доза» превалируют поведенческие и нервно-мышечные реакции, тогда как в дозе 160 мг/кг -«высшая эффективная безопасная доза, близкая к токсической» -вегетотропные реакции.

3. Для дибазола на «предтестикулярном», «тестикулярном» и «посттестикулярном» уровнях репродуктивной системы крыс-самцов установлено: увеличение продолжительности «никотинового тремора» и «фенаминовой стереотипии», активация «апоморфиновой стереотипии» и «апоморфиновой вертикализации», рост количества спонтанных эрекций и усиление выраженности 5-ГТФ гиперкинеза, при этом отсутствует влияние на «галоперидоловую каталепсию» и «ареколиновый гиперкинез»; угнетение рецептивности при 5-ти дневном курсе введения в обеих дозах и активация рецептивности самцов при курсовом 2-х месячном введении препарата в дозе 160 мг/кг; признаки выхолащивающей стимуляции сперматогенеза и снижение фертильности сперматозоидов - в обеих дозах препарата при различных курсах введения крысам-самцам.

4. В нейротоксикологическом профиле вещества эноксифол диапазон безопасной активности составляет от 1,9 мг/кг до 238 мг/кг, а диапазон токсической активности - от 239 мг/кг до 1900 мг/кг. При этом в дозе 5 мг/кг терапевтически эффективная безопасная доза» превалируют вегетотропные эффекты, тогда как в дозе 60 мг/кг - «высшая эффективная безопасная доза, близкая к токсической» - поведенческие реакции. В то же время ведущим механизмом его токсического действия является - прямое депримирующее влияние на ЦНС.

5. При изучении воздействия эноксифола на «предтестикулярный», «тестикулярный» и «посттестикулярный» уровни репродуктивной системы крыс-самцов установлено: потенцирование длительности «никотинового тремора» и «фенаминовой стереотипии», усиление выраженности «апоморфиновой вертикализации», дозозависимое увеличение количества зевательных движений, рост количества спонтанных эрекций (эноксифол в дозе 60 мг/кг), усиление выраженности 5-ГТФ гиперкинеза, снижение уровня «галоперидоловой каталепсии», отсутствие влияния на «ареколиновый гиперкинез» и «апоморфиновую стереотипию»; угнетение полового поведения, снижение индекса оплодотворяющей способности и сроков наступления беременности - в дозе 5 мг/кг, и напротив - активация полового поведения и улучшение фертилизирующих свойств - в дозе 60 мг/кг; при этом в обеих дозах после различных курсов введения вещество активирует сперматогенез.

6. В нейротоксикологическом профиле препарата бемитил диапазон безопасной активности составляет от 1,25 мг/кг до 160 мг/кг, а диапазон токсической активности - от 161 мг/кг до 640 мг/кг. При этом в дозе 5 мг/кг -«минимально эффективная безопасная доза» превалирует активация поведенческих реакции, тогда как в дозе 160 мг/кг - «высшая эффективная безопасная доза, близкая к токсической» - в действии препарата превалируют эффекты трофотропного влияния на фоне его общеугнетающего психотропного действия на ЦНС.

7. Зависимое от дозы бемитила влияние на «предтестикулярный», «тестикулярный» и «посттестикулярный» уровни регуляции репродуктивной системы крыс-самцов предопределило и дозозависимость в эффектах. Установлены зависимые от дозы эффекты: при введении препарата в дозе 5 мг/кг - укорочение продолжительности «ареколинового гиперкинеза», увеличение продолжительности «никотинового тремора», увеличение количества зевательных движений; при введении препарата в дозе 160 мг/кг - удлинение продолжительности «ареколинового гиперкинеза», укорочение продолжительности «никотинового тремора», увеличение продолжительности «фенаминового гиперкинеза»; при введении препарата в дозах 5 мг/кг и 160 мг/кг - укорочение длительности «фенаминовой стереотипии», дозозависимый рост количества спонтанных эрекций, дозозависимое усиление выраженности 5-ГТФ гиперкинеза, снижение выраженности «галоперидоловой каталепсии», отсутствие влияния на «апоморфиновую стереотипию». При этом препарат в дозе 5 мг/кг при 5-ти дневном курсе активирует рецептивное половое поведение крыс-самцов, а в дозе 160 мг/кг - угнетает. После 2-х месячного курса введения бемитил в дозе 5 мг/кг стимулирует процептивное поведение и угнетает процептивное и рецептивное половое поведение в дозе 160 мг/кг. В зависимости от дозы при различных курсах введения бемитил неоднозначно влияет на сперматогенез и фертилизирующие свойства крыс-самцов: под действием бемитила в дозе 5 мг/кг активируются процессы сперматогенеза и фертилизации и, наоборот, угнетается сперматогенез и оплодотворяющая способность — в дозе 160 мг/кг.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Букатин, Михаил Владимирович, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Амикишиева, A.B. Эффекты баклофена на тревожность, половую мотивацию и ольфакторную перцепцию самцов мышей с различным психоэмоциональным статусом / A.B. Амикишиева, С.Н. Семендяева // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2006. - Т, 92. № 9. - С. 1122.

2. Амиров, P.O. Повышение устойчивости организма к действию токсических веществ / P.O. Амиров. - Баку, 1963. -С.96.

3. Андреева, Н.И. Методические указания по изучению антидепрессантной активности фармакологических веществ / Н.И. Андреева // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ: под общ. ред. Р.У. Хабриева. - 2-изд., перераб и доп. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - С. 244-253.

4. Аничков, C.B. Нейрофармакология / C.B. Аничков.- М.: Медицина.- 1982.-С.384.

5. Антонов, М.П. Влияние биохимических изменений липидов сперматозоидов и спермоплазмы на фертильность эякулята / М.П. Антонов, В.В. Жигулина // Верхневолжский медицинский журнал. - 2012.- Т. 10, № 3. - С. 47.

6. Аполихин, О.И. Стандартизация терминов, методов получения и представления данных по сексуальной дисфункции после радикальной простатэктомии/ О.И. Аполихин, Л.Г. Раднаев // Экспериментальная и клиническая урология. - 2012.-№ 1.-С. 19.

7. Арав, В.И. Влияние пептидов эпифиза на суточную динамику пролиферации сперматогониев белых крыс / В.И. Арав, В.Ф. Сыч, и др. // Бюллетень экспериментальной биологии. -2004. - №6.-С.678.

8. Арзамасцев, Е.В. / Методические рекомендации по изучению общетоксического действия фармакологических веществ / Е.В. Арзамасцев и др. // Руководство по доклинической (экспериментальной) оценке фармакологических веществ. — Москва, 2005.

9. Арзамасцев, Е.В. Методические рекомендации по изучению общетоксического действия лекарственных средств/ Е.В. Арзамасцев, И.В. Березовская, О.Л. Верстакова, Т.А. Гуськова, А.Д. Дурнев и др. //Руководство по проведению

доклинических исследований лекарственных средств.- Часть первая; под редакцией Миронова А.Н. — М.: Гриф и К, 2012. — 944 с.

Ю.Артифексов, С.Б Интегральный показатель - новый способ оценки фертильности мужчин / С.Б. Артифексов, М.Ю. Сергеев и др. //Современные технологии в медицине. -2011.- № 3. - С. 106.

П.Арутюнян, A.B. Нарушение гипоталамической регуляции репродуктивной функции при воздействии нейротоксических соединений и мелатонина / A.B. Арутюнян, М.Г. Степанов, Г.О. Керкешко, Э.К. Айламазян // Журнал акушерства и женских болезней. - 2003.- Т. LII, № 2. С. 77.

12.Арушанян, Э.Б Влияние гипоталамо-гипофизарных и овариальных гормональных препаратов на познавательную деятельность мозга / Арушанян Э.Б. // Российский психиатрический журнал. - 2005.- № 2. - С. 56.

13.Арушанян, Э.Б Особенности временной организации поведенческого ответа крыс на кофеин / Э.Б. Арушанян, A.B. Попов // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2005.- Т. 68, № 1. - С. 10.

14.Арушанян, Э.Б. Анксиолитические средства / Э.Б. Арушанян - Ставрополь, 2001.-238с.

15.Арушанян, Э.Б. Стриатум в системе центральных аппаратов управления биоритмами / Э.Б. Арушанян // Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. - 1998. - Т. 48, № 2. - С. 303.

16.Беленький, Е.Е. Материалы к изучению действия дибазола и некоторых других нейротропных веществ на нервную систему: автореф. дис. ...канд. мед. наук: 14.00.25 / Беленький Е. Е. - Пермь, 1959 г.-12с

17.Беленький, M.JI. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта/М.Л. Беленький. - Л.: Медгиз. - 1961.-152 с.

18.Березовская, И.В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения / И.В. Березовская // Хим.-фарм. журнал.- 2003. - Т. 37, № 3. С. 32-34.

19.Березовская, И.В. Методические рекомендации по изучению безопасности воспроизведенных лекарственных препаратов / И.В. Березовская, Т.А. Гуськова, А.Д. Дурнев /Биомедицина. - 2011.-Т. 1. - № 3. - С. 78-80.

20. Березовская, И.В. Прогноз безопасности лекарственных средств в доклинических токсикологических исследованиях / И.В. Березовская // Токсикологический вестник. - 2010. - №5.- С.17-23.

21.Березовская, И.В. Система оценки безопасности фармакологических веществ / И.В.Березовская // Лечебное дело. - 2006. - № 4. - С. 18.

22.Бобков, Ю.Г. Фармакологическая коррекция утомления / Ю.Г. Бобков, В.М. Виноградов, В.Ф. Катков, С.С. Лосев, А. В Смирнов. - М.: Медицина, 1984.

23.Боголюбов, С.В. Клиническое ведение пациентов с тератозооспермией в циклах вспомогательных репродуктивных технологий / С.В. Боголюбов, И.И. Витязева, Н.П. Макарова, и др. // Доктор.Ру. - 2009. -№ 6-2. -С. 34.

24.Божедомов, В.А. Роль гиперпродукции активных форм кислорода в мужском бесплодии и возможности антиоксидантной терапии (Обзор литературы) / В.А. Божедомов, И.В. Ушакова, и др. Consilium Medicum = Врачебный консилиум. 2012. Т. 14. №7. С. 51.

25.Боков, Д.А. Сравнительный анализ действия некоторых специфических факторов гетерогенной среды техносферы на половые железы самцов (морфологическое исследование) / Д.А. Боков, Н.Н. Шевлюк, Л.Л. Демина // Вестник ОГУ.-2009.- №6,- С.85

26.Болехан, А.В. К вопросу о клеточных механизмах иммуномодулирующего действия полиоксидония и бемитила / А.В. Болехан, Е.В. Антоненкова, и др. // Медицинская иммунология. - 2006. - Т. 8, № 2-3. - С. 431-432.

27.Бородкин, Ю.С. Нейрофизиологические основы судорожного действия никотина / Ю.С. Бородкин // Фармакология и токсикология. - 1970. - №4. - С. 400-404.

28.Бугаева Л.И. Исследование острой токсичности бромантана / Л.И. Бугаёва, В.Е. Веровский, и др. // Эксперим. и клин. Фармакология - 2000.-№1.- С.3-6.

29.Бугаёва Л.И. Трансплацентарные эффекты бемитила / Л.И. Бугаева, Т.Д. Денисова, А.А. Спасов // Экспериментальная и клиническая фармакология,-2007.-Т. 70, № 1,-С. 40-43.

30.Бугаева, Л.И. Влияние бемитила на половое поведение и сперматогенез крыс / Л.И. Бугаева, A.A. Спасов, Е.А. Кузубова // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2006. - Т. 69,№ 1. - С. 38-41.

31. Бугаева, Л.И. Доклинический прогноз безопасности пирацетама и пикамилона на основе показателей острой токсичности / Л.И. Бугаева, A.A. Спасов, В.Е. Веровский, И.Н. Иежица // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2003.- Т. 66, № 4. - С. 46.

32.Бугаева, Л.И. Исследование острой токсичности бемитила и бромитила / Л.И. Бугаева A.A. Спасов, В.Е. Веровский, И.Н. Иежица // Химическая и биологическая безопасность,- 2006.- №6. -С.58

33. Бугаева, Л.И. Токсикологическая характеристика новых психотропных препаратов класса актопротекторов и ноотропов: дисс ... док. биол. наук: 14.00.25/ Бугаева Любовь Ивановна. - Волгоград. -2001.- 438с.

34.Буланов, B.C. Роль морфоконституциональных и гормональных факторов в формировании сексуальных нарушений у мужчин, длительно принимающих рисперидон / B.C. Буланов, Л.Н. Горобец // Московский НИИ психиатрии Росздрава, 2008- 120 с.

35.Буреш, Я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения / Я. Буреш, О. Бурешова, и др. -М.: Высшая школа, 1991. -399 с.

36.Быков, В.Л. Сперматогенез у мужчин в конце XX века (обзор литературы)/ В.Л. Быков // Проблемы репродукции.- 2000. №1,- С.6-13.

37.Вартанян, Ф.Е. Популяционная нейробиология и индивидуальная чувствительност/ Ф.Е.Вартанян // Психиатрия и психофармакотерапия.- 2004. -Том Обь. -№ 4а,- С 45.

38.Васильченко, Г. С. Частная сексопатология. Т. 2. / Г.С. Васильченко. - М.: Медицина, 1983.-217 с.

39.Верстакова, О.Л. Методологические принципы токсикологической экспертизы в системе государственной регистрации лекарственных средств: автореф ... дис. док. мед. наук: 14:03:06/ Верстакова Ольга Львовна. Старая Купавна, 2010. -49с.

40.Верстакова, О. JT. Проблемы проведения доклинической экспертизы безопасности лекарственных средств / О.Л. Верстакова // Токсикологический вестник. - 2010. - №5. -С. 6.

41.Верткин, A.B. Что такое препараты образа жизни. Когда и кому их назначать? / A.B. Верткин // Андрология и генитальная хирургия. - 2006. - № 3. - С. 72.

42.Вёрткин, А.Л. Блокаторы рецепторов I типа ангиотензина II и эректильная функция / А.Л. Вёрткин, Ф.А. Вилковыский, и др. // Артериальная гипертензия. -2011.-Т. 17, №2. С. 140.

43.Вёрткин, А.Л. Эректильная дисфункция: повторение и заметки / А.Л. Верткин, Л.Ю. Моргунов, и др. // Медицинский совет.-2011. - № 1-2. - С. -40.

44. Воронина, Т.А. Методические рекомендации по доклиническому изучению лекарственных средств с противопаркинсонической активностью / Т.А. Воронина и др.// Руководство по проведению доклинических исследований

лекарственных средств. 4.1, под ред. Миронова А.Н. —М.: Гриф и К, 2012.-

944 с.

45.Воронина, Т.А. Методические указания по изучению транквилизирующего (анксиолитического) действия новых фармакологических веществ / Т.А. Воронина, и др. // Руководство по экспериментальному изучению новых фармакологических веществ: под общ. ред. Р.У. Хабриева. - 2-изд., перераб и доп. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - С. 253-263.

46.Галимова, Э.Ф. Загрязнение окружающей среды и репродуктивное здоровье мужчин / Э.Ф Галимова // Материалы 6- го Конгресса ПААР.: Приложение к журналу «Андрология и генитальная хирургия».- Куба, 2011. - № 2-С. 127.

47.Гамидов, С.И. Мужское бесплодие: современное состояние проблемы / С.И. Гамидов, и др. // Фарматека: медицинский журнал. - 2009. - N 9. - С. 12.

48.Гацура, В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ / В.В. Гацура. - М.: Медицина, 1974. -227с.

49.Герасимов, A.M. Зависимость подвижности сперматозоидов от биохимических показателей эякулята / A.M. Герасимов, Д.М. Полумисков // Проблемы репродукции. - 2003. - № 4. - С. 79-81.

50.Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. - М.: Практика, 1999. -459 с.

51.Голиков, С.Н. Общие механизмы токсикологического действия / С.Н. Голиков, И.В. Саноцкий, Л.А. Тиунов. — Л.: Медицина, 1986. — С. 279.

52.Гольдберг, Е.Д. Гонадотоксические эффекты противоопухолевых препаратов / Е.Д. Гольдберг и др. // Бюлл.экспер.биол.-2003. № 3.-С.244-252.

53.Гомула, А. Влияние половых гормонов и нейротрансмиттеров на сексуальную функцию и поведение / А Гомула // Андрология и генитальная хирургия. -2009. - №1. - С.34.

54.Горобец, Л.Н. Нейроэндокринные дисфункции и нейролептическая терапия / Л.Н. Горобец. М.: ИД «Медпрактика», 2007. -С. 312.

55.Гриневич, В.В. Нейроиммуноэндокринные взаимодействия в гипоталамусе и их роль в адаптивных реакциях организма: автореф.... док. мед. наук: 03.00.25 / Гриневич Валерий Валерьевич. - Москва, 2000. -25с.

56.Гудин, В.А. Функциональная активность и роль серотонинергической системы у сельскохозяйственных животных в постнатальном периоде онтогенеза: дисс. ... док-ра биол. наук: 03.00.13 / Гудин, Владимир Аркадьевич. - 2005. -С. 421 .

57.Гуськова, Т.А. Доклиническое токсикологическое изучение лекарственных средств как гарантия безопасности проведения их клинических исследований / Т.А. Гуськова //Токсикологический вестник.- 2010. - №5. - С.2-5.

58.Гуськова, Т.А. Доклиническое токсикологическое изучение лекарственных средств как гарантия безопасности проведения их клинических исследований / Т.А. Гуськова // Российские медицинские вести. - 2009. - Т. 14, № 1.- С. 91.

59.Гуськова, Т.А. Категории риска репродуктивной токсичности лекарственных средств / Т.А. Гуськова, и др. // Ведомости Нучного центра экспертизы и государственного контроля лекарственных средств. - 2001. - №3. - С 36.

60.Гуськова, Т.А. Токсикология лекарственных средств / Т.А. Гуськова.- М.: МДВ,- 2008.-С. 155-179.

61.Гутенев, С.М. Изучение антигипоксической активности антиоксиданта эноксифола / С.М. Гутенев и др. // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Серия: Естественные науки. - 2007.-№ 2. - С. 72.

62.Дедов И.И. Синдром гиперпролактинемии: Монография / Дедов И.И. и др. -М.; Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2010. - 304 с.

63.Денисова, Т.Д. Влияние актопротекторных препаратов на постнатальное развитие потомства: // дис .... канд. биол. наук: 14.00.25 / Денисова Татьяна Дмитриевна. - Волгоград.- 2004.- С. 216

64.Деркач, К.В. Функциональная активность аденилатциклазы и гуанилатциклазы в сперматозоидах человека с различной подвижностью / К.В. Деркач, А.О. Шпаков и др. // Цитология. - 2013. - Т. 55, № 2. С. 123.

65.Дильмухаметова, JI.K. Функциональная активность лактотрофов при недостаточности дофаминергической системы гипоталамуса/ JI.K. Дильмухаметова, Т.С. Пронина, и др. // Доклады Академии наук. - 2010. -Т. 430, № 2. - С. 273 .

66. Дмитриева, Е.В. Артериальная гипертензия у мужчин с эректильной дисфункцией на фоне частичной андрогенной недостаточности: дисс.... канд. мед. наук: / Дмитриева Елена Владимировна. - Ростов-на-Дону, 2005. -167с.

67.Дорофеев, С.Д. Медикаментозная терапия эректильной дисфункции / С.Д. Дорофеев и др. // Русский медицинский журнал. - 2009.- №5. -С. 21.

68.Дурнев, А.Д. Методические рекомендации по изучению репродуктивной токсичности лекарственных средств / А.Д. Дурнев, Н.М. Смольникова и др. -«Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств» под редакцией доктор медицинских наук Миронова А.Н.,. Часть I. — М.: Гриф и К, 2012. — 944 с.

69.Евдокимов, В. В. Системное исследование эякулята при заболеваниях мужских репродуктивных органов: дис. . д-ра мед. наук / В.В. Евдокимов.- М., 1999.- с. 224

70.Ермолаева, Л.Г. Репродуктивные дисфункции у женщин при терапии атипичными антипсихотиками / Л.Г. Ермолаева, Л.Н. Горобец, A.B. Литвинов // Журнал неврологии и психиатрии. -2006. -№8.-С.34.

71.Ефремов, Е.А. Сравнительная морфологическая оценка сперматогенеза крыс после курсового воздействия ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа / Е.А.

Ефремов, Г.Д. Ефремов и др. // Экспериментальная и клиническая урология. -2013. -№2,- С. 26-29.

72.Жигальский O.A. Сезонная динамика популяции рыжей полевки в Удмуртии / O.A. Жигальский // Вестник Удмуртского университета. - 2012. - № 6-4. - С. 064.

73.Жигальский, O.A. Анализ механизмов регуляции в системе "плотность-семенник-сперматозоиды-фертильность" у мелких млекопитающих / В.П. Мамина и др. // Доклады Академии наук. - 2006. -Т. 406, № 2.- С. 275.

74.Жуковец, И.В. Этиология и патогенез дисфункции гипоталамуса: современный взгляд на проблему (Обзор литературы) / И.В. Жуковец, Т.С. Быстрицкая, Е.Я. Конеева, О.Г. Путинцева // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. -2011.-№42,- С. 96.

7 5. Журавлева, М.В. Клиническая верификация критериев прогнозирования токсикологического взаимодействия лекарственных средств / М.В. Журавлева, Р.Д. Сюбаев и др. // Биомедицина. - 2010. - Т. 1, № 3. - С. 74.

76.Зарубина, И.В. Патогенетические механизмы и пути фармакологической коррекции пневмоний (обзор) / И.В. Зарубина, A.B. Болехан, П.Д. Шабанов // Психофармакология и биол. наркология. - 2006. - Т. 6, № 1. - С. 1028-1032.

77.3ахидов, С.Т. Влияние наночастиц золота на сперматогенез мышей / С.Т. Захидов, С.М. Павлюченкова, и др. // Известия Российской академии наук. Серия биологическая. - 2012,- № 3. - С. 279.

78.Иежица, И.Н. Психо- и нейротоксикологическое изучение актопротекторных препаратов при однократном и хроническом введении /дис .... канд. биол. наук: 14.00.25/ Иежица Игорь Николаевич,- Волгоград. - 1998.- 200 с.

79.Иежица, И.Н. Сравнительная оценка нейротоксикологического профиля актопротекторных препаратов при однократном введении /И.Н. Иежица , Л.И. Бугаева и др. //Архив клинической и экспериментальной медицины. - 2000. -Том 9, № 1- С.71.

80.Иловайская, И.А. Биология пролактина. Нейроэндокринный контроль и регуляция секреции / И.А. Иловайская, Е.А. Марова // Акушерство и гинекология. -2000. - № 5. - С. 42-44.

81.Йен, C.C.K. Репродуктивная эндокринология / C.C.K. Йен, Р.Б.М. Джаффе. СПб. : Медицина, 1998. - Т. 1. - 398 с.

82. Калу ев, A.B. Груминг и стресс. / A.B. Колуев-М.: АВИКС, 2002. - С. 161.

83. Калу ев, A.B. Экспериментальное моделирование тревожности и депрессии / A.B. Калуев // Психофармакология и биологическая наркология . -2004,- Т. 4, №2-3.-С. 663-670.

84.Каррузерс М., Революция тестостерона / Каррузерс М.; под ред. П. А. Щеплева,- Москва, 2007. - С.32.

85.Кация Г.В., Гончаров Н.П. Взаимодействие систем гипоталамус:гипофиз-кора надпочечников и гипоталамус-гипофиз-гонады // Вестн. АМН СССР.- 1994. №12.-с.44-47.

86.Клещев, М.А. Анализ сперматогенной функции у мужского населения г. Архангельска / М.А. Клещев, A.B. Осадчук и др. // Научно-практический медицинский рецензируемый междисциплинарный журнал "Андрология и генитальная хирургия". - 2001 . - №2. - С. 56-61

87.Косолапов, В.А. Антиоксидантные средства: стратегия отбора, перспективы применения: дис. . д-ра мед. наук: 14.00.25 / Косолапов Вадим Анатольевич. Волгоград, 2005. - 328 с.

88.Кругликов, Р.И. Нейрохимические механизмы обучения и памяти / Р.И. Кругликов - М.: Наука, 1981.- С. 211.

89.Кудрин B.C. Поведенческие и нейрохимические аспекты антидепрессивного действия гсб-106 — дипептидного фрагмента нейротрофического фактора мозга (BDNF) / B.C. Кудрин, П.М. Клодт и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2012.- Т. 75, № 10.- С. 3.

90.Кузнецова М.Г. Влияние микроволнового излучения низкой интенсивности на функциональные показатели сперматозоидов самцов крыс / М.Г. Кузнецова и др. // Успехи современного естествознания. - 2007. -№ 8. - С. 52.

91.Кузубова, Е.А. Влияние диабенола на функционально-поведенческий статус крыс / Е.А. Кузубова и др. // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2012. - № 2. С. 41-44.

92.Кузубова, Е.А. Влияние производного бензимидазола, проявляющего гипогликемическую активность, на процессы репродукции крыс-самок /Е.А. Кузубова, и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2010. - Т. 73, № 10.- С. 31-33.

93.Кузубова, Е.А. Гонадотропное действие новых актопротекторных препаратов/ Е.А.Кузубова : дис. . канд. биол. наук: 14.00.25 / Кузубова Елена Александровна. Волгоград, 2001. - 2010 с.

94.Курило, Л.Ф. Современные подходы к изучению гонадо- и гаметотоксического эффекта экзогенных факторов / Л.Ф. Курило и др. // Медицинская генетика: экспресс-информация.-1989. - №9.-С.1-16.

95.Курило, Л.Ф. Проблемы и задачи охраны и преконцепционной профилактики репродуктивного здоровья поколений / Л.Ф. Курило // Материалы Международного конгресса по андрологии/6-го Конгресса Профессиональной Ассоциации андрологов России. - Куба, 2011.- С. 7-21.

96.Курляндский Б. А. Профилактическая токсикология: проблемы, задачи, перспективы//Токсикологический вестник. - 2010. - №3. - С 23-29.

97.Кустов, В.В. / Проблемы адаптации, тренировки и других способах повышения устойчивости организма // В.В. Кустов. - Донецк, 1960. - 59 с.

98.Куценко, С.А. Основы токсикологии / С.А. Куценко.— СПб.: Фолиант, 2004. — 720 с.

99. Лазарев, И.Л. Разработка и внедрения в лабораторную практику новых методов анализа нарушений мужской репродукции / И.Л. Лазарев // Андрология и генитальная хирургия. -2011. - № 2. - С.89.

100. Лукьянчук, В.Д., Экспериментальное обоснование применения корвитина при синдроме длительного раздавливания / В.Д. Лукьянчук, И.И. Гаврилов, Н.В. Рисухина // Медицина и образование в Сибири. - 2013. - № 2. - С. 15.

101. Луцкий, Д.Л. Влияние химических факторов на состояние мужской репродуктивной системы (обзор литературы) / Д.Л. Луцкий, Л.А. Гончарова, C.B. Выборнов и др. //Проблемы репродукции, 2009,- Том 15,N 6.-С.48-64.

102. Лысенко, А.И. Анализ морфологических классификаций повреждений яичка при мужском бесплодии / А.И Лысенко, И.Д. Кирпатовский // Арх. патологии.-1991. -Т.53, №12.-С.63-66.

103. Макарова, Н. П. Морфологический анализ сперматогенеза при действии новых противоопухолевых препаратов и низкоинтенсивного лазерного излучения как радиопротектора: автореф.... канд. биол. наук: 03.00.25 / Макарова Наталья Петровна.- Москва, 2006. -123с.

104. Макиян, З.Н. Морфогенез половых желез и аномалии их развития (гонад) (обзор литературы) / З.Н. Макиян, Л.Ф. Курило // Андрология и генитальная хирургия.- 2010.- №4- С.23.

105. Мамина, В.П. Морфофункциональный анализ семенников и сперматозоидов в оценке репродуктивного успеха самцов рыжей полевки (Clethrionomys Glareolus) / В.П. Мамина // Известия Российской академии наук. Серия биологическая. - 2012. - № 5. - С. 554.

106. Мансур, Т.И. Первичная профилактика начальных форм сосудистых заболеваний головного мозга у лиц молодого возраста / Т.И. Мансур и др. //Современная терапия в психиатрии и неврологии. - 2012. - № 4. - С. 46.

107. Марова, Е.И. Гиперпролактинемия у женщин и мужчин. Пособие для врачей/ Е.И Марова, В.В. Вакс, Л.К. Дзеранова. - Москва, 2000. - 254 с.

108. Марцевич, С.Ю. Сравнение влияния длительной терапии, основанной на карведилоле и бисопрололе, на метаболические параметры и эректильную функцию у больных артериальной гипертонией и избыточной массой тела или ожирением: результаты рандомизированного открытого параллельного ступенчатого исследования кабриолет (Ч. 2) / С.Ю. Марцевич и др. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. -2012. -Т. 8. -№ 5. -С. 635.

109. Мельникова, C.B. Фармакоэкономическое исследование лечения гипертонических кризов на догоспитальном этапе с использованием ABC/VEN-анализа / C.B. Мельникова, Е.И. Тарловская // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2010. - Т. 9, № 2. - С. 4.

110. Мельниченко Г.А. «Гиперпролактинемия у женщин и мужчин». Пособие для врачей. Москва 2008.- 169 с.

111. Методы определения токсичности и опасности химических веществ (токсикометрия) / Под ред. проф. И.В. Саноцкого. — М.: Медицина, 1970. — 343 с.

112. Милютина, Ю.П. Влияние гипергомоцистеинемии на катехоламинергическое звено гипоталамической регуляции репродуктивной функции крыс / Ю.П. Милютина, A.B. Кореневский, М.Г. Степанов и др. // Журнал акушерства и женских болезней. -2012. - T. LXI, № 1. - С. 41-46.

113. Немова, Е.П. Изучение репродуктивной токсичности препарата румалайя / Е.П. Немова, Н.М. Смольникова, Т.Б. Танирбергенов, А.Д. Дурнев // Химико-фармацевтический журнал. - 2007. - Т. 41. - № 8. - С. 3-6.

114. Общая токсикология /Под ред. Б.А. Курляндского и В.А. Филова. — М.: Медицина, 2002. — С. 606.

115. Оковитый, C.B. Особенности иммунотропного эффекта бемитила при хронических гепатитах / C.B. Оковитый, О.В. Иванова, и др. // Медицинская иммунология. - 2005.-Т. 7, №. - С. 24-28.

116. Осадчук, J1.B. Тестикулярная функция у мышей инбредных линий BALB/CLAC, РТ и CBA/LAC / JI.B. Осадчук // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2010. - Т. 96, № 2. - С. 183.

117. Остин, К. Гормональная регуляция размножения у млекопитающих / К. Остин, А.П. Шорт. - М.: Мир, 1983. - 239 с.

118. Островская, Р.У. Методические рекомендации по изучению нейролептической активности лекарственных средств / Р.У. Островская // Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств; под ред. Миронова А.Н. — М.: Гриф и К, 2012.Ч.-1. — 944 с.

119. Охоботов, Д.А. Влияние культур, обогащенных стволовыми клетками, на сперматогенез при экспериментальном двухстороннем крипторхизме: автореф ... дис. канд. мед. наук: 14:00:40 / Охоботов Дмитрий Александрович. - Москва, 2008. -108с.

120. Петрищев, B.C. Оценка морфологии сперматозоидов согласно строгим критериям / B.C. Петрищев, A.M. Щелочков // Проблемы репродукции. - 2002. -№ 3.- С. 87-91.

121. Петров, В.И. Безопасность статинов / В.И. Петров, О.Н. Смусева, Ю.В.Соловкнна / Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2012. - № 4. - С. 9-14.

122. Петров, В.И. Изучение лекарственной безопасности новых противовирусных лекарственных веществ ряда аденина /В.И. Петров, Л.И. Бугаева и др. //Фундаментальные исследования.- 2004.- № 1. - С. 78.

123. Петров, В.И. Некоторые аспекты токсикологической активности препарата кардостен при хроническом 6-месячном введении крысам / В.И. Петров, Л.И. Бугаева, С.А. Лебедева и др. / Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2010,- Т. 150.- № 8. - С. 180.

124. Петров, Д.Л. Сравнительная оценка эффективности вакцины «Гриппол» и препарата «Дибазол» для профилактики острых респираторных инфекций и гриппа у курсантов ВУЗов МЧС России / Д.Л. Петров, И.Ю. Шарабанова и др. // Медико-биологические и социально-психологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях.-2008.- № 2.- С. 45.

125. Потемина, Т.Е. Влияние теплового воздействия на сперматогенез в эксперименте/ Т.Е. Потемина, Т.С. Тукмакова // Современные технологии в медицине. - 2011. - № 4. - С. 99.

126. Пошивалов, В.П. Нейрофармакологический подход к анализу внутривидового поведения / В.П. Пошивалов. - М. 1976.- С. 110-133.

127. Проблема нормы в токсикологии / Под ред. проф. И.М. Трахтенберга. — М.: Медицина, 1991. — С. 204.

128. Раевский, К. С. Фармакология нейролептиков / К.С. Раевский.- М.: Медицина, 1976. - 147 с.

129. Раевский, К.С. Методические указания по изучению нейролептической активности фармакологических веществ / К.С. Раевский, В.Б. Наркевич // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ: под общ. ред. Р.У. Хабриева. - 2-изд., перераб и доп. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - С. 230-244.

130. Райцина, С.С. Цикл сперматогенного эпителия и кинетика сперматогенеза у млекопитающих / С.С. Райцина // «Современные проблемы сперматогенеза».- М.: Наука, 1982.-С.73-103

131. Рамш, С.М. Дибазол: вчера, сегодня, завтра / С.М. Рамш // Известия Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета).- 2011. - № 11. - С. 37.

132. Рамш, С.М. История создания отечественного лекарственного препарата дибазол / С.М. Рамш // Историко-биологические исследования. - 2011. - Т. 3, № 4.-С. 36.

133. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ 8ТАТ18Т1СА./О.Ю. Реброва. - М.: Медиасфера. -2006.- 312 с.

134. Резниченко, А.Г. Влияние химио- и радиотерапии на сперматогенез у онкологических больных (Обзор Литературы) / А.Г. Резниченко // Проблемы репродукции. - 2007. - № 4. - С. 70.

135. Рожков, В.П. Корково-подкорковые взаимодействия и регуляция функционального состояния мозга при острой гипоксии у человека / В.П. Рожков, С.И. Сороко и др. // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2008. - Т. 94, № 5. - С. 481.

136. Руденко, Б.П. Комбинированная терапия эректильной дисфункции: автореф. дисс. канд. мед. наук : 14.00.40 / Руденко Борис Петрович. - М., 2006. - 22 с.

137. Рузенг-Ранге , В.П. /Сперматогенез у животных // В.П. Рузенг-Ранге .- М.: Наука, 1982.-251с.

138. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств/ 41./ под Миронова А.Н. - М.: Гриф и К, 2012. — 944 с.

139. Румянцева, Г.Н. Проблемы сохранения репродуктивного здоровья подростков / Г.Н. Румянцева и др.//Школьный вестник.- 2001- №5. - С. 40.

140. Саноцкий, И.В. Критерии вредности в гигиене и токсикологии при оценке опасности химических соединений / И.В. Саноцкий, Уланова И.П.- М.: Медицина, 1975 - 328с.

141. Саркисова К.Ю. Нейрохимические механизмы депрессивноподобного поведения у крыс линии WAG/RIJ / К.Ю. Саркисова и др. // Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова.- 2013. - Т. 63, № 3. - С. 303.

142. Свердлофф, Р. Физиология половой системы / Р. Свердлофф, Ш. Бхасин,-М: Наука, 2010.- 305с.

143. Сергеева, С.А. Экспериментальная фармакокинетика актопротекторов -производных бензимидазола и адамантана в жировой ткани при однократном и курсовом введении. / С.А. Сергеева и др. // II Съезд Российского научного общества фармакологов. Сб. тезисов -М., 2003.- с. 155.

144. Сергеева, С.А., Распределение бемитила по органам и тканям крыс при однократном и курсовом введении /Сергеева С.А., Гуляева И.Л. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2006. Т. 141. № 5. С. 534-536.

145. Середин, В.А. Половой цикл и нейрогуморальная регуляция репродуктивной функции / В.А. Середин //Аграрная Россия.- 2006. - № 4.- С. 18.

146. Серов, В.Н. Возможности использования транквилизаторов в акушерско-гинекологической практике / В.Н. Серов, И.И. Баранов// Русский медицинский журнал,- 2006.-№. 14 (18).- С.1297.

147. Сивков, A.B. Оптимизация лечения больных с симптомами нижних мочевых путей, вызванных доброкачественной гиперплазией простаты и эректильной дисфункцией // A.B. Сивков, В.В. Ромих, Е.С. Коршунова и др. // Материалы Международного конгресса по андрологии (6-го Конгресса Профессиональной Ассоциации андрологов России). - Куба, 2011.

148. Сивочапова, О.В. Профилактика и охрана репродуктивного здоровья работников / О.В. Сивочалова, М.А. Фесенко и др. //Медицина труда и промышленная экология. - 2013. - № 6. С. 40.

149. Сивочалова, О.В. Репродуктивные нарушения при воздействии вредных факторов / О.В. Сивочалова, М.А. Фесенко, Г.В. Голованева // Медицина труда и промышленная экология.- 2008.- № 6. - С. 65-69.

150. Ситдыкова, М.Э. Клиническая эффективность и безопасность препарата Тулозин (тамсулозин) у больных доброкачественной гиперплазией

предстательной железы / М.Э. Ситдыкова // Экспериментальная и клиническая урология.- 2010,- №2,- С.34

151. Смирнов, B.C. Современные средства профилактики и лечения гриппа и ОРВИ / B.C. Смирнов. - СПб: МБНПК «Цитомед», - 2008. - С.48.

152. Смирнова, JT.A. Фармакокинетика некоторых производных бензимидазола/ JI.A. Смирнова, A.A. Спасов, И.Н. Иежица // Вопросы медицинской химии. -2002. - Т. 48, № 3. -С. 233-258.

153. Смольникова, Н.М. Изучение репродуктивной токсичности фармакологических веществ / Н.М. Смольникова и др. // Материалы III съезда фармакологов России. Психофармакология, биология, нарколология.- 2007. -Спец. Вып.№ 7.-С. 215

154. Смольникова, Н.М. Методические указания по изучению репродуктивной токсичности фармакологических веществ/ Н.М. Смольникова и др. //Руководство по экспериментальному изучению новых фармакологических веществ. - М., 2005. - С. 87-100.

155. Смулевич, А.Б. Клинические эффекты бензодиазепиновых транквилизаторов в психиатрии и общей медицине / А.Б. Смулевич, М.Ю. Дробижев, C.B. Иванов. М.: Медицина.- 2005. - 128с.

156. Солодков, А.П. Дибазол как эндотелийзависимое вазодилатирующее средство / А.П. Солодков, С.С. Майорова и др. // Рецепт.- 2008.- № 3.- С. 80.

157. Сопова, И.Ю. Состояние процессов пероксидации в базальных ядрах головного мозга в условиях измененного фотопериода / И.Ю. Сопова, И.И. Заморский // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2008. -Т. 94,№ 4. - С. 379.

158. Спасов, А.А Спектр фармакологической активности и токсикологические свойства производных бензимидазола / A.A. Спасов, И.Н. Иёжица и др. // Химико-фармацевтический журнал. - 1999. - № 5.- С. 17.

159. Спасов, A.A., Противоишемические свойства нового антиоксидантного средства эноксифола / A.A. Спасов, В.А. Косолапов, О.В. Островский и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2003.- Т. 66, № 4. - С. 1720.

160. Степанов, И.И. Методология изучения памяти при фармакологической коррекции ее нарушений у больных алкоголизмом, перенесших черепно-мозговую травму / И.И. Степанов и др. // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии.- 2012.- Т. 10, № 1.- С. 46.

161. Сюбаев, Р.Д. Принципы доклинической оценки риска токсикологического взаимодействия лекарственных средств и критерии безопасности комбинированной фармакотерапии: дис. ... док. мед. наук: 14.03.06 /Сюбаев Р.Д.-М., 2012-315с

162. Сюбаев, Р.Д. Современные подходы к доклинической оценке безопасности комбинированного действия лекарственных средств / Р.Д. Сюбаев// Токсикологический вестник. -2010. -№5. -С.17.

163. Тер-Аванесов, Г.В. Проблемы репродуктивного здоровья мужчин: Практическое руководство / Г.В. Тер-Аванесов. - М.: НЦ АГиП РАМН, 2004. -С. 111.

164. Терешин, А.Т. Клинико-функциональная активность гипофизарно-надпочечниково-тестикулярной системы у больных хроническим простатитом с эректильной дисфункцией / А.Т. Терешин, И.Б. Сосновский, Ф.А. Морозов, А.И. Лагунов // Вестник новых медицинских технологий. - 2010. - Т. 17, № 4. -С. 165

165. Тюзиков, И.А. Андрогенный дефицит у мужчин как междисциплинарная проблема: результаты пилотного эпидемиологического исследования частоты андрогенного дефицита у мужчин в амбулаторной практике врачей различных специальностей (ярославское исследование) / И.А. Тюзиков //Русский медицинский журнал. - 2013. - Т. 21, № 12.- С. 660.

166. Тюзиков, И.А. Метаболический синдром и мужское бесплодие / И.А. Тюзиков //Андрология и генитальная хирургия. - 2013. - № 2.- С. 5-10.

167. Фарбирович, В.Я. Изучение влияния токсических факторов на состояние тестикулярной ткани / В.Я. Фарбирович, P.C. Шаряфетдинова, И.Н. Титаренко, К.К. Антонов, М.В. Шамин, Е.В. Давыдов, H.H. Кузнецова, Г.А. Макрушин // Актуальные вопросы диагностики и лечения урологических заболеваний: X

региональная научно-практическая конференция урологов Западной Сибири. -Барнаул, 2011.

168. Французова, Т.И. Фармакологические способы профилактики стресс-индуцированных состояний в эксперименте / Т.И. Французова и др. // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2010. -№ 4. - С. 26.

169. Хараузов, H.A. Влияние некоторых холинолитиков, производных диэтиламиноэтанола и тролина на экспериментальные гиперкинезы центрального генеза / H.A. Хараузов. - Д., 1958. - С. 104-128.

170. Хаят, С.Ш. Структура и патогенез астенозооспермии / С.Ш. Хаят, Е.Е. Брагина и др. // Андрология и генитальнавя хирургия. - 2010.- №3.-С. 48

171. Хилькевич, JI.B. Количественные цитофизиологические подходы к оценке повреждающего воздействия на сперматогенез / JI.B. Хилькевич // Тезисы докладов XII научной конференции болгарских аспирантов в СССР.- М.- 1990,-С.49-50.

172. Хышиктуев, Б.С. Фосфолипидный статус сперматозоидов при нарушении фертильности / Б.С. Хышиктуев, A.A. Кошмелев // Сибирский медицинский журнал . - 2010.- Т. 96, № 5.- С. 72.

173. Черников, М.В. Производные бензимидазола - модуляторы рецепторов биологически активных веществ: дис. ... док. мед. наук: 14.03.06/ Черников Максим Валентинович. - Волгоград, 2008-С.280.

174. Шабанов, П.Д Гормональные механизмы зависимости. Концепция гиперциркуляции в амигдало-гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе / П.Д. Шабанов и др. // Экология человека. - 2009. - № 8.- С. 19.

175. Шабанов, П.Д. Иммуномодулятор трекрезан: профиль общей и иммунотропной активности / П.Д. Шабанов, И.В. Зарубина, и др. // Лечащий врач. - 2006. - № 6. - С. 34-35.

176. Шабанов, П.Д. Поведенческие корреляты градуального форсированного введения психоактивных веществ / П.Д. Шабанов, A.A. Лебедев // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2011. - Т. 74, № 6.- С. 3.

177. Шаршов, Ф.Г. Бемитил в комплексной интенсивной терапии геморрагического инсульта в острейшем его периоде: автореф. дис...канд.мед.наук:14.00.37;14.00.25 / Шаршов Федор Геннадиевич: - Ростов н/Д, 2002. - 24с.

178. Шевантаева, О.Н. Сперматогенез после экстремальных гипоксических и ишемических воздействий и возможность его медикаментозной коррекции в эксперименте / автореф ... дис. док. мед. наук: 14.03.03 / Шевантаева Ольга Николаевна.- Москва, 2012. -21с.

179. Штарк, JI.H. Сексуальные дисфункции, возникающие в процессе антипсихотической терапии, у больных шизофренией / Л.Н.Штарк, М.И. Ягубов (Обзор) // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. Бехтерева.- 2010.-№2

180. Щелкунов, Е.И. Методика «фенаминовой стереотипии» для оценки действия веществ на центральные адренергические процессы / Е.И. Щелкунов // Фармакология и токсикология . - 1964. - №5. - С. 628-633.

181. Юнилайнен, О.А. Гиперпролактинемия, ассоциированная с приемом нейролептиков / О.А. Юнилайнен, И.В. Доровских// Социальная и клиническая психиатрия,- 2013,- Т. 23, № 1. - С. 106.

182. Addis, A. Risk classification systems for drug use during pregnancy. Drug Saferti / A. Addis, S. Sharabi, M. Bonati. - 2000. - V.3.- С 245-253.

183. Agmo, A. Lack of opioid or dopaminergic effects on unconditioned sexual incentive motivation in male rats / A. Agmo // Behavioral Neuroscience. -2003. -T. 117, № l.-C. 55.

184. Agmo, A. Male rat sexual behavior/ A. Agmo // Brain Research Protocols. -1997.-T. 1,№ 2,-C. 203-209.

185. Agmo, A. Reinforcing properties of ejaculation in the male rat: role of opioids and dopamine / A. Agmo, R. Berenfeld // Behavioral Neuroscience. -1990. -Vol. 104. -P.182.

186. Alexander, P.G. Role of environmental factors in axial skeletal dysmorphogenesis / P.G. Alexander, R.S. Tuan //Birth Defects Research (Part C). -2010. -№ 90.-P. 118132.

187. Amann R. P. Use of animal models for detecting specifi c alterations in reproduction. // Fundam. Appl. Toxicol., 2: 13-16 (1982).

188. Andersen, M.L. The association of testosterone, sleep, and sexual function in men and women / M.L. Andersen, T.F. Alvarenga, H.C. Hachul, S. Tufik, R. Mazaro-Costa//Brain Research.-2011,-T. 1416.- C. 80-104.

189. Araty, M. Endocrinological changes in patients with sexual dysfunction under long-term neuroleptic treatment / M. Araty, A. Erdos, M. Polgar // Pharmacopsych, Neuropsychopharmacol.- 1979.Vol. 12.-P. 426.

190. Arnon, J. Genetic and teratogenic effects of cancer treatments on gametes and embryos / J. Arnon, D. Meirow, H. Lewis-Roness at al. // Human Reproduction Update.-2011.-Vol.7. №.4,- P.403.

191. Asatiani, K. Cag repeat length in the androgen receptor gene affects the risk of male infertility / K. Asatiani , S. Eckardstein, M. Simoni, J. Gromoll, E. Nieschlag // International Journal of Andrology.-2003. Vol. 26, № 5. - P. 261.

192. Asatiani, K. Distribution and function of fsh receptor genetic variants in normal men / K. Asatiani, J. Gromoll, S.V. Eckardstein, M. Zitzmann, E. Nieschlag, M. Simoni // Andrologia. - 2002,- Vol. 34, № 3.. p. 176.

193. Attila, M. Sexual incentive motivation in male rats requires both androgens and estrogens / M.Attila , R. Oksala, A. Agmo // Hormones and Behavior. -2010. -T. 58, № 2,- C. 341-351.

194. Balercia, G. Growth hormone deficiency in the transition period: body composition and gonad function / G. Balercia, L. Giovannini, F. Paggi, M. Boscaro, M. Spaziani, N. Tahani, A. Lenzi, A. Radicioni // Journal of Endocrinological Investigation. - 2011. -T, 34. № 9. - P.715.

195. Battista, N. The role of endocannabinoids in gonadal function and fertility along the evolutionary axis // N. Battista, M. Di Tommaso, V. Pirazzi, M. Maccarrone et al. Konje J.C. // Molecular and Cellular Endocrinology. - 2012,- Vol. 355, № 1.-P.14.

196. Bell, M.R. Male Syrian hamsters demonstrate a conditioned place preference for sexual behavior and female chemosensory stimuli / M.R. Bell, S.H. Meerts, C.L. Sisk // Hormones and Behavior. -2010. -T. 58, № 3.- C. 410-414.

197. Belzung, C. Emotional behaviour as the result of stochastic interactions. A process crucial for cognition / C. Belzung, C. Chevalley //Behavioural Processes. -2002.-T. 60, №2,- C. 115-132.

198. Belzung, C. Emotional behaviour as the result of stochastic interactions. A process crucial for cognition / C. Belzung, C. Chevalley // Behavioural Processes. -2002.-Vol. 60, №2.-P. 132.

199. Blocher S. Expression of crem isoforms in human and equine testis with normal and impaired spermatogenesis / S. Blocher, R. Behr, G.F. Weinbauer, M. Bergmann, K. Steger //Andrologia. 2003. - Vol. 35? № 1. - P. 45.

200. Boe-Hansen, G.B. The sperm chromatin structure assay as a diagnostic tool in the human fertility clinic / G.B. Boe-Hansen, J. Fedder, A. K. Ersboll, P. Christensen // Hum. Reprod. - 2006. - Vol. 21, № 6. - P. 1576-1582 .

201. Brinkworth, M.N., Apoptosis as a mechanism of germ cell loss in elderly men / M.N. Brinkworth, G.F. Weinbauer, M. Bergmann, E. Nieschlag // Int J Anndrol 199720:222-228.

202. Brunton, P.J. Sex differences in prenatally programmed anxiety behaviour in rats: differential corticotropin-releasing hormone receptor MRNA expression in the amygdaloid complex / P.J. Brunton, M.V.F. Donadio, J.A. Russell // Stress (Amsterdam, Netherlands). -2011. - Vol. 14, № 6. -P. 643.

203. Bugaeva, L.I. Acute toxicity of bemithyl and bromithyl / L.I. Bugaeva, A.A. Spasov, V.E. Verovskii, I.N.Iezhitsa // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2000. -T. 63, № 6.. C. 53-57.

204. Carreau, S. // Folia Histochem Cytobiol.- 1996.-Vol.34.-P.l 11.

205. Carreau, S. Paracrine control of human Leydig cell and Sertoli cell function / S. Carreau // European Journal of Clinical Investigation.-2010.- Vol.33, №2.-P. 22.

206. Cavanaugh, B.L. Androgenic and oestrogenic influences on tyrosine hydroxylase-immunoreactive cells of the prairie vole medial amygdala and bed nucleus of the stria terminalis / B.L. Cavanaugh, J.S. Lonstein // Journal of Neuroendocrinology. - 2010. -Vol. 22. №4.-P. 225.

207. Cerelli, J.S. Potential daily sperm production, Sertoli cell number, and semineferous tubule characteristics in beef bus fed conventional or gossypol-enriched diet / J.S. Cerelli, L. Johnson // Andrology.-2009.-Vol.20, №4. -P.528.

208. Chan, H.C. Epididymial defensins and sperm maturation / H.C. Chan, Y.L. Zhang // Molecular Andrology.- 2005.-Vol. 37.- P. 200.

209. Chu, X. Sildenafil and a compound stimulating endothelial no synthase modify sexual incentive motivation and copulatory behavior in male wistar and fisher 344 rats / X. Chu, E.S. Zhavbert, J.L. Dugina, I.A. Kheyfets, S.A. Sergeeva, O.I. Epstein, A. Agmo // Journal of Sexual Medicine. - 2008. - Vol. 5, № 9. -P. 2099.

210. Clausius, N. The relevance of dopamine agonists in the treatment of depression / s N. Clausiu, C. Born, H. Grunze //Neuropsychiatrie.-2009. -Vol. 23, № 1. -P.25.

211. Clayton, D.O. Psyshotropic drug-induced sexual function disoders: diagnosis, incidence and management / D.O. Clayton, W.W. Shen // Drug Safety.- 1998.-Vol. 19.-P.312.

212. Colao A., Vitale G., Cappabianca P., et al. Outcome of Cabergoline Treatment in Men with Prolactinoma: Effects of a 24-Month Treatment on Prolactin Levels, Tumor Mass, Recovery of Pituitary Function, and Semen Analysis // Clin Endocrinol Metab. - 2004 (4). - P. 1704 -1711

213. Computational Methods for Reproductive and Developmental Toxicology Maisa N. Feghali and Donald R. Mattison, "Clinical Therapeutics in Pregnancy," Journal of Biomedicine and Biotechnology, vol. 2011, Article ID 783528, 13 pages, 2011. doi:10.1155/2011/783528

214. Cooper, T.G. In defense of a function for the human epididymis / T.G. Cooper // Fertility and Sterility.- 2010,- Vol. 90.-P.965.

215. Crittenden, J.A. Andrology: density adjustment of software settings minimizes bias in automated sperm motility estimation / J.A. Crittenden, D.J. Handelsman // Human Reproduction.- 1995,- Vol. 10, № 3,- P. 607.

216. Crosignani, P.G. Male infertility update (the ESHRE Capri Workshop Group) / P.G. Crosignani, B.L. Rubin // Hum Reprod 1998; 13:7: 2025-2032

217. Dadomo, H. Sildenafil counteracts the inhibitory effect of social subordination on competitive aggression and sexual motivation in male mice / H. Dadomo, A.

Bartolomucci, P. Palanza, S. Parmigiani, R. Volpi, M. Ferrari, A.Vignali // Behavioural Brain Research.- 2011. -T. 216, № 1. -C. 193-199.

218. D'Aquila, P.S., Dopamine is involved in the antidepressant-like effect of allopregnanolone in the forced swimming test in female rats / P.S. D'Aquila, S. Canu, C. Spanu, G. Serra, F. Franconi, M. Sardella // Behavioural Pharmacology.-2010. -Vol. 21. № l.-P. 28.

219. D'Aquila, P.S., The role of dopamine in the mechanism of action of antidepressant drugs / P.S. D'Aquila, M. Collu, G.L. Gessa, G. Serra // European Journal of Pharmacology.- 2000.- Vol. 405, № 1-3.-P. 373.

220. Di Sebastiano, A.R. Lesions of orexin neurons block conditioned place preference for sexual behavior in male rats / A.R. Di Sebastiano, H.E. Wilson-Perez, M.N. Lehman, and L.M. Coolen // Hormones and Behavior.- 2011. T. 59, № 1. C. 1-8.

221. Di Sebastiano, A.R/ Orexin mediates initiation of sexual behavior in sexually naive male rats, but is not critical for sexual performance / A.R. Di Sebastiano, M.N. Lehman, L.M. Coolen, S. Yong-Yow, L. Wagner // Hormones and Behavior. - 2010. - Vol. 58, № 3.-P. 404.

222. Duncan, W.A.M. The effects of met~,hyl-5(6)-butyl-2-behzimidazole carbamate (parbendazole) on reproduction in sheep and other animals / W.A.M. Duncan, Ph.G. Lemon, A.K. Palmer // The Cornell Veterinarian. -1994.- Vol.64, Sappl.4. P.6.

223. Duval, F. Relationship between prolactin secretion, and plasma risperidone and 9-hydroxyrisperidone concentrations in adolescents with schizophreniform disorder / F. Duval, M.S. Guillon, M.C. Mokrani et al. // The Brown University Child & Adolescent Psychopharmacology Update.-2008.-Vol. 10.-P.18.

224. European Convention for the Protection of Vertebrate Animals Used for Experimental and other Scientifi c Purposes (ETS 123). Strasbourg, 1986.

225. Everitt, B.J. Psychopharmacology and Sexual Disorders / B.J Everitt, S. Hansen// Oxford university Press. - 1983. - Ch. 1.

226. Fan, X. Sexual functioning, psychopathology and quality of life in patients with schizophrenia / X. Fan, D.C. Henderson, L.B.N. Briggs, O. Freudenreich, s A.E. Evin, C. Cather, D.C. Goff, E. Chiang // Schizophrenia Research.- 2007,- Vol. 94, № 1-3.-P.127.

227. Hess R.A., The fungicide benomyl (methyl 1 -(butylcarbamoyl)-2-benzimidazolecarbamate) causes testicular dysfunction by inducing the sloughing of germ cells and occlusion of efferent ductules / R.A. Hess, B.J. Moore, J. Forrer, R.E. Linde, A.A. Abuel-Atta // Fundamental and Applied Toxicology.- 1991,№. 17.-P.745.

228. Feghali, N. Clinical Therapeutics in Pregnancy / N. Feghali and Donald R. Mattison, // Journal of Biomedicine and Biotechnology. - 2011,- Vol. 2011.- P. 13

229. Galeeva, A.Yu. The role of sex steroids in forming anxiety states in female MICE / A.Yu. Galeeva, V.G. Shalyapina, P. Tuohimaa //Neuroscience and Behavioral Physiology. - 2003. - T. 33, № 4,- C. 415-420.

230. Garlov, P.E. Plasticity of nonapeptidergic neurosecretory cells in fish hypothalamus and neurohypophysis / P.E. Garlov // International Review of Cytology. - 2005. - Vol. 245. - P. 123.

231. Genetics of erectile dysfunction: a review of the interface between sex and molecular biomarkers / M.L. Andersen, C. Guindalini, S. Tufik // Journal of Sexual Medicine. 2011,- Vol. 8, № 11.. p. 3039.

232. Ghadirian, A.M. Sexual dysfunction and plasma prolactin levels in neuroleptic-treated schizophrenic outpatients / A.M. Ghadirian, G. Chouinard, L. Annable // Journal of Nervous and Mental Disease.- 2008.-Vol. 170.-P. 463.

233. Goodman, A. Neurobiology of addiction. An integrative review / A. Goodman // Biochemical Pharmacology. - 2008,-Vol. 75, № 1. - P. 266-322.

234. Gracia, C.R. Molecular basis of pubertal abnormalities / C.R. Gracia, D.A. Driscoll // Infertility and Reproductive Medicine Clinics of North America. - 2003,-Vol. 14, № i.-C. 11-27.

235. Guarraci, F.A. «Sex, drugs and the brain»: the interaction between drugs of abuse and sexual behavior in the female rat / F.A. Guarraci // Hormones and Behavior. -2010.-T. 58, № l.-C. 138-148.

236. Handelsman, D.J. Oestradiol enhances testosterone-induced suppression of human spermatogenesis / D.J. Handelsman, S. Wishart, A.J. Conway // Human Reproduction.- 2000,- .Vol. 15, № 3.-P. 672.

237. Hauck, S.J. Effects of growth hormone on hypothalamic catalase and Cu/Zn superoxide dismutase / S.J. Hauck, A. Bartke // Free Radical Biology & Medicine. -2000. - Vol. 28, № 6. - P. 978.

238. Hayes, A.W. Principles and Methods of toxicology / A.W. Hayes. - New York: Raven Press, 1982.- P. 17-19.

239. Holden, C.A. Sexual activity, fertility and contraceptive use in middle-aged and older men: men in australia, telephone survey (mates) / C.A. Holden, R.I. McLachlan, R. Cumming, G. Wittert, D.J. Handelsman, D.M. de Kretser, M. Pitts / Human Reproduction. - 2005. - Vol. 20, № 12. - P. 3429.

240. Hosokawa, N. Androgen receptor blockade in the posterodorsal medial amygdala impairs sexual odor preference in male rats / N. Hosokawa, A. Chiba // Hormones and Behavior. - 2010,- T. 58, № 3. - C. 493-500.

241. Hummer, M. Sexual disturbances during clozapine and haloperidol treatment for schizophrenia / M. Hummer, G. Kemmler, M. Kurz et al. // American Journal of Psychiatry.- 1999,- Vol. 156.-P. 631.

242. Induction of reversible infertility in male rats by oral ornidazole and its effects on sperm motility and epididymal secretions / G. Oberlander, C.H. Yeung, T.G. Cooper // Reprod Fertil. -2004.- Vol.100.-P.559.

243. Irwin, S. Drug screening and evaluation of new compounds in animals / S. Irwin // Animal and Clinical Pharmacologic Techiques in Drug Evaluation Chicago. -1964.-P. 36-54.

244. Jameson, J.L. Inherited disorders of the gonadotropin hormones / J.L. Jameson // Molecular and Cellular Endocrinology.-1996.-Vol. 125.-P. 143-149.

245. Jelovsek, F. R. Prediction of risk for human developmental toxicity: how important are animal studies for hazard identification? / F. R. Jelovsek, D. R. Mattison, J. J. Chen // Obstetrics and Gynecology.- 2009.- P. 146.

246. Justel, N.R. Sexual behavior and anxiety / N.R. Justel, M. Bentosela, A.E. Mustaca // Revista Latinoamericana de Psicologia. - 2009. - T. 41, № 3. - C. 429-444.

247. Kamal, A. Chemoenzymatic synthesis of enantiomerically enriched kavalactones / A. Kamal, T. Krishnaji, G.B.R. Khanna // Tetrahedron Letters.- 2006. - T. 47, № 49. -C. 8660.

248. Kelly, D.L A randomized double-blind 12-week study of quetiapine, risperidone or fluphenazine on sexual functioning in people with schizophrenia / D.L. Kelly, R.R. Conley // Psychoneuroendocrinology. - 2006. - Vol. 31, № 3. - P. 346.

249. Kidd, S.A. Effects of male age on semen quality and fertility: a review of the literature / S.A. Kidd, B. Eskenazi, A J. Wyrobeck // Fertil and Steril. - 2001. №75. -P.237-248.

250. Kleinberg, D.L. Chlorpromazine stimulation and L-dopa suppression of prolactin / D.L. Kleinberg, G.L. Noel, A.G.Frantz // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. -1971.-Vol. 33.-P. 873.

251. Knegtering, R. A randomized open-label study of the impact of quetiapine versus risperidone on sexual functioning / R. Knegtering, S. Castelein, H. Bous et al. //Journal of Clinical Psychopharmacology. -2004. -Vol. 24 (l).-P. 61.

252. Kondo, Y The medial amygdala controls the coital access of female rats: a possible involvement of emotional responsiveness / Y. Kondo, Y. Sakuma // Japanese Journal of Physiology. - 2005. - T. 55, № 6. - C. 345-353.

253. Kotin, J. Thioridazine and sexual dysfunction / J. Kotin, D.E. Wibert, D. Verburg, S.M. Soldinger // American Journal of Psychiatry. - 2012.-Vol.-133.- P.82.

254. Kuritzky, L. Counseling the patient with erectile dysfunction: a primary care physician perspective / L. Kuritzky// The Journal of the American Osteopathic Association.- 2002.- Vol. 102 (12) (Suppl. 14).-P.ll.

255. Labbate, L. Psychotropics and sexual dysfunction: the evidence and treatments / L. Labbate // Advances in psychosomatic medicine. - 2008. -Vol. 29.-P. 130.

256. Lakhan, S.E. The impact of prescribed psychotropics on youth / S.E. Lakhan, G. Hagger-Johnson // Clinical Practice and Epidemiology in Mental Health.- 2007.-Vol.3(21).- P. 145.

257. Lau, B.W.-M. Polysaccharides from wolfberry prevents corticosterone-induced inhibition of sexual behavior and increases neurogenesis / B.W.-M. Lau, J.C.-D. Lee, S.M.-Y. Fung, Y.-H. Sang, R.C.-C. Chang, K.-F. So, Y. Li, J. Shen //PLoS ONE. -2012.-Vol. 7, №4. -P.33374.

258. Lemmon Company. Orap (pimozide) prescribing information. Sellers- ville, PA; 1988.

259. Levalle, O.A. Serum luteinzing hormone pulsatility and intratesticular testosterone and oestradiol concentrations in idiopathic infertile men with high and normal fofficle stimulating hormone serum concentrations /

260. Levek-Motola, N. Flow cytometry of human semen: a preliminary study of a noninvasive method for the detection of spermato-genetic defects / N. Levek-Motola, Y Soffer, L. Shochat et al. // Hum. Reprod. - 2005. - Vol. 20, № 12 . - P. 3469-3475.

261. Lin, J.H. Predicting adherence to tamoxifen for breast cancer adjuvant therapy and prevention / J.H. Lin, Zhang S.M., J.E. Manson //Cancer Prevention Research.-2011,- Vol.4, №9,- P. 1365.

262. Liu, P.Y. Predicting pregnancy and spermatogenesis by survival analysis during gonadotrophin treatment of gonadotrophin-deficient infertile men /

263. Lopez, FJ. Modulating mechanisms of neuroendocrine cell activity: the lhrh pulse generator / F,J. Lopez, I.J. Merchenthaler, M. Moretto, A. Negro-Vilar // Cellular and Molecular Neurobiology. - 1998. - Vol. 18, № 1. - P. 146.

264. Marc Luetjens, C. Primate spermatogenesis: new insights into comparative testicular organisation, spermatogenic efficiency and endocrine control / C. Marc Luetjens, G.F. Weinbauer, J. Wistuba // Biological Reviews. - 2005. -Vol. 80, № 3,-P. 475.

265. Masters W.H. Human sexual response / W.H. Masters, V.E. Johnson.- Boston, 2006.-P. 366.

266. McMahon, C. Disorders of orgasm and ejaculation in men / C. McMahon, C., Abdo, L. Incrocci // Journal of Sexual Medicine.- 2004. -№ 1.- P. 6668.

267. McNeil Pharmaceutical. Orap (pimozide) tablets hospital formulary information. Spring House, PA; 1984.

268. McNeil Pharmaceutical. Orap prescribing information. In: Krough CME, ed. Compendium of pharmaceuticals and specialties 1986. 26th ed. Toronto, Ontario: Canadian Pharmaceutical Association; 1986:546.

269. Merck & Co., Inc. Prilosec (omeprazole) delayed- release capsules prescribing information. West Point, PA; 1993 Jun.

270. Michel, M.C. The forefront for novel therapeutic agents based on the pathophysiology of lower urinary tract dysfunction: alpha-blockers in the treatment

of male voiding dysfunction how do they work and why do they differ in tolerability? / M.C. Michel // Journal of Pharmacological Science. -2010. -Vol.112. № 2. - P. 157.

271. Miskovitz, P.F. Leukopenia associated with mebendazole therapy of hydatid disease / P.F. Miskovitz, N.B. // American Journal of Tropical Medicine and Hygiene.- 2000.-Vol.29.-P. 1356.

272. Morales, A. Selective behavioral responses to male song are affected by the dopamine agonist gbr-12909 in female european starlings (sturnus vulgaris) / A. Morales, J. Buvat, L. Gooren // Endocrine aspects of sexual dysfunction in men. J. Sex. Med., 2004.

273. Moshkin, M.P. Odor as an element of subjective assessment of attractiveness of young males and females / M.P. Moshkin, N.A. Litvinova, A.V. Bedareva, M.S. Bedarev, E.A. Litvinova, L.A. Gerlinskaya // Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiology. - 2011. - T. 47, № 1. - C. 69-82.

274. Nakai, M. Hess R.A. Morphological changes in the rat Sertoli cell induced by the microtubule poison carbendasim / M. Nakai // Tissue and Cell. -1994.-№ 26 (6). -P.927.

275. Neubert, D. Reproductive toxicology: the science today / D. Neubert //Teratogenesis, Carcinogenesis and Mutagenesis.- 2002.-№22.- P. 159-174

276. Neves, E.S Comparative testis morphometry and seminiferous epithelium cycle length in donkeys and mules / E.S. Neves, H. Chiarini-Garcia, L.R. Fran?a // Biology of Reproduction. - 2002. - Vol. 67, № 1. -P.255.

277. Nieschlag, E. Role of fsh in the regulation of spermatogenesis: clinical aspects / E. Nieschlag, M. Simoni, J. Gromoll, G.F. Weinbauer // Clinical Endocrinology. -1999. Vol. 51, №2. - P. 146.

278. Nosenko, N.D. Role of calcium signaling in the development of prenatal stress-induced functional modifications of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis / N.D. Nosenko, P.V. Sinitsyn, A.G. Reznikov // Neurophysiology. -2011. - T. 42, № 4. - C. 257.

279. Nutt, D.J. Relationship of neurotransmitters to the symptoms of major depressive disorder / D.J. Nutt // Physicians Postgraduate Press Journal of Clinical Psychiatry. — CLULA: 2008. — T. 69. — C. 4-7.

280. O'Connell, L.A. Genes, hormones, and circuits: an integrative approach to study the evolution of social behavior / O'Connell L.A., Hofmann H.A. // Frontiers in Neuroendocrinology. - 2011. - Vol. 32, № 3. - P. 335.

281. Owen, D.H. A review of the physical and chemical properties of human semen and the formulation of a semen stimulant / D.H. Owen, D.F. Katz // Journal Andrology.- 2005. -Vol. 26. - P. 459-469.

282. Parede, R.G. Evaluating the neurobiology of sexual reward / R.G. Paredes // ILAR Journal. - 2009. - Vol. 50, № 1.- P. 27.

283. Paredes, R.G., Serotonin and sexual behavior in the male rabbit / R.G. Paredes, J.L. Contreras, A. Agmo // Journal of Neural Transmission.- 2000. - T. 107, № 7.- C. 767-777.

284. Pawlisch, B.A. Selective behavioral responses to male song are affected by the dopamine agonist gbr-12909 in female european starlings (sturnus vulgaris) / B.A. Pawlisch, L.V. Riters, // Brain Research. - 2010. T. 1353. № C. - P. 113-124.

285. Pawlisch, B.A. Selective behavioral responses to male song are affected by the dopamine agonist gbr-12909 in female european starlings (sturnus vulgaris) / B.A. Pawlisch, L.V. Riters // Brain Research. - 2010. - Vol. 1353, № C. - P. 124.

286. Peuskens, J. Sexual dysfunction: the unspoken side effects of antipsychotics / J. Peuskens, P. Sienaert, M. De Hert //European Psychiatry. -2008.- Vol.-13.- P.30

287. Ren, R.M. Efficacy and safety of tamsulosin for the treatment of benign prostatic hyperplasia: a meta analysis / R.M. Ren, M. Kou, X.X. Lan // Chinese Medicine.-2010.- Vol. 123, № 2. - P.238.

288. Retyunskaya, M.V. Neuromodulatory mechanism underlying the effect of the atypical dipeptide neuroleptic dilept / M.V. Retyunskaya, L.S. Guzevatykh, N.A Bondarenko., T.A. Gudasheva, R.U. Ostrovskaya, T.A. Voronina // Bulletin of Experimental Biology and Medicine.- 2003.- T. 136, № 5. - C.470.

289. Reznikov A.G. Hormonal protection of gender-related peculiarities of testosterone metabolism in the brain of prenatally stressed rats / A.G. Reznikov, L.V. Tarasenko // Biogenic Amines. - 2007. - T. 21, № 5,- C. 290.

290. Roehrborn, C.G. Efficacy of alpha-adrenergic receptor blockers in the treatment of male lower urinary tract symptoms / C.G. Roehrborn // "Reviews in Urology".-2009. - Suppl. 1- P. 8.

291. Seminara, S.B. Genetics of hypogonadotropic hypogonadism / S.B. Seminara, L.M.B. Oliveira, M. Beranova, F.J. Hayes, W.F. Crowley // Journal of Endocrinological Investigation. - 2000. - Vol. 23. № 9. - P. 565.

292. Sergeeva, S.A. Distribution of bemitil in organs and tissues of rats after single or repeated administration / S.A. Sergeeva, I.L. Gulyaeva // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. -2006. - T. 141, № 5. C. 596-598.

293. Serretti, A. A meta-analysis of sexual dysfunction in psychiatric patients taking antipsychotics / A. Serretti, A. Chiesa // International Clinical Psychopharmacology. -2011.-Vol. 26, №3.-P. 140.

294. Shabsigh, R. Hypogonadism and erectile dysfunction: the role for testosterone therapy / R. Shabsigh // International Journal of Impotence Research.- 2003. -Vol.1, № 4.-P.-176.

295. Sharma, R.K. Relationship between seminal white blood cell counts and oxidative stress in men treated at an infertility clinic / R.K. Sharma, F.F. Pasqualotto, D.R. Nelson et al. // Journal Andrology. - 2001,- Vol.22. -№ 4.-P. 575-583.

296. Slamberova, R. Sex differences in social interaction of methamphetamine-treated rats / R. Slamberova, M. Pometlova, B. Schutova, L. Hruba, K. Deykun, A. Mikulecka //Behavioural Pharmacology. - 2011. - T. - 22, № 7. - C. 617-623.

297. Smith, S.M. Sexual dysfunction - the forgotten taboo // S.M. Smith, A. Gillam // Mental health nursing.- 2005.-Vol. 25.-P. 9.

298. Snell, W.J. The molecules of mammalian fertilization / W.J. Snell, J.M. White //Cell. - 1996, Vol. 85,- P. 629-637.

299. Sonsalla, P.K. The influence of dose and dosing interval on MPTP-induced dopaminergic neurotoxicity in mice / P.K. Sonsalla, Heikkila R.E. // Eur J Pharmacol. - 1986. № 129(3).-C. 339-45.

300. Spasov, A.A. Antiserotonin properties of tricyclic benzimidazole derivatives/ A.A. Spasov, M.V. Chernikov, D.S. Yakovlev, V.A. Anisimova //Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2006. - T. 40, № 11.. c. 603-606.

301. Spasov, А.А. Benzimidazole derivatives: spectrum of pharmacological activity and toxicological properties (a review) / A.A. Spasov, I.N. Yozhitsa, L.I. Bugaeva, V.A. Anisimova //Pharmaceutical Chemistry Journal. - 1999. - T. 33, № 5. - C. 232243.

302. Spasov, A.A. Histamine: receptors and histaminergic substances (a review)/ A.A. Spasov, M.V. Chernikov //Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2000. T. 34, № 8. C. 395-407.

303. Spiteri, T. The role of the estrogen receptor a in the medial preoptic area in sexual incentive motivation, proceptivity and receptivity, anxiety, and wheel running in female rats / T. Spiteri, A. Agmo, S. Ogawa, S. Musatov, D.W. Pfaff // Behavioural Brain Research. - 2012. - Vol. 230, № 1. - P. 20.

304. Sykiotis, G.P. Congenital idiopathic hypogonadotropic hypogonadism: evidence of defects in the hypothalamus, pituitary, and testes // G.P. Sykiotis, X.-H. Hoang, M. Avbelj, F.J. Hayes, A. Thambundit, A. Dwyer, M. Au, L. Plummer, Jr. Crowley W.F., N. Pitteloud // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2010. -Vol. 95, № 6. - P. 3027.

305. Torterolo, P. Hypocretinergic neurons are activated in conjunction with goal-oriented survival-related motor behaviors / P. Torterolo, M.H. Chase, O.V. Ramos, S.Sampogna // Physiology & Behavior. - 2011. -T. 104, № 5,- C. 823-830.

306. Trainor, B.C. Stress responses and the mesolimbic dopamine system: social contexts and sex differences Hormones and Behavior. 2011. T. 60. № 5. C. 457-469.

307. Valdemarsson, S. Vacroprolactinemia. Risk of misdiagnosis and mismanage-ment in hyperprolactinemia / S. Valdemarsson // Lacartidningen.-2011- Vol. 5.-P. 458465.;

308. Vasse, M. Unexpected potentiation by discriminant benzamide derivates of stereotyped behaviors elicited by dopamine agonists in mice. Naunyn-Schmiedeberg's'V M. Vasse, P. Protais, J. Costentin, J.-C. Schwartz // Arch. Pharmacol., 1985. — V. 329. — P.108-116.

309. Vodolazhskaya, M.G. Assessment of disturbances in internal time counting and emotional behavior in rats with lesions to the striatum and hippocampus / M.G.

Vodolazhskaya, E. V. Beier // Neuroscience and Behavioral Physiology. - 2002.-Vol. 32, № 5. - P. 485-493.

310. Weinbauer, G.F. Testicular camp responsive element modulator (crem) protein is expressed in round spermatids but is absent or reduced in men with round spermatid maturation arrest / G.F. Weinbauer, R. Behr, M. Bergmann, E. Nieschlag // Molecular Human Reproduction. - 1998. - Vol. 4, № 1. - P. 9.

311. Williams, C.L. Sex differences in counting and timing / Williams C.L. // Frontiers in Integrative Neuroscience. - 2012. - № 12.-P.78. .

312. Wilton, L.J. Quantitative ultrastructural analysis of sperm tails reveals flagellar defects associated with persistent asthenozoospermia / L.J. Wilton, P.D. Temple-Smith, D.M. de Kretser // Human Reproduction. - 1992. - T. 7. № 4. - C. 510.

313. World Health Organization. WHO laboratory manual for the examination of human sperm and semen-cervical mucus interaction. 5-th ed. New York, NY: Cambridge University Press 2010; 128.

314. Wylie, C. Germ cells/ C. Wylie // Current Opinion in Genetics & Development .2000.- Vol.10.-P.410-413.

315. Yanagimachi, R. Intracytoplasmic injection of spermatozoa and spermatogenic cells: its biology and applications in humans and animals / R. Yanagimachi // Reproductive BioMedicine Online. - 2005. - Vol. 10, № 2. -P. 288.

316. Yang, M.G. Relationship between the amount of nitric oxide and apoptosis of germ cells in the semen of infertile men / M.G. Yang, Y. Yang, P. Huang et al. //Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi. -2005. Vol. 21. №4. -P. 510-512

317. Zhavbert, E.S. Effects of impaza on sexual behavior in different experimental models / E.S. Zhavbert, J.L. Dugina, S.A. Sergeeva, I.A. Kheyfets, O.I. Epstein// Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2011. - T. 150, № 4.- C. 500-503.