Эффективность применения поликлональных антител у посмертных доноров почек тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.24, кандидат наук Кузьмин Денис Олегович

• Кузьмин Денис Олегович
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Кузьмин Денис Олегович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Актуальность проблемы дефицита донорских органов

1.2 Патофизиологические аспекты смерти мозга, влияющие на исход трансплантации

1.2.1 Гемодинамические нарушения

1.2.2 Системная воспалительная реакция

1.2.3 Каскад лейкоцитарной адгезии

1.2.4 Нейтрофилы - ключевой компонент ишемически-реперфузионного повреждения

1.3 Современные способы медикаментозной защиты трансплантатов

на доэксплантационном этапе

1.4 Механизм действия поликлональных антител

1.4.1 Элиминация Т-лимфоцитов из крови при применении Тимоглобулина

1.4.2 Редукция экспрессии молекул адгезии при применении Тимоглобулина

1.5 Биобанки - основа персонализированной трансплантационной медицинской помощи

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Характеристики донорских групп

2.1.1 Сравнительные характеристики доноров группы сравнения и доноров исследуемой группы

2.2 Характеристики групп реципиентов

2.3 Характеристики созданного в ходе исследования трансплантационного биобанка

2.4 Протокол и процедура выполнения биопсии трансплантатов почек. Протокол морфологического исследование биоптатов

2.5 Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА ПРОТОКОЛА ПРИМЕНЕНИЯ ПОЛИКЛОНАЛЬНЫХ АНТИТЕЛ У ДОНОРОВ СО СМЕРТЬЮ МОЗГА

ПРИ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПОЧЕК

3.1 Эмпирический подбор дозировки поликлональных антител у доноров со смертью мозга

3.2 Оценка влияния истощающих поликлональных антител на лабораторные показатели у доноров со смертью мозга при кондиционировании в докэксплантационном периоде

3.3 Сравнение результатов лабораторных исследований у доноров исследуемой и контрольной групп

3.4 Анализ влияния протокола применения Тимоглобулина у доноров со смертью мозга на уровень нейтрофилов в системе кровообращения донора

ГЛАВА 4. ФОРМИРОВАНИЕ ТРАНСПЛАНТАЦИОННОГО БИОБАНКА

ГЛАВА 5. ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ ГИСТОМОРФОЛОГИЧЕСКИХ

ИССЛЕДОВАНИЙ

ГЛАВА 6. ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПОЧЕК

6.1 Сравнение ранних результатов трансплантации почек

6.2 Сравнение отдалённых результатов трансплантации почек

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

практичеН™ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УеШВНЫХ OБOЗНAЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность применения поликлональных антител у посмертных доноров почек»

ВВЕДЕНИЕ АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Трансплантация является радикальным хирургическим методом лечения пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Пересадка почки представляет собой преимущественный метод лечения и обеспечивает лучшую выживаемость по сравнению с долгосрочным диализным лечением, а также предпочтительнее с точки зрения качества жизни реципиента [142]. По мнению некоторых авторов, трансплантация почки - единственный шанс больного с терминальной стадией поражения почек вернуться к полноценной жизни [17].

Традиционно основным источником донорских органов являются доноры с установленным диагнозом смерти головного мозга, органы которых считаются идеальными [111]. Однако растущий дефицит донорских органов послужил причиной использования для пересадки трансплантатов, полученных от доноров с расширенными критериями [11, 78]. Данную категорию доноров раньше можно было расценивать как дополнительный ресурс трансплантации, однако на сегодняшний день он становится основным [55]. Согласно мнению большинства авторов для пересадки почек от доноров с расширенными критериями характерно развитие более выраженного ишемически-реперфузионного повреждения [101]. Оно вызвано нестабильностью гемодинамики у доноров с расширенными критериями и, как следствие, в таких почках развивается сложный комплекс событий, который характеризуется более тяжёлым течением острой почечной недостаточности трансплантата, обусловленной острым канальцевым некрозом и более выраженной частотой кризов отторжения [100].

Учитывая эти обстоятельства, отсроченная функция трансплантата является самым распространенным клиническим феноменом после трансплантации почек от доноров со смертью мозга [79]. Отсроченная функция относится к острому повреждению почек, которое требует проведения сеансов гемодиализа реципиенту в первые 7 суток и более после трансплантации. По данным

литературы отсроченная функция трансплантата ассоциируется с более высокой частотой отторжений и худшими краткосрочными и долгосрочными результатами, в связи с чем актуальность данной проблемы чрезвычайно высока

[41].

Необходимо отметить, что фактором риска развития отсроченной функции и главной её причиной является ишемически-реперфузионное повреждение почек ещё на доэксплантационном этапе в организме посмертного донора. еханизм развития последствий данного повреждения включает в себя участие лейкоцитов и высвобождение медиаторов воспаления через эндотелиальные клетки, повышающие уровень молекул клеточной адгезии [147]. Таким образом, ишемически-реперфузионное повреждение трансплантата почки способствует увеличению продолжительности пребывания пациента в стационаре и уменьшению выживаемости трансплантата [86].

ри существующем дефиците донорских органов и всё более широком использовании субоптимальных трансплантатов, особое значение получают попытки выработки стратегий, направленных на минимизацию ишемически-реперфузионного повреждения.

В связи с вышеизложенным создание новых методов лечения и инструментов для эффективной борьбы с ишемически-реперфузионным повреждением и предотвращения отсроченной функции трансплантата остается нерешённой проблемой. В этом отношении разработка и внедрение способа терапевтической коррекции лейкоцитарной агрессии у посмертного донора с применением средств элиминации лейкоцитов до проведения эксплантации может являться многообещающей перспективой.

редупреждение последствий ишемически-реперфузионного повреждения почек у доноров со смертью мозга - наиболее обсуждаемая проблема в современной трансплантологии [84, 88, 113]. Процессы восстановления происходят одновременно с клеточным апоптозом и некрозом в ткани почек, а судьба пересаженного органа зависит от того, что в этом случае преобладает -гибель клеток или регенерация [124]. Современными авторами этот сложный

процесс и был описан как ишемия-реперфузия [86]. В своём исследовании Peters-Sengers Н. et а1. (2019) подчёркивают, что ишемия-реперфузия оказывает глубокое влияние не только на раннюю, но и на позднюю функцию пересаженной почки [75]. В соответствии с этим, профилактика последствий ишемически-реперфузионного повреждения почек должна происходить до трансплантации путем предварительного воздействия ещё в организме донора со смертью мозга [84].

В национальных клинических рекомендациях осмертное донорство органов» введён термин «кондиционирование донора», обозначающий процесс коррекции показателей гомеостаза донора со смертью мозга с целью сохранения органов для трансплантации [7]. Основным подходом в улучшении результатов трансплантации является гемодинамическая коррекция, коррекция гиповолемии, контроль гликемии и температуры тела, применение глюкокортикостероидных гормонов, использование определённых параметров искусственной вентиляции у посмертного донора [7].

В целом же, важнейший донорский этап, от которого напрямую зависит результат пересадки органов, представлен арсеналом терапевтических опций, направленных на поддержание перфузии и оксигенации органов и тканей, которые, однако, все ещё остаются компромиссом между желательным эффектом и клинической реальностью. оиск путей решения клинических проблем, вызванных лейкоцитарной агрессией в организме донора со смертью мозга на доэксплантационном этапе, предупреждение последствий ишемически-реперфузионного повреждения, как основной причины отсроченной функции трансплантатов почек, определили дизайн настоящего исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Улучшение результатов трансплантаций почек за счёт применения поликлональных антител у посмертных доноров.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Разработать протокол применения поликлональных антител для элиминации лейкоцитов из системы кровообращения у доноров органов с установленной смертью мозга.

2. Обосновать целесообразность создания в структуре подразделений пересадки органов трансплантационных биобанков для ретроспективной верификации результатов применения разработанного протокола.

3. Провести сравнительный анализ результатов иммуногистохимического исследования биоптатов трансплантатов почек, полученных от посмертных доноров с применением поликлональных антител и без таковых, используя клинические и морфологические данные коллекции биобанка.

4. Провести сравнительный анализ течения послеоперационного периода у реципиентов почек, полученных от посмертных доноров с применением поликлональных антител и без таковых.

5. Оценить пятилетние результаты пересадки почек, полученных от посмертных доноров с применением поликлональных антител и без таковых.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

редложен новый протокол медикаментозной коррекции ишемически-реперфузионного повреждения почек, полученных от доноров со смертью мозга.

Впервые показано, что в результате применения поликлональных антител происходит элиминация лейкоцитов из системы кровообращения у доноров со смертью мозга и снижение уровня экспрессии молекул клеточной адгезии эпителия на эндотелии сосудов трансплантатов почек.

Обоснована целесообразность создания биобанков в отделениях трансплантации, как средства накопления, хранения и предоставления материала и данных для ретро- и проспективной оценки результатов пересадок почек.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Доказана эффективность применения иммуносупрессивных препаратов у доноров со смертью мозга после прохождения апноэтического теста на предэксплантационном этапе для улучшения ранних и отдаленных результатов пересадки почки.

Впервые созданный в процессе исследования трансплантационный биобанк демонстрирует целесообразность формирования криобиотических коллекций в отделениях трансплантации на региональном и федеральном уровнях для возможности ретро- и проспективной оценки трансплантированных органов и результатов лечения реципиентов.

Результаты исследования показывают необходимость продолжения научного поиска в области применения антител у посмертных доноров со смертью мозга и сотрудничества с фармкомпаниями в области создания отечественных поликлональных антител на основании коллекций трансплантационных биобанков.

МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование включены клинические данные доноров со смертью мозга и реципиентов почек, полученных от этих доноров, данные общих клинических анализов крови, биохимических анализов крови, данных определения уровня КОЛЬ в моче у доноров, морфологических исследований нефробиоптатов.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Применение поликлональных антител на предэксплантационном этапе является эффективным способом элиминации лейкоцитов из системы кровообращения у доноров с установленной смертью мозга.

2. Создание трансплантационного биобанка в учреждении, выполняющем пересадки органов, является целесообразным для ретро- и проспективной оценки результатов лечения и оценки патофизиологических механизмов и процессов у посмертных доноров.

3. Использование предложенного протокола применения поликлональных антител у доноров со смертью мозга приводит к лучшим результатам пересадок почек, чем при трансплантации от посмертных доноров без такового, что подтверждается увеличением числа случаев немедленной функции трансплантатов почек, более низкой концентрацией креатинина сыворотки крови и лучшей пятилетней выживаемостью трансплантатов.

СТЕПЕНЬ ДОСТОВЕРНОСТИ И АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ

Достоверные статистические результаты получены с помощью сбора и анализа данных проведённых исследований (в исследование включён анализ медицинских карт 20 доноров с установленным диагнозом смерть головного мозга и анализ лечения 40 реципиентов почек, полученных от этих доноров).

Тема диссертационного исследования одобрена локальным этическим комитетом (протокол №2 от 15.03.2017 г.), утверждена на Учёном совете Государственного бюджетного учреждения « Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи имени И.И. Джанелидзе» (протокол №6 от 29.09.2022 г.), проблемной комиссией (заседание №2 от 18.10.2022 г.).

Апробация диссертации состоялась 27.06.2023 года на заседании научного отдела трансплантологии и органного донорства и межпроблемной комиссии Государственного бюджетного учреждения Санкт- етербургский научно-исследовательский институт скорой помощи имени И.И. Джанелидзе» (протокол №3).

Обсуждение материалов и результатов диссертационного исследования состоялось на:

■ конкурсе научно-технических проектов молодых исследователей. «« У.М.Н.И.К.» ФГБУ «« Фонд содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере» (Фонд содействия инновациям) - 2015 год, Санкт-Петербург;

■ конкурсе лучших инновационных проектов в сфере науки и высшего образования Санкт- етербурга омитета по науке и высшей школе Правительства Санкт-П етербурга - 2018 год, Санкт-П етербург;

■ VII Научно-практической международной конференции: ««Современные биотехнологии для науки и практики» - 2020 год, Санкт- етербург;

■ конкурсе научно-исследовательских проектов олодые, дерзкие, перспективные» омитета по науке и высшей школе равительства Санкт-Петербурга - 2021 год, Санкт-П етербург;

■ XXXVII Международной конференции ««Горизонты современной ангиологии, сосудистой хирургии и флебологии» - 2022 год, исловодск;

■ ХХ Северо-Западной нефрологической школе Российского диализного общества - 2022 год, Санкт-Петербург;

■ XI Всероссийском съезде трансплантологов, 11-ой Всероссийской конференции Научные школы и новые имена» - 2022 год, осква.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИЧЕСКУЮ РАБОТУ

Основные положения и выводы диссертации внедрены в клиническую практику Отдела трансплантологии и органного донорства Государственного бюджетного учреждения Санкт- етербургский научно-исследовательский институт скорой помощи имени И.И. Джанелидзе» и Отдела трансплантологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования ервый Санкт- етербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Санкт-Петербург.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА

Автор принимал участие в формировании цели и задач исследования, проведении анализа литературы, сборе клинических и инструментальных параметров, внесенных в базу данных. Лично автором выполнена статистическая обработка полученных результатов и осуществлен медико-статистический анализ полученных результатов.

Автор лично участвовал в оперативных вмешательствах по эксплантации почек от доноров со смертью мозга и пересадках почек реципиентам.

Автор принимал участие в разработке концепции и организации материально-технической базы трансплантационного биобанка. Автором разработан алгоритм сбора биоматериала от посмертных доноров и реципиентов почек и изготовление из него биообразцов. Автор обеспечивал накопление уникальной коллекции биообразцов, произведённых по стандартизированной методике с соответствующей маркировкой и сопутствующими клиническими данными. Автором осуществлялся контроль надлежащего хранения и использования для лабораторных и морфологических исследований биообразцов из трансплантационного биобанка.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

На основании изученных и полученных диссертантом данных опубликовано 8 научных работ, среди них 3 статьи в изданиях, индексируемых в международных базах данных, в том числе 2 статьи в изданиях включённых в Перечень рецензируемых научных изданий ФГБУ ««НМИЦ ТИО им. ак. В.И. Шумакова» Минздрава России, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание учебной степени кандидата наук.

СТРУКТУРА И ОБЪЁМ РAБOТЫ

Диссертационное исследование написано на 129 страницах машинописного текста и содержит введение, шесть глав, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, результаты собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, список сокращений и список использованной литературы, включающий в себя 165 библиографических источников, из которых 17 отечественных и 148 зарубежных. Работа содержит 8 таблиц, 57 рисунков и 4 формулы.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Актуальность проблемы дефицита донорских органов

Согласно данным современных литературных источников 10% населения мира страдает от хронической болезни почек (ХБП) [62]. Отмечается неуклонный рост распространённости ХБП в связи с увеличением численности пожилого населения, а также в связи с увеличением заболеваемости диабетом и гипертонической болезнью [151]. В 2015 году ХБП заняла 12-е место в глобальном списке причин смерти [67]. Тогда как общее количество пациентов, нуждающихся в заместительной почечной терапии во всем мире, оценивалась примерно в 4,902 млн человек [163].

По устоявшемуся мнению, пересадка почки представляет собой преимущественный метод лечения для пациентов с терминальной почечной недостаточностью и обеспечивает лучшую выживаемость по сравнению с долгосрочным диализным лечением, а также предпочтительнее с точки зрения качества и продолжительности жизни реципиента [103]. Однако, поскольку во всем мире наблюдается дефицит подходящих донорских органов, то такой метод лечения остаётся недостаточно доступным. Вместе с тем количество пересаженных почек в мире в 2021 г. составило 75664 [GODT. Global Observatory on Donation and Transplantation. 2021. http://www.transplant-observatory.org/ Доступ 1 августа 2022]. Как отмечают в своём исследовании Kim K. D. et al. (2021) долгое время основным источником донорских органов считались доноры с установленным диагнозом смерти головного мозга, органы которых считались идеальными [128]. В связи с сохраняющимся дефицитом донорских органов во многих центрах трансплантации были созданы программы трансплантации от живых родственных доноров, кроме того, всё чаще используются для трансплантации почки от доноров с расширенными критериями (ДРК) [58]. Использование ресурса ДРК, к которым относятся все доноры старше 60 лет, или в возрасте 50 лет и более, при наличии таких сопутствующих состояний, как

артериальная гипертензия в анамнезе, уровень креатинина плазмы выше 132 мкмоль/л непосредственно перед процедурой эксплантации, сахарный диабет, избыточная масса тела (индекс массы тела > 30) [55] ведёт к высокому риску отсроченной функции трансплантата (ОФТ) [101]. На сегодняшний день данная категория доноров считается приемлемым ресурсом для трансплантации почек [130]. МсМа^п В. А. et а1. (2018) оценивают существующие изменения в демографической картине в качестве основного фактора риска ОФТ почки. Некоторые авторы рассматривают ОФТ как основное препятствие для расширения донорского пула и улучшения результатов трансплантации [143]. По имеющимся данным, у 23-38% взрослых реципиентов почки от посмертного донора, получающих лечение гемодиализом в течение первой недели после пересадки, риск потери трансплантата увеличивается до 40% [132]. Значительная часть почек, полученных от доноров старше 50 лет или от доноров с высоким уровнем сывороточного креатинина не используется [58]. Известно, что результаты пересадок органов от ДР уступают результатам трансплантаций органов от оптимальных доноров, тем не менее, следует отметить, что продолжительность жизни реципиентов трансплантатов от ДР в среднем на 5 лет дольше, чем пациентов, продолжающих получать заместительную почечную терапию [32].

о мнению большинства авторов, вопрос о том, как избежать ОФТ в ходе изменения организации органного донорства путём расширения пула за счёт возрастных доноров, становится все более актуальным [55, 100, 58]. Однако снижение вероятности ОФТ является проблематичным вследствие сложной этиологии этого явления [89]. ОФТ возникает из-за сложного комплекса событий, связанных с гипоксическим и ишемическим повреждением и реперфузией после гипотермической консервации с длительным периодом восстановления, который характеризуется острой почечной недостаточностью и острым канальцевым некрозом трансплантата [123]. Современные мероприятия трансплантационной помощи сфокусированы на новых способах консервации, таких как аппаратная перфузия и применение таких схем иммуносупрессивной терапии, которые ведут

к снижению риска повреждения почек [97]. Последствия ишемически-реперфузионного повреждения почек (ИРП) наиболее значительны в трансплантатах, полученных от ДРК, поскольку все механизмы ИРП у таких доноров серьёзно усугубляют снижение функционального резерва на фоне существующих патологических изменений (возрастных и клинических), что подтверждается в работе Fernandez A. et al. (2020) и обзоре Vishwakarma V. K. et al. (2017) [85, 113]. Таким образом, ряд исследований показал, что ИРП увеличивает риск дисфункции трансплантата, способствуя уменьшению выживаемости трансплантата и росту продолжительности пребывания пациентов в стационаре [122, 147, 101].

По мнению McKeown D. W. et al. (2012) при растущем дефиците донорских органов, особое значение приобрело влияние на патофизиологические процессы, развивающиеся в организме посмертного донора, а принятие в расчёт патологических изменений в трансплантатах позволит рассматривать новые возможности воздействия на них ещё на доэксплантационном этапе [104].

Общеизвестно, что ИРП почек неизбежно в трансплантации и является одним из наиболее важных механизмов для развития отсроченной функции после трансплантации [78]. Wu W. K. et al. (2015) в своей работе отмечают, что ИРП сопровождается провоспалительным ответом и одним из долговременных эффектов является высокий риск острого отторжения трансплантата [117 40].

роме того, ИР способствует к прогрессирующему интерстициальному фиброзу, что вместе с канальцевой атрофией приводит к хронической дисфункции трансплантата [33].

о данным литературы современная проблема трансплантации заключается в снижении вероятности ОФТ и улучшении долгосрочной выживаемости трансплантатов [122, 147, 101, 130]. Jahn L. et al. (2021) в своём исследовании предполагают, что крайне важно оптимизировать состояние каждого трансплантата ещё до пересадки, а также свести к минимуму возможные повреждения для достижения наилучшей функции и избежать ОФТ и острого отторжения [122].

В последнее десятилетие появилось больше информации о сложной патофизиологии ИРП, что диктует необходимость поиска новых методов медикаментозного воздействия, направленных на снижение последствий ИРП. Целью данного обзора является систематическое выделение механизмов ИРП и обсуждение потенциальных терапевтических стратегий, направленных на их редукцию.

1.2 Патофизиологические аспекты смерти мозга, влияющие на исход

трансплантации

1.2.1 Гемодинамические нарушения

Согласно мнению большинства авторов, патофизиологические процессы при смерти мозга - один из важных факторов риска для успешной трансплантации органов [25, 53, 161]. Почки, полученные от донора со смертью мозга, имеют более низкие показатели выживаемости и функции, чем почки, полученные от живых доноров [107]. Главным образом смерть мозга вызывает целую картину неблагоприятных последствий, связанных с гемодинамической и гормональной неустойчивостью [72]. Вместе с тем смерть мозга является необратимым повреждением головного мозга, мозжечка и ствола мозга, непосредственно связанным с тяжёлыми гемодинамическими изменениями, коагулопатией, гипотермией и дисэлекролитемией. Гемодинамическая нестабильность потенциального донора вызвана такими факторами, как гиповолемия, сердечная недостаточность, высвобождение активных воспалительных молекул, вторичная недостаточность надпочечников, что в последующем приводит к реперфузионному повреждению, ведущему к нарушению и потери функции органом [49]. В связи с вышеизложенным, эти события приводят к структурным и функциональным изменениям в органах до их трансплантации [38].

Смерть мозга определяется как безвозвратное состояние атонической комы в сочетании с потерей рефлексов и необратимым апноэ. Наиболее часто это состояние вторично по отношению к черепно-мозговой травме или мозговому кровоизлиянию [161]. Вслед за ним происходит постепенное повышение внутричерепного давления, приводящее к ишемическим изменениям моста головного мозга, что ускоряет как вагусный, так и ответ симпатической нервной системы, приводящий к вегетативной дисрегуляции как внутри мозга, так и на периферии [131]. Повышение среднего артериального давления является частью мер поддержания перфузионного давления в головном мозге и сочетается с массивным высвобождением катехоламинов, приводящим к повышению сосудистой резистентности, которая впоследствии прекращается по мере распространения ишемии в спинной мозг, приводящей к потере симпатического сигнала и последующему сосудистому коллапсу. Сверхсильная циркуляторная реакция также ассоциируется с гипоталамической и гипофизарной дисфункцией, приводящей к дальнейшему снижению контроля гомеостаза [111]. Эти гемодинамические изменения связаны с ишемией и последующими воспалительными изменениями в почках [81], которые, как полагают, объясняются некоторыми из побочных реакций, возникающих в периферическом кровотоке, несмотря на неповрежденный гематоэнцефалический барьер [25].

аковы же ключевые патологические механизмы, кумулятивное действие которых приводит к резкому снижению функционального резерва органов или, при наиболее неблагоприятном сценарии, необратимым изменениям, приводящим к непригодности для трансплантации?

1.2.2 Системная воспалительная реакция

Read M. A. et al. (1995) отмечают, что изменения в организме донора со смертью мозга (ДС ) вызывают системную и трансплантат-специфическую активацию иммунитета, выражающуюся соответствующей активацией лимфоцитов, пролиферацией и экспрессией воспалительных цитокинов [144].

Провоспалительный ответ при смерти мозга носит системный характер, сопровождается мобилизацией лейкоцитов, их скоплением в жизненно важных органах, высвобождением провоспалительных медиаторов (цито- и хемокины, интерлейкины-1, -2, -6, -8, фактор некроза опухолей альфа), генерацией активных форм кислорода (АФК) и повышением проницаемости сосудистой стенки [116].

Альтернативный путь для реактивного ответа - диффузия через более проницаемый после повреждения центральной нервной системы гематоэнцефалический барьер [113]. Это периферическое воспаление характеризуется повышенной экспрессией цитокинов: интерлейкинов (IL)-2, 6 и 10, комплемента C3 и C5a [141], а также отмечается инфильтрация почек как Т-клетками, так и макрофагами [162]. Кроме того, эти воспалительные факторы способны усиливать друг друга, увеличивая уровень C3, и повышая IL-6 через митоген-активируемую протеинкиназу (Mitogen-activated protein kinase, MAPK) и фактор некроза опухоли (Tumour necrosis factor, TNF-a) [156, 37]. Активация механизма MAPK также приводит к экспрессии E-селектина, молекул внутриклеточной адгезии (Intracelullar adhesion molecule, (ICAM)-1) и молекул сосудистой адгезии (Vascular adhesion molecule, VCAM-1), что предполагает увеличение проницаемости эндотелия, обеспечивающее возможный механизм поступления лейкоцитов в паренхиму почек [159]. Следовательно, увеличение провоспалительных факторов связано с усилением иммунной реакции после трансплантации и последующим снижением почечной функции посредством как врожденного, так и клеточного иммунитета [35]. Этот воспалительный ответ также стимулирует синтез оксида азота в миоцитах, который оказывает отрицательный инотропный эффект, что в конечном счете усугубляет гемодинамические нарушения в органах и тканях. Эти провоспалительные факторы способны оказывать своё влияние во время реперфузии после трансплантации за счет активации у донора толл-подобных рецепторов (Toll-like receptors, TLR) [155].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кузьмин Денис Олегович, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Андрианова, Н. В. Воспаление и окислительный стресс как мишени для терапии ишемического повреждения почек / Н. В. Андрианова, Д. Б. Зоров, Е. Ю. Плотников // Биохимия. - 2020. - Т. 85. - №. 12. - С. 1873-1886.

2. Биобанк для изучения вопросов ишемически-реперфузионного повреждения / Д. О. Кузьмин [и др.] // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2019. - Т. 21. - №. S. - С. 199-199.

3. Биобанки-неоценимый ресурс трансплантации. История, современное состояние, перспективы / О. Н. Резник [и др.]. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2017. - Т. 18. - №. 4. - С. 123-132.

4. Ватазин, А. В. Профилактика и лечение синдрома ишемии-реперфузии / А.В. Ватазин, Д. В. Артемов, А. Б. Зулькарнаев // Нефрология. - 2019. - Т. 23. -№. 2. - С. 41-48.

5. Иванов, . . Роль лейкоцитов в динамике микроциркуляции в норме и при патологии / . . Иванов, Н. Н. ельникова // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2004. - №. 4. - С. 3-13.

6. Кутепов, Д. Е. Патогенез синдрома ишемии-реперфузии/ Д.Е. Кутепов, М.С. Жигалова, И. Н. Пасечник // Казанский медицинский журнал. - 2018. - Т. 99.

- №. 4. - С. 640-644.

7. Национальные клинические рекомендации. осмертное донорство органов / ООО ««Российское трансплантологическое общество». - 2013. - 38 с.

8. Неймарк, М.И. Синдром ишемии-реперфузии / М.И. Неймарк // Хирургия. Журнал им. Н. И. Пирогова. - 2021. - Т.9. - С.71- 76.

9. Опыт применения нового протокола коррекции ишемически-реперфузионной травмы у доноров со смертью головного мозга / С. Ф. Багненко [и др.]. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2017. - Т. 19. - №. S.

- С. 222-222.

10. Парадоксы реперфузии в практике критических состояний: возможность решения / А. В. Колядко [и др.]. // Вестник СурГУ. Медицина. - 2020. - №. 3 (45). - С. 69-75.

11. Перспективы применения антисмысловой генной терапии при трансплантации органов / О. Н. Резник [и др.]. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2013. - Т. 15. - №. 1. - С. 106-117.

12. Пинчук, А. В. Индукционная иммуносупрессия при трансплантации почки: Тимоглобулин® (обзор литературы) / А. В. Пинчук //Трансплантология. -2014. - №. 2. - С. 31-43.

13. Реабилитация донорских органов. Направление в консервации или новая парадигма трансплантологии? / С. Ф. Багненко [и др.]. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2014. - Т. 11. - №. 3. - С. 1729.

14. Создание исследовательского многофункционального биобанка / О. Н. Резник [и др.]. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2016. - Т. 18. - №. S. - С. 232-232.

15. Темнов, А. А. Новые технологии в трансплантологии. Ишемически-реперфузионное повреждение трансплантата / А. А. Темнов // Трансплантология. - 2012. - №. 4. - С. 34-38.

16. Трофимов, Н. А. Отрасль биобанков в ближайшем будущем / Н. А. Трофимов // Наука за рубежом. - 2012. - Т. 13. - С. 1-13.

17. Факторы риска отсроченной функции почечного трансплантата от посмертного донора / Шабунин А. В. [и др.] //Трансплантология. - 2022. - Т. 14. - №. 3. - С. 265-277.

18. Activation of inflammatory mediators in rat renal isografts by donor brain death / M. Kusaka [et al.]. // Transplantation. - 2000. - V. 69. - №. 3. - P. 405-410.

19. Assessment of organ quality in kidney transplantation by molecular analysis and why it may not have been achieved, yet / S. Von Moos [et al.]. // Frontiers in immunology. - 2020. - V. 11. - P. 833.

20. Asslaber, M. Biobanks: transnational, European and global networks / M. Asslaber, K. Zatloukal // Briefings in functional genomics and proteomics. - 2007. - V. 6. - №. 3. - P. 193-201.

21. Bea, S. Optout policy and the organ shortage problem: Critical insights and practical considerations / S. Bea //Transplantation Reviews. - 2021. - V. 35. - №. 1. - P. 100589.

22. Biobanking in a constantly developing medical world / Artene S. A. [et al.]. //The Scientific World Journal. - 2013. - T. 2013.

23. Biobanks in Europe: prospects for harmonisation and networking/ E. Zika [et al.]. // Joint Research Centre (Seville site), 2010. - №. JRC57831.

24. Brain death and its influence on donor organ quality and outcome after transplantation / J. Pratschke [et al.]. // Transplantation. - 1999. - V. 67. - №. 3. -P. 343-348.

25. Brain death-induced inflammatory activity is similar to sepsis-induced cytokine release / P. Schwarz [et al.]. // Cell Transplantation. - 2018. - V. 27. - №. 10. - P. 1417-1424.

26. Carbon monoxide releasing molecules inhibit cell death resulting from renal transplantation related stress / A. Sener [et al.]. // The Journal of urology. - 2013. -V. 190. - №. 2. - P. 772-778.

27. Carden, D. L. Pathophysiology of ischaemia-reperfusion injury / D. L. Carden, D. N. Granger // The Journal of pathology. - 2000. - V. 190. - №. 3. - P. 255-266.

28. Cathepsin-B-dependent apoptosis triggered by antithymocyte globulins: a novel mechanism of T-cell depletion / M. C. Michallet [et al.]. // Blood. - 2003. - V. 102. - №. 10. - P. 3719-3726.

29. Cell biology of ischemia/reperfusion injury / T. Kalogeris [et al.]. //International review of cell and molecular biology. - 2012. - V. 298. - P. 229-317.

30. Chronic kidney disease / A. C. Webster [et al.]. // The lancet. - 2017. - V. 389. -№. 10075. - P. 1238-1252.

31. Chronic kidney disease / K. Kalantar-Zadeh [et al.]. // The lancet. - 2021. - V. 398. - №. 10302. - P. 786-802.

32. Clinical practice guidelines on waitlisting for kidney transplantation: consistent and equitable? / P. Batabyal [et al.]. //Transplantation. - 2012. - V. 94. - №. 7. -P. 703-713.

33. Coagulation and fibrinolysis in kidney graft rejection / G. Stallone [et al.]. //Frontiers in Immunology. - 2020. - V. 11. - P. 1807.

34. Crosstalk between complement and Toll- like receptor activation in relation to donor brain death and renal ischemia- reperfusion injury / J. Damman [et al.]. // American Journal of Transplantation. - 2011. - V. 11. - №. 4. - P. 660-669.

35. Cucchiari, D. The critical role of innate immunity in kidney transplantation / D. Cucchiari, M. A. Podesta, C. Ponticelli // Nephron. - 2016. - V. 132. - №. 3. - P. 227-237.

36. Current mechanistic concepts in ischemia and reperfusion injury / M. Y. Wu [et al.]. // Cellular Physiology and Biochemistry. - 2018. - V. 46. - №. 4. - P. 16501667.

37. Cystathionine y-lyase protects against renal ischemia/reperfusion by modulating oxidative stress / Bos E. M. [et al.]. //Journal of the American Society of Nephrology. - 2013. - V. 24. - №. 5. - P. 759-770.

38. Da Luz Scheffer, D. Exercise-induced immune system response: Antiinflammatory status on peripheral and central organs / D. Da Luz Scheffer, A. Latini // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease. -2020. - V. 1866. - №. 10. - P. 165823.

39. Damage-associated molecular patterns in human diseases / W. G. Land [et al.]. // Springer International Publishing, 2018. Volume 1: Injury-Induced Innate Immune Responses. - Cham: Springer International Publishing, 2018. - C. 723-748.

40. Delayed graft function and the risk of acute rejection in the modern era of kidney transplantation / W. K. Wu [et al.]. //Kidney international. - 2015. - V. 88. - №. 4. - P. 851-858.

41. Delayed graft function in kidney transplantation / D. Bahl [et al.]. // Current opinion in organ transplantation. - 2019. - V. 24. - №. 1. - P. 82-86.

42. Denic, A. Structural and functional changes with the aging kidney / A. Denic, R. J. Glassock, A. D. Rule // Advances in chronic kidney disease. - 2016. - V. 23. - №. 1. - P. 19-28.

43. Depletion of gut commensal bacteria attenuates intestinal ischemia/reperfusion injury / K. Yoshiya [et al.] // American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology. - 2011. - V. 301. - №. 6. - P. 1020-1030.

44. Dery, K. J. New insights into ischemia-reperfusion injury signaling pathways in organ transplantation / K. J. Dery, J. W. Kupiec-Weglinski // Current Opinion in Organ Transplantation. - 2022. - V. 27. - №. 5. - P. 424-433.

45. Donor pretreatment with carbamylated erythropoietin in a brain death model reduces inflammation more effectively than erythropoietin while preserving renal function / W. N. Nijboer [et al.]. //Critical care medicine. - 2010. - V. 38. - №. 4. - P. 1155-1161.

46. Early events in kidney donation: progression of endothelial activation, oxidative stress, and tubular injury after brain death / A. M. Morariu [et al.]. // Transplantation. - 2006. - V. 82. - №. 1. - P. 1041.

47. Eculizumab use for kidney transplantation in patients with a diagnosis of atypical hemolytic uremic syndrome / A. M. Siedlecki [et al.]. // Kidney International Reports. - 2019. - V. 4. - №. 3. - P. 434-446.

48. Edaravone prevents bowel infarction after acute superior mesenteric artery thromboembolism using autologous fibrin clots in a rabbit model / A. Sonoda [et al.]. // The British journal of radiology. - 2009. - V. 82. - №. 981. - P. 711-715.

49. Effect of delayed graft function, acute rejection and chronic allograft dysfunction on kidney allograft telomere length in patients after transplantation: a prospective cohort study / L. Domanski [et al.]. // BMC nephrology. - 2015. - V. 16. - №. 1. -P. 1-7.

50. Effect of hyperbaric oxygen on tissue damage and expression of adhesion molecules and C3 in a rat model of renal ischemia-reperfusion injury after kidney transplantation / F. Zhao [et al.]. //Annals of Transplantation. - 2020. - V. 25. - P. e919385-1.

51. Effect of rabbit antithymocyte globulin on acute and chronic active antibody-mediated rejection after kidney transplantation / K. Nanmoku [et al.]. // Transplantation Proceedings. - Elsevier, 2019. - V. 51. - №. 8. - P. 2602-2605.

52. Effects of dopamine donor pretreatment on graft survival after kidney transplantation: a randomized trial / P. Schnuelle [et al.]. // Clinical Journal of the American Society of Nephrology. - 2017. - V. 12. - №. 3. - P. 493-501.

53. Effects of explosive brain death on cytokine activation of peripheral organs in the RAT / M. Takada [et al.]. // Transplantation. - 1998. - V. 65. - №. 12. - P. 15331542.

54. Effects of ischemia-reperfusion on tubular cell membrane transporters and consequences in kidney transplantation / Q. Faucher [et al.]. //Journal of Clinical Medicine. - 2020. - V. 9. - №. 8. - P. 2610.

55. Efficacy and safety outcomes of extended criteria donor kidneys by subtype: Subgroup analysis of BENEFIT- EXT at 7 years after transplant / S. Florman [et al.]. // American Journal of Transplantation. - 2017. - V. 17. - №. 1. - P. 180-190.

56. Elevated tumor necrosis factor-a and interleukin-6 in myocardium and serum of malfunctioning donor hearts / E. J. Birks [et al.]. // Circulation. - 2000. - V. 102. -№. 3. - P. 352-358.

57. Ethical aspects of human biobanks: a systematic review / D Budimir [et al.]. // Croatian medical journal. - 2011. - V. 52. - №. 3. - P. 262-279.

58. Expanded criteria donors for kidney transplantation / R. A. Metzger [et al.]. // American Journal of Transplantation. - 2003. - V. 3. - P. 114-125.

59. Fibrinogen promotes neutrophil activation and delays apoptosis / C. Rubel [et al.]. // The Journal of Immunology. - 2001. - V. 166. - №. 3. - P. 2002-2010.

60. Francis, A. Ischaemia-reperfusion injury and hyperbaric oxygen pathways: a review of cellular mechanisms / A. Francis, R. Baynosa // Diving and hyperbaric medicine. - 2017. - V. 47. - №. 2. - P. 110.

61. Frémeaux-Bacchi, V. The emerging role of complement inhibitors in transplantation / V. Frémeaux-Bacchi, C. M. Legendre // Kidney international. -2015. - V. 88. - №. 5. - C. 967-973.

62. Function, structure and therapeutic potential of complement C5a receptors / P. N. Monk [et al.]. // British journal of pharmacology. - 2007. - V. 152. - №. 4. - P. 429-448.

63. Functional antibodies to leukocyte adhesion molecules in antithymocyte globulins / M. C. Michallet [et al.]. // Transplantation. - 2003. - V. 75. - №. 5. - P. 657-662.

64. Functions of EpCAM in physiological processes and diseases / L. Huang [et al.]. // International Journal of Molecular Medicine. - 2018. - V. 42. - №. 4. - P. 17711785.

65. G-protein-coupled receptor-focused drug discovery using a target class platform approach / R. Heilker [et al.]. //Drug discovery today. - 2009. - V. 14. - №. 5-6. -P. 231-240.

66. Genomic responses in mouse models poorly mimic human inflammatory diseases / J. Seok [et al.]. // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2013. - V. 110. - №. 9. - P. 3507-3512.

67. Global, regional, and national burden of chronic kidney disease, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017 / B. Bikbov [et al.]. // The lancet. - 2020. - V. 395. - №. 10225. - P. 709-733.

68. Granger, D. N., Kvietys P. R. Reperfusion injury and reactive oxygen species: The evolution of a concept / D.N. Granger, P. R. Kvietys // Redox biology. - 2015. -V. 6. - P. 524-551.

69. Greer, D. M. Determination of brain death / D. M. Greer // New England Journal of Medicine. - 2021. - V. 385. - №. 27. - P. 2554-2561.

70. Hammer, C. Visualization of the effect of polyclonal antithymocyte globulins on adhesion of leukocytes / C. Hammer, E. Thein // Transplantation proceedings. -2002. - V. 34. - №. 6. - P. 2486-2487.

71. Han, S. J., Lee H. T. Mechanisms and therapeutic targets of ischemic acute kidney injury / S. J. Han, H. T. Lee // Kidney research and clinical practice. - 2019. - V. 38. - №. 4. - P. 427.

72. Hormonal and hemodynamic changes in a validated animal model of brain death / Chen E. P. [et al.]. // Critical care medicine. - 1996. - V. 24. - №. 8. - P. 13521359.

73. Hosgood, S. A. 1400W reduces ischemia reperfusion injury in an ex-vivo porcine model of the donation after circulatory death kidney donor / S. A. Hosgood, P. J. Yates, M. L. Nicholson // World journal of transplantation. - 2014. - V. 4. - №. 4.

- P. 299.

74. Immune cells in ischemic acute kidney injury / L. Zheng [et al.]. // Current Protein and Peptide Science. - 2019. - . 20. - №. 8. - P. 770-776.

75. Impact of cold ischemia time on outcomes of deceased donor kidney transplantation: an analysis of a national registry / H. Peters-Sengers [et al.]. // Transplantation direct. - 2019. - V. 5. - №. 5.

76. Impact of polyclonal antithymocyte globulins on kidney transplant outcomes in real-life: a propensity score analysis / J. Bamoulid [et al.]. - 2020.

77. Improved long- term graft survival after HO- 1 induction in brain- dead donors / K. Kotsch [et al.]. // American journal of transplantation. - 2006. - V. 6. - №. 3. -P. 477-486.

78. Incidence, risk factors, and outcomes of delayed graft function in deceased donor kidney transplantation in a Brazilian center / M. S. Helfer [et al.]. //Transplantation proceeding. - Elsevier, 2014. - V. 46. - №. 6. - C. 1727-1729.

79. Increasing the use of kidneys from unconventional and high- risk deceased donors / Heilman [et al.]. //American Journal of Transplantation. - 2016. - V. 16. - №. 11.

- P. 3086-3092.

80. Inflammation in AKI: current understanding, key questions, and knowledge gaps / H. Rabb [et al.]. // Journal of the American Society of Nephrology. - 2016. - V. 27. - №. 2. - P. 371-379.

81. Inflammatory mechanisms contributing to endothelial dysfunction / P. Theofilis [et al.]. // Biomedicines. - 2021. - V. 9. - №. 7. - P. 781.

82. Influence of donor brain death on chronic rejection of renal transplants in rats / J. Pratschke [et al.]. // Journal of the American Society of Nephrology. - 2001. - V. 12. - №. 11. - P. 2474-2481.

83. Intraoperative administration of inhaled carbon monoxide reduces delayed graft function in kidney allografts in Swine / D. W. Hanto [et al.]. // American journal of transplantation. - 2010. - V. 10. - №. 11. - P. 2421-2430.

84. Ischemia and reperfusion injury in kidney transplantation: relevant mechanisms in injury and repair / G. J. Nieuwenhuijs-Moeke [et al.]. // Journal of clinical medicine. - 2020. - V. 9. - №. 1. - P. 253.

85. Ischemia Reperfusion Injury—A Translational Perspective in Organ Transplantation / A. R. Fernández [et al.]. //International journal of molecular sciences. - 2020. - V. 21. - №. 22. - P. 8549.

86. Ischemia-reperfusion injury reduces long term renal graft survival: mechanism and beyond / H. Zhao [et al.]. // EBioMedicine. - 2018. - V. 28. - P. 31-42.

87. Ischemia/reperfusion / T. Kalogeris [et al.]. //Comprehensive Physiology. - 2016. - V. 7. - №. 1. - P. 113.

88. Ischemia/reperfusion injury: pathophysiology, current clinical management, and potential preventive approaches / C. D. Sánchez-Hernández [et al.]. // Mediators of Inflammation. - 2020. - V. 2020.

89. Ischemia/reperfusion-associated tubular cells injury in renal transplantation: Can metabolomics inform about mechanisms and help identify new therapeutic targets? / C. Barin-Le Guellec [et al.]. // Pharmacological research. - 2018. - V. 129. - P. 34-43.

90. Jang, H. R. The innate immune response in ischemic acute kidney injury / H. R. Jang, H. Rabb // Clinical immunology. - 2009. - V. 130. - №. 1. - C. 41-50.

91. Kauffmann, F. Tracing biological collections: between books and clinical trials / F. Kauffmann, A. Cambon-Thomsen //Jama. - 2008. - V. 299. - №. 19. - P. 23162318.

92. Keller, L., S. Werner, K. Pantel. Biology and clinical relevance of EpCAM/ L. Keller, S. Werner, K. Pantel. // Cell stress. - 2019. - V. 3. - №. 6. - P. 165.

93. Kinkorova, J. Biobanks in the era of personalized medicine: objectives, challenges, and innovation / J. Kinkorova //EPMA Journal. - 2016. - V. 7. - №. 1. - P. 1-12.

94. Kolaczkowska, E. Neutrophil recruitment and function in health and inflammation / E. Kolaczkowska, P. Kubes // Nature reviews immunology. - 2013. - V. 13. - №. 3. - P. 159-175.

95. Lasley, R. D. Beneficial effects of adenosine A2a agonist CGS-21680 in infarcted and stunned porcine myocardium / R. D. Lasley, M. S. Jahania, R. M. Mentzer Jr // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. - 2001. - V. 280. - №. 4. - P. 1660-1666.

96. Lee, C. H. Effectiveness of thymoglobulin induction therapy in kidney transplant from deceased donor with mild to moderate acute kidney injury / C. H. Lee, J. G. Gwon, C. W. Jung // Transplantation proceedings. - Elsevier, 2019. - V. 51. - №. 8. - P. 2611-2614.

97. Leighton, J. Modern immunosuppression / J. Leighton, C. Wilson // Surgery (Oxford). - 2020. - V. 38. - №. 7. - P. 368-374.

98. Liew, P. X. The neutrophil's role during health and disease / P. X. Liew, P. Kubes // Physiological reviews. - 2019. - V. 99. - №. 2. - P. 1223-1248.

99. Life and death at the mucosal-luminal interface: new perspectives on human intestinal ischemia-reperfusion / J. Grootjans [et al.]. // World journal of gastroenterology. - 2016. - V. 22. - №. 9. - P. 2760.

100. Long-term outcomes and discard rate of kidneys by decade of extended criteria donor age / M. Messina [et al.]. // Clinical Journal of the American Society of Nephrology. - 2017. - V. 12. - №. 2. - P. 323-331.

101. Mannon, R. B. Delayed graft function: the AKI of kidney transplantation / R. B. Mannon //Nephron. - 2018. - V. 140. - №. 2. - P. 94-98.

102. Mastellos, D. C. Clinical promise of next generation complement therapeutics / D. C. Mastellos, D. Ricklin, J. D. Lambris // Nature Reviews Drug Discovery. - 2019. - V. 18. - №. 9. - P. 707-729.

103. McFarlane, P. A. Should patients remain on intensive hemodialysis rather than choosing to receive a kidney transplant? / P. A. McFarlane // Seminars in Dialysis. - Oxford, UK: Blackwell Publishing Ltd, 2010. - V. 23. - №. 5. - P. 516-519.

104. McKeown, D. W. Management of the heartbeating brain-dead organ donor / D. W. McKeown // British journal of anaesthesia. - 2012. - V. 108. - №.1. - P. 96-107.

105. Mechanisms Involved in Antithymocyte Globulin Immunosuppressive Activity In A Nonhuman Primate Model / X. Préville [et al.]. //Transplantation. - 2001. - V. 71. - №. 3. - P. 460-468.

106. Medzhitov, R. Origin and physiological roles of inflammation / R. Medzhitov // Nature. - 2008. - V. 454. - №. 7203. - P. 428-435.

107. Moghbeli, F. Scoring systems of kidney donation from deceased donors: A systematic review / F. Moghbeli, M. Jangi, Z. Ebnehoseini // Journal of Education and Health Promotion. - 2021. - V. 10.

108. Mohty, M. Mechanisms of action of antithymocyte globulin: T-cell depletion and beyond / M. Mohty // Leukemia. - 2007. - V. 21. - №. 7. - P. 1387-1394.

109. Mueller, T. F. Mechanisms of action of thymoglobulin / T. F. Mueller // Transplantation. - 2007. - V. 84. - №.11S. - P. 5-10.

110. Neutrophils — a key component of ischemia-reperfusion injury / Z. V. Schofield [et al.]. //Shock. - 2013. - V. 40. - №. 6. - P. 463-470.

111. Optimisation of the organ donor and effects on transplanted organs: a narrative review on current practice and future directions / K. D. Bera [et al.]. // Anaesthesia. - 2020. - V. 75. - №. 9. - P. 1191-1204.

112. Parks, A. 10 ideas changing the world right now: biobanks / A. Parks // Time. -Accessed 22 August 2011, 2009.

113. Pathophysiologic role of ischemia reperfusion injury: A review / V. K. Vishwakarma [et al.]. //Journal of Indian College of Cardiology. - 2017. - V. 7. -№. 3. - P. 97-104.

114. Pharmacological Protection of Kidney Grafts from Cold Perfusion-Induced Injury / A. Krzywonos-Zawadzka [et al.]. // BioMed Research International. - 2019. - V. 2019.

115. Polyclonal anti-thymocyte globulins influence apoptosis in reperfused tissues after ischaemia in a non-human primate model / A. Beiras-Fernandez [et al.]. // Transplant international. - 2004. - V. 17. - №. 8. - P. 453-457.

116. Ponticelli, C. The inflammatory state is a risk factor for cardiovascular disease and graft fibrosis in kidney transplantation / C. Ponticelli, M. R. Campise // Kidney International. - 2021. - V. 100. - №. 3. - P. 536-545.

117. Ponticelli, C. The mechanisms of acute transplant rejection revisited / C. Ponticelli // J Nephrol. - 2012. - V. 25. - №. 2. - P. 150-158.

118. Pratt, J. R. Local synthesis of complement component C3 regulates acute renal transplant rejection / J. R. Pratt, S. A. Basheer, S. H. Sacks // Nature medicine. -2002. - V. 8. - №. 6. - P. 582-587.

119. Rabbit anti-human thymocyte immunoglobulin for the rescue treatment of chronic antibody-mediated rejection after pediatric kidney transplantation / Y. Cihan [et al.]. //Pediatric Nephrology. - 2017. - V. 32. - №. 11. - P. 2133-2142.

120. Rabbit anti- thymocyte globulin for the prevention of acute rejection in kidney transplantation / Alloway R. R. [et al.]. //American Journal of Transplantation. -2019. - V. 19. - №. 8. - P. 2252-2261.

121. Rabbit antithymocyte globulin (Thymoglobulin®) / A. O. Gaber [et al.]. // Drugs. -2010. - V. 70. - №. 6. - P. 691-732.

122. Rate, Factors, and Outcome of Delayed Graft Function After Kidney Transplantation of Deceased Donors / L. Jahn [et al.]. // Transplantation Proceedings. - Elsevier, 2021. - V. 53. - №. 5. - P. 1454-1461.

123. Regulated necrosis in kidney ischemia-reperfusion injury / A. Pefanis [et al.]. // Kidney International. - 2019. - V. 96. - №. 2. - P. 291-301.

124. Remote ischemic conditioning enhanced the early recovery of renal function in recipients after kidney transplantation: a randomized controlled trial / J. Wu [et al.]. // Journal of surgical research. - 2014. - V. 188. - №. 1. - P. 303-308.

125. Renal ischemia/reperfusion injury: an insight on in vitro and in vivo models / Shiva N. [et al.]. // Life sciences. - 2020. - V. 256. - P. 117860.

126. Role of neutrophil extracellular traps and vesicles in regulating vascular endothelial permeability / Y. Ma [et al.]. // Frontiers in immunology. - 2019. - V.

10. - P. 1037.

127. Role of neutrophil extracellular traps following injury / F. C. Liu [et al.]. // Shock. - 2014. - V. 41. - №. 6. - P. 491-498.

128. Safety and effectiveness of kidney transplantation using a donation after brain death donor with acute kidney injury: a retrospective cohort study / K. D. Kim [et al.]. //Scientific report. - 2021. - V. 11. - №. 1. - P. 1-11.

129. Schroppel, B. Acute Allograft Injury After Kidney Transplantation / B. Schroppel, C. Legendre // Perioperative Kidney Injury. - Springer, New York, NY, 2015. - P. 185-195.

130. Schroppel, B. Delayed kidney graft function: from mechanism to translation / B. Schroppel, C. Legendre // Kidney international. - 2014. - V. 86. - №. 2. - P. 251258.

131. Shah, V. R. Aggressive management of multiorgan donor / V. R. Shah // Transplantation proceedings. - Elsevier, 2008. - V. 40. - №. 4. - P. 1087-1090.

132. Siedlecki, A. Delayed graft function in the kidney transplant / A. Siedlecki, W. Irish, D. C. Brennan //American journal of transplantation. - 2011. - V. 11. - №.

11. - P. 2279-2296.

133. Singbartl, K. Protection from ischemia-reperfusion induced severe acute renal failure by blocking E-selectin / K. Singbartl, K. Ley // Critical care medicine. -2000. - V. 28. - №. 7. - P. 2507-2514.

134. Small thymoglobulin dose adjustments have profound impact on early rejections in renal transplantation / D. Tsapepas [et al.]. // American journal of transplantation. -2011. - V. 11. - P. 147-148.

135. Stills, H. F. Polyclonal antibody production / H. F. Stills // The laboratory rabbit, Guinea pig, Hamster, and other rodents. - Academic Press, 2012. - P. 259-274.

136. The effect of blockade of the CD11/CD18 integrin receptor on infarct size in patients with acute myocardial infarction treated with direct angioplasty: the results

of the HALT-MI study / D. P. Faxon [et al.]. //Journal of the American College of Cardiology. - 2002. - V. 40. - №. 7. - P. 1199-1204.

137. The Endothelial Glycocalyx and Organ Preservation — From Physiology to Possible Clinical Implications for Solid Organ Transplantation / S. Mathis [et al.]. // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - V. 22. - №. 8. - P. 4019.

138. The endothelial glycocalyx as a target of ischemia and reperfusion injury in kidney transplantation — Where have we gone so far? / Duni A. [et al.]. // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - V. 22. - №. 4. - P. 2157.

139. The first case of ischemia- free organ transplantation in humans: a proof of concept / X. He [et al.]. //American Journal of Transplantation. - 2018. - V. 18. -№. 3. - P. 737-744.

140. The interaction between ischemia-reperfusion and immune responses in the kidney / H. R. Jang [et al.]. // Journal of molecular medicine. - 2009. - V. 87. - №. 9. - P. 859-864.

141. The local and systemic inflammatory transcriptome after acute kidney injury / D. N. Grigoryev [et al.]. // Journal of the American Society of Nephrology. - 2008. -V. 19. - №. 3. - P. 547-558.

142. The Magnitude of the Health and Economic Impact of Increased Organ Donation on Patients with End-Stage Renal Disease / H. F. Chen [et al.]. // MDM Policy & Practice. - 2021. - V. 6. - №. 2. - C. 23814683211063418.

143. The prognostic value of the furosemide stress test in predicting delayed graft function following deceased donor kidney transplantation / B. A. McMahon [et al.]. //Biomarkers. - 2018. - V. 23. - №. 1. - P. 61-69.

144. The proteasome pathway is required for cytokine-induced endothelial-leukocyte adhesion molecule expression / M. A. Read [et al.]. // Immunity. - 1995. - V. 2. -№. 5. - P. 493-506.

145. The protective effect of prolyl-hydroxylase inhibition against renal ischaemia requires application prior to ischaemia but is superior to EPO treatment / Z. Wang [et al.]. //Nephrology Dialysis Transplantation. - 2012. - V. 27. - №. 3. - P. 929936.

146. The receptor for complement component C3a mediates protection from intestinal ischemia-reperfusion injuries by inhibiting neutrophil mobilization / M. C. L. Wu [et al.]. // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2013. - V. 110. -№. 23. - P. 9439-9444.

147. The recovery status from delayed graft function can predict long-term outcome after deceased donor kidney transplantation / J. Lee [et al.]. // Scientific reports. -2017. - V. 7. - №. 1. - P. 1-8.

148. The role of neutrophils in transplanted organs / D. Scozzi [et al.]. // American Journal of Transplantation. - 2017. - V. 17. - №. 2. - P. 328-335.

149. The role of the complement system in ischemia-reperfusion injury / Arumugam T. V. [et al.]. // Shock. - 2004. - V. 21. - №. 5. - P. 401-409.

150. The sweet side of leukocytes: galectins as master regulators of neutrophil function / B. S. Robinson [et al.]. // Frontiers in immunology. - 2019. - V. 10. - P. 1762.

151. Thiyagarajan, U. M. Thymoglobulin and its use in renal transplantation: a review / U. M. Thiyagarajan, A. Ponnuswamy, A. Bagul //American journal of nephrology. - 2013. - V. 37. - №. 6. - P. 586-601.

152. Thomas, S. R. Redox control of endothelial function and dysfunction: molecular mechanisms and therapeutic opportunities / S. R. Thomas, P. K. Witting, G. R. Drummond //Antioxidants & redox signaling. - 2008. - V. 10. - №. 10. - P. 17131766.

153. Thymoglobulin and ischemia reperfusion injury in kidney and liver transplantation / A. Mehrabi [et al.]. //Nephrology Dialysis Transplantation. - 2007. - V. 22. -№.8. - P. 54-60.

154. Time- dependent changes in donor brain death related processes / T. A. Schuurs [et al.]. // American journal of transplantation. - 2006. - V. 6. - №. 12. - P. 29032911.

155. Toll-like receptors in acute kidney injury / C. Vazquez-Carballo [et al.]. // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - V. 22. - №. 2. - P. 816.

156. Tumor necrosis factor-a is expressed in donor heart and predicts right ventricular failure after human heart transplantation / E. J. Birks [et al.]. // Circulation. - 2000.

- V. 102. - №. 3. - P. 326-331.

157. Van Avondt, K. Mechanisms of haemolysis-induced kidney injury / K. Van Avondt, E. Nur, S. Zeerleder // Nature Reviews Nephrology. - 2019. - V. 15. - №. 11. - P. 671-692.

158. Varatharaj, A. The blood-brain barrier in systemic inflammation / A. Varatharaj, I. Galea // Brain, behavior, and immunity. - 2017. - V. 60. - P. 1-12.

159. Vincent, C. Antibodies against functional leukocyte surface molecules in polyclonal antilymphocyte and antithymocyte globulins / C. Vincent, J. P. Revillard // Transplantation. - 1991. - V. 51. - №. 3. - P. 669-673.

160. Von Andrian, U. H. T-cell function and migration — two sides of the same coin / U. H. Von Andrian, C. R. Mackay // New England Journal of Medicine. - 2000. -V. 343. - №. 14. - P. 1020-1034.

161. Westendorp, W. H. Brain death induced renal injury / W. H. Westendorp, H. G. Leuvenink, R. J. Ploeg // Current opinion in organ transplantation. - 2011. - V. 16.

- №. 2. - P. 151-156.

162. Wettstein, P. J. Transplantation Biology: Cellular and Molecular Aspects / P. J. Wettstein // Mayo Clinic Proceedings. - Elsevier, 1997. - V. 72. - №. 10. - P. 999.

163. Worldwide access to treatment for end-stage kidney disease: a systematic review / T. Liyanage [et al.]. // The Lancet. - 2015. - V. 385. - №. 9981. - P. 1975-1982.

164. Xenon treatment protects against cold ischemia associated delayed graft function and prolongs graft survival in rats / H. Zhao [et al.]. //American journal of transplantation. - 2013. - V. 13. - №. 8. - P. 2006-2018.

165. Xie, C. B. Complement membrane attack complex: new roles, mechanisms of action, and therapeutic targets / C. B. Xie, D. Jane-Wit, J. S. Pober // The American journal of pathology. - 2020. - V. 190. - №. 6. - P. 1138-1150.