Влияние андрогенного статуса на заболеваемость и течение covid-19 у мужчин тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Нестерова Ольга Юрьевна

• Нестерова Ольга Юрьевна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Нестерова Ольга Юрьевна

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Андрогенная депривационная терапия и СОУГО-19

1.1.1. Антиандрогены и агонисты ГнРГ

1.1.2. Антиандрогены

1.1.3. Агонисты и антагонисты ГнРГ

1.1.4. Ингибиторы 5-альфа-редуктазы

1.2. Тестостерон-заместительная терапия

1.3. Андрогены

1.3.1. Тестостерон и СОУГО-19

1.3.2. Дигидротестостерон и СОУГО-19

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Проспективная часть исследования (часть 1)

2.1.1. Клиническая характеристика исследуемых пациентов

2.1.2. Критерии включения пациентов в исследование

2.1.3. Критерии исключения пациентов из исследования

2.1.4. Дизайн исследования

2.1.5. Методы клинического обследования пациентов

2.1.6. Определение гормонального профиля

2.1.7. Гематологическое исследование крови

2.1.9. Радиологическая оценка инфильтративных изменений в лёгких

2.2. Ретроспективная часть исследования

2.2.1. Клинико-статистическая характеристика исследуемых пациентов

2.2.2. Критерии включения пациентов в исследование

2.2.3. Критерии исключения пациентов из исследования

2.3. Статистическая обработка данных

Глава 3. Результаты

3.1. Клинико-лабораторные характеристики госпитализированных с СОУГО-19 пациентов при различном андрогенном статусе (данные проспективного исследования)

3.1.1. Взаимосвязь тестостерона и тяжести течения СОУТО-19

3.1.2. Взаимосвязь дигидротестостерона и тяжести течения СОУГО-19

3.1.3. Тяжесть течения СОУГО-19 в зависимости от вариантов андрогенного статуса

3.2. Коррекция андрогенного статуса мужчин с использованием 5-АРИ как фактор влияющий на течение СОУГО-19 (данные ретроспективного когортного исследования)

3.2.1. Ингибиторы 5-альфа-редуктазы и заболеваемость СОУГО-19

3.2.2. Ингибиторы 5-альфа-редуктазы и частота госпитализаций по поводу СОУГО-19

3.2.3. Частота заболеваемости и госпитализации у пациентов, принимающих и не принимающих ингибиторы 5-альфа-редуктазы

Глава 4. Обсуждение результатов

4.1. Андрогенный статус мужчин с СОУГО-19

4.2. Тестостерон и тяжесть течения СОУГО-19

4.3. Дигидротестостерон и тяжесть течения СОУГО-19

4.4. Варианты андрогенного статуса и тяжесть течения СОУГО-19

4.5. 5-АРИ и СОУГО-19

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений и условных обозначений

Список используемой литературы

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние андрогенного статуса на заболеваемость и течение covid-19 у мужчин»

Актуальность темы исследования

В декабре 2019 года в Китае произошла вспышка пневмонии, вызванной неизвестным вирусом, который уже в начале января 2020 году был идентифицирован как представитель семейства коронавирусов, названный SARS-Cov-2 (коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома 2). С первых дней было понятно, что вирус отличается чрезвычайно высокой контагиозностью и часто протекает в тяжёлой форме, в результате чего 11 марта 2020 года было объявлено о начале пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19) [131]. Первые симптомы заболевания, как правило, являются неспецифическими. При манифестации для инфицированных SARS-Cov-2 пациентов характерны лихорадка (88,7%), кашель (67,8%) с обильным выделением мокроты (33,7%), быстрая утомляемость (38,1%), одышка (18,7%), появление боли в горле (13,9%), головная боль (13,6%). Менее чем у 5% пациентов возможно развитие нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта, таких как диарея (3,8%), тошнота и рвота (5%) [42]. Прогноз COVID-19 у большинства заболевших остаётся благоприятный, однако несмотря на это заболевание может протекать в тяжёлой и даже критической форме, что ассоциировано с развитием сепсиса и септического шока, острой дыхательной и сердечной недостаточности (ОДН и ОСН соответственно), острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), что, в свою очередь, может привести к летальному исходу [91].

Общепринятыми факторами риска осложнённого течения COVID-19 были признаны сопутствующие кардиометаболические заболевания: ожирение, сахарный диабет (СД), гипертоническая болезнь (ГБ), ишемическая болезнь сердца (ИБС), хроническая сердечная недостаточность (ХСН), заболевания почек [39, 46]. Помимо этого, доказанным на сегодняшний день фактором риска более тяжёлого течения СОУГО-19 является мужской пол. Если на начальных этапах пандемии считалось, что мужчины более восприимчивы к SARS-Cov-2, то на сегодняшний день частота заболеваемости среди мужчин и женщин сопоставима, однако

неизменным остался тот факт, что для мужчин характерно более тяжёлое течение заболевания, и, соответственно, более высокий риск летального исхода от СОУГО-19 [90, 119]. Так, по результатам крупного исследования, включающего более 2000 госпитализированных с СОУГО-19 человек, риск летального исхода у мужчин в 1,7 раз выше, чем у женщин [122]. В ходе статистического анализа было показано, что в возрастной группе старше 59,5 лет гендерные различия ещё более усиливались, а риск неблагоприятного лечения инфекции у мужчин возрастал. В результате мужчины старше 59,5 лет имели в 2,32 раза выше риск летального исхода по сравнению с женщинами данного возраста, в то время как в возрастной группе младше 59,5 лет различия были незначимыми [122].

Молекулярная основа подобных гендерных различий до сих пор находится на стадии обсуждения. Ещё в «доковидное время» было известно, что реакции врождённого и приобретённого иммунитета у мужчин и женщин отличаются, что связывают с генетическими особенностями, а именно с наличием двух Х-хромосом у женщин [108]. Так, например, экспрессия гена толл-подобного рецептора 7 типа, расположенного на Х-хромосоме и соотношение СВ4+/СЭ8+ Т-клеток выше у женщин [108], что может частично объяснять гендерные различия в тяжести течения СОУГО-19.

Для более детального понимания особенностей течения заболевания особое внимание следует уделить рецепторам, напрямую вовлечённым в патогенез СОУГО-19. На первых этапах пандемии было установлено, что в качестве рецептора для поражения клеток 8ЛК8-Соу-2 использует ангиотензинпревращающий фермент 2 (АПФ2), который после активации трансмембранной сериновой протеазой 2 типа (TMPRSS2) обеспечивает эндоцитоз вирусных частиц в клетку с их последующей репликацией [88]. Помимо TMPRSS2 существуют другие тканеспецифичные протеазы, такие как фурин, катепсин L и TMPRSS4, способные осуществлять протеолиз S-белка SARS-Cov-2 [95], однако, несмотря на такое многообразие, основополагающая роль в патогенезе СОУГО-19 принадлежит TMPRSS2.

АПФ2 является частью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которая в физиологических условиях поддерживает электролитный баланс, объём циркулирующей крови и артериальное давление [31]. Первым звеном активации РААС является превращение ангиотензиногена в декапептид ангиотензин 1 типа (ангиотендин 1-10) под действием секретируемого в почках фермента ренина. Ангиотензин превращающий фермент (АПФ) отщепляет от ангиотензина 1 С-концевой дипептид, в результате чего образуется октапептид ангиотензин 2 (ангиотензин 1-8) [31]. Ангиотензин 2 является биологически активным вазоконстриктором, вызывающим сокращение гладкой мускулатуры бронхов, пролиферацию фибробластов в лёгких, апоптоз альвеолярных эпителиальных клеток, а также повышение проницаемости сосудов лёгочной ткани, приводя, таким образом, к развитию ОРДС, что является характерным для пациентов с новой коронавирусной инфекцией. АПФ2 противодействует активности РААС, осуществляя гидролиз ангиотензина 2 в ангиотензин 1-7, который вызывает снижение артериального давления, оказывает противовоспалительный и антипролиферативный эффект [31]. В условиях пандемии COVID-19 АПФ2 является одним из двух основных рецепторов, необходимых для проникновения вируса в клетки организма, снижая тем самым его защитный потенциал. Ген АПФ2 расположен на Х-хромосоме в локусе Xp22.2, который, как показывают исследования, способен избегать инактивации [121]. Следовательно, в теории для женщин экспрессия АПФ2 в 2 раза больше, чем для мужчин, что, с одной стороны, может компенсировать опосредованную SARS-Cov-2 потерю мембранного АПФ2, а с другой стороны может усиливать восприимчивость к инфекции. Однако на практике в нормальных условиях экспрессия транскрипта АПФ2 остаётся одинаковой как у мужчин, так и у женщин, что может быть связано с особенностями гормонального фона, специфическими для каждого пола [121]. Так, андрогены, в частности, дигидротестостерон, в условиях in vitro вызывает увеличение экспрессии матричной РНК АПФ2 [58], в то время как эстрадиол, наоборот, ассоциирован со снижением экспрессии АПФ2 [112].

Вторым рецептором, необходимым для проникновения SARS-Cov-2 в клетки, является сериновая протеаза ТМРЯ^2, биологическая функция которого в нормальных условиях не до конца понятна. Ещё в 1999 году было установлено, что ген ТМРЯ^2 расположен на 21 хромосоме и содержит трансмембранный домен, указывая расположение данного белка на поверхности клеток [67]. Единственными известными на сегодняшний день регуляторами ТМРЯ^2 являются андрогены, которые стимулируют экспрессию последней [67]. Таким образом, в теории повышенная концентрация тестостерона (Т) и его активного метаболита, дигидротестостерона (ДГТ), что было, с одной стороны, подтверждено [110], а, с другой стороны, опровергнуто [115], давая тем самым основания для дальнейшего изучения данного вопроса.

На основании представленных данных становится понятно, что экспрессия и активность как АПФ2, так и ТМРЯ^2 являются зависимыми от андрогенов, указывая тем самым на первостепенную роль мужских половых гормонов в отношении предрасположенности и тяжести течения COVID-19. Однако, концентрация андрогенов в ходе течения инфекционного процесса постоянно меняется под действием ряда факторов, таких как длительная лихорадка, приём глюкокортикостероидов (ГКС), эмоциональный стресс, физическое перенапряжение [83]. Так, экспериментальная эндотоксемия, вызванная болюсной инъекцией липополисахарида Е.СоН 6-ти здоровым добровольцам с исходно нормальным уровнем Т, показала, что параллельно с развитием воспаления происходит снижение Т, достигающее минимума через 6 часов после инъекции [114]. Концентрация ЛГ (лютеинизирующий гормон) при этом не изменялась [114]. Существует ли такая же взаимосвязь в ходе развития инфекционного процесса при COVID-19 у мужчин до сих пор остаётся под вопросом. В связи с этим для определения взаимосвязи между Т/ДГТ и СОУГО-19 общество андрологов Франции в рамках ведения мужчин с COVID-19 рекомендовало проведения андрологического обследования, включающего изучение гормонального профиля, в том числе в остром периоде инфекции [44].

Таким образом, мужчины остаются более предрасположенными к развитию тяжёлых форм СОУГО-19. Ведущая роль в этом процессе принадлежит андрогенам, в частности Т и ДГТ, однако характер взаимосвязи мужских половых гормонов с предрасположенностью и тяжестью течения СОУГО-19 всё ещё не до конца понятен. Одни исследования показывают, что блокада андрогенов связана с меньшей предрасположенностью и более лёгким течением СОУГО-19, в то время как другие говорят о неблагоприятном прогнозе инфекции на фоне сниженной концентрации Т и ДГТ.

В связи с этим нами была поставлена следующая цель: оценить заболеваемость и особенности течения СОУГО-19 у мужчин в зависимости от андрогенного статуса

Задачи исследования:

1) Оценить уровень тестостерона и дигидротестостерона у мужчин, госпитализированных с диагнозом СОУГО-19.

2) Оценить связь уровня тестостерона при поступлении с тяжестью течения и краткосрочным прогнозом СОУГО-19.

3) Оценить связь уровня дигидротестостерона при поступлении с тяжестью течения и краткосрочным прогнозом СОУГО-19.

4) Оценить заболеваемость СОУГО-19 среди пациентов с гиперплазией предстательной железы, не получающих и получающих ингибиторы 5-альфа-редуктазы

5) Оценить тяжесть течения СОУГО-19 у пациентов с гиперплазией предстательной железы, не получающих и получающих ингибиторы 5-альфа-редуктазы

Научная новизна

Впервые нами была проведена оценка андрогенного статуса мужчин с СОУГО-19 не только по уровню тестостерона, но и по уровню его активного метаболита, дигидротестостерона. Было обнаружено, что тестостерон в условиях

СОУГО-19 у мужчин ассоциирован с менее выраженным системным воспалением, меньшим объемом поражения легких и более благоприятным течением новой коронавирусной инфекции. У дигидротестостерона выявлялась слабая ассоциация с более выраженным системным воспалением при СОУГО-19, которая нивелировалась при нормальном уровне тестостерона.

Впервые в России нами были оценены риски заболеваемости и тяжёлого течения СОУГО-19, требовавшего госпитализации, среди мужчин с гиперплазией простаты, принимающих ингибиторы 5-альфа-редуктазы. Было показано, что наряду с вакцинацией, приём ингибиторов 5-альфа-редуктазы, независимо от длительности приёма, ассоциирован с меньшими рисками заболеваемости и тяжелого течения СОУГО-19, требовавшего госпитализации.

Практическая значимость

Взаимосвязь андрогенного статуса мужчин с течением СОУГО-19 позволяет уже в момент поступления пациентов в стационар прогнозировать тяжесть течения заболевания и планировать необходимый спектр лечебно-диагностических мероприятий. В качестве маркёра более тяжелого течения СОУГО-19, на основании полученных данных, целесообразно использовать тестостерон, сниженная концентрация которого ассоциирована с более неблагоприятным течением заболевания.

Анализ рисков заболеваемости СОУГО-19 и необходимости госпитализации у пациентов с гиперплазией простаты (ГПЖ) показал, что наряду с вакцинацией, приём ингибиторов 5-альфа-редуктазы снижает заболеваемость и вероятность тяжёлого течения СОУГО-19, требующего госпитализации. В условиях пандемии полученные результаты могут стать дополнительным аргументом для назначения данной группы препаратов пациентам с ГПЖ.

Практические рекомендации

1) Оценка андрогенного статуса мужчин с COVID-19 при поступлении в стационар может быть использована для определения госпитального прогноза.

2) В период пандемии новой коронавирусной инфекции мужчинам с гиперплазией простаты, при наличии показаний и отсутствии противопоказаний, в качестве препаратов первой лини предпочтительно назначать ингибиторы 5-альфа-редуктазы, так как терапия препаратами данного группы способна снижать заболеваемость и риск госпитализаций при гауго-19.

Положения, выносимые на защиту

1) Андрогенный статус мужчин с тяжелым течением СОУГО-19 при поступлении в стационар в значительной степени снижен: дефицит тестостерона выявляется у 46%, дефицит дигидротестостерона у 14%.

2) Низкий уровень тестостерона при поступлении в стационар был ассоциирован с более высоким воспалительным статусом, с большим объемом поражения легких и последующим более тяжёлым течением и неблагоприятным исходом СОУГО-19.

3) Высокий уровень дигидротестостерона при поступлении в стационар был ассоциирован с более высоким воспалительным статусом, однако ассоциация была слабая. Взаимосвязи с исходом заболевания не наблюдалось.

4) Приём ингибиторов 5-альфа-редуктазы у пациентов с гиперплазией предстательной железы является протективным фактором в отношении риска заболеваемости СОУГО-19 и тяжелого течения новой коронавирусной инфекции.

Выводы

1) У 46,4% мужчин, госпитализированных с COVID-19, наблюдается дефицит тестостерона (<2,31 нг/мл), в то время как дефицит дигидротестостерона (<175 пг/мл) характерен только для 14,4% мужчин. При этом дефицит

дигидротестостерона у мужчин с дефицитом тестостерона наблюдался в 17,1% случаев. Взаимосвязь между тестостероном и дигидротестостероном у госпитализированных с COVID-19 мужчин была слабая.

2) Низкий тестостерон при поступлении ассоциирован с тяжёлым клиническим состояниям пациентов (низкая сатурация, более высокая необходимость респираторной поддержки), повышенной концентрацией провоспалительных маркёров (С-реактивный белок, фибриноген, лейкоциты, нейтрофилы), большей площадью поражения лёгочной ткани, а также с неблагоприятным исходом COVID-19 (высокая вероятность попадания в реанимацию, а также необходимости искусственной вентиляции лёгких). Соответственно, пациенты с более низким тестостероном дольше находились на стационарном лечении с COVID-19.

3) Высокий дигидротестостерон ассоциирован с повышенной концентрацией провоспалительных маркёров (С-реактивный белок, лейкоциты, нейтрофилы), однако данная взаимосвязь нивелируется при повышенном уровне тестостерона. Ассоциации дигидротестостерона с исходом COVID-19 обнаружено не было.

4) У пациентов с гиперплазией предстательной железы приём ингибиторов 5-альфа-редуктазы снижал риск заболеваемости COVID-19 на 76,5%, в сравнении с пациентами, которым ингибиторы 5-альфа-редуктазы не назначалась. Длительность терапии ингибиторами 5-альфа-редуктазы не влияла на вероятность заболеть COVID-19.

5) У пациентов с гиперплазией предстательной железы приём ингибиторов 5-альфа-редуктазы снижал риск госпитализации по поводу COVID-19 на 76% в сравнении с пациентами, которым ингибиторы 5-альфа-редуктазы не назначалась. Длительность терапии ингибиторами 5-альфа-редуктазы не была ассоциирована с тяжестью течения COVID-19.

Апробация работы и публикации

Результаты исследования достаточно полно отражены в открытой печати. По теме диссертации на сегодняшний день опубликовано 4 работы в российских печатных изданиях: 3 из них в журналах, входящих в список рецензируемых журналов базы данных Scopus и PubMed, и рекомендованных высшей аттестационной комиссией Министерства образовании и науки Российской Федерации:

1) Камалов А.А. Защитный потенциал ингибиторов 5-альфа-редуктазы в отношении заболеваемости и тяжести течения Covid-19: результаты ретроспективного когортного исследования в рамках программы «ОСНОВАТЕЛЬ» (особенности течения новой коронавирусной инфекции и варианты терапии больных в зависимости от андрогенного статуса) / Камалов

A.А., Нестерова О.Ю., Орлова Я.А., Мареев В.Ю., Мареев Ю.В., Павлова З.Ш., Охоботов Д.А., Стригунов А.А., Василевский Р.П., Несук О.М., Демкин

B.В. // Урология. - 2022. - №5. - С.15-22.

2) Некрасова Л.А. Взаимосвязь белков системы фибринолиза с тяжестью течения COVID-19. Обзор актуальных клинических данных и перспективных терапевтических стратегий / Некрасова Л.А., Нестерова О.Ю., Самоходская Л.М., Семина Е.В., Камалов А.А. // Кардиологический вестник. - 2022. - Т 17. - №5. - С.29-38

3) Камалов А.А. Особенности течения новой коронавирусной инфекции и варианты терапии больных в зависимости от андрогенного статуса (основатель): андрогенный статус у мужчин с COVID-19 и его связь с течением заболевания / Камалов А.А., Мареев В.Ю., Орлова Я.А., Охоботов Д.А., Мареев Ю.В., Беграмбекова Ю.Л., Павлова З.Ш., Плисюк А.Г., Самоходская Л.М., Мершина Е.А., Третьяков А.А., Нестерова О.Ю., Шурыгина А.С. // Урология. - 2021. - №6. - С.85-99.

4) Камалов А.А. Андрогенный статус у мужчин с COVID-19 и его связь с течением заболевания. / Камалов А.А., Мареев В.Ю., Орлова Я.А., Охоботов

Д.А., Мареев Ю.В., Беграмбекова Ю.Л., Павлова З.Ш., Плисюк А.Г., Самоходская Л.М., Мершина Е.А., Третьяков А.А., Нестерова О.Ю., Шурыгина А.С. // Московский уролог. - 2021. - №4. с. 2-3

Результаты исследования представлены в виде докладов на конференциях:

• XVII Конгресс «Мужское здоровье», Сочи, 2021

• XVIII Конгресс «Мужское здоровье», Сочи, 2022

• III Международный конгресс health age. Активное долголетие, Москва 2021

• XXI Конгресс Российского Общества Урологов, Москва, 2021

• XXII Конгресс Российского Общества Урологов, Москва, 2022

• 5-й Международный Междисциплинарный Саммит «Женское здоровье», Москва, 2021

• Онлайн-заседание Научного Совета РАН «Науки о жизни» по теме COVID-19 и репродуктивное здоровье», Москва, 2020

• IX международного конгресса «0ргздрав-2021. Эффективное управление в здравоохранении», Москва, 2021.

Личный вклад автора

Самостоятельно автором был разработан дизайн исследования, сформулирована цель и задачи диссертации. Самостоятельно автором была перепроверена сформированная база данных пациентов, госпитализированных в МНОЦ МГУ с COVID-19. Самостоятельно автором была сформирована база данных пациентов с гиперплазией простаты, а также оценен фактор приёма ингибиторов 5-альфа-редуктазы. Автор самостоятельно проводил систематизацию и анализ данных литературы, а также статистическую обработку полученных данных.

Объём и структура диссертации

Кандидатская диссертация изложена на 158 страницах и включает в себя введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты исследования,

обсуждение результатов исследования, выводы, практические рекомендации, список сокращений и условных обозначений и список используемой литературы. Работа проиллюстрирована 23 таблицами и 21 рисунком. Библиографический аппарат работы включает 140 источников, из них 8 российских и 132 зарубежных. Количество ссылок за последние 5 лет (с 2017 года включительно) составляет 123 (87,85%).

Глава 1. Обзор литературы

Пандемия СОУГО-19 на государственном и мировом уровнях привела не только к колоссальной нагрузке на систему здравоохранения, но и к значительным демографическими потерям, связанным с длительным сроком временной нетрудоспособности и высоким процентом летальных исходов. Так, по данным Всемирной организации здравоохранения на апрель 2022 года в мире насчитывается почти 500 млн инфицированных 8ЛЯ8-Соу-2 и более 6 млн смертей от СОУГО-19 [131].

Более тяжёлое течение заболевания среди мужчин по сравнению с женской половиной населения привели к детальному изучению гормонального статуса мужчин с СОУГО-19 [44]. Так, гипогонадизм, как одно из проявлений синдрома Кляйнфельтера, как показали результаты работы L. АНЬегй и др. (2022) ассоциирован с меньшей заболеваемостью, а также более лёгким течением СОУГО-19 по сравнению со здоровой популяцией мужчин [11]. Необходимость оценки андрогенного статуса ещё более укрепилась после подтверждения информации о непосредственном влиянии андрогенов на экспрессию ТМРЯ882, одного из двух белков, необходимых для проникновения 8ЛЯ8-Соу-2 в клетки [45, 69]. Таким образом, одним из направлений поиска патогенетических методов лечения СОУГО-19 стали исследования андрогенов и антиандрогенов [8]. Первые работы, посвящённые данному вопросу, были проведены, преимущественно, ретроспективно, включая в себя пациентов, принимающих андрогенную депривационную терапию (АДТ), направленную на подавление действия андрогенов на разных уровнях гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси [66, 80].

1.1. Андрогенная депривационная терапия и СОУЮ-19

На сегодняшний день представлено несколько групп препаратов, относящихся к АДТ, каждая из которых по-разному влияет на концентрацию андрогенов (Таблица 1). Первая группа представлена антиандрогенами (стероидной и нестероидной структуры), которые блокируют действие андрогенов

за счёт конкурентного связывания с их рецепторами [7, 38]. Стероидные антиандрогены (а именно ципротерона ацетат), помимо этого, способны ингибировать секрецию гонадотропинов, в результате чего снижается концентрация Т и ДГТ (что ассоциировано с понижением либидо и потенции), а действие оставшихся в кровотоке андрогенов блокируется на уровне рецепторов [7]. Нестероидные антиандрогены (бикалутамид, нилутамид, энзалутамид) были лишены собственной гормональной активности, в результате чего их назначение, параллельно с блокадой андрогеновых рецепторов, сопряжено с повышением концентрации Т и ДГТ. Вторая группа представлена агонистами гонадотропин-рилизинг-гормонов (ГнРГ) [7, 38]. В присутствии синтетического агониста ГнРГ, который примерно в 100 раз активнее природного ГнРГ, большинство рецепторов ГнРГ находятся в связанном с агонистом виде внутри клеток гипофиза, в результате чего вначале происходит повышение уровня ЛГ, фолликулстимулирующего гормона (ФСГ) и Т, однако такая гиперстимуляция приводит к десенсибилизации рецепторов вследствие постоянного действия препарата [6], а гипофиз становится невосприимчивым к последующей стимуляции [2]. В результате происходит снижение секреции ЛГ и ФСГ и, следовательно, приводит к уменьшению продукции стероидных гормонов [2, 66]. Третья группа препаратов - антагонисты ГнРГ, напрямую блокирующие рецепторы ГнРГ, в результаты чего снижается продукция и андрогенов [38]. К четвертой группе относят противогрибковое средство, кетоконазол, ингибирующий продукцию стероидных гормонов в гонадах и надпочечников путём блокады ферментов, участвующих в синтезе Т и кортизола, а также абератерона ацетет, обладающий аналогичным действием [38]. Пятой группой препаратов АДТ являются ингибиторы 5-альфа-редуктазы (5-АРИ). 5-АРИ представляет собой внутриклеточный фермент, участвующий в метаболизме стероидов и осуществляющим превращение Т в его активный метаболит - ДГТ. Ингибирование данного фермента приводит к снижению концентрации ДГТ, в то время как ЛГ и Т остаются на стабильном уровне или компенсаторно повышаются даже при длительном приёме препаратов (в течение 24 недель) [66, 124].

Таблица 1 - Подходы к андрогенной депривационной терапии

Группа АДТ Механизм действия Влияние на андрогены

Антиандрогены > Стероидные > Нестероидные Конкурентное связывание с рецепторами андрогенов 4 т, | дгт Т т, Т ДГТ

Агонисты ГнРГ Десенсибилизация рецепторов ГнРГ 4 т, 4 дгт

Антагонисты ГнРГ Блокада рецепторов ГнРГ 4 т, 4 дгт

Кетоконазол Абератерона ацетат Блокада синтеза Т 4 т, 4 ДГТ

Ингибиторы 5-альфа-редуктазы Блокада синтеза ДГТ Т т, 4 ДГТ

Для определения влияния АДТ на заболеваемость и тяжесть течения СОУГО-19 был проведён ряд независимых исследований [80, 129]. Первой работой, посвящённой данному вопросу, стало исследование, проведённое итальянскими учёными под руководством М МоШюроН и др. в августе 2020 года [80]. Среди 4532 мужчин, включенных в исследование, у 9,5% (430 мужчин) были онкологические заболевания, а рак простаты наблюдался у 2,6% (118 мужчин). В ходе анализа было показано, что мужчины с онкологическими заболеваниями имеют в 1,79 раз выше риск инфицирования 8ЛЯ8-Соу-2 (95%ДИ=1,62-1,98; р <0,0001). Завершающий этап исследования был сосредоточен на больных раком предстательной железы (РПЖ), которые были разделены на 2 группы в зависимости от приёма АДТ. При этом из 5273 пациентов, принимающих АДТ лишь у 4 мужчин (0,07%) был зафиксирован СОУГО-19. Таким образом, было установлено, что для пациентов с РПЖ, принимающих АДТ, риск инфицирования 8ЛЯ8-Соу-2 в 4 раза меньше, чем у пациентов, не принимающих АДТ (отношение шансов (0Ш)=4,05; 95%ДИ=1,55-10,59). При сравнении пациентов с РПЖ, принимающих АДТ с онкологическими пациентами (кроме рака простаты), различия оказались ещё более существенными (ОШ=4,86; 95%ДИ=1,88-12,56), в результате чего исследователями был сделан

вывод о снижении восприимчивости к SARS-Cov-2 на фоне АДТ, включающей агонисты и антагонисты ГнРГ и антиандрогены [80].

Вследствие чрезмерно низкого процента заболевших COVID-19 пациентов, принимающих АДТ в исследовании M Montopoli и др. [80], последовало несколько комментариев на проведённую работу [17, 23, 56, 89]. Так, M. Koskinen и др. (2020) включили 352 пациента с РПЖ, 134 из которых принимали агонисты или антагонисты ГнРГ, нестероидные антиандрогены или имели в анамнезе орхэктомию. В ходе анализа было показано, что частота инфицирования SARS-Cov-2 и тяжесть течения COVID-19 не ассоциированы с приёмом АДТ [56], что опровергало полученные ранее данные. Более высокий процент заражения SARS-Cov-2 среди пациентов, принимающих АДТ (отдельно или в комбинации с химиотерапевтическими препаратами или антиандрогенами) был получен в работе O Caffo и др. (2020). Среди 1949 больных метастатическим РПЖ, принимающих описанную АДТ, у 1,8% пациентов диагностирован COVID-19, что более чем в 20 раз превышало частоту заболеваемости, полученную в работе M Montopoli и др. (2020). Частота летальных исходов в группе пациентов младше 70 лет, принимающих АДТ, составила 25%, что значительно превышало данный показатель среди заболевших итальянцев (менее 13%) данной возрастной категории. Летальность в возрастной группе старше 70 лет среди принимающих АДТ мужчин была сопоставима мужчин с аналогичным показателем общей популяции итальянцев [23]. Полученные данные указывали на неблагоприятную функцию АДТ в отношении исхода COVID-19, однако в связи с отсутствием необходимой контрольной группы (пациенты с РПЖ без АДТ), а также различным влиянием применяемой АДТ на концентрацию андрогенов, было необходимо дальнейшее изучение данного вопроса.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Нестерова Ольга Юрьевна, 2023 год

Список используемой литературы

1. Ибишев Х.С. Показатели тестостерона в сыворотке крови и гемодинамики тестикул до и после инфицирования sars-cov-2 (пилотное исследование) / Ибишев Х.С., Мамедов Э.А., Гусова З.Р., Паленный А.И., Прокоп Я.О. // Урология. - 2021. - № 5. - C. 5-9.

2. Бараш Ю.А. Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона при патологии эндометрия / Бараш Ю.А., Максимов С.Я., Берштейн Л.М., Данилова М.А., Гершфельд Э.Д. // Журнал акушерства и женских болезней. - 2008. - T. 57. -№ 4. - C. 64-72

3. Бутурова С.А. Висцеральное ожирение - ключевое звено метаболического синдрома / Бутурова С.А., Дзгоева Ф.Х. // Ожирение и метаболизм. - 2004. -№ 1. - C. 10-16.

4. Мареев В.Ю. / Пульс-Терапия стероидными гормонами больных с Коронавирусной пневмонией (COVID-19), системным воспалением и риском венозных тромбозов и тромбоэмболий (исследование ПУТНИК) / Мареев В.Ю., Орлова Я.А., Павликова Е.П., Мацкеплишвили С.Т., Краснова Т.Н., Малахов П.С., Самоходская Л.М., Мершина Е.А., Синицин В.Е., Мареев Ю.В., Калинкин А.Л., Беграмбекова Ю.Л., Камалов А.А. // Кардиология. - 2020. - T. 60. - № 6. - C. 15-29.

5. Мареев В.Ю. Как оценивать результаты лечения больных с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19)? Шкала Оценки Клинического Состояния (ШОКС-КОВИД) / Мареев В.Ю., Беграмбекова Ю.Л., Мареев Ю.В. // Кардиология. - 2020. - T. 60. - № 11. - C. 35-41.

6. Маркова А.С. Андрогендепривационная терапия антагонистами ЛГРГ при раке предстательной железы: лучший контроль над заболеванием при меньшем риске побочных эффектов. Результаты анализа 6 сравнительных рандомизированных исследований III фазы дегареликса и агонистой ЛГРГ / Маркова А.С., Матвеев В.Б. // Онкоурология. - 2014. - № 1. - C. 76-81.

7. Мишугин С.В. Эволюция изучения и клинического применения

антиандрогенов / Мишугин С.В., Гринкевич А.А., Русаков И.Г. // Медицинский совет. - 2016. - № 10. - C. 34-37.

8. Роживанов Р.В. Влияние андрогенного статуса и антиандрогенной терапии на течение COVID-19 у мужчин / Роживанов Р.В., Андреева Е.Н., Мельниченко Г.А., Мокрышева Н.Г. // Проблемы эндокринологии. - 2020. - T. 66. - № 4. - C. 77-81.

9. Adamowicz J. May patients receiving 5-alpha-reductase inhibitors be in higher risk of COVID-19 complications? / Adamowicz J., Juszczak K., Drewa T. // Medical hypotheses. - 2020. - Vol. 140. - P. 109751.

10. Adsuara Cadegiani F. Proxalutamide Improves Inflammatory, Immunologic, and Thrombogenic Markers in Mild-to-Moderate COVID-19 Males and Females: an Exploratory Analysis of a Randomized, Double-Blinded, Placebo-Controlled Trial Early Antiandrogen Therapy (EAT) with Proxalutamid / Adsuara Cadegiani F., Goren A., Wambier C.G., Zimerman R.A. // medRxiv. - 2021. - P. 2021.07.24.21261047.

11. Aliberti L. Investigation of COVID-19 infection in subjects with Klinefelter syndrome / Aliberti L., Gagliardi I., Lupo S., Verrienti M., Bondanelli M., Zatelli M.C., Ambrosio M.R. // Journal of endocrinological investigation. - 2022. - Vol. 45. - № 5. - P. 1065-1069.

12. Althobaiti Y.S. Potential Association between the Use of Anabolic Steroids and COVID-19 Infection / Althobaiti Y.S., Alzahrani M.S., Alhumayani S.M., Assiry S.A., Aljuaid H.F., Algarni M.A. // Healthcare (Basel, Switzerland). - 2022. - Vol. 10. - № 2. - P. 196.

13. Apaydin T. The association of free testosterone levels with coronavirus disease 2019 / Apaydin T, Sahin B, Dashdamirova S, Dincer Yazan C, Elbasan O, Ilgin C, Bilgin H, Cam HK, Bahramzada G, Kucuk A, Haklar G, Iliksu Gozu H. // Andrology. - 2022. - Vol. 10. - № 6. - P. 1038-1046.

14. Baillargeon J. Association of testosterone therapy with disease progression in older males with COVID-19 / Baillargeon J., Kuo Y.F., Westra J., Lopez D.S., Urban R.J., Williams S.B., Raji M.A. // Andrology. - 2022. - Vol. 10 - № 6. - P.

1057-1066.

15. Barbosa L.P. Relationship between inflammatory biomarkers and testosterone levels in male master athletes and non-athletes / Barbosa L.P., da Silva Aguiar S., Santos P.A., Dos Santos Rosa T., Maciel L.A., de Deus L.A., Neves R.V.P., de Araujo Leite P.L., Gutierrez S.D., Sousa C.V., Korhonen M.T., Degens H., Simoes H.G. // Experimental gerontology. - 2021. - Vol. 151. - P. 111407.

16. Beltrame A. Association Between Sex Hormone Levels and Clinical Outcomes in Patients With COVID-19 Admitted to Hospital: An Observational, Retrospective, Cohort Study / Beltrame A., Salguero P., Rossi E., Conesa A., Moro L., Bettini L.R., Rizzi E., D'Angio M., Deiana M., Piubelli C., Rebora P., Duranti S., Bonfanti P., Capua I., Tarazona S., Valsecchi M.G. // Frontiers in immunology. - 2022. - Vol. 13. - P. 834851.

17. Bennani N.N. Androgen deprivation therapy may constitute a more effective COVID-19 prophylactic than therapeutic strategy / Bennani N.N., Bennani-Baiti I.M. // Annals of Oncology. - 2020. - Vol. 31. -№ 11. - P.1585-1586.

18. Bhasin S. Testosterone Therapy in Men With Hypogonadism: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline / Bhasin S., Brito J.P., Cunningham G.R., Hayes F.J., Hodis H.N., Matsumoto A.M., Snyder P.J., Swerdloff R.S., Wu F.C., Yialamas M.A. // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. - 2018. - Vol. 103. - № 5. - P. 1715-1744.

19. Cadegiani F. Potential risk for developing severe COVID-19 disease among anabolic steroid users / Cadegiani F., Lin E.M., Goren A., Wambier C.G. // BMJ case reports. - 2021. - Vol. 14. - № 2. - P. e241572

20. Cadegiani F.A. 5-Alpha-Reductase Inhibitors Reduce Remission Time of COVID-19: Results From a Randomized Double Blind Placebo Controlled Interventional Trial in 130 SARS-CoV-2 Positive Men / Cadegiani F.A., McCoy J., Wambier C.G., Goren A. // medRxiv. - 2020.

21. Cadegiani F.A. Early Antiandrogen Therapy With Dutasteride Reduces Viral Shedding, Inflammatory Responses, and Time-to-Remission in Males With COVID-19: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Interventional Trial

(EAT-DUTA AndroCoV Trial - Biochemical) / Cadegiani F.A., McCoy J., Gustavo Wambier C., Goren A. // Cureus. - 2021. - Vol. 13. - № 2. - P. e13047.

22. Cadegiani F.A. Proxalutamide (GT0918) Reduces the Rate of Hospitalization in mild-to-moderate COVID-19 Female Patients: A Randomized Double-Blinded Placebo-Controlled Two-Arm Parallel Trial / Cadegiani F.A., Zimerman R.A., Nascimento Fonseca D., Nascimento Correia M., McCoy J., Wambier C.G., Goren A. // medRxiv. - 2021.

23. Caffo O. On the relationship between androgen-deprivation therapy for prostate cancer and risk of infection by SARS-CoV-2 / Caffo O., Zagonel V., Baldessari C., Berruti A., Bortolus R., Buti S., Ceresoli G.L., Donini M., Ermacora P., Fornarini G., Fratino L., Masini C., Massari F., Mosca A., Mucciarini C., Procopio G., Tucci M., Verri E., Zucali P., Buttigliero C. // Annals of Oncology. - 2020. - Vol. 31. -№ 10. - P. 1415-1416

24. Camici M. Role of testosterone in SARS-CoV-2 infection: A key pathogenic factor and a biomarker for severe pneumonia / Camici M., Zuppi P., Lorenzini P., Scarnecchia L., Pinnetti C., Cicalini S., Nicastri E., Petrosillo N., Palmieri F., D'Offizi G., Marchioni L., Gagliardini R., Baldelli R., Schinina V., Pianura E., Di Stefano F., Curcio S., Ciavarella L., Ippolito G., Girardi E., Vaia F., Antinori A. // International journal of infectious diseases. - 2021. - Vol. 108. - P. 244-251.

25. Caminiti G. Effect of long-acting testosterone treatment on functional exercise capacity, skeletal muscle performance, insulin resistance, and baroreflex sensitivity in elderly patients with chronic heart failure a double-blind, placebo-controlled, randomized study / Caminiti G., Volterrani M., Iellamo F., Marazzi G., Massaro R., Miceli M., Mammi C., Piepoli M., Fini M., Rosano G.M. // Journal of the American College of Cardiology. - 2009. - Vol. 54. - № 10. - P. 919-927.

26. Qayan S. Effect of serum total testosterone and its relationship with other laboratory parameters on the prognosis of coronavirus disease 2019 (COVID-19) in SARS-CoV-2 infected male patients: a cohort study / Qayan S., Uguz M., Saylam B., Akbay E. // The aging male : the official journal of the International Society for the Study of the Aging Male. - 2020. - Vol. 23. - № 5. - P. 1493-1503.

27. Cinislioglu A.E. The relationship of serum testosterone levels with the clinical course and prognosis of COVID-19 disease in male patients: A prospective study / Cinislioglu A.E., Cinislioglu N., Demirdogen S.O., Sam E., Akkas F., Altay M.S., Utlu M., Sen I.A., Yildirim F., Kartal S., Aydin H.R., Karabulut I., Ozbey I. // Andrology. - 2022. - Vol. 10. - № 1. - P. 24-33.

28. Coelingh Bennink H.J.T. Treatment of Serious COVID-19 with Testosterone Suppression and High-dose Estrogen Therapy / Coelingh Bennink H.J.T., Foidart J.-M., Debruyne F.M.J. // European Urology. - 2021. - Vol. 80. - №№ 4. - P. 523-525.

29. Cole A.P. Impact of testosterone replacement therapy on thromboembolism, heart disease and obstructive sleep apnoea in men / Cole A.P., Hanske J., Jiang W., Kwon N.K., Lipsitz S.R., Kathrins M., Learn P.A., Sun M., Haider A.H., Basaria S., Trinh Q.D. // BJU international. - 2018. - Vol. 121. - № 5. - P. 811-818.

30. Corona G. Hypogonadism as a risk factor for cardiovascular mortality in men: a meta-analytic study / Corona G., Rastrelli G., Monami M., Guay A., Buvat J., Sforza A., Forti G., Mannucci E., Maggi M. // European journal of endocrinology. - 2011. - Vol. 165. - № 5. - P. 687-701.

31. Crowley S.D. Distinct roles for the kidney and systemic tissues in blood pressure regulation by the renin-angiotensin system / Crowley S.D., Gurley S.B., Oliverio M.I., Pazmino A.K., Griffiths R., Flannery P.J., Spurney R.F., Kim H.S., Smithies O., Le T.H., Coffman T.M. // The Journal of clinical investigation. - 2005. - Vol. 115. - № 4. - P. 1092-1099.

32. Dhindsa S. Association of Circulating Sex Hormones With Inflammation and Disease Severity in Patients With COVID-19 / Dhindsa S., Zhang N., McPhaul M.J., Wu Z., Ghoshal A.K., Erlich E.C., Mani K., Randolph G.J., Edwards J.R., Mudd P.A., Diwan A. // JAMA network open. - 2021. - Vol. 4. - № 5. - P. e2111398.

33. Durcan E. TransCOVID: Does Gender-Affirming Hormone Therapy Play a Role in Contracting COVID-19? / Durcan E., Turan S., Bircan B.E., Yaylamaz S., Demirel O., Demir A.N., Sulu C., Kara Z., Sahin S., Taze S.S., Mefkure Ozkaya H.,

Kadioglu P. // Journal of sex & marital therapy. - 2021. - Vol. 48. - № 4. - P. 415426.

34. Durrani F. Gonadal hormones and oxidative stress interaction differentially affects survival of male and female mice after lung Klebsiella pneumoniae infection / Durrani F., Phelps D.S., Weisz J., Silveyra P., Hu.S., Mikerov A.N., Floros J. // Experimental lung research. - 2012. - Vol. 38. - № 4. - P. 165-172.

35. Ebner B. The COVID-19 pandemic - what have urologists learned? / Ebner B., Volz Y., Mumm J.N., Stief C.G., Magistro G. // Nature reviews. Urology. - 2022. -Vol. 19. - № 6. - P. 344-356.

36. Enikeev D. Prospective two-arm study of the testicular function in patients with COVID-19 / Enikeev D., Taratkin M., Morozov A., Petov V., Korolev D., Shpikina A., Spivak L., Kharlamova S., Shchedrina I., Mestnikov O., Fiev D., Ganzha T., Geladze M., Mambetova A., Kogan E., Zharkov N., Demyashkin G., Shariat S.F., Glybochko P. // Andrology. - 2022. - Vol. 10. - № 6. - P. 1047-1056.

37. Gedeborg R. Androgen deprivation therapy and excess mortality in men with prostate cancer during the initial phase of the COVID-19 pandemic / Gedeborg R., Styrke J., Loeb S., Garmo H., Stattin P. // PloS one. - 2021. - Vol. 16. - № 10. - P. e0255966.

38. Gheiler E.L. Current concepts in androgen deprivation therapy--is there a "best" endocrine treatment? / Gheiler E.L., Tiguert R. // World journal of urology. - 2000. - Vol. 18. - № 3. - P. 190-193.

39. Giri M. Comparison of clinical manifestations, pre-existing comorbidities, complications and treatment modalities in severe and non-severe COVID-19 patients: A systemic review and meta-analysis / Giri M., Puri A., Wang T., Guo S. // Science progress. - 2021. - Vol. 104. - № 1. - P. 368504211000906.

40. Goren A. A preliminary observation: Male pattern hair loss among hospitalized COVID-19 patients in Spain - A potential clue to the role of androgens in COVID-19 severity / Goren A., Vano-Galvan S., Wambier C.G., McCoy J., Gomez-Zubiaur A., Moreno-Arrones O.M., Shapiro J., Sinclair R.D., Gold M.H., Kovacevic M., Mesinkovska N.A., Goldust M., Washenik K. // Journal of Cosmetic Dermatology.

- 2020. - Vol. 19. - № 7. - P. 1545-1547

41. Gornstein R.A. Androgens modulate interleukin-6 production by gingival fibroblasts in vitro / Gornstein R.A., Lapp C.A., Bustos-Valdes S.M., Zamorano P. // Journal of periodontology. - 1999. - Vol. 70. - № 6. - P. 604-609.

42. Guan W.J. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China / Guan W.J., Ni Z.Y., Hu Y., Liang W.H., Ou C.Q., He J.X., Liu L., Shan H., Lei C.L., Hui D.S.C., Du B., Li L.J., Zeng G., Yuen K.Y., Chen R.C., Tang C.L., Wang T., Chen P.Y., Xiang J., Li S.Y., Wang J.L., Liang Z.J., Peng Y.X., Wei L., Liu Y., Hu Y.H., Peng P., Wang J.M., Liu J.Y., Chen Z., Li G., Zheng Z.J., Qiu S.Q., Luo J., Ye C.J., Zhu S.Y., Zhong N.S. // The New England journal of medicine. - 2020. - Vol. 382.

- № 18. - P. 1708-1720.

43. Gul A. Do SARS-CoV-2 Infection (COVID-19) and the Medications Administered for Its Treatment Impair Testicular Functions? / Gul A., Zengin S., Dundar G., Ozturk M. // Urologia international. - 2021. - Vol. 105. - № 11-12. -P. 944-948.

44. Hamdi S. COVID-19 and andrology: Recommendations of the French-speaking society of andrology (Société d'Andrologie de langue Française SALF) / Hamdi S., Bendayan M., Huyghe E., Soufir J.C., Amar E., El Osta R., Plotton I., Delalande C., Perrin J., Leroy C., Bouker A., Pons H., Lejeune H., Robin G., Boitrelle F. // Basic and clinical andrology. - 2020. - Vol. 30. - P. 10.

45. Hoffmann M. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor / Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S, Schiergens TS, Herrler G, Wu NH, Nitsche A, Müller MA, Drosten C, Pöhlmann S. // Cell. - 2020. - Vol. 181. - № 2.

- P. 271-280.e8.

46. Howell C.R. Associations between cardiometabolic disease severity, social determinants of health (SDoH) and poor COVID-19 outcomes / Howell CR, Zhang L, Yi N, Mehta T, Cherrington AL, Garvey WT. // Obesity (Silver Spring, Md.). -2022. - Vol. 30. - № 7. - P. 1483-1494.

47. Huang Z. Effects of acute SARS-CoV-2 infection on male hormone profile,

ACE2 and TMPRSS2 expression and potential for transmission of SARS-CoV-2 in semen of Asian men / Huang Z., Do D.V., Beh D., Lee C.K., Yan B., Foo R., Tambyah P.A. // F&S science. - 2021. - Vol. 3. - № 1. - P. 29-34.

48. Huffman A.M. SARS-CoV-2 Viral Entry Proteins in Hyperandrogenemic Female Mice: Implications for Women with PCOS and COVID-19 / Huffman A.M., Rezq S., Basnet J., Yanes Cardozo L.L., Romero D.G. // International journal of molecular sciences. - 2021. - Vol. 22. - № 9. - P. 4472.

49. Ilias I. Testosterone, free, bioavailable and total, in patients with COVID-19 / Ilias I., Pratikaki M., Diamantopoulos A., Jahaj E., Mourelatos P., Athanasiou N., Tsipilis S., Zacharis A., Vassiliou A.G., Vassiliadi D.A., Tsagarakis S., Kotanidou A., Dimopoulou I. // Minerva endocrinology. - 2021. - Vol. 47. - № 1. - P. 111116.

50. Infante M. Low testosterone levels and high estradiol to testosterone ratio are associated with hyperinflammatory state and mortality in hospitalized men with COVID-19 / Infante M., Pieri M., Lupisella S., D'Amore L., Bernardini S., Fabbri A., Iannetta M., Andreoni M., Morello M. // European review for medical and pharmacological sciences. - 2021. - Vol. 25. - № 19. - P. 5889-5903.

51. Jiménez-Alcaide E. Influence of androgen deprivation therapy on the severity of COVID-19 in prostate cancer patients / Jiménez-Alcaide E., García-Fuentes C., Hernández V., De la Peña E., Pérez-Fernández E., Castro A., Caballero-Perea B., Guijarro A., Llorente C. // The Prostate. - 2021. - Vol. 81. - № 16. - P. 1349-1354.

52. Kadihasanoglu M. SARS-CoV-2 Pneumonia Affects Male Reproductive Hormone Levels: A Prospective, Cohort Study / Kadihasanoglu M., Aktas S., Yardimci E., Aral H., Kadioglu A. // The journal of sexual medicine. - 2021. - Vol. 18. - № 2. - P. 256-264.

53. Kalidhindi R.S.R. Sex steroids skew ACE2 expression in human airway: a contributing factor to sex differences in COVID-19? / Kalidhindi R.S.R., Borkar N.A., Ambhore N.S., Pabelick C.M., Prakash Y.S., Sathish V. // American journal of physiology. Lung cellular and molecular physiology. - 2020. - Vol. 319. - № 5. - P. L843-L847.

54. Klein E.A. Androgen Deprivation Therapy in Men with Prostate Cancer Does Not Affect Risk of Infection with SARS-CoV-2 / Klein E.A., Li J., Milinovich A., Schold J.D., Sharifi N., Kattan M.W., Jehi L. // The Journal of urology. - 2021. -Vol. 205. - № 2. - P. 441-443.

55. Ko? E. Does COVID-19 Worsen the Semen Parameters? Early Results of a Tertiary Healthcare Center / Ko? E., Keseroglu B.B. // Urologia internationalis. -2021. - Vol. 105. - № 9-10. - P. 743-748.

56. Koskinen M. Androgen deprivation and SARS-CoV-2 in men with prostate cancer / Koskinen M., Carpen O., Honkanen V., Seppanen M.R.J., Miettinen P.J., Tuominen J.A., Raivio T. // Annals of Oncology. - 2020. - Vol. 31. - № 10. - P. 1417-1418.

57. Kroumpouzos G. Effects of 5-alpha reductase inhibitors on lung function: A reason for discontinuation during COVID-19 pandemic? / Kroumpouzos G. // Dermatologic Therapy. - 2020. - Vol. 33. - № 4. - P. e13535

58. Kumar N. SARS-CoV-2 Spike Protein S1-Mediated Endothelial Injury and Pro-Inflammatory State Is Amplified by Dihydrotestosterone and Prevented by Mineralocorticoid Antagonism / Kumar N., Zuo Y., Yalavarthi S., Hunker K.L., Knight J.S., Kanthi Y., Obi A.T., Ganesh S.K. // Viruses. - 2021. - Vol. 13. - № 11. - P. 2209.

59. Kumari K. Investigate the interaction of testosterone/progesterone with ionic liquids on varying the anion to combat COVID-19: Density functional theory calculations and molecular docking approach / Kumari K., Kumar A., Bahadur I., Singh P.// Journal of physical organic chemistry. - 2021. - Vol. 34. - № 12. - P. e4273.

60. Lanser L. Testosterone Deficiency Is a Risk Factor for Severe COVID-19 / Lanser L., Burkert F.R., Thommes L., Egger A., Hoermann G., Kaser S., Pinggera G.M., Anliker M., Griesmacher A., Weiss G., Bellmann-Weiler R. // Frontiers in endocrinology. - 2021. - Vol. 12. - P. 694083.

61. Lazzeri M. Impact of chronic exposure to 5-alpha reductase inhibitors on the risk of hospitalization for COVID-19: a case-control study in male population from two

COVID-19 regional centers of Lombardy, Italy / Lazzeri M., Duga S., Azzolini E., Fasulo V., Buffi N., Saita A., Lughezzani G., Paraboschi E.M., Hurle R., Nobili A., Cecconi M., Guazzoni G., Casale P., Asselta R.; Humanitas COVID-19 Task Force, The Humanitas Gavazzeni COVID-19 Task Force. // Minerva urology and nephrology. - 2022. - Vol. 74. - № 1. - P. 77-84.

62. Lee J. Male balding is a major risk factor for severe COVID-19 / Lee J., Yousaf A., Fang W., Kolodney M.S. // Journal of the American Academy of Dermatology. - 2020. - Vol. 83. - № 5. - P. e353-e354.

63. Lee K.M. A population-level analysis of the protective effects of androgen deprivation therapy against COVID-19 disease incidence and severity / Lee K.M., Heberer K., Gao A., Becker D.J., Loeb S., Makarov D.V., Gulanski B., DuVall S.L., Aslan M., Lee J., Shih M.C., Lynch J.A., Hauger R.L., Rettig M. // medRxiv. - 2021.

64. Li C. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infections by intranasal or testicular inoculation induces testicular damage preventable by vaccination in golden Syrian hamsters / Li C., Ye Z., Zhang A.J.X., Chan J.F.W., Song W., Liu F., Chen Y., Kwan M.Y.W., Lee A.C.Y., Zhao Y., Wong B.H.Y., Yip C.C.Y., Cai J.P., Lung D.C., Sridhar S., Jin D., Chu H., To K.K.W., Yuen K.Y. // Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. - 2022. - Vol. 75. - № 1. - P. e974-e990.

65. Liao X. Novel coronavirus infection during the 2019-2020 epidemic: preparing intensive care units-the experience in Sichuan Province, China / Liao X., Wang B., Kang Y. // Intensive care medicine. - 2020. - Vol. 46. - № 2. - P. 357-360.

66. Lieberman R. Androgen deprivation therapy for prostate cancer chemoprevention: current status and future directions for agent development / Lieberman R. // Urology. - 2001. - Vol. 58. - № 2 Suppl 1. - P. 83-90.

67. Lin B. Prostate-localized and androgen-regulated expression of the membrane-bound serine protease TMPRSS2 / Lin B., Ferguson C., White J.T., Wang S., Vessella R., True L.D., Hood L., Nelson P.S. // Cancer research. - 1999. - Vol. 59. - № 17. - P. 4180-4184.

68. Loschwitz J. Novel inhibitors of the main protease enzyme of SARS-CoV-2

identified via molecular dynamics simulation-guided in vitro assay / Loschwitz J., Jackering A., Keutmann M., Olagunju M., Eberle R.J., Coronado M.A., Olubiyi O.O., Strodel B. // Bioorganic chemistry. - 2021. - Vol. 111. - P. 104862.

69. Lucas J.M. The androgen-regulated protease TMPRSS2 activates a proteolytic cascade involving components of the tumor microenvironment and promotes prostate cancer metastasis / Lucas J.M., Heinlein C., Kim T., Hernandez S.A., Malik M.S., True L.D., Morrissey C., Corey E., Montgomery B., Mostaghel E., Clegg N., Coleman I., Brown C.M., Schneider E.L., Craik C., Simon J.A., Bedalov A., Nelson P.S. // Cancer discovery. - 2014. - Vol. 4. - № 11. - P. 1310-1325.

70. Lyon M. 5a-Reductase Inhibitors Are Associated with Reduced Risk of SARS-CoV-2 Infection: A Matched-Pair, Registry-Based Analysis / Lyon M., Li J., Cullen J., Milinovich A., Kattan M., Jehi L., Sharifi N., Klein E.A. // The Journal of urology.

- 2022. - Vol. 207. - № 1. - P. 183-189.

71. MacDonald S. Letter to the Editor on "COVID-19 Infection in Men on Testosterone Replacement Therapy" / MacDonald S., Wambier C.G. // The Journal of Sexual Medicine. - 2021. - Vol. 18. - № 6. - P. 1141-1142.

72. Marinelli L. Testosterone as a Biomarker of Adverse Clinical Outcomes in SARS-CoV-2 Pneumonia / Marinelli L., Beccuti G., Zavattaro M., Cagnina S., Gesmundo I., Bona C., Lopez C., Scabini S., Canta F., Mornese Pinna S., Lupia T., Di Bisceglie C., Ponzetto F., Settanni F., De Rosa F.G., Ghigo E., Motta G. // Biomedicines. - 2022. - Vol. 10. - № 4. - P. 820.

73. Martins G. Testosterone Therapy and Diaphragm Performance in a Male Patient with COVID-19: A Case Report / Martins G., Verdeal J.C.R., Tostes H., da Silva A.R.O., Tessarollo B., Rocha N.N., Rocco P.R.M., Silva P.L. // Diagnostics (Basel).

- 2022. - Vol. 12. - № 2. - P. 535.

74. McConnell J.D. Finasteride, an inhibitor of 5 alpha-reductase, suppresses prostatic dihydrotestosterone in men with benign prostatic hyperplasia / McConnell J.D., Wilson J.D., George F.W., Geller J., Pappas F., Stoner E. // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. - 1992. - Vol. 74. - № 3. - P. 505-508.

75. McCoy J. 5-alpha-reductase inhibitors are associated with reduced frequency of

COVID-19 symptoms in males with androgenetic alopecia / McCoy J., Cadegiani F.A., Wambier C.G., Herrera S., Vano-Galvan S., Mesinkovska N.A., Ramos P.M., Shapiro J., Sinclair R., Tosti A., Goren A. / Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology. - 2021. - Vol. 35. - № 4. - P. e243-e246.

76. McCoy J. Proxalutamide Reduces the Rate of Hospitalization for COVID-19 Male Outpatients: A Randomized Double-Blinded Placebo-Controlled Trial / McCoy J., Goren A., Cadegiani F.A., Vano-Galvan S., Kovacevic M., Situm M., Shapiro J., Sinclair R., Tosti A., Stanimirovic A., Fonseca D., Dorner E., Onety D.C., Zimerman R.A., Wambier C.G. // Frontiers in Medicine. - 2021. - Vol. 8. - P. 668698.

77. Mendes L.O. Modulation of inflammatory and hormonal parameters in response to testosterone therapy: Effects on the ventral prostate of adult rats / Mendes L.O., Castilho A.C.S., Pinho C.F., Gon?alvez B.F., Razza E.M., Chuffa L.G.A., Anselmo-Franci J.A., Scarano W.R., Martinez F.E. // Cell biology international. - 2018. - Vol. 42. - № 9. - P. 1200-1211.

78. Mohamad N.V. The relationship between circulating testosterone and inflammatory cytokines in men / Mohamad N.V., Wong S.K., Wan Hasan W.N., Jolly J.J., Nur-Farhana M.F., Ima-Nirwana S., Chin K.Y. // The aging male : the official journal of the International Society for the Study of the Aging Male. - 2019. - Vol. 22. - № 2. - P. 129-140.

79. Moin A.S.M. Renin-Angiotensin System overactivation in polycystic ovary syndrome, a risk for SARS-CoV-2 infection? / Moin A.S.M., Sathyapalan T., Atkin S.L., Butler A.E. // Metabolism open. - 2020. - Vol. 7. - P.100052.

80. Montopoli M. Androgen-deprivation therapies for prostate cancer and risk of infection by SARS-CoV-2: a population-based study (N = 4532) / Montopoli M., Zumerle S., Vettor R., Rugge M., Zorzi M., Catapano C.V., Carbone G.M., Cavalli A., Pagano F., Ragazzi E., Prayer-Galetti T., Alimonti A. // Annals of oncology: official journal of the European Society for Medical Oncology. - 2020. - Vol. 31. -№ 8. - P. 1040-1045.

81. Moreno-Perez O. Male pituitary-gonadal axis dysfunction in post-acute COVID-

19 syndrome-Prevalence and associated factors: A Mediterranean case series / Moreno-Perez O., Merino E., Alfayate R., Torregrosa M.E., Andres M., Leon-Ramirez J.M., Boix V., Gil J., Pico A; COVID19-ALC Research group. // Clinical endocrinology. - 2021. - Vol. 96. - № 3. - P. 353-362.

82. Müller Ramos P. Alopecia and grey hair are associated with COVID-19 Severity / Müller Ramos P., Ianhez M., Amante Miot H. // Experimental Dermatology. -2020. - Vol. 29. - № 12. - P. 1250-1252.

83. Navarra A. Coronavirus Disease-19 Infection: Implications on Male Fertility and Reproduction / Navarra A., Albani E., Castellano S., Arruzzolo L., Levi-Setti P.E. // Frontiers in physiology. - 2020. - Vol. 11. - P. 574761.

84. Noriega Esquives B. Symptom burden profiles in men with advanced prostate cancer undergoing androgen deprivation therapy / Noriega Esquives B., Lee T.K., Moreno P.I., Fox R.S., Yanez B., Miller G.E., Estabrook R., Begale M.J., Flury S.C., Perry K., Kundu S.D., Penedo F.J. // Journal of behavioral medicine. - 2022. - Vol. 45. - № 3. - P. 366-377.

85. Okfelik S. COVID-19 pneumonia causes lower testosterone levels / Okfelik S. // Andrologia. - 2021. - Vol. 53. - № 1. - P. e13909.

86. Pagano M.T. Predicting respiratory failure in patients infected by SARS-CoV-2 by admission sex-specific biomarkers / Pagano M.T., Peruzzu D., Busani L., Pierdominici M., Ruggieri A., Antinori A., D'Offizi G., Petrosillo N., Palmieri F., Piselli P., Cicalini S., Notari S., Nicastri E., Agrati C., Ippolito G., Vaia F., Gagliardi M.C., Capobianchi M.R., Ortona E; INMI-ISS COVID-19 team // Biology of sex differences. - 2021. - Vol. 12. - № 1. - P. 63.

87. Parkar M. IL-6 expression by oral fibroblasts is regulated by androgen / Parkar M., Tabona P., Newman H., Olsen I. // Cytokine. - 1998. - Vol. 10. - № 8.

- P. 613-619.

88. Parmar M.S. TMPRSS2: An Equally Important Protease as ACE2 in the Pathogenicity of SARS-CoV-2 Infection / Parmar M.S. // Mayo Clinic proceedings.

- 2021. - Vol. 96. - № 11. - P. 2748-2752.

89. Patel V.G. Does androgen deprivation therapy protect against severe

complications from COVID-19? / Patel V.G., Zhong X., Liaw B., Tremblay D., Tsao C.K., Galsky M.D., Oh W.K. // Annals of Oncology. - 2020. - Vol. 31. - № 10. - P. 1419-1420.

90. Pijls B.G. Demographic risk factors for COVID-19 infection, severity, ICU admission and death: a meta-analysis of 59 studies / Pijls B.G., Jolani S., Atherley A., Derckx R.T., Dijkstra J.I.R., Franssen G.H.L., Hendriks S., Richters A., Venemans-Jellema A., Zalpuri S., Zeegers M.P. // BMJ open. - 2021. - Vol. 11. -№ 1. - P. e044640.

91. Qiu P. Clinical characteristics, laboratory outcome characteristics, comorbidities, and complications of related COVID-19 deceased: a systematic review and meta-analysis / Qiu P., Zhou Y., Wang F., Wang H., Zhang M., Pan X., Zhao Q., Liu J. // Aging clinical and experimental research. - 2020. - Vol. 32. - № 9. - P. 1869-1878.

92. Rambhatla A. COVID-19 Infection in Men on Testosterone Replacement Therapy / Rambhatla A., Bronkema C.J., Corsi N., Keeley J., Sood A., Affas Z., Dabaja A.A., Rogers C.G., Liroff S.A., Abdollah F. // Journal of Sexual Medicine. - 2020. - Vol. 18. - № 1. - P. 215-218.

93. Rastrelli G. Low testosterone levels predict clinical adverse outcomes in SARS-CoV-2 pneumonia patients / Rastrelli G., Di Stasi V., Inglese F., Beccaria M., Garuti M., Di Costanzo D., Spreafico F., Greco G.F., Cervi G., Pecoriello A., Magini A., Todisco T., Cipriani S., Maseroli E., Corona G., Salonia A., Lenzi A., Maggi M., De Donno G., Vignozzi L. // Andrology. - 2021. - Vol. 9. - № 1. - P. 88-98.

94. Reyes-García J. Sex Hormones and Lung Inflammation / Reyes-García J., Montaño L.M., Carbajal-García A., Wang Y.-X. // Advances in experimental medicine and biology. - 2021. - Vol. 1304. - P. 259-321.

95. Rezq S. Cardiac and Renal SARS-CoV-2 Viral Entry Protein Regulation by Androgens and Diet: Implications for Polycystic Ovary Syndrome and COVID-19 / Rezq S., Huffman A.M., Basnet J., Yanes Cardozo L.L., Romero D.G. // International journal of molecular sciences. - 2021. - Vol. 22. - № 18. - P. 9746

96. Royal College of Physicians. National Early Warning Score (NEWS) 2:

Standardising the assessment of acute-illness severity in the NHS / Royal College of Physicians // Updated report of a working party. - London: RCP. - 2017.

97. Ruan Y. No detection of SARS-CoV-2 from urine, expressed prostatic secretions, and semen in 74 recovered COVID-19 male patients: A perspective and urogenital evaluation / Ruan Y., Hu B., Liu Z., Liu K., Jiang H., Li H., Li R., Luan Y., Liu X., Yu G., Xu S., Yuan X., Wang S., Yang W., Ye Z., Liu J., Wang T. // Andrology. - 2021. - Vol. 9. - № 1. - P. 99-106.

98. Salama N. COVID-19 and Male Sexual Functioning: A report of 3 Recovered Cases and Literature Review / Salama N., Blgozah S. // Clinical Medicine Insights: Case Reports. - 2021. - Vol. 14. - P. 11795476211020593.

99. Salciccia S. Interplay between male testosterone levels and the risk for subsequent invasive respiratory assistance among COVID-19 patients at hospital admission / Salciccia S., Del Giudice F., Gentile V., Mastroianni C.M., Pasculli P., Di Lascio G., Ciardi M.R., Sperduti I., Maggi M., De Berardinis E., Eisenberg M.L., Sciarra A. // Endocrine. - 2020. - Vol. 70. - № 2. - P. 206-210.

100. Salciccia S. Modeling the Contribution of Male Testosterone Levels to the Duration of Positive COVID Testing among Hospitalized Male COVID-19 Patients / Salciccia S., Eisenberg M.L., Maggi M., Lai S., Mastroianni C.M., Pasculli P., Ciardi M.R., Canale V., Ferro M., Busetto G.M., De Berardinis E., Ricciuti G.P., Sciarra A., Del Giudice F. // Diagnostics (Basel, Switzerland). - 2021. - Vol. 11. -№ 4. - P. 581.

101. Salonia A. Severely low testosterone in males with COVID-19: A case-control study / Salonia A., Pontillo M., Capogrosso P., Gregori S., Tassara M., Boeri L., Carenzi C., Abbate C., Cignoli D., Ferrara A.M., Cazzaniga W., Rowe I., Ramirez G.A., Tresoldi C., Mushtaq J., Locatelli M., Santoleri L., Castagna A., Zangrillo A., De Cobelli F., Tresoldi M., Landoni G., Rovere-Querini P., Ciceri F., Montorsi F. // Andrology. - 2021. - Vol. 9. - № 4. - P. 1043-1052.

102. Salonia A. Testosterone in males with COVID-19: A 7-month cohort study / Salonia A., Pontillo M., Capogrosso P., Gregori S, Carenzi C., Ferrara A.M., Rowe I., Boeri L., Larcher A., Ramirez G.A., Tresoldi C., Locatelli M., Cavalli G., Dagna

L., Castagna A., Zangrillo A., Tresoldi M., Landoni G., Rovere-Querini P., Ciceri F., Montorsi F. // Andrology. - 2022. - Vol. 10. - № 1. - P. 34-41.

103. Sánchez-García L. Dihydrotestosterone enhances growth and infectivity of Leishmania Mexicana / Sánchez-García L., Wilkins-Rodriguez A., Salaiza-Suazo N., Morales-Montor J., Becker I. // Parasite immunology. - 2018. - Vol. 40. - № 3.

104. Sari Motlagh R. Association between SARS-CoV-2 infection and disease severity among prostate cancer patients on androgen deprivation therapy: a systematic review and meta-analysis / Sari Motlagh R., Abufaraj M., Karakiewicz P.I., RajwaP., Mori K., Mun D.H., Shariat S.F. // World journal of urology. - 2022. - Vol. 40. - № 4. - P. 907-914.

105. Schmidt A.L. Association Between Androgen Deprivation Therapy and Mortality Among Patients With Prostate Cancer and COVID-19 / Schmidt A.L., Tucker M.D., Bakouny Z., Labaki C., Hsu C.Y., Shyr Y., Armstrong A.J., Beer T.M., Bijjula R.R., Bilen M.A., Connell C.F., Dawsey S.J., Faller B., Gao X., Gartrell B.A., Gill D., Gulati S., Halabi S., Hwang C., Joshi M., Khaki A.R., Menon H., Morris M.J., Puc M., Russell K.B., Shah N.J., Sharifi N., Shaya J., Schweizer M.T., Steinharter J., Wulff-Burchfield E.M., Xu W., Zhu J., Mishra S., Grivas P., Rini B.I., Warner J.L., Zhang T., Choueiri T.K., Gupta S., McKay R.R. // JAMA network open. - 2021. - Vol. 4. - № 11. - P. e2134330.

106. Schröder M. The majority of male patients with COVID-19 present low testosterone levels on admission to Intensive Care in Hamburg, Germany: a retrospective cohort study / Schröder, M., Tuku, B., Jarczak, D., Nierhaus A., Bai T., Jacobsen H., Zickler M., Müller Z., Stanelle-Bertram S., Meinhardt A., Aberle J., Kluge S., Gabriel G. // medRxiv. - 2020.

107. Schroeder M. High estradiol and low testosterone levels are associated with critical illness in male but not in female COVID-19 patients: a retrospective cohort study / Schroeder M., Schaumburg B., Mueller Z., Parplys A., Jarczak D., Roedl K., Nierhaus A., de Heer G., Grensemann J., Schneider B., Stoll F., Bai T., Jacobsen H., Zickler M., Stanelle-Bertram S., Klaetschke K., Renné T., Meinhardt A., Aberle J., Hiller J., Peine S., Kreienbrock L., Klingel K., Kluge S., Gabriel G. // Emerging

microbes & infections. - 2021. - Vol. 10. - № 1. - P. 1807-1818.

108. Schurz H. The X chromosome and sex-specific effects in infectious disease susceptibility / Schurz H., Salie M., Tromp G., Hoal E.G., Kinnear C.J., Möller M. // Human genomics. - 2019. - Vol. 13. - № 1. - P. 2.

109. Scroppo F.I. COVID-19 disease in clinical setting: impact on gonadal function, transmission risk, and sperm quality in young males / Scroppo F.I., Costantini E., Zucchi A., Illiano E., Trama F., Brancorsini S., Crocetto F., Gismondo M.R., Deho F., Mercuriali A., Bartoletti R., Gaeta F. // Journal of basic and clinical physiology and pharmacology. - 2021. - Vol. 33. - № 1. - P. 97-102.

110. Song H. Expression of ACE2, the SARS-CoV-2 Receptor, and TMPRSS2 in Prostate Epithelial Cells / Song H., Seddighzadeh B., Cooperberg M.R., Huang F.W. // European Urology. - 2020. - Vol. 78. - № 2. - P. 296-298.

111. Stakisaitis D. SARS-CoV-2 Infection, Sex-Related Differences, and a Possible Personalized Treatment Approach with Valproic Acid: A Review / Stakisaitis D., Kapocius L., Valanciüte A., Balnyte I., Tamosuitis T., Vaitkevicius A., Suziedelis K., Urboniene D., Tatarünas V., Kilimaite E., Gecys D., Lesauskaite V. // Biomedicines. - 2022. - Vol. 10. - № 5. - P. 962.

112. Stelzig K.E. Estrogen regulates the expression of SARS-CoV-2 receptor ACE2 in differentiated airway epithelial cells / Stelzig K.E., Canepa-Escaro F., Schiliro M., Berdnikovs S., Prakash Y.S., Chiarella S.E. // American journal of physiology. Lung cellular and molecular physiology. - 2020. - Vol. 318. - № 6. - P. L1280-L1281.

113. Steward A. Effects of androgens in models of rheumatoid arthritis / Steward A., Bayley D.L. // Agents and actions. - 1992. - Vol. 35. - № 3-4. - P. 268-272.

114. Stolk R.F. The chicken or the egg: low testosterone predisposes for COVID-19 or COVID-19 induces a decrease in testosterone? / Stolk R.F., van Leeuwen H.J., Kox M., van Borren M., de Boer H., Pickkers P. // Critical Care. - 2021. - Vol. 25. - № 1. - P. 237.

115. Stopsack K.H. TMPRSS2 and COVID-19: Serendipity or Opportunity for Intervention? / Stopsack K.H., Mucci L.A., Antonarakis E.S., Nelson P.S., Kantoff

P.W. // Cancer discovery. - 2020. - Vol. 10. - № 6. - P. 779-782.

116. Subramanian A. Increased COVID-19 infections in women with polycystic ovary syndrome: a population-based study / Subramanian A., Anand A., Adderley N.J., Okoth K., Toulis K.A., Gokhale K., Sainsbury C., O'Reilly M.W., Arlt W., Nirantharakumar K. // European journal of endocrinology. - 2021. - Vol. 184. - № 5. - P. 637-645.

117. Swerdloff R.S. Dihydrotestosterone: Biochemistry, Physiology, and Clinical Implications of Elevated Blood Levels / Swerdloff R.S., Dudley R.E., Page S.T., Wang C., Salameh W.A. // Endocrine reviews. - 2017. - Vol. 38. - № 3. - P. 220254.

118. Temiz M.Z. Investigation of SARS-CoV-2 in semen samples and the effects of COVID-19 on male sexual health by using semen analysis and serum male hormone profile: A cross-sectional, pilot study / Temiz M.Z., Dincer M.M., Hacibey I., Yazar R.O., Celik C., Kucuk S.H., Alkurt G., Doganay L., Yuruk E., Muslumanoglu A.Y. // Andrologia. - 2021. - Vol. 53. - № 2. - P. e13912.

119. The Sex, Gender and COVID-19 Project. https://globalhealth5050.org/the-sex-gender-and-covid- 19-proj ect/.

120. Toscano-Guerra E. Recovery of serum testosterone levels is an accurate predictor of survival from COVID-19 in male patients / Toscano-Guerra E., Martínez-Gallo M., Arrese-Muñoz I., Giné A, Díaz-Troyano N., Gabriel-Medina P., Riveiro-Barciela M., Labrador-Horrillo M., Martinez-Valle F., Montalvá A.S., Hernández-González M., Borrell R.P., Rodríguez-Frias F., Ferrer R., Thomson T.M., Paciucci R. // BMC medicine. - 2022. - Vol. 20. - № 1. - P. 129.

121. Tukiainen T. Landscape of X chromosome inactivation across human tissues / Tukiainen T., Villani A.C., Yen A., Rivas M.A., Marshall J.L., Satija R., Aguirre M., Gauthier L., Fleharty M., Kirby A., Cummings B.B., Castel S.E., Karczewski K.J., Aguet F., Byrnes A.; GTEx Consortium; Laboratory, Data Analysis &Coordinating Center (LDACC)—Analysis Working Group; Statistical Methods groups—Analysis Working Group; Enhancing GTEx (eGTEx) groups; NIH Common Fund; NIH/NCI; NIH/NHGRI; NIH/NIMH; NIH/NIDA; Biospecimen

Collection Source Site—NDRI; Biospecimen Collection Source Site—RPCI; Biospecimen Core Resource—VARI; Brain Bank Repository—University of Miami Brain Endowment Bank; Leidos Biomedical—Project Management; ELSI Study; Genome Browser Data Integration &Visualization—EBI; Genome Browser Data Integration &Visualization—UCSC Genomics Institute, University of California Santa Cruz, Lappalainen T, Regev A, Ardlie KG, Hacohen N, MacArthur DG. // Nature. - 2017. - Vol. 550. - № 7675. - P. 244-248.

122. Vahedian-Azimi A. Gender Susceptibility to COVID-19 Mortality: Androgens as the Usual Suspects? / Vahedian-Azimi A., Pourhoseingholi M.A., Saberi M., Behnam B., Sahebkar A. // Advances in experimental medicine and biology. - 2021. - Vol. 1321. - P. 261-264.

123. Vena W. Low testosterone predicts hypoxemic respiratory insufficiency and mortality in patients with COVID-19 disease: another piece in the CO VID puzzle / Vena W., Pizzocaro A., Maida G., Amer M., Voza A., Di Pasquale A., Reggiani F., Ciccarelli M., Fedeli C., Santi D., Lavezzi E., Lania A.G., Mazziotti G.; Humanitas COVID19 Task Force // Journal of endocrinological investigation. - 2022. - Vol. 45. - № 4. - P. 753-762.

124. Vermeulen A. Hormonal effects of a 5 alpha-reductase inhibitor (finasteride) on hormonal levels in normal men and in patients with benign prostatic hyperplasia / Vermeulen A., Giagulli V.A., Schepper P. De, Buntinx A // European urology. -1991. - Vol. 20 Suppl 1. - P. 82-86.

125. Vishvakarma V.K. Interactions between main protease of SARS-CoV-2 and testosterone or progesterone using computational approach / Vishvakarma V.K., Pal S., Singh P., Bahadur I. // Journal of molecular structure. - 2022. - Vol. 1251 -P. 131965.

126. Wambier C.G. Androgenetic alopecia present in the majority of patients hospitalized with COVID-19: The "Gabrin sign" / Wambier C.G., Vaño-Galván S., McCoy J., Gomez-Zubiaur A., Herrera S., Hermosa-Gelbard Á., Moreno-Arrones O.M., Jiménez-Gómez N., González-Cantero A., Fonda-Pascual P., Segurado-Miravalles G., Shapiro J., Pérez-García B., Goren A. // Journal of the American

Academy of Dermatology. - 2020. - Vol. 83. - № 2.- P. 680-682.

127. Wang X. White button mushroom interrupts tissue AR-mediated TMPRSS2 expression and attenuates pro-inflammatory cytokines in C57BL/6 mice / Wang X., Ha D., Yoshitake R., Chen S. // NPJ science of food. - 2021. - Vol. 5. - № 1. - P. 20.

128. Welen K. A Phase 2 Trial of the Effect of Antiandrogen Therapy on COVID-19 Outcome: No Evidence of Benefit, Supported by Epidemiology and In Vitro Data / Welen K., Rosendal E., Gisslen M., Lenman A., Freyhult E., Fonseca-Rodriguez O., Bremell D., Stranne J., Balkhed Ä.Ö., Niward K., Repo J., Robinsson D., Henningsson A.J., Styrke J., Angelin M., Lindquist E., Allard A., Becker M., Rudolfsson S., Buckland R., Carlsson C.T., Bjartell A., Nilsson A.C., Ahlm C., Connolly A.F., Överby A.K., Josefsson A. // European urology. - 2022. - Vol. 81.

- № 3. - P. 285-293.

129. Welen K. COVIDENZA - A prospective, multicenter, randomized PHASE II clinical trial of enzalutamide treatment to decrease the morbidity in patients with Corona virus disease 2019 (COVID-19): a structured summary of a study protocol for a randomised controlled trial / Welen K., Överby A.K., Ahlm C., Freyhult E., Robinsson D., Henningsson A.J., Stranne J., Bremell D., Angelin M., Lindquist E., Buckland R., Carlsson C.T., Pauksens K., Bill-Axelsson A., Akre O., Ryden C., Wagenius M., Bjartell A., Nilsson A.C., Styrke J., Repo J., Balkhed Ä.Ö., Niward K., Gisslen M., Josefsson A. // Trials. - 2021. - Vol. 22. - № 1. - P. 209.

130. Wong K.C.-Y. Uncovering Clinical Risk Factors and Predicting Severe COVID-19 Cases Using UK Biobank Data: Machine Learning Approach / Wong K.C.-Y., Xiang Y., Yin L., So H.-C. // JMIR public health and surveillance.

- 2021. - Vol. 7. - № 9. - P. e29544.

131. World Health Organization Coronavirus disease 2019 (COVID-19). https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019.

132. Xiang Y. Exploring Drugs and Vaccines Associated with Altered Risks and Severity of COVID-19: A UK Biobank Cohort Study of All ATC Level-4 Drug Categories Reveals Repositioning Opportunities / Xiang Y., Wong K.C.-Y., So H.-

C. // Pharmaceutics. - 2021. - Vol. 13. - № 9. - P. 1514.

133. Xu H. Effects of SARS-CoV-2 infection on male sex-related hormones in recovering patients / Xu H., Wang Z., Feng C., Yu W., Chen Y., Zeng X., Liu C. // Andrology. - 2021. - Vol. 9. - № 1. - P. 107-114.

134. Yeap B.B. Higher premorbid serum testosterone predicts COVID-19-related mortality risk in men / Yeap B.B., Marriott R.J., Manning L., Dwivedi G., Hankey G.J., Wu F.C.W., Nicholson J.K., Murray K. // European journal of endocrinology. - 2022. - Vol. 187. - № 1. - P. 159-170.

135. van Zeggeren I.E. Sex steroid hormones are associated with mortality in COVID-19 patients: Level of sex hormones in severe COVID-19 / van Zeggeren I.E., Boelen A., van de Beek D., Heijboer A.C., Vlaar A.P.J., Brouwer M.C.; Amsterdam UMC COVID-19 Biobank. // Medicine. - 2021. - Vol. 100. - № 34. -P. e27072.

136. Zhang J. Bioinformatic and mouse model reveal the potential high vulnerability of Leydig cells on SARS-CoV-2 / Zhang J., Wu Y., Li S., Wang X., Wang R., Wang X. // Annals of translational medicine. - 2021. - Vol. 9. - № 8. - P. 678.

137. Zhang Y.-Z. Effects of testosterone on cytokines and left ventricular remodeling following heart failure / Zhang Y.-Z., Xing X.-W., He B., Wang L.-X. // Cellular physiology and biochemistry: international journal of experimental cellular physiology, biochemistry, and pharmacology. - 2007. - Vol. 20. - № 6. -P. 847-852.

138. Zheng S. Serum level of testosterone predicts disease severity of male COVID-19 patients and is related to T-cell immune modulation by transcriptome analysis / Zheng S., Zou Q., Zhang D., Yu F., Bao J., Lou B., Xie G., Lin S., Wang R., Chen W., Wang Q., Teng Y., Feng B., Shen Y., Chen Y. // Clinica chimica acta; international journal of clinical chemistry. - 2022. - Vol. 524. - P. 132-138.

139. Zhou T. SARS-CoV-2 triggered oxidative stress and abnormal energy metabolism in gut microbiota / Zhou T., Wu J., Zeng Y., Li J., Yan J., Meng W., Han H., Feng F., He J., Zhao S., Zhou P., Wu Y., Yang Y., Han R., Jin W., Li X., Yang Y., Li X. // MedComm. - 2022. - Vol. 3. - № 1. - P. e112.

140. Zurfluh S. Dihydrotestosterone is a predictor for mortality in males with community-acquired pneumonia: results of a 6-year follow-up study / Zurfluh S., Nickler M., Ottiger M., Steuer C., Kutz A., Christ-Crain M., Zimmerli W., Thomann R., Hoess C., Henzen C., Bernasconi L., Huber A., Mueller B., Schuetz P.; proHOSP study group. // Respiratory research. - 2018. - Vol. 19. - № 1. - P. 240.