Длительное применение оральных антикоугулянтов у больных с механическими искусственными клапанами сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат медицинских наук Чиликина, Наталья Вениаминовна

• Чиликина, Наталья Вениаминовна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Чиликина, Наталья Вениаминовна

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Протезирование клапанов сердца. Профилактика тромбоэмболических осложнений оральными антикоагулянтами

1.1.1. Пороки митрального клапана

1.1.1.1. Стеноз митрального клапана

1.1.1.2. Недостаточность митрального клапана

1.1.1.3. Сочетанные митральные пороки

1.1.2. Пороки аортального клапана

1.1.2.1. Стеноз аортального клапана

1.1.2.2. Недостаточность аортального клапана

1.1.3. Пороки трехстворчатого клапана

1.1.4. Фибрилляция предсердий

1.1.5. Влияние сопутствующей патологии на течение и исходы послеоперационного периода

1.1.6. Искусственные клапаны сердца

1.1.7. Оценка степени риска и прогнозирование отдаленных результатов после протезирования клапанов сердца

1.1.8. Особенности системы гемостаза при протезировании клапанов сердца

1.1.9. Осложнения после протезирования клапанов сердца

1.2. Оральные антикоагулянты

1.2.1. Механизм действия оральных антикоагулянтов-антивитаминов К

1.2.2. Клиническое применение варфарина

1.2.3. Эффективность монотерапии варфарина и его комбинации с антиагрегантами у больных с механическими протезами клапанов сердца

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Длительное применение оральных антикоугулянтов у больных с механическими искусственными клапанами сердца»

Актуальность проблемы

Приобретенные пороки сердца имеют большую распространенность, поражают людей разного возраста, что ведет к стойкой потере трудоспособности, представляет собой социальную проблему, которая, несмотря на значительные успехи, достигнутые в диагностике и лечении пороков сердца, сохраняет актуальность и в наши дни.

Клапанные пороки составляют около 25% от числа всех заболеваний сердца и встречаются как в развивающихся странах, где по-прежнему высока заболеваемость ревматизмом, так и в странах Европы и США, где с увеличением продолжительности жизни возрастает удельный вес пороков сердца, связанных с атеросклерозом и дегенеративными изменениями соединительной ткани.

В последние два десятилетия в РФ отмечено изменение этиологической структуры пороков сердца за счет уменьшения доли больных с ревматическим поражением. По данным ВОЗ, ревматизмом во всем мире страдает 1,41% населения, его распространенность составляет 5-10 человек на 1000 населения [38].

Если в начале превалировали ревматические поражения, эндокардит и атеросклероз, то в настоящее время на первое место выходят атеросклеротические и врожденные пороки (в основном двухстворчатый аортальный клапан). Увеличивается число больных с приобретенными пороками сердца, где превалируют атеросклеротические и дегенеративные формы порока, в структуре которых основное место в настоящее время занимают либо стеноз, либо сочетанные формы порока.

Приобретенные пороки часто сочетаются со сложными нарушениями ритма, что не только ухудшает качество жизни больных, но и значительно осложняет течение порока, приводит к быстрой декомпенсации кровообращения.

Выживаемость больных в течение 10 лет при неоперированных многоклапанных пороках составляет 8-15%, эти показатели после протезирования одного клапана составляют 80%, после двухклапанного - до 50-60% [39].

Единственным эффективным способом лечения пороков сердца, является хирургическая их коррекция, включая протезирование клапанов. Число реконструктивных операций на клапанах сердца ежегодно увеличивается, занимая второе место среди всех выполняемых кардиохирургических вмешательств у взрослого населения.

В настоящее время применяются современные, высокотехнологичные низкопрофильные двустворчатые клапаны, одним из которых является клапан «МедИнж» (Россия), применяемый при коррекции различных пороков сердца.

Проблема тромбоэмболических осложнений (ТЭО) у больных после протезирования клапанов сердца, несмотря на улучшение их качества остается достаточно актуальной.

В патогенезе ТЭО у больных с ИКС участвуют два звена системы свертывания крови: активация тромбоцитов и каскада коагуляции, конечным этапом последнего является образование фибрина. Больные с механическими протезами нуждаются в пожизненной терапии оральными антикоагулянтами (OAK).

Умеренные дозы OAK представляют большую безопасность в отношении геморрагических осложнений и рекомендуемый уровень антикоагуляции составляет MHO = 2,5-3,5. Добавление дезагрегантов к терапии OAK у больных после установки механических протезов снижает риск системных тромбоэмболий, но способствует увеличению геморрагических осложнений. Механические протезы в митральной позиции более подвержены тромбозу, чем в аортальной позиции. Степень риска также зависит от типа протеза. Повышение уровня свертываемости крови - показание для его немедленной коррекции с контрольным определением тромбопластинового времени каждые 2 дня.

Основная причина тромбоза - неадекватная антикоагулянтная терапия. Необходимый уровень антикоагуляции зависит как от степени риска тромбоза, так и от других факторов (фибрилляция предсердий, гипертрофия миокарда, дисфункция левого желудочка). Установлено, что чувствительность больных к оральным антикоагулянтам имеет большую вариантность, что обусловлено индивидуальными особенностями больных (функциональное состояние печени и почек, характер питания, метаболизм), а также взаимодействием с OAK с другими лекарственными препаратам, усиливающими или ослабляющими антикоагулянтное действие.

Для каждого больного необходим индивидуальный подбор дозы варфарина для достижения терапевтического уровня гипокоагуляции под контролем международного нормализованного отношения (MHO), представляющего собой математическую коррекцию, стандартизирующую протромбиновое время (ПВ) отдельных тромбопластинов с различной чуствствительностыо МИЧ - Международный индекс чувствительности. Для достижения оптимальной оральной антикоагуляции необходимо начинать гемостазиологический контроль непосредственно после замены клапана.

Таким образом, проблема профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с механическими искусственными клапанами сердца является актуальной для современной медицины.

Однако остаются нерешенными следующие вопросы: диапазон разброса доз и значений MHO при длительном применении варфарина у больных с механическими искусственными клапанами сердца, частота возникновения бессимптомного повышения MHO, угрожающего тромбо-геморрагическими осложнениями, влияние возраста и длительности приема варфарина на уровни MHO.

Цель исследования: оптимизация длительной антикоагулянтной терапии варфарином у больных после протезирования клапанов сердца с учетом возраста и ведущих факторов риска тромбоэмболических и геморрагических осложнений.

Задачи исследования

1. Оценить клинические исходы у больных с механическими искусственными клапанами сердца, частоту возникновения осложнений варфарина при длительном его приеме.

2. Исследовать систему гемостаза у больных с механическими искусственными клапанами сердца в отдаленные сроки после протезирования.

3. Оценить сроки достижения оптимального уровня гипокоагуляции у больных с механическими искусственными клапанами сердца в зависимости от возраста и особенностей комбинированной терапии (варфарин и кардиомагнил).

4. Изучить частоту и особенности бессимптомного повышения MHO в условиях подобранной дозы варфарина у больных с механическими искусственными клапанами сердца.

5. Уточнить предикторы неблагоприятного течения заболевания и низкого уровня качества жизни больных с механическими искусственными клапанами сердца в отдаленном послеоперационном периоде.

6. Оценить качество жизни пациентов с механическими искусственными клапанами сердца на фоне длительной терапии варфарином.

Научная новизна работы. Впервые уточнена частота бессимптомного повышения MHO, подтверждающая необходимость ежемесячного его контроля в течение 5-летнего периода наблюдения. Впервые проведен статистический анализ частоты и особенностей возникновения геморрагических и тромбоэмболических осложнений в 5-летний период наблюдения. Показано, что при использовании непрямых антикоагулянтов необходим подбор индивидуальной дозы, обеспечивающей профилактику тромбоза с минимальным риском кровотечения, с учетом базовой терапии основного заболевания и ведущих факторов риска геморрагических осложнений. Последнее связано со значительной вариабельностью чувствительности больных к препарату, которая может быть обусловлена функциональным состоянием печени, почек, щитовидной железы, характером питания. Уточнены сроки выведения больного на оптимальные уровни MHO в зависимости от возраста и применяемой терапии (варфарин или варфарин и кардиомагнил). Показано положительное влияние оральных антикоагулянтов у больных с механическими искусственными клапанами сердца на уровень социальной и профессиональной адаптации больных.

Практическая значимость работы. У больных с механическими искусственными клапанами сердца уточнены факторы риска развития кровотечений в отдаленном послеоперационном периоде. Уточнено влияние возраста для подбора доз варфарина, обеспечивающих оптимальный уровень MHO.

Определены особенности коррекции антикоагулянтной терапии при бессимптомном повышении МНО>3,5 у больных с механическими искусственными клапанами сердца. Подтверждена необходимость ежемесячного контроля MHO для своевременного выявления возможного его бессимптомного повышения.

Показана необходимость регулярного гемостазиологического контроля у больных с механическими искусственными клапанами сердца с целью коррекции антикоагулянтной терапии и определения показаний к назначению дезагрегантов.

Внедрение результатов исследования в практику. Материалы диссертации используются в клинической практике в терапевтическом и кардиологическом отделениях ГКБ № 52 г. Москвы, а также в учебно-педагогическом процессе на курсах усовершенствования врачей на кафедре терапии № 1 ФПДО МГМСУ.

Основные положения, выносимые на защиту. 1. Индивидуализация терапии OAK позволяет выбирать наиболее эффективную и безопасную тактику лечения больных с искусственными клапанами сердца, а по показателям MHO и суммарной недельной дозы варфарина достичь оптимального соотношения между риском развития тромбоза и кровотечения.

2. Ежемесячный контроль MHO с коррекцией дозы варфарина приводит к минимальному риску развития геморрагических осложнений. Частота всех геморрагических осложнений составила 16,5%, в том числе 2,06% массивных кровотечений, преимущественно в первые месяцы приема варфарина, в период подбора оптимального уровня гипокоагуляции.

3. У 87% пациентов отмечен терапевтический уровень MHO, а у 13% пациентов существенные его колебания при неизменной дозе варфарина, что требует регулярного ежемесячного контроля MHO. У 12,4% пациентов отмечается бессимптомное повышение MHO >4,0.

Личное участие автора. Автором самостоятельно был проведен подбор пациентов, соответствующих критериям включения / невключения, клиническое обследование, наблюдение и ведение медицинской документации. Из специальных методик автором проводились электрокардиография (ЭКГ), эхокардиография (ЭхоКГ).

Проведена систематизация полученных клинико-инструментальных показателей и их статистическая обработка, обобщение материала, подготовка выводов и рекомендаций.

Апробация диссертации. Основные положения работы доложены и обсуждены на международном конгрессе «Тромбоз, гемостаз, патология сосудов» (Санкт-Петербург, 2004), на 14 симпозиуме Дунайской лиги по борьбе с тромбозами и нарушениями гемостаза: «Оральные антикоагулянты в клинической практике» (Санкт-Петербург, 2004) и на Всероссийской конференции с международным участием «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром, современные подходы к диагностике и лечению» (Москва, 2008). Основные положения диссертации доложены на совместной конференции кафедр терапии № 1 ФПДО МГМСУ, госпитальной терапии № 1 лечебного факультета МГМСУ и врачей ГКБ № 52 г. Москвы 30 октября 2009 года.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, в том числе 1 работа в журнале, рекомендованном ВАК Минобрнауки России.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 137 страницах и состоит из введения, литературного обзора, 5 глав, в том числе обсуждения полученных результатов, клинических примеров, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы, включающего 57 отечественных и 117 иностранных источников. Работа проиллюстрирована 23 таблицами и 8 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Чиликина, Наталья Вениаминовна

ВЫВОДЫ

1. Варфарин является эффективным оральным антикоагулянтом для длительной профилактики ТЭО у больных с механическими искусственными клапанами сердца, но для достижения терапевтического уровня гипокоагуляции требуется тщательный контроль MHO (не реже 1 раз в месяц), что обеспечивает оптимальный уровень гипокоагуляции и приводит к минимальному риску геморрагических осложнений. Основными осложнениями отдаленного периода являлись ТЭ в 10,3% случаев и малые кровотечения (12,3% пациентов). На первом году лечения варфарином развитие малых геморрагий составило 10,3%, на 3-ем 1,03%, на 4- ом 1,03%, на 5-ом 0%.

2. Для снижения риска тромбоэмболических осложнений у больных после установки механических искусственных клапанов сердца показано систематическое проведение комплексной оценки системы гемостаза с целью регулярной коррекции антикоагулянтной терапии и определения показаний к назначению дезагрегантов. У 60 пациентов отмечались признаки тромбинемии- РФМК>4,0 мг/%.

3. Стартовая доза варфарина зависит от возраста, протезированного клапана, необходимости комбинации его с дезагрегантами. У пациентов до 65 лет достижение оптимальной гипокоагуляции ( MHO 2,5-3,0 ) наблюдалось на 7 -14 день, старше 65 лет — на 14 - 21 день от начала терапии варфарином.- При применении варфарина достижение оптимальной гипокоагуляции наблюдалось на 7-14 день, а при сочетании варфарина с кардиомагнилом на 14 день от начала терапии.

4. У 12(12,4%) больных отмечалось бессимптомное повышение МНО>4,0. (погрешности в диете, неспецифические противовоспалительные препараты). По результатам однофакторного анализа выявлены предикторы геморрагических осложнений: МНО>4,0, прием трех и более лекарств базовой терапии одновременно. Нестабильность антикоагуляции у больных с высоким риском геморрагий является фактором риска кровотечений.

5. Предикторами неблагоприятного течения заболевания и низкого уровня качества жизни больных с искусственными клапанами сердца являются: женский пол, выполнение операций в возрасте старше 40 лет, митральное и двуклапанное митрально-аортальное протезирование, НКПБ - III стадии и III -IV ФК хронической сердечной недостаточности до операции, наличие артериальной гипертонии, мерцательной аритмии, увеличение полости ЛП > 5,0 см.

6. Длительный прием варфарина у больных с механическими искусственными клапанами сердца улучшает их эмоциональный статус, снижая тревожность, улучшая показатели качества жизни. Анализ качества жизни показал, что у пациентов с ИКС на фоне длительного приема варфарина в составе комплексной терапии наблюдается достоверное увеличение таких показателей, как ролевое и социальное функционирование, эмоциональное состояние и психическое здоровье.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных с искусственными клапанами сердца, принимающих варфарин, необходимо определять и учитывать факторы, повышающие риск кровотечений: (возраст старше 75 лет, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, наличие в анамнезе ЖКК, анемия, почечная и печеночная недостаточность, тромбоцитопения, врожденные дефекты системы гемостаза, злокачественные опухоли, хроническая алкогольная интоксикация, совместно принимаемые медикаменты (аспирин более 300 мг/сут., гепарин, ингибиторы тромбоцитарных рецепторов, НПВС, амиодарон, L-тироксин и др.), использование женщинами гормональной контрацепции и заместительной терапии), применяя при необходимости дополнительные методы диагностики. В связи с вариабельностью реакции организма на варфарин необходимо учитывать возраст, дозу, функциональное состояние печени и почек, сопутствующую терапию, а также необходимость комбинации с дезагрегантами.

2. У больных с механическими искусственными клапанами сердца при бессимптомном повышении MHO > 4,0 показано проведение контроля MHO чаще, чем 1 раз в месяц. При бессимптомном повышении МНО>3,5 требуется коррекция антикоагулянтной терапии (отмены или немедленной коррекции дозы варфарина). Необходимо сокращать дозу варфарина не более чем на 20%.

3. У больных с высоким риском тромбоэмболических осложнений рекомендовано проводить целенаправленное обследование с целью выявления нарушений в системе гемостаза.

4. У больных после протезирования митрального клапана рекомендуемая средняя доза варфарина составляет 6,3 ± 0,3 мг в сутки (MHO 3,0 ± 0,03); варфарин (5,0 ± 0,3 мг в сутки) и кардиомагнил 75 мг в сутки (MHO 2,52 ± 0,02). У больных после протезирования аортального клапана рекомендуемая средняя доза варфарина составляет 5,9 ± 0,3 мг в сутки (MHO 2,86 ± 0,03); варфарин (4,75 ± 0,3 мг в сутки) и кардиомагнил (75 мг в сутки)

MHO 2,37 + 0,04). У больных после протезирования митрально - аортального клапанов - 6,1 ± 0,3 мг в сутки (MHO 2,8 ± 0,024).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Чиликина, Наталья Вениаминовна, 2010 год

1. Арутюнов Г.П. Современные подходы к профилактике тромбозов у больных с ХСН. //Сердечная недостаточность. 2004. -Т.5,№2. С. 96-98.

2. Балуда В.П. Метод, рек. Условия регуляции и нормализации гемостаза. Актуал. пробл. гемостазиологии. -М. 1985. С. 14-26.

3. Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов И.И., Тлепщуков И.К. Физиология системы гемостаза. Москва. 1995. С. 15-24.

4. Балуда В.П., Балуда М.В. Низкомолекулярные гепарины эффективный путь профилактики тромбозов. //Российский кардиологический журнал. 1997. -№1. С.61-64.

5. Балуда В.П., Балуда М.В., Гольдберг А.П., Салманов П.Л., S.W. te Cate Претромботическое состояние. Тромбоз и его профилактика. М.-Амстердам: ООО «Зеркало». -М. 1999. С. 297.

6. Баркаган З.С., Момот А.П.,Тараненко И.А., Шойхет Я.Н. Основы пролонгированной профилактики и терапии тромбоэмболий антикоагулянтами непрямого действия. -М.: «Ныодиамед». 2003. С. 5-38.

7. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и конторлируемая терапия нарушений гемостаза. -М.: «Ньюдиамед-АО». 2001. С. 185.

8. Баркаган З.С. Учение о тромбофилиях на современном этапе. Консилиум. 2000. С. 61-65.

9. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Эндотелиальная дисфункция при сердечной недостаточности: возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. //Кардиология. 2001. -№5. С. 100-104.

10. Боровиков В.П., Боровиков И.П. STATISTICA- Статистический анализ и обработка данных в среде Windows. -М.: Информационно-издательский дом «Филин», 1997.

11. Бокарев И.Н., Козлова Т.В. Принципы рациональной терапии оральными антикоагулянтами. //Тромбоз, гемостаз и реология. -№4(4). 2000. С. 16-22.

12. Бокарев И.Н. Атеросклероз — проблема современности. //Тромбоз, гемостаз и реология. 2000. -№1. С. 6-7.

13. Вавилова Т.И., Кадинская М.И. Контроль качества лабораторных коагулогических исследований путь к объективной оценке состояния системы гемостаза. Лабораторные аспекты диагностики нарушений гемостаза. С-Пб. 1998. С. 69-75.

14. Герасимова О.Б., Калев О.Ф. Динамика основных эхокардиографических показателей в отдаленные сроки после протезирования клапанов у больных ревматическими пороками сердца. //Актуальные проблемы практической медицины. -Челябинск. 2001. С. 24-25.

15. Гордеев Н.А., Седов В.М., Вавилова Т.В.,Кадинская М.И., Ткаченко О.Б. Тромбозы, кровоточивость и болезни сосудов. //Кардиология. 2004. -№4. С. 41-44.

16. Добровольский А.Б., Косырев А.Б. Протромбиновый тест. Методика выполнения и клиническое значение. Ассоциация медицинской лабораторной диагностики. //Информационный бюллетень. 1995. -№2. С. 34-38.

17. Добровольский А.Б. Коагулогические факторы риска сердечнососудистых заболеваний. //Клин.лаборат.диагностика. 1999. -№10. С. 38-39.

18. Долгов В.В., Щетникович К.А., Добровольский А.Б. Метод, рек. Лабораторный контроль терапии непрямыми антикоагулянтами с использованием MHO. -М. 2003. 43с.

19. Исаков С.В., Немченко Е.В., Курапеев И.С., Павлыш Е.Ф. Хирургическое лечение митральных пороков у пациентов с большим размером левого желудочка. //Бюллетень НЦССХ им. Бакулева РАМН "Сердечно-сосудистые заболевания". 2004. -Т.5, №11. С.ЗО.

20. Использование опросника «ВОЗ КЖ-100» для изучения качества жизни больных приобретенными пороками сердца с протезированными клапанами в отдельном периоде после операции. //Актуальные проблемы практической медицины. -Челябинск. 2001. С. 27-31.

21. Кабеева Е.В., Бокарев И.Н. Оральные антикоагулянты-антивитамины К. Более полувека в медицине. /ММА им. И.М.Сеченова. -М. 2000.

22. Кириченко А.И. Метод, рек. Принципы лечения и профилактики венозного тромбоза. Профилактика и лечение тромботических состояний в клинической практике. -М. 2002. С. 5-6.

23. Кириченко И., Матюшенко А.А., Андрияшкин В.В., Чуриков Д.А. Тромбоэмболия легочной артерии: диагностика, лечение и профилактика.-//Consilium medicurn. 2001. -Т.3,№6. С. 224-228.

24. Кушелевский Б.П. Очерки по антикоагулянтной терапии. -М.: Медгиз. 1958. С. 170.

25. Лакин К.М. Исследование действия варфарина на свертывание крови. //Фармакология и токсикол. 1964. -№5. С. 575.

26. Лечение оральными антикоагулянтами. Новое в изучении патогенеза, диагностике, профилактике и лечении патологии гемостаза. Тромбы, кровоточивость и болезни сосудов. Проект рекомендаций. //YII Национальная конференция. 2002. -№1. Приложение 1. С. 5-21.

27. Кудряшова Б.А. Лечение оральными антикоагулянтами. //Всероссийская ассоциация по изучению тромбозов, геморрагий и патологии сосудов имени. А.А.Шмидта. -Москва. 2002.

28. Лукомский П.Е., Лакин К.М., Кузьмина П.В., Люсов В.А. Клинико-экспериментальное изучение антикоагулянта варфарина. //Кардиология. 1966. -№6. С. 4,7.

29. Люсов В.А., Белоусов Ю.Б., Бокарев И.Н. Лечение тромбозов и геморрагий в клинике внутренних болезней. -М.: Медицина. 1976. 192с.

30. Люсов В.А., Нечипоренко С.Е. Современные тенденции в антитромбоцитарной терапии. //Российский кардиологический журнал. 1999. -№4. С. 5-11.

31. Лазебник Л.Б. и проф. Бокарева И.Н. Метод, рек. Лечение оральными антикоагулянтами. -Москва. 2003.

32. Назаренко Г.И., Замиро Т.Н., Бычкова О.П., Кольченко O.JL, Лазебник Л.Б. Оценка риска тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанной этиологии. //Кардиология. -Т. 44, №6. 2004. С. 31-35.

33. Немченко Е.В., Исаков С.В., Степанов С.С. Влияние легочной гипертензии на течение отдаленного послеоперационного периода после хирургической коррекции пороков митрального клапана. //Артериальная гипертензия. 2005. -Т.11, №4. С. 271-274.

34. Немченко Е.В, Степанов С.С., Новиков В.К. Десятилетний опыт использования отечественного искусственного клапана сердца «МЕДИНЖ» (непосредственные и отдаленные результаты). //Вестник аритмологии. 2006. Приложение А. С. 171.

35. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. -Москва. 1999. С. 296-299.

36. Панченко Е.П., Михеева Ю.А., Сычев Д.А., Игнатьев И.В. и др. Новый подход к повышению безопасности лечения варфарином (результаты фармакогенетического исследования). //Кардиологический вестник. 2008. -Т.З, №2. С. 38-43.

37. Петрищев Н.Н. Метод, рек. Дисфункция эндотелия, причины, механизмы, формакологическая коррекция. -С-Пб. 2003.

38. Попова JI.В. Тромбозы, кровоточивость и болезни сосудов. 49 сессия научного и стандартизированного комитета Международного общества гемостаза и тромбоза (SSC/STH). 2004. С.57-59.

39. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. -М.: Медиа Сфера. 2002. 305с.

40. Сторожаков Г.И., Гендлин Г.Е., Бокарева Е.В., Гендлина Л.С. Амбулаторное лечение больных с искусственными клапанами сердца. //Сердце. -Т. 3. №2(14). 2004. С. 82-85.

41. Суханов В.А., Идов Э. М., Михайлов А. В. Антикоагулянтная терапия в раннем послеоперационном периоде после замены клапанов сердца механическими протезами. //Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2008. -№5. С. 21-23.

42. Тараненко И.А., Момот А.П. Метод, рек. Лабораторный контроль за терапией антикоагулянтами непрямого действия при исследовании капиллярной крови. В ст.: Современные методы диагностики заболеваний сердечно-сосудистой системы. Новосибирск, 2001, с. 164.

43. Терещенко С.Н., Ускач Т.М., Кочетов А.Г. Тромбоэмболические осложнения при хронической сердечной недостаточности и их профилактика. //Сердечная недостаточность. 2003. -№4. С. 202-204.

44. Хайло Г.В., Шапошникова И.В., Борткевич Л.Л., Ефимов B.C., Лакин К.М. Получение диагностического препарата тромбопластина из мозга убойных животных. В кн.: Труды ВНИИМПа -М. 1974. XXIX. С. 185.

45. Чазов Е.И., Першакова Л.П., Илюшина И.П. Клиническое изучение новых отечественных антикоагулянтов варфарина и нафарина. //Тер. Архиф. 1965. -№3. С. 48-53.

46. Чазов Е.И. Профилактика и лечение тромботических состояний в клинической практике. //Материалы симпозиума. Москва. 2002. С. 1-2.

47. Чипигина Н.С. Профилактика тромбоэмболических осложнений у больных с приобретенными пороками сердца //Российский медицинский журнал. 2008. -№14. С. 37-39.

48. Эмануэль В.Л., Гриценко В.В. Метод, рек. Лабораторный контроль антикоагулянтной терапии у хирургических больных. -С-Пб. 2002. С. 22-26.

49. Эмануэль В.Л., Орловский П.И., Вавилова Т.В. и др. Метод, рек. Значение полиморфизмов цитохрома СУР2С9 для больных, получающих варфарин. Санкт-Петербург. 2004. С. 114.

50. Abildgaard U., Sandset P.M., Hammerstram J., Gjestvang F.T., Tveit A. Management of pregnant women with mechanical heart valve prosthesis: Thromboprophylaxis with Low molecular weight heparin. //Thromb Res. 2009. Jan 21. P. 115.

51. Acar J., lung В., Boissel J.P. et al. AREVA: Multicenter randomized comparison of low-dose versus standard dose anticoagulation in patients with mechanical prosthetic heart valves. //Circulation. 1996. V.94. P. 2107-2112.

52. Ageno W., Steidl L., Ultori C., Dentali F., Marchesi С., Mera V., Squizzato A., Venco A. The initial phase of oral anticoagulation with warfarin in outpatients with deep venous thrombosis. //Blood Coagul Fibrinolysis. 2003. Jan. V.14(l). P. 11-14.

53. Akhtar R.P., Abid A.R., Zafar H, Cheema M.A., Khan J.S. Anticoagulation in pregnancy with mechanical heart valves: 10-year experience. //Asian Cardiovasc Thorac Ann. 2007. Dec. V.15(6). P. 497-501.

54. Aldous J.A., Olson C.J. Managing patients on warfarin therapy: a case report. //Spec Care Dentist. 2001. May-Jun. V.21(3). P. 109-112.

55. Altman R., Rouvier J., Gurfinkel E. et al. Comparison of high-dose with low-dose aspirin in patients with mechanical heart valve replacement treated with oral anticoagulant. //Circulation. 1996. V.94. P. 2113-2116.

56. Baggio D., Madore F., Lalonde G. Oral anticoagulant therapy for heart disease: results in actual cardiology practice. //Can J Cardiol. 2000 Feb. V.16 (2). C. 153-161.

57. Banet G.A., Waterman A.D., Milligan P.E., Gatchel S.K., Gage B.F. Warfarin dose reduction vs watchful waiting for mild elevations in the international normalized ratio. //Chest. 2003. Feb. V. 123(2). P. 499-503.

58. Baralis G., Steffenino G., Dellavalle A., La Scala E., Uslenghi E. Should we use clopidogrel instead of ticlopidine in elective coronary angioplasty? //Ital Heart J Suppl. 2003. Sep. V. 4(9). P. 766-770.

59. Belanger P., Palisaitis D.A., Diodati J.G. Pharand C. Effects of high ticlopidine doses on platelet function in acute coronary syndrome patients. //J Cardiovasc Pharmacol. 2004. Jan. V. 43(1). P. 128-132.

60. Breckenridge A.M. Anticoagulanti oralii aspecti farmaco kinetici. //Aggiorn ematol., 1979, V.16. № 4, P. 452-462.

61. Breen A.B., Vaskinn Т.Е., Reikvam A., Skovlund E., Lislevand H., Madsen S. Warfarin treatment and bleeding 16. //Tidsskr Nor Laegeforen. 2003. Jun 26/ V. 123(13-14). P. 1835-1837.

62. Brownell A. et al. Prothrombin time and monitoring oral anticoagulant therapy.Br.J.Hosp.Med., 1986,36 (6),p.442-443.

63. Byrne J.S., Abdul Razak A.R., Patchett S., Murphy G.M. Warfarin skin necrosis associated with protein S deficiency and a mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene. //Clin Exp Dermatol. 2004. Jan. 29(1). P. 35-6.

64. Capoferri M., Realini S., Balestra B. Acute necrotizing hepatitis: an unusual side effect of oral anticoagulants. //Schweiz Rundsch Med Prax. 2000. May 18. V. 89(21). P. 929-32.

65. Chan T.Y., Miu K.Y. Hemorrhagic complications of anticoagulant therapy in Chinese patients. //J Chin Med Assoc. 2004. Feb. V. 67(2). P. 55-62.

66. Cheung D.S., Heizer D., Wilson J., Gage B.F. Cost-savings analysis of using a portable coagulometer for monitoring homebound elderly patients taking warfarin. //Am J Geriatr Cardiol. 2003. Sep-Oct. V. 12(5). P. 283-287.

67. Chesebro J. G., Fuster V., Elveback L.R. et al. Trial of combined Warfarin plus dipiridamole or aspirin therapy in prosthetic heart valve replacement: danger of aspirin compared with dipiridamole. //Am J Cardiol. 1983. V. 51. P. 15371541.

68. Chesebro J.G., Fuster V. Optimal antithrombotic therapy for mechanical prosthetic heart valves. //Circulation. 1996. V. 94. P. 2055-2056.

69. Chiang C.W., Lo S.K., Ко Y.S. Predictors of systemic embolism in patients with mitral stenosis: a prospective study. //Ann. Intern. Med. 1998. V.128. P. 885889.

70. Choonara I.A., Malia R.G., Haynes B.P. et al. The relathionship between inhibition of vitamin K12,3-epoxide reductase and reduction of clotting factor activity with warfarin. //Br J Clin Pharacol. 1988. V. 25. P. 1-7.

71. Daniels P.R. Therapy Insight: management of urology patients taking long-term warfarin anticoagulation therapy. //Nat Clin Pract Urol. 2005. Jul. V.2(7). P. 343-350.

72. Debray M., Pautas E., Couturier P., Franco A., Siguret V. Oral anticoagulants in the elderly. //Rev Med Interne. 2003. Feb. V. 24(2). P. 107-117.

73. Doi SA. Pharmacodynamic optimization of warfarin therapy II. //Am J Ther. 2001. Jan-Feb. V. 8(1). P. 41-47.

74. Emery R.W., Emery A.M., Raikar G.V., Shake J.G. Anticoagulation for mechanical heart valves: a role for patient based therapy. //J Thromb Thrombolysis. 2008. Feb. V.25(l). P. 18-25. Epub 2007 Dec 4.

75. Edvardsson N., Juul-Moller S., Omblus R., Pehrsson K. Effects of low-dose warfarin and aspirin versus no treatment on stroke in a medium-risk patient population with atrial fibrillation. //J Intern Med. 2003. Jul. V. 254(1). P. 95-101.

76. Fan J., Armitstead J.A., Adams A.G., Davis G.A. A retrospective evaluation of vitamin K1 therapy to reverse the anticoagulant effect of warfarin. //Pharmacotherapy. 2003. Oct. V. 23(10). P. 1245-1250.

77. Gallus A.S., Baker R.I., Chong B.H., Ockelford P.A., Street AM. Consensus guidelines for warfarin therapy. Recommendations from the Australasian Society of Thrombosis and Haemostasis. //Med J Aust. 2000. Jun 19. V. 172(12). P. 600-605.

78. Giudici M.C., Paul D.L., Bontu P., Barold S.S. Pacemaker and implantable cardioverter defibrillator implantation without reversal of warfarin therapy. //Pacing Clin Electrophysiol. 2004. Mar. V. 27(3). P. 358-360.

79. Gullov A.L., Koefoed B.G., Petersen P. Bleeding complications to longterm oral anticoagulant therapy. //J.Thrombosis and Thrombolysis. 1994. Y. 1, P. 17-25.

80. Harder D.R., Lange A.R.,Gebremedhin D. et al. Cytochrome P. 450 metabolites of arachidonic acid as intacellular signaling molecules in vascular tissue. //J.Vase. Res. 1997. V.34(3). P. 237-243.

81. Hashimoto K. Selection of prosthetic heart valves for adult patients by age Nippon Geka Gakkai Zasshi. 2007 Mar;108(2):69-72.

82. Hassouna A., Allam H. Oral anticoagulation therapy during pregnancy in patients with mechanical mitral valves: a prospective study. //Cardiovasc Surg. 2001. Oct; V. 9(5). P. 478-481.

83. Hayashi J.I., Nakazawn S., Oguma et al. Combined warfarin and antiplatelet therapy after St. Jude mechanical valve replacement for mitral valve disease. //JACC. 1994. V. 23. P. 672-677.

84. Harts R.S. et al. Comparative study of warfarin verrus antiplatilet therapy in patients with a stude Medical valve in the aortie postion. //J.Thorac Cardiovasc. Surg. 1986. V. 92 (4). P. 684-690.

85. Harrison L., Johnston M., Massicotte M.P. et al. Comparison of 5 mg and 10 mg loading doses in initiation of warfarin therapy. //Ann. Intern. Med. 1997. V. 126. P. 133-136.

86. Heart J. Ad Hoc Committee of the Working Group on Valvular Heart Disease, European Society of Cardiology. Guidelines for prevention of thromboembolic events in valvular heart disease. //Valve. Dis. 1993. -V. 2. P. 398-410.

87. Hering D., Piper C., Horstkotte D. Drug insight: an overview of current anticoagulation therapy after heart valve replacement. //Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2005. Aug. V. 2(8). P. 415-422.

88. Higashi M. K., Veenstra D. L., Kondo L. M. et al. Association between CYP2C9 genetic variants and anti-coagulation-related outcomes during warfarin therapy. //JAMA. 2002. V. 287. P. 1690-1698.

89. Hollowell J., Ruigomez A., Johansson S., Wallander M.A., Garcia-Rodriguez LA. The incidence of bleeding complications associated with warfarin treatment ingeneral practice in the United Kingdom. //Br J Gen Pract. 2003. Apr. V.53(489). P. 312-314.

90. Holper, K. Surgery for tricuspid insufficiency: longterm follow-up after De Vega's annuloplasty / K. Holper, J. C. Haehnel, N. Augustin et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1993. - Vol. 41, № 1. - P. 1-8.

91. Hylek E.M., Singer D.E. Risk factors for intracranial haemorrhage in outpatients taking warfarin. //Ann Intern Med. 1994. V. 120. P. 897-902.

92. Hu A., Chow C.M., Dao D., Errett L., Keith M. Factors influencing patient knowledge of warfarin therapy after mechanical heart valve replacement. //J Cardiovasc Nurs. 2006. May-Jun. V. 21(3). P. 169-175. quiz 176-7

93. Kamali F., Khan T.I., King B.P., Frearson R., Kesteven P., Wood P., Daly A.K., Wynne H. Contribution of age, body size, and CYP2C9 genotype to anticoagulant response to warfarin. //Clin Pharmacol Ther. 2004. Mar. V. 75(3). P. 204-212.

94. Kapiotis S., Jilma В., Quehenberger P. et al. Morning hypercoagulability and hypofibrinolysis: diurnal variations in circulating activated factor VII, prothrombin fragment 1+2, and plasmin-inhibitor complex. //Circulation. 1997. V. 96. P. 19-21.

95. Kiernan T.J., Flynn A.M., Kearney P. Coronary embolism causing myocardial infarction in a patient with mechanical aortic valve prosthesis. //Int J Cardiol. 2006. Sep. 20. V. 112(2). P. 14-16. Epub 2006 Jun 30.

96. Kim B.J, An S.J., Shim S.S., Jun J.K., Yoon B.H., Syn H.C., Park J.S. Pregnancy outcomes in women with mechanical heart valves. //J Reprod Med. 2006. Aug. V. 51(8). P. 649-654.

97. Konagai N., Uchimura N., Nakamura K., Kudo T. Evaluation of coagulant activity after mechanical heart valve replacement. //J Artif Organs. 2006. V. 9(3). P. 161-164.

98. Kovich O., Otley C.C. Thrombotic complications related to discontinuation of warfarin and aspirin therapy perioperatively for cutaneous operation. //J Am Acad Dermatol. 2003. Feb. V. 48(2). P.233-237.

99. Kulik A., Rubens F.D., Baird D., Wells P.S., Kearon C., Mesana T.G., Lam B.K. Early postoperative anticoagulation after mechanical valve replacement: a Canadian survey. //J Heart Valve Dis. 2006. Jul. V. 15(4). P. 581-587.

100. Kurnik D., Loebstein R., Farfel Z., Ezra D., Halkin H., Olchovsky D. Complex drug-drug-disease interactions between amiodarone, warfarin, and the thyroid gland. //Medicine (Baltimore). 2004. Mar. V. 83(2). P. 107-113.

101. Managing Oral Anticoagulant Therapy. //Chest. 2001. V. 119. P. 22S-38S.

102. Mc Murray J., Stewart S. Epidemiology, aetiology and prognosis of heart failure. //Heart. 2000. V. 83. P. 596-602.

103. Narendran N., Williamson Т.Н. The effects of aspirin and warfarin therapy on haemorrhage in vitreoretinal surgery. //Acta Ophthalmol Scand. 2003. Feb. V. 81(1). P. 38-40.

104. Njaastad A.M., Abildgaard U., Lassen J.F. Gains and losses of warfarin therapy as performed in an anticoagulation clinic. //J Intern Med. 2006. Mar. V. 259(3). P. 296-304. //J Intern Med. 2006. Dec. V. 260(6). P. 595.

105. O'Neill J.L, Flanagan P.S., Zaleon C.R., Copeland L.A. Safety of outpatient dalteparin therapy in veterans with mechanical heart valves. //Pharmacotherapy. 2005. Nov. V. 5(11). P. 1560-1565.

106. Prasad S.S., O'Malley M., Machani В., Shackleford I.M. A case report of a spinal epidural haematoma associated with warfarin therapy. //Ann R Coll Surg Engl. 2003. Jul. V. 85(4). P. 277-278.

107. Pullicino P., Thompson J.L., Barton В., Levin В., Graham S., Freudenberger R.S. Warfarin versus aspirin in patients with reduced cardiac ejection fraction. //J Card Fail. 2006. Feb. V. 12(1). P: 39-46.

108. Quick A. Thromboplastin as a Reagent. Thromb. //Diath Haemorrh. 1970, V. 23. P. 586.

109. Rubboli A., Di Pasquale G. Oral anticoagulation and mechanical heart valves: the case of the elderly and pregnancy. /ЯЫ Heart J. 2005. May. V. 6(5). P. 405-8.

110. Sanders D.L., Shahid M.K., Ahlijah В., Raitt J.E., Kingsnorth A.N. Inguinal hernia repair in the anticoagulated patient: a retrospective analysis. //Hernia. 2008. Dec. V. 12(6). P. 589-592; discussion 667-8. Epub 2008. Aug. 13.

111. Shannon M.S., Edwards M.B., Long F., Taylor K.M., Bagger J.P., De Swiet M. Anticoagulant management of pregnancy following heart valve replacement in the United Kingdom, 1986-2002. //J Heart Valve Dis. 2008. Sep. V. 17(5). P. 526532.

112. Shine D., Patel J., Kumar J., Malik A., Jaeger J., Maida M., Ord L., Burrows G. A randomized trial of initial warfarin dosing based on simple clinical criteria. //Thromb Haemost. 2003. Feb. V. 89(2). P. 297-304.

113. Siguret V., Gouin I., Golmard J.L., Geoffroy S., Andreux J.P., Pautas E. Cytochrome P450 2C9 polymorphisms (CYP2C9) and warfarin maintenance dose in elderly patients. //Rev Med Interne. 2004. Apr. V. 25(4). P. 271-274.

114. Stein P.D., Alpert J.S., Copeland J.G., Dalen J.E., Turpie A.G. G.Antithrombotic therapy in patients with mechanical and biobioprosthetic heart valves. //Chest. 1995. V. 108. P. 371S-379S.

115. Stein P.O., Alpert J.S., Copeland J. et al. Antithrombotic therapy in patients with mechanical and biological prosthetic heart valves published erratum appears in Chest. 1996; 109:592. //Chest. 1995. V. 108. P. 371-379.

116. Suttie J.W. Postribosomal synthesis of prothrombin under the influence of vitamin K.-In Prothrombin and related coagulation factor.Ed. H.C.Hemker, J.J.Veltkamp, Leiden, Univ. //Press. 1975. V. 10. P. 135-151.

117. Sutcliffe F.A., MacNicholl A., Gibson G.G. Aspects of anticoagulant action: a review of the pharmacology, metabolism and toxicology of warfarin and congeners. //Rev Drug Metabol Drug Interaction. 1987. V. 2. P. 225-272.

118. Tarim A., Yildirim S., Nursal T.Z., Noyan T. Intraabdominal and intramural hemorrhage due to warfarin therapy. //Ulus Travma Derg. 2003 Jan; 9(1): 50-3.

119. Tinmouth A.H., Morrow B.H., Cruickshank M.K., Moore P.M., Kovacs MJ. Dalteparin as periprocedure anticoagulation for patients on warfarin and at high risk of thrombosis. Ann Pharmacother. 2001. Jun. V. 35(6). P. 669-674.

120. Torn M., van der Meer F.J., Rosendaal F.R. Lowering the intensity of oral anticoagulant therapy: effects on the risk of hemorrhage and thromboembolism. //Arch Intern Med. 2004. Mar. V. 22. P. 164(6), 668-673.

121. Trask A.S., Gosselin R.C., Diaz J.A., Dager W.E. Warfarin initiation and monitoring with clotting factors II, VII, and X. //Ann Pharmacother. 2004. Feb. V. 38(2). P. 251-256. Epub 2003. Dec. 30.

122. Turpie A.G., Gumtensen J., Hirsh J. et al. A randomized trial comparing two intensities of oral anticoagulation therapy following tissue heart valve replacement. //Lancet. 1988. V. i. P. 1242-1245.

123. Turpie A.G. Antithrombotic therapy folowing heart valve replacement. //Thromb Haemost. 1997. V. 78(1). P. 382-385.

124. Turpie A.G., Gent M., Laupacis A. et al. A double-blind ranomized trial of acetylsalicylic acid (100 mg) versus placebo in patients treated with oral anticoagulants followingheart valve replacement. //N Engl J Med. 1991., V. 329. P. 1365-1369.

125. Van der Meer F.J., Rosetidaal F.R., Vandenbroucke J.P., Briet E. Bleeding complications in oral anticoagulant therapy: an analysis of risk factors. //Arch Inter Med. 1993. V. 153. P. 1557-1562.

126. Vaughan P., Waterworth P.D. An audit of anticoagulation practice among UK cardiothoracic consultant surgeons following valve replacement/repair. //J Heart Valve Dis. 2005. Sep. V. 14(5). P. 576-582.

127. Randomized A. Trial Comparing 1 mg of Oral Vitamin К With No Treatment in the Management of Warfarin-Associated Coagulopathy in Patients With Mechanical Heart Valves. //Medicin intermf, Ospedale di Circoplo, Viale BOrri 57, 21100 Varese, Italy.

128. Wilkinson T.J., Sainsbury R. Evaluation of a warfarin initiation protocol for older people. //Intern Med J. 2003. Sep-Oct. V. 33(9-10). P. 465-467.

129. Witt D.M., Tillman D.J., Evans C.M., Plotkin T.V., Sadler M.A. Evaluation of the clinical and economic impact of a brand name-to-generic warfarin sodium conversion program. //Pharmacotherapy. 2003. Mar. V. 23(3). P. 360-368.

130. Yasaka M., Minematsu K., Naritomi H., Sakata Т., Yamaguchi T. Predisposing factors for enlargement of intracerebral hemorrhage in patients treated with warfarin. //Thromb Haemost. 2003. Feb. V. 89(2). P. 278-283.

131. Zhuang W., Zhou X.M., Hu J.G., Li J.M., Yu J.F., Jiang L., Hu D.X. Anticoagulation in Chinese patients with carbomedics mechanical prosthetic heart valves. Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2004. Aug. V. 29(4). P. 460-462.