Дистанционная лучевая терапия в лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.13, кандидат наук Гуменецкая, Юлия Васильевна

• Гуменецкая, Юлия Васильевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Гуменецкая, Юлия Васильевна

ВВЕДЕНИЕ................................................................................ 4

Глава 1. Дистанционная лучевая терапия в лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (обзор литературы)......................... 15

1.1 Рак мочевого пузыря - статистические данные.......................... 15

1.2 Самостоятельная лучевая терапия у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря................................................. 16

1.3 Лучевая терапия в комбинированном и комплексном органосохраняющем лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря....................................................................................... 28

1.4 Паллиативная лучевая терапия у больных раком мочевого

пузыря....................................................................................... 46

Глава 2. Материалы и методы

2.1 Характеристика больных....................................................... 53

2.2 Методы обследования.......................................................... 57

2.3 Методики дистанционной лучевой терапии.............................. 61

2.4 Мероприятия по профилактике лучевых реакций и осложнений..... 68

2.5 Наблюдение за больными после лечения................................. 70

2.6 Критерии оценки результатов лечения и методы статистической

обработки................................................................................. 71

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 3. Самостоятельная дистанционная лучевая терапия с радикальной целью у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря............. 75

3.1 Характеристика больных...................................................... 76

3.2 Методики самостоятельной лучевой терапии............................. 78

3.3 Результаты самостоятельной лучевой терапии............................ 82

Глава 4. Дистанционная лучевая терапия в химиолучевом лечении

мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря..........................................................................107

4.1 Характеристика больных............................................................................................................108

4.2 Методики химиолучевого лечения......................................................................................110

4.3 Результаты химиолучевого лечения................................................................................111

Глава 5. Дистанционная лучевая терапия в органосохраняющем

комбинированном лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря 138

5.1 Характеристика больных............................................................................................................139

5.2 Методики комбинированного лечения........................................................................141

5.3 Результаты комбинированного лечения........................................................................142

Глава 6. Дистанционная лучевая терапия в органосохраняющем

комплексном лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря..................154

6.1 Характеристика больных............................................................................................................155

6.2 Методики комплексного лечения........................................................................................157

6.3 Результаты комплексного лечения................................................................................160

Глава 7. Паллиативная лучевая терапия у больных раком мочевого

пузыря..............................................................................................................................................................................191

7.1 Характеристика больных и методики лечения......................................................192

7.2 Результаты паллиативной лучевой терапии..............................................................203

Глава 8. Обсуждение результатов......................................................................................................214

ЗАКЛЮЧЕНИЕ......................................................................................................................................................247

ВЫВОДЫ....................................................................................................................................................................251

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ..................................................................................................254

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ..........................................................................................................................256

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ............................................................................................................................257

ПРИЛОЖЕНИЯ......................................................................................................................................................285

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Дистанционная лучевая терапия в лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Рак мочевого пузыря (РМП) - онкоурологическое заболевание, имеющее тенденцию к постоянному росту. Распространённость РМП в России в 2002 г. составила - 40,6 на 100 тыс. населения, а в 2012 г. - уже 60,9 [21]. Только за последнее десятилетие заболеваемость РМП увеличилась на 15,3% [54], поэтому актуальность и востребованность исследований, направленных на улучшение результатов и совершенствование технологий лечения данной патологии, неуклонно возрастает.

Общепринятым стандартом радикального лечения мышечно-инвазивного РМП является цистэктомия. По данным литературы, общая пятилетняя выживаемость пациентов после радикальной операции составляет 40 - 60%, при довольно высоком уровне осложнений и риске летального исхода [28, 66, 105, 150, 158, 223, 248]. Вместе с тем, у значительного числа больных выполнение цистэктомии невозможно из-за сопутствующих соматических заболеваний, т.к. средний возраст пациентов составляет 67,0 лет. Кроме того, не редки случаи отказа больных от органоуносящей операции, проведение которой часто не оставляет возможности к полноценной реабилитации и социальной адаптации, что существенно ухудшает качество жизни пациентов. Определение тактики лечения таких больных представляет сложную проблему и требует поиска оптимальных способов её решения в каждом клиническом случае. Поэтому разработка альтернативных подходов в лечении мышечно-инвазивного РМП, обладающих лучшей переносимостью и безопасностью, позволяющих сохранить функционирующий мочевой пузырь, - является актуальной проблемой онкоурологии и имеет важный социальный аспект.

Дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) является традиционным методом лечения при невозможности выполнения радикальной операции, однако в

самостоятельном варианте у больных мышечно-инвазивным РМП в настоящее время применяется крайне редко. Так, в 2012 г. во всех онкологических учреждениях России самостоятельная лучевая терапия была применена лишь у 70 (0,8%) из 8 795 больных РМП, закончивших радикальное лечение [21]. Данное обстоятельство обусловлено малоудовлетворительной эффективностью ДЛТ из-за выраженной радиорезистентности РМП и низкой толерантности к ионизирующему излучению окружающих здоровых тканей, не позволяющих подвести дозы облучения, необходимые для «эрадикации» опухоли. Возможности конвенциональной лучевой терапии к настоящему времени можно считать исчерпанными. С точки зрения современной радиобиологии, лучевая терапия не должна быть ограничена традиционными методиками облучения, необходимо применение такого фракционирования, которое бы учитывало особенности клеточной кинетики данного вида опухоли и окружающих здоровых тканей, а также задачи, стоящие перед лучевой терапией в каждом конкретном клиническом случае [2, 6, 7]. Однако до настоящего времени не решен вопрос о целесообразности применения нетрадиционных режимов ДЛТ, проводимой с радикальной целью, что обусловлено недостаточным количеством исследований, посвященных сравнительной оценке эффективности и токсичности различных вариантов фракционирования при облучении больных мышечно-инвазивным РМП. В литературе отсутствуют сведения об отдалённых результатах лечения РМП с использованием нетрадиционного фракционирования дозы, а также влияния нетрадиционных методик на частоту развития поздних осложнений.

В то же время, лучевая терапия является компонентом современных схем комбинированного и комплексного органосохраняющего лечения мышечно-инвазивного РМП. Результаты ряда исследований, полученные к настоящему времени, свидетельствуют о высокой эффективности комбинации органосохраняющей хирургической операции - трансуретральной резекции (ТУР) опухоли мочевого пузыря и химиолучевого лечения [20, 22, 25, 36, 42, 53, 57, 77, 80, 97, 102, 104, 113, 157]. В то же время, некоторые авторы считают, что

роль облучения в объёме органосохраняющего лечения РМП остаётся не определённой, и проведение ДЛТ как компонента комбинированного или комплексного лечения РМП может приводить к тяжелым токсическим эффектам лучевого воздействия и, в последующем, функциональной несостоятельности сохранённого мочевого пузыря [9, 39, 43, 89, 160]. Следовательно, результаты исследований, направленных на увеличение эффективности органосохраняющих методов лечения мышечно-инвазивного РМП при снижении частоты развития осложнений, будут востребованы в широкой клинической практике. Одним из реально выполнимых направлений таких исследований является пространственно-временная оптимизация лучевого компонента комбинированного и комплексного подходов в лечении мышечно-инвазивного РМП. Использование нетрадиционных методик ДЛТ, учитывающих клеточную кинетику опухолевой и здоровой ткани, а также своевременное изменение объёма облучаемых тканей, позволяет расширить радиотерапевтический интервал, а значит, повысить эффективность и снизить токсичность лечения в целом.

К настоящему времени в ФГБУ МРНЦ Минздрава России накоплен достаточный опыт применения различных режимов фракционирования дозы как при проведении самостоятельной ДЛТ, так и в объёме химиолучевого, комбинированного и комплексного лечения мышечно-инвазивного РМП. Данное обстоятельство определяет необходимость проведения тщательного анализа эффективности и переносимости режимов нетрадиционного фракционирования дозы в сравнении с конвенциональным облучением, оценки отдалённых результатов и осложнений лечения и, в последующем, определении путей оптимизации лучевой терапии в лечении мышечно-инвазивного РМП.

Совершенствование существующих, а также разработка новых режимов фракционирования, которые позволили бы достичь наибольшей эффективности при минимальной токсичности, являются нерешенными проблемами лучевого лечения больных мышечно-инвазивным РМП. Поэтому клинические

исследования в этом направлении представляются актуальными и целесообразными.

Малоизученными остаются факторы, влияющие на эффективность лучевой терапии у больных РМП. Их знание позволило бы объективно прогнозировать течение заболевания и выбирать оптимальную тактику ведения пациента в каждом конкретном клиническом случае.

Лучевая терапия имеет особое значение при оказании паллиативной помощи больным РМП, которым, в силу значительной распространённости заболевания или выраженности его местных симптомов на фоне низкого соматического статуса, проведение радикального лечения нецелесообразно или невозможно. В настоящее время стандартные подходы к решению данной проблемы отсутствуют. Поэтому разработка наиболее оптимальных режимов лучевой терапии, позволяющих достичь необходимых результатов лечения при минимальном уровне осложнений, а также сократить сроки оказания паллиативной помощи, является насущной проблемой онкоурологии, а её решение востребовано клинической практикой.

Вышеуказанные причины обуславливают необходимость изучения роли дистанционной лучевой терапии в лечении мышечно-инвазивного РМП, а также влияния способов подведения дозы ионизирующего излучения на эффективность лечения и частоту развития его осложнений. Оптимизация технологий лучевой терапии, проводимой как в самостоятельном варианте, так и в объёме химиолучевого, комбинированного и комплексного лечения мышечно-инвазивного РМП, - является актуальным и перспективным направлением развития современной лучевой терапии и онкоурологии.

Цель исследования - повышение эффективности лечения больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря, улучшение качества их жизни на основе совершенствования существующих и разработки новых методик дистанционной лучевой терапии.

Задачи исследования

1. Исследовать влияние режимов фракционирования дозы на непосредственные и отдалённые результаты лечения, частоту развития реакций и осложнений при самостоятельной дистанционной лучевой терапии мышечно-инвазивного РМП.

2. Провести клиническую апробацию, изучить эффективность и переносимость режима ускоренного гиперфракционирования с неравномерным дроблением дневной дозы облучения в лечении мышечно-инвазивного РМП.

3. Определить основные факторы, оказывающие влияние на результаты дистанционной лучевой терапии мышечно-инвазивного РМП.

4. Оценить непосредственные и отдалённые результаты, а также частоту развития и степень тяжести осложнений химиолучевого лечения мышечно-инвазивного РМП.

5. Изучить эффективность и переносимость комбинированного и комплексного органосохраняющего лечения мышечно-инвазивного РМП.

6. Провести сравнительный анализ непосредственных и отдалённых результатов различных методов органосохраняющего лечения мышечно-инвазивного РМП.

7. Исследовать влияние режимов лучевой терапии на эффективность и переносимость методов органосохраняющего лечения мышечно-инвазивного РМП и определить наиболее перспективные способы фракционирования дозы ионизирующего излучения.

8. Разработать и провести клиническую апробацию, оценить эффективность и токсичность динамического режима паллиативной лучевой терапии больных РМП с осложнённым течением заболевания.

9. Изучить роль дистанционной лучевой терапии в паллиативном лечении больных РМП. Исследовать влияние режимов фракционирования дозы на эффективность и переносимость паллиативной лучевой терапии РМП.

Научная новизна

Работа основана на результатах ретроспективного и проспективного исследований применения лучевой терапии в лечении мышечно-инвазивного РМП. Автором проанализирован опыт использования различных методик ДЛТ в клинике ФГБУ МРНЦ Минздрава России в период с 1985 по 1999 годы. Определены основные тенденции изменения эффективности и токсичности при применении традиционного и нетрадиционного фракционирования дозы в лучевой терапии мышечно-инвазивного РМП. Выявлены основные проблемы, возникающие при этом, и возможные пути их решения. На основании полученных данных автором была разработана новая методика паллиативной лучевой терапии РМП; набор больных в группу исследования выполнен в период с 2000 по 2010 гг. включительно. В 2005 г. автором предложена и апробирована у больных мышечно-инвазивным РМП методика лучевой терапии в режиме ускоренного гиперфракционирования с неравномерным дроблением дневной дозы на две фракции, с последовательным изменением объёма облучения в процессе непрерывного курса ДЛТ, проводимого с радикальной целью. Безопасность, воспроизводимость и эффективность данной методики продемонстрированы в проспективном контролируемом клиническом исследовании в период с 2006 по 2010 гг. включительно.

В работе впервые представлены результаты сравнительного статистического анализа непосредственных и отдалённых (десятилетних) результатов самостоятельного лучевого, химиолучевого, комбинированного и комплексного методов лечения мышечно-инвазивного РМП с применением режимов традиционного и нетрадиционного фракционирования дозы ДЛТ.

На основании длительного динамического наблюдения за больными представлены данные о влиянии режимов фракционирования лучевой терапии на частоту развития и степень тяжести лучевых реакций и осложнений различных методов органосохраняющего лечения мышечно-инвазивного РМП.

На основании сравнительного анализа результатов разных методов органосохраняющего лечения оценен вклад и значение дистанционной лучевой терапии в химиолучевом, комбинированном и комплексном лечении мышечно-инвазивного РМП на современном этапе и определены перспективы их дальнейшего развития.

Впервые представлены данные сравнительного статистического анализа эффективности и переносимости паллиативной лучевой терапии у больных РМП с использованием традиционного и нетрадиционных режимов фракционирования дозы.

Впервые приведены результаты проспективного контролируемого клинического исследования методики ускоренного динамического фракционирования дозы при паллиативной лучевой терапии больных РМП, обладающей значимо более высокой эффективностью в сравнении с традиционным режимом облучения.

Практическая значимость и реализация результатов исследования

Разработанная методика ускоренного гиперфракционирования с неравномерным дроблением дневной дозы позволила повысить эффективность ДЛТ при самостоятельном применении в лечении мышечно-инвазивного РМП без увеличения токсичности метода. Применение методик гиперфракционирования и ускоренного гиперфракционирования с дроблением дневной дозы на две фракции оказало значимое положительное влияние на результаты комбинированного и комплексного лечения мышечно-инвазивного РМП на фоне снижения частоты и степени тяжести лучевых реакций и осложнений. Полученный уровень десятилетней выживаемости при проведении комбинированного и комплексного лечения сравним с результатами цистэктомии, при несравнимо лучшем качестве жизни и возможности практически полной социальной адаптации больных, что позволяет обоснованно

предлагать эти методы как альтернативу радикальному хирургическому лечению мышечно-инвазивного РМП.

Использование методики ускоренного динамического фракционирования дозы (УДФД) увеличило эффективность и уменьшило число осложнений паллиативной лучевой терапии РМП, сократило сроки достижения желаемого клинического эффекта и в три раза - сроки лечения. Применение режима УДФД позволило расширить показания к проведению лучевой терапии с целью купирования местных симптомов заболевания и повышения качества жизни у инкурабельных больных РМП.

Новые нетрадиционные методики лучевой терапии, предложенные для практического внедрения, отличаются относительной простотой, доступностью и могут быть реализованы в профильных онкологических учреждениях.

Разработаны практические рекомендации по применению нетрадиционных методик облучения при РМП и их использование в зависимости от распространённости заболевания и цели лечения.

Результаты диссертации внедрены в практическую работу отделения . лучевого и хирургического лечения урологических заболеваний и отделения дистанционной лучевой терапии ФГБУ МРНЦ Минздрава России; учебный процесс кафедры радионуклидной медицины Обнинского института атомной энергетики - филиала Национального исследовательского ядерного университета «МИФИ» (ИАТЭ НИЯУ МИФИ) и используются в теоретических лекционных курсах, на семинарских и практических занятиях.

Возможность широкого практического внедрения разработанных методик лучевой терапии подтверждены разрешениями Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития на клиническое применение новых медицинских технологий: ФС № 2010/087 от 18.03.2010 г. «Нетрадиционные режимы фракционирования при проведении дистанционной лучевой терапии рака мочевого пузыря» и ФС № 2010/125 от 2.04.2010 г. «Органосохраняющее лечение инвазивного рака мочевого пузыря».

Положения, выносимые на защиту

1. Дистанционная лучевая терапия является основной составляющей органосохраняющего лечения мышечно-инвазивного РМП и может быть применена как в самостоятельном варианте, так и в качестве компонента химиолучевой, комбинированной и комплексной терапии.

2. Основным прогностическим фактором, влияющим на отдалённые результаты органосохраняющего лечения мышечно-инвазивного РМП, является локальный контроль первичной опухоли мочевого пузыря.

3. Сочетание ТУР опухоли мочевого пузыря с лучевой или химиолучевой терапией значимо улучшает непосредственные и отдалённые (десятилетние) результаты лечения больных мышечно-инвазивным РМП, имеющих противопоказания к выполнению радикальной цистэктомии, сохраняет высокое качество жизни и возможность полной социальной адаптации пациентов.

4. Режимы ускоренного гиперфракционирования дозы при проведении ДЛТ как в самостоятельном варианте, так и в объёме химиолучевого, комбинированного и комплексного лечения мышечно-инвазивного РМП увеличивают частоту достижения локального контроля и объективного ответа опухоли на лечение.

5. Режим ускоренного гиперфракционирования с неравномерным дроблением дневной дозы на две фракции (1+1,5 Гр, СОД 60-65 Гр) обладает оптимальным соотношением эффективность/токсичность в сравнении с традиционным фракционированием, гиперфракционированием (1+1 Гр, СОД 60-70 Гр) и ускоренным гиперфракционированием с дроблением дневной дозы на три равномерные фракции (1+1+1 Гр, СОД 60 Гр).

6. Методика ускоренного динамического фракционирования дозы при паллиативной лучевой терапии РМП обладает значимо более высокой эффективностью и лучшей переносимостью по сравнению с режимом традиционного фракционирования, позволяет сократить сроки достижения клинического эффекта и длительность лечения.

Степень достоверности результатов исследования

В исследование включено 432 больных мышечно-инвазивным РМП, получивших лечение и находящихся под динамическим наблюдением в клинике ФГБУ МРНЦ Минздрава России. Статистический анализ полученных результатов выполнен с использованием методов вариационной и альтернативной статистики. Анализ выживаемости больных проводили методом Каплана-Мейера, для оценки достоверности различий между кривыми выживаемости использовали логарифмический ранговый критерий. Различия между величинами считали статистически значимыми при вероятности безошибочного прогноза 95% и более (р<0,05). Расчеты проводили с использованием статистического пакета SPSS (Statistical Package for Social Science), версия 20 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).

Публикации и апробация результатов работы

По материалам исследования опубликовано 49 научных работ, из них 14 -статьи в ведущих рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК МОиН РФ для публикаций основных результатов диссертационных работ, а также две главы в монографиях. Разработаны две новые медицинские технологии, на клиническое применение которых получено разрешение от Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития.

Основные результаты исследования доложены и обсуждены на: IV-й Российской научной конференции с участием стран СНГ «Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний» (Москва, 2001 г.), V Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний» (Обнинск, 2003 г.), VII Всероссийском научном форуме «Радиология-2006» (Москва, 2006 г.), V съезде онкологов и радиологов СНГ (Ташкент, 2008 г.), конференции Российского

общества онкоурологов, Российской ассоциации терапевтических радиационных онкологов и ассоциации лучевых диагностов «Диагностическая и терапевтическая радиология в онкоурологии» (Обнинск, 2008 г.), III конгрессе Российского общества онкоурологов (Москва, 2008 г.), V Всероссийском Национальном конгрессе лучевых диагностов и терапевтов «Радиология-2011» (Москва, 2011 г.), Конгрессе Российской ассоциации радиологов «Лучевая диагностика и терапия в реализации национальных проектов» (Москва, 2013 г.).

Структура диссертационной работы

Диссертация представлена на 288 страницах машинописного текста и состоит из введения, восьми глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 256 источников, из них 56 отечественных и 200 зарубежных публикаций. Работа иллюстрирована 106 рисунками, содержит 23 таблицы и два приложения.

Настоящее исследование является итогом многолетней плановой работы, в осуществлении которой принимали непосредственное участие научные сотрудники и врачи отделения лучевого и хирургического лечения урологических заболеваний (заведующий - д.м.н., профессор О.Б. Карякин) и отделения дистанционной лучевой терапии (заведующий - д.м.н., профессор И.А. Гулидов). Решение поставленных в исследовании задач потребовало работы специалистов и других подразделений клиники ФГБУ МРНЦ Минздрава России. Врачи, научные сотрудники, лаборанты-исследователи, инженерно-технический состав и средний медицинский персонал всех этих подразделений обеспечили выполнение исследований в запланированном объёме, за что автор работы приносит всем им искреннюю и глубокую благодарность.

Глава 1. Дистанционная лучевая терапия в лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (обзор литературы)

1.1 Рак мочевого пузыря - статистические данные

Рак мочевого пузыря (РМП) является вторым по частоте встречаемости среди злокачественных новообразований мочеполовой системы и составляет 40 -50% всех онкоурологических заболеваний. Ежегодно в мире данная патология регистрируется более чем у 330 тысяч человек [141]. Отмечается устойчивая тенденция к увеличению количества больных РМП. В Российской Федерации (РФ) распространённость опухолями данной локализации составила: в 2002 г. -40,6 на 100 000 населения, в 2012 г. - уже 60,9 на 100 000 населения. Абсолютное число пациентов с впервые установленным РМП в РФ в 2000 г. составило 11 958, а в 2012 г. - 13 015 человек; прирост заболеваемости за 10 лет - 15, 3%. Средний возраст больных на момент установления диагноза - 67,0 лет. Летальность в течение первого года с момента установления диагноза РМП в 2012 г. составила 18,9% [4, 21, 54]. Жители развитых, промышленных стран, особенно представители белой расы, страдают от данного заболевания в наибольшей степени: в США и Европе встречаемость РМП в 2-3 раза превышает среднемировые показатели [54, 60, 141]. Предполагаемое число новых случаев РМП в 2012 г. в США - 73 510, смертности от заболевания - 14 880 [89]. Мужчины болеют в 4 раза чаще женщин, после 65 лет вероятность возникновения РМП резко увеличивается [17, 107]. Неуклонный рост заболеваемости и высокая смертность делают актуальной проблему повышения эффективности лечения больных РМП.

Наиболее часто (более 90% случаев) РМП морфологически представлен переходноклеточными карциномами. Плоскоклеточные раки составляют 5-7% от общего числа опухолей мочевого пузыря, хотя в некоторых эндемических районах, характеризующихся высокой частотой заражения мочеполовым

паразитом Schistosoma haematobium, их количество достигает 55-80%. Значительно реже наблюдаются железистые (около 2%) и низкодифференци-рованные карциномы (менее 1%). Крайне редко новообразования мочевого пузыря могут проявляться в виде сарком, меланом, лимфом и т.д. [11, 17, 113].

В большинстве случаев (70-80%) переходноклеточные РМП диагностируют на неинвазивных стадиях. В дальнейшем 30-85% «поверхностных» раков рецидивируют после проведенного лечения, причем 1030 % суперфициальных новообразований прогрессируют в инвазивные и метастатические карциномы. Однако у 20-30% больных уже на момент выявления РМП диагностируют мышечно-инвазивные опухоли [17, 64, 113, 232]. По мнению некоторых авторов, частота инвазивного РМП значительно занижается из-за погрешностей в диагностике и стадировании заболевания и примерно у 60% пациентов при первичном обращении уже имеется мышечная4 инвазия [31, 235].

1.2 Самостоятельная лучевая терапия у больных мышечно-инвазивным

раком мочевого пузыря

Стандартным методом радикального лечения мышечно-инвазивного РМП является цистэктомия [18, 89, 113]. Вместе с тем, удаление мочевого пузыря не гарантирует полного контроля над местным течением заболевания, а также не исключает дальнейшего распространения опухолевого процесса и появления метастазов. По литературным данным, общая пятилетняя выживаемость больных мышечно-инвазивным РМП после цистэктомии составляет 40 - 60% и зависит от глубины инвазии опухоли и от состояния регионарных лимфатических узлов [35, 57, 64, 66, 76, 88, 114, 115, 163, 224, 248]. В то же время, заболевание чаще встречается у пациентов пожилого возраста с наличием сопутствующей соматической патологии, что значительно ограничивает возможность выполнения радикального хирургического вмешательства. Несмотря на

совершенствование хирургической техники и разработку различных способов деривации мочи, что, несомненно, улучшило качество жизни больных после цистэктомии, желанием большинства пациентов является сохранение собственного, удовлетворительно функционирующего мочевого пузыря. В этой связи в последние годы проводятся исследования, направленные на поиск альтернативных, органосохраняющих методов лечения мышечно-инвазивного РМП, в осуществлении которых важная роль принадлежит лучевой терапии.

В зависимости от цели и задач лечения, ДЛТ может быть применена как в самостоятельном варианте, так и в комбинации с другими видами противоопухолевого лечения мышечно-инвазивного РМП.

Основной задачей радикальной лучевой терапии является «эрадикация» злокачественной опухоли при сохранении нормальной функции мочевого пузыря [121, 175]. Согласно данным ранее проведённых исследований, на эффективность лучевого лечения РМП могут оказывать влияние стадия заболевания, степень дифференцировки опухоли, наличие или отсутствие carcinoma in situ, мультицентричность поражения мочевого пузыря, возраст больного, уровень гемоглобина, наличие или отсутствие обструкции мочевыводящих путей с гидронефрозом, величина суммарной очаговой дозы [80, 82, 110, 122, 157, 164, 167, 172, 175, 178, 180, 185, 193, 194, 212, 231]. Значимость такого фактора, как режим фракционирования дозы, остается дискутабельным и однозначного мнения о целесообразности применения нетрадиционных режимов фракционирования дозы не сложилось до сих пор [19, 128, 168, 175, 212].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гуменецкая, Юлия Васильевна, 2014 год

У /

ГФ УГФ-2

режимы фракционирования

26,3

42,1

УГФ-3

□ острый цистит 1-2 степень

□ острый ректит 1-2 степень

Рисунок 4.6 - Частота развития острых лучевых реакций при проведении химиолучевого лечения в зависимости от режима фракционирования ДЛТ

Представленные на рисунке 4.6 данные свидетельствуют о том, что наибольшее число острых лучевых реакций наблюдали при проведении ДЛТ в

режиме ускоренного гиперфракционирования и увеличении дневной дозы до 3 Гр. Наиболее вероятно, это было связано с высокой интенсивностью такой методики лучевой терапии, которая усугублялась проведением неоадъювантной и сопутствующей химиотерапии. Так, острые лучевые циститы 1-2 степени тяжести в этой группе наблюдали у 8 (42,1%) больных, против 20 (35,7%) в группе конвенционального облучения и у 7 (35,0%) и 4 (30,8%) в группах с дроблением дневной дозы на две фракции, однако различия не были статистически значимыми (р>0,05). Значимые различия были отмечены в отношении острых лучевых реакций со стороны прямой кишки, которые были выявлены в группе УГФ-3 у 5 (26,3%) пациентов, а в группе ТФ лишь у трёх (5,4% ) больных, (р<0,05). В то же время острых ректитов в группах с дроблением дневной дозы на две фракции (ГФ и УГФ-2) не наблюдали.

Острые лучевые реакции у всех больных были корригируемы консервативной терапией и не потребовали преждевременного завершения курса ДЛТ. Вынужденные перерывы в лечении наблюдали в группах ТФ, ГФ, УГФ-2 и УГФ-3 в 16,1%, 5,0%, 7,7% и 15,8% случаев соответственно. Острых лучевых реакций > 3 степени тяжести не было отмечено ни в одном случае.

50 40 30 20 10 О

I-

/....... 10,5 / /

X 1.8 f

10,7 / 5 7,7 10,5 X

19,6 У 20 / 23,1 21,1 V

ТФ

ГФ УГФ-2

режимы фракционирования

УГФ-3

1 степень

□ 2 степень

□ 3 степень

Рисунок 4.7 - Частота развития и степень тяжести поздних осложнений (мочевой пузырь) после проведения химиолучевого лечения в зависимости от режима фракционирования ДЛТ

Представленные на рисунке 4.7. данные демонстрируют, что увеличения частоты поздних циститов 1-2 степени тяжести при проведении ДЛТ в режимах нетрадиционного фракционирования выявлено не было. Данный вид осложнений наблюдали во 2, 3 и 4 группах в 25,0%, 30,8% и 31,6% случаев соответственно, по сравнению с традиционным облучением - в 30,3% случаев. В то же время, поздние лучевые циститы 3 степени тяжести, сопровождавшиеся образованием язв слизистой мочевого пузыря, были отмечены только в группе ускоренного гиперфракционирования с более высокой дневной дозой, составляющей 3 Гр, а также в группе традиционного фракционирования,- у двух (10,5%) и одного (1,8%) больного соответственно.

Поздние осложнения со стороны прямой кишки 1 степени тяжести также наблюдали лишь у одного (5,3%) пациента в группе УГФ-3 и у двух (3,6%) больных, которым ДЛТ проводили по традиционной методике. В группах с дроблением дневной дозы на две фракции поздних ректитов выявлено не было.

Таким образом, анализ осложнений химиолучевого лечения при проведении лучевой терапии в разных режимах фракционирования дозы свидетельствовал об уменьшении числа возникновения тяжелых осложнений лечения (> 3 степени) в группах пациентов, у которых были применены методики ДЛТ с дроблением дневной дозы на две фракции.

4.3.5 Результаты химиолучевого лечения в общей группе больных РМП (п=108) и факторы, оказывающие влияние на его эффективность Отсутствие статистически значимого влияния различных комбинаций химиолучевого лечения и режимов фракционирования лучевой терапии на его отдалённые результаты предоставило нам возможность изучить эффективность химиолучевого лечения в общей группе больных (п=108), а также определить факторы, оказывающие влияние на результаты терапии.

Ответ опухоли на химиолучевое лечение оценивали через каждые 3 месяца в течение первых двух лет, через 6 месяцев на третьем году и в последующем -

ежегодно. Данные о результатах химиолучевого лечения на протяжении 12 месяцев наблюдения за 108 больными РМП представлены в таблице 4.3.

Таблица 4.3 - Результаты химиолучевого лечения больных мышечно-инвазивным РМП

Критерий (ВОЗ) Через 3 месяца Через 6 месяцев Через 12 месяцев

абс. % абс. % абс. %

Полная регрессия 36 33,3 ■ 51 47,2 51 47,2

Частичная регрессия 44 40,7 28 25,9 15 13,9

Стабилизация 22 20,4 13 12,0 6 5,6

Прогрессирование 6 5,6 16 14,8 36 33,3

Анализ полученных данных показал, что в течение 6 месяцев после лечения увеличивалось число полных регрессий первичной опухоли, которую наблюдали в 47,2% случаев. Через 12 месяцев объективный положительный ответ на химиолучевое лечение был отмечен у 66 (61,1%) больных, при этом у 51 (47,2%) пациентов наблюдали полную регрессию первичной опухоли мочевого пузыря.

В случае полной резорбции опухоли пациенты находились под наблюдением с выполнением регулярных контрольных осмотров. При наличии остаточной опухоли, рецидива или прогрессирования заболевания проводили лечение в зависимости от конкретной клинической ситуации. Так, по поводу прогрессирования РМП или наличия остаточной опухоли 32 (29,6%) больным проведена ПХТ по схемам СМУ, М-УАС, в/С, одному (0,9%) пациенту выполнено радикальное оперативное вмешательство в объеме цистпростатэктомии. В то же время, трое (2,8%) больных отказались от предложенной операции. У 17 (15,7%) больных на разных сроках наблюдения после завершения консервативного лечения с достижением полной регрессии опухоли по поводу местного рецидива заболевания были выполнены ТУР рецидивных опухолей мочевого пузыря.

С целью оценки общей эффективности терапевтического подхода с применением химиотерапии и ДЛТ были проанализированы отдалённые результаты химиолучевого лечения больных мышечно-инвазивным РМП.

Общая 5- и 10-летняя выживаемость больных РМП после проведения химиолучевого лечения составила 30,6±5,0% и 19,3±4,7%; скорректированная -34,5±5,3% и 24,0±5,4% соответственно. Медиана общей и скорректированной выживаемости составила 25,5±6,2 месяца.

Влияние достижения полной регрессии опухоли после проведения химиолучевого

Сравнительный статистический анализ отдалённых результатов химиолучевой терапии мышечно-инвазивного РМП был выполнен в зависимости от ответа первичной опухоли мочевого пузыря на лечение. Изучена выживаемость в группах из 51 (47,2%) больного с полной регрессией опухоли после проведенной терапии и 57 (52,8%) пациентов с отсутствием локального контроля (рисунки 4.8 и 4.9).

лечения на выживаемость больных мышечно-инвазивным РМП

1

,—,полная регрессия опухоли

отсутствие полной ре грессии

ь

,00 12,00 24,00 36,00 48,00 60,00 72,00 84,00 96,00 108,00 120,00

наблюдение, месяцы

Рисунок 4.8 — Общая выживаемость больных PMI 1 (n= 108) после химиолучевого лечения в зависимости от достижения полной регрессии опухоли

Представленные на рисунке 4.8 данные демонстрируют статистически значимое влияние фактора достижения полной регрессии опухоли на выживаемость больных: 5- и 10-летняя общая выживаемость больных с локальным контролем составила 65,7±7,6% и 41,5±8,9% соответственно. В то же время 5-летняя выживаемость пациентов без достижения полной регрессии опухоли составила 2,3±2,3% (р<0,001; /2=73,465).

_г—отсутствие полной регрессии —.полная регрессия опухоли

,00 12,00 24,00 36,00 48,00 60,00 72,00 84,00 96,00 108,00120,00

наблюдение, месяцы

Рисунок 4.9 - Скорректированная выживаемость больных РМП (п=Ю8) после химиолучевого лечения в зависимости от достижения полной регрессии опухоли

Как видно из представленных на рисунке 4.9 данных, скорректированная 5-и 10-летняя выживаемость больных РМП, у которых после химиолучевого лечения достигнута полная регрессия опухоли, составила 72,4±7,3% и 50,4±9,8% соответственно; 5-летняя скорректированная выживаемость пациентов с

о

отсутствием локального контроля составила 2,6±2,5% (р<0,001; % =74,135).

Следовательно, достижение локального контроля при проведении химиолучевого лечения РМП, так же, как и при самостоятельной лучевой терапии, является важным фактором, влияющим на выживаемость больных мышечно-инвазивным РМП. По сути, достижение полной регрессии опухоли представляет собой залог успеха всего дальнейшего лечения и определяет качество и продолжительность жизни пациентов после завершения терапии.

Влияние местной распространённости первичной опухоли на выживаемость больных РМП после проведения химиолучевого лечения Данные сравнительного анализа выживаемости больных РМП после проведения химиолучевого лечения в зависимости от распространённости первичной опухоли (категория Т по классификации ТЫМ), представлены на рисунках 4.10 и 4.11.

и-1-1-1-1-1-1-1-г

,00 12,00 24,00 36 00 48,00 60,00 72,00 64,00 96,00 108.00 120,00

наблюдение, месяцы

Рисунок 4.10 - Общая выживаемость больных РМП (п=108) после проведения химиолучевого лечения в зависимости от распространённости первичной опухоли (Т)

Как видно из представленных на рисунке 4.10 данных, общая 5- и 10-летняя выживаемость у больных РМП с Т2 стадией заболевания составила 34,0±12,0% и 22,6±12,2%, с Т3 стадией эти показатели составили 31,5±6,5% и 22,7±6,4% (р=0,622; х2-0,243); при распространённости опухоли Т4 - 19,0±9,4% и 6,3±6,1% (р=0,073; х2=3,222 по отношению к стадии Т2 и р=0,099; по

отношению к стадии Т3). Различия статистически не значимы (р<0,1), но отмечены лучшие показатели общей 5- и 10-летней выживаемости у больных с Т2 и Т3 стадиями РМП по отношению к Т4 стадии.

Представленные на рисунке 4.11 данные также демонстрируют наличие зависимости скорректированной выживаемости больных РМП от распространённости первичной опухоли. Так, 5- и 10-летняя скорректированная

выживаемость больных РМП при опухолях Т2 составила 45,4+13,7% и 30,3+15,4%; Т3 - 32,8+6,7% и 25,9+6,9% (р=0,314; %2=1,015); при стадии Т4 эти показатели составили 22,9+10,5% и 11,4+9,6% соответственно (р=0,039; х =4,271

по отношению к Т2 стадии и р=0,154; х =2,030 по отношению к Т3 стадии).

#

о" о

-О &

о 2 ш го со X

X

■О

т о; го х х го со о а. х

I-

зе си о. о. о ас О

-I-I-1-1-1-1-1-1-1-1-Г

.ОО 12,ОО 24,ОО 36,00 48,00 60,00 72,00 84,00 96,00 108,00 120,00

наолюдение, месяцы

Рисунок 4.11 - Скорректированная выживаемость больных РМП после проведения химиолучевого лечения в зависимости от распространённости первичной опухоли (Т)

Сравнивая отдалённые результаты самостоятельной лучевой терапии и химиолучевого лечения мышечно-инвазивного РМП, следует отметить, что дополнительное применение химиотерапии не оказывало какого-либо влияния на показатели выживаемости у больных РМП с опухолью Т2. Так, в данной когорте пациентов 10-летняя общая и скорректированная выживаемость после проведения самостоятельной ДЛТ составила 22,3+10,9% и 42,0+13,7% соответственно; после проведения химиолучевой терапии данные показатели составили 22,6+12,2% и 30,3+15,4% соответственно, р>0,05. Вместе с тем, отмечено статистически значимое улучшение отдалённых результатов химиолучевого лечения у больных РМП с Т3-Т4 стадиями: 10-летняя общая и скорректированная выживаемость составила 17,6+5,1% и 22,2+5,8% соответственно; в то время как после самостоятельной ДЛТ эти показатели составили 5,4+3,6% и 9,5+5,4% соответственно (р<0,05).

Влияние размеров первичной опухоли мочевого пузыря на эффективность

химиолучевого лечения У большинства пациентов (71/65,7%) изучаемой группы до начала химиолучевого лечения размеры опухоли превышали 5 см, а у 37 (34,3%) больных опухоли мочевого пузыря имели размеры менее 5 см.

Было исследовано влияние размеров первичной опухоли на отдалённые результаты химиолучевого лечения (рисунки 4.12 и 4.13). Данный анализ показал статистически значимое неблагоприятное влияние наличия у больных опухолей размерами более 5 см на отдалённые результаты химиолучевого лечения. Так, общая 5- и 10-летняя выживаемость (рисунок 4.12) больных с опухолями менее 5 см составила 57,4±9,3% и 53,0±9,6% соответственно; при новообразованиях более 5 см эти показатели составили только 17,8±5,0% и 4,4±3,0% соответственно (р<0,001; %2=21,154).

размеры опухоли

менее 5 см более 5 см

П-1-1-1-1-1-1-1-г

,00 12,00 24,00 36,00 48,00 60,00 72,00 84,00 96,00 108,00120,00

наблюдение, месяцы

Рисунок 4.12 - Общая выживаемость больных РМП (п=108) после химиолучевого лечения в

зависимости от размеров первичной опухоли

Подобную зависимость наблюдали и при оценке скорректированной 5- и 10- летней выживаемости (рисунок 4.13). У больных с опухолями менее 5 см эти показатели составили 63,3±9,2%, в то время как при опухолях более 5 см -20,2±5,5% и 5,8±3,8% соответственно (р<0,001; -¿=21,842).

о о

-о &

О 2 си го со 5

X 2 со

сс го X X го

СП

о о. з:

О!

о. о.

о

ас

1 ,о-0,9" 0,8" 0,70,6" 0,50,40,30,20,1 -0,0-

ч

~Т-1-1-1-1-1-1-1-1-1-Г—

,00 12,00 24,00 36,00 48,00 60,00 72,00 84,00 96,00 108,00120,00

размеры опухоли

~™г~1 менее 5 см ~' более 5 см

наблюдение, месяцы

Рисунок 4.13 - Скорректированная выживаемость больных РМП (п=108) после химиолучевого лечения в зависимости от размеров первичной опухоли

Данные результаты подтверждают, что размеры первичной опухоли

мочевого пузыря следует рассматривать значимым и информативным фактором

прогноза при мышечно-инвазивном РМП. Простота и информативность оценки

данного фактора необходимы и важны в повседневной клинической практике.

Влияние состояния функции почек на результаты химиолучевого лечения больных мышечно-инвазивным РМП Оценка влияния состояния функции почек на эффективность химиолучевого лечения изучена в группе 42 (38,9%) больных, имевших нарушения функции почек вследствие сдавления опухолью устья мочеточника. Результаты проведенного анализа представлены на рисунках 4.14 и 4.15.

Представленные на рисунке 4.14 данные демонстрируют, что показатели общей выживаемости у больных с нарушенной функцией почек до начала лечения были хуже в сравнении с пациентами, которые не имели подобных нарушений. Так, 5- и 10-летняя общая выживаемость пациентов без нарушения функции почек составила 39,1 ±6,8% и 24,3±6,8% соответственно; у больных с

нарушением функции почек до начала лечения эти показатели составили 18,1 ±6,4% и 12,1 ±5,5% соответственно (р=0,005; х2=8,062).

о о

-О

Ь

о 2 си го т

х

*

-О

т

ее

го ^

ю О

1 ,о-

0,9" 0,80,70,6 0,50,40,3' 0,20,10,0-

-,-1-1-1-1-1-1-1-1-1-

,00 12,00 24,00 36,00 48,00 60,00 72,00 84,00 96,00 108,00120,00

наблюдение, месяцы

функция почек

псохранена ' нарушена

Рисунок 4.14 - Общая выживаемость больных РМП (п=108) после проведения химиолучевого

лечения в зависимости от состояния функции почек

О О

.о

Ь

0 2 ш го со X

X

А СО (К ГО X

1 го со

о

О.

£ О)

о. о. о

о

функция почек

сохранена нарушена

1-Т-Т-1--1-Т~-1-Т-1-Г---г

,00 12,00 24,00 36,00 48,00 60,00 72,00 84,00 96,00 108,00120,00

наблюдение, месяцы

Рисунок 4.15 - Скорректированная выживаемость больных РМП (п=108) после проведения химиолучевого лечения в зависимости от состояния функции почек

Показатели скорректированной выживаемости (рисунок 4.15) также демонстрировали зависимость отдалённых результатов лечения от состояния функции почек до начала терапии. При сохранённой функции 5- и 10-летняя

скорректированная выживаемость составила 46,5±7,2% и 30,8±8,1% соответственно, а при нарушении функции почек - 18,1±6,4% и 14,5±6,1% соответственно (р=0,001; х =11,534).

Большинство (36/85,7%) больных РМП с нарушением функции почек имели Т3_4 стадии заболевания. У больных с сохранённой функцией почек стадии Т3_4 наблюдали у 47 (71,2%) пациентов. Это позволило корректно с точки зрения статистического анализа сравнить выживаемость в зависимости от состояния функции почек в однородной по прогнозу группе больных РМП с Т3.4 стадиями (рисунок 4.16). Как видно из представленных на рисунке данных, в группе пациентов с Т3_4 стадиями РМП сохранялась статистически значимая корреляция между состоянием функции почек до начала лечения и выживаемостью больных. Так, 5- и 10-летняя скорректированная выживаемость пациентов с нарушением функции почек к моменту начала лечения составила 17,9±6,8% и 13,4±6,4% соответственно. В группе больных с сохранённой функцией почек 5- и 10-летняя скорректированная выживаемость составила 40,4±8,3% и 29,5±9,0% соответственно (р=0,002; х =10,053).

чр

о о

Ё 0,10!

а о.о-

о -,-,——-т-,-,-,-,-,-,-,-,-

,00 12,00 24,00 36,00 48,00 60,00 72,00 84,00 96,00 108,00 120,00

наблюдение, месяцы

Рисунок 4.16 - Скорректированная выживаемость больных РМП с Т3.4 стадиями после проведения химиолучевой терапии в зависимости от состояния функции почек

Таким образом, нарушение функции почек, обусловленное наличием опухоли мочевого пузыря, следует рассматривать как неблагоприятный фактор прогноза в отношении отдалённых результатов химиолучевого лечения больных мышечно-инвазивным РМП.

Оценка влияния мулыпицентричного роста первичной опухоли мочевого пузыря на результаты химиолучевого лечения у больных РМП В группе химиолучевого лечения у 24 (22,2%) больных на момент постановки диагноза РМП, по данным цистоскопии, УЗИ, КТ или МРТ, выявлен мультицентричный рост опухоли мочевого пузыря. Была изучена взаимосвязь между формой роста опухоли мочевого пузыря и отдалёнными результатами химиолучевого лечения (рисунок 4.17).

чр

ON

о"

О

xi

d

0 2 ш пз со S

1 XI

со

о: го I X пз со О Q. X

О) О. О.

О

2С

и

1,00,90,80,70,60,5" 0,4-j 0,30,2" 0,1-

'"'уницентричныи рост Г1 мультицентричный рост

\

И—I

,00

"1-Г

-1-1-1-г

12,00 24,00 36,00 48,00 60,00 72,00 84,00 96,00 108,00 120,00

наблюдение, месяцы

Рисунок 4.17 - Скорректированная выживаемость больных РМП (п=108) после химиолучевого лечения в зависимости от формы роста первичной опухоли

Анализ выживаемости пациентов не выявил значимого влияния мультицентричного роста первичной опухоли мочевого пузыря на отдалённые результаты химиолучевого лечения. Представленные на рисунке 4.17 данные демонстрируют, что скорректированная 5- и 10-летняя выживаемость больных с

мультицентричным ростом составила 44,7±10,4% и 24,4±10,6%; с уницентричной опухолью - 30,4±6,1% и 24,2±6,2% соответственно (р=0,903; х2=0,015).

С целью уточнения степени влияния мультицентричного роста РМП на эффективность химиолучевой терапии были исследованы отдалённые результаты лечения в более однородной группе больных с опухолями мочевого пузыря, соответствовавших распространённости Т3.4 (рисунок 4.18).

о о

0 5

О) го со

э§

ш

о; го

1

х го ее О

о.

X I-

ЗС

ш о.

о.

о ас О

1уницентричныи рост мультицентричный рост

-1-1-1-1-1-1-1-1-1-Г

,00 12,00 24,00 36,00 48,00 60,00 72,00 84,00 96,00 108,00 120,00

наблюдение, месяцы

Рисунок 4.18 - Скорректированная выживаемость больных РМП с Т3.4 стадиями после проведения химиолучевого лечения в зависимости от формы роста первичной опухоли

Представленные данные демонстрируют отсутствие неблагоприятного влияния мультицентричного роста опухоли на отдалённые результаты химиолучевого лечения больных мышечно-инвазивным РМП в группе с распространённостью опухолей Тм. При наличии множественного опухолевого поражения 5- и 10-летняя скорректированная выживаемость была 31,3±11,6% и 20,8± 11,5% соответственно. В то же время 5- и 10-летняя выживаемость больных с уницентричной опухолью составила 29,9±6,5% и 23,3±6,5% соответственно (Р=0,721).

Таким образом, результаты исследования показали, что как при химиолучевом лечении, так и при лучевой терапии в самостоятельном варианте, мультицентричный рост опухоли мочевого пузыря не являлся неблагоприятным фактором прогноза в отношении отдалённых результатов лечения РМП. Также не было выявлено благоприятного влияния дополнительного применения химиотерапии на результаты лучевого лечения мышечно-инвазивного РМП при наличии мультицентричного роста первичной опухоли: 10- летняя скорректированная выживаемость после самостоятельной лучевой терапии составила 26,2±12,0%, в сравнении с 24,4±10,6% после химиолучевого лечения (р=0,684,х2=0,165).

4.3.6 Лучевые реакции и осложнения в общей груше больных (п=108)

При проведении химиолучевой терапии 108 больным мышечно-инвазивным РМП, острые лучевые циститы 1-2 степени тяжести наблюдали у 39 (36,1%) пациентов, лучевые реакции со стороны прямой кишки - у 8 (7,4%) человек. В большинстве случаев умеренная выраженность лучевых реакций не требовала прерывания курса ДЛТ, лишь у 14 (13,0%) пациентов был сделан перерыв в лучевой терапии, средняя длительность которого составляла 10,9 дней.

Поздние лучевые циститы отмечены у 35 (32,4%) больных, при этом циститы 1 степени тяжести - у 22 (20,4%), 2 степени - у 10 (9,3%), 3 степени - у трёх (2,8%) пациентов. В большинстве случаев наблюдали поздние лучевые циститы 1 степени тяжести, которые, как правило, не проявлялись клинически и не доставляли какого-либо беспокойства пациентам, а были диагностированы лишь на основании цистоскопической картины (легкая атрофия эпителия, невыраженные телеангиоэктазии). По поводу осложнений 2-3 степени больные получали консервативную терапию, проведение которой в большинстве случаев способствовало купированию побочных эффектов лечения. Поздние лучевые ректиты 1 степени тяжести были выявлены лишь у трёх (2,8%) пациентов.

В целом, при проведении химиолучевого лечения у больных мышечно-инвазивным РМП не отмечено существенного увеличения частоты возникновения и степени тяжести лучевых реакций и осложнений в сравнении с самостоятельной лучевой терапией. Частота востребованности вынужденных перерывов в лечении из-за развития острых лучевых реакций со стороны мочевого пузыря и/или прямой кишки составила 11,0% случаев при ДЛТ и 13,0% случаев - при химиолучевом лечении; длительность перерывов в среднем составляла 9,6 и 10,9 дней, соответственно. В группе химиолучевого лечения наблюдали лишь увеличение числа поздних лучевых циститов 1 степени тяжести - в 20,4%, в то время как при самостоятельной лучевой терапии - в 9,6% случаев (р<0,05). Частота развития поздних лучевых циститов 2 и 3 степени тяжести была сопоставима в обеих группах, составив 5,5% и 2,7% случаев при самостоятельной ДЛТ, а при химиолучевом лечении - 9,3% и 2,8% случаев соответственно. Поздние лучевые ректиты наблюдали редко - в 2,7% после лучевой терапии и в 2,8% случаев после химиолучевой терапии.

Таким образом, проведение химиолучевой терапии не сопровождалось значимым увеличением частоты развития тяжёлых лучевых реакций и осложнений, в сравнении с самостоятельной лучевой терапией мышечно-инвазивного РМП.

Резюме

В настоящей главе представлены непосредственные, ближайшие и отдалённые результаты химиолучевого лечения 108 больных мышечно-инвазивным РМП. Совместное применение различных комбинаций ПХТ и лучевой терапии позволило увеличить частоту достижения полных регрессий опухоли мочевого пузыря и объективного положительного ответа на лечение. Так, через 12 месяцев после проведения самостоятельной лучевой терапии с радикальной целью полную регрессию опухоли наблюдали в 34,2% случаев, в то время как после проведения химиолучевой терапии - в 47,2 % случаев (р<0,1).

В то же время, не отмечено статистически значимого улучшения отдалённых результатов химиолучевого лечения в общей группе больных в сравнении с самостоятельной лучевой терапией мышечно-инвазивного РМП. Так, скорректированная 5- и 10-летняя выживаемость пациентов после химиолучевого лечения составила 34,5±5,3% и 24,0±5,4% соответственно, в сравнении с 31,7±6,1% и 18,1±6,0% соответственно, - после самостоятельного курса ДЛТ. Медиана выживаемости больных после проведения химиолучевого лечения составила 25,5±6,2 месяцев, лучевой терапии - 20,3±3,4 месяца.

Лучшие отдалённые результаты химиолучевого лечения, в зависимости от последовательности проведения химиотерапии и ДЛТ, были отмечены в группах больных, которым проводили неоадъювантную ПХТ с последующим лучевым или одновременным химиолучевым лечением. Так, в группе неоадъювантной ПХТ с последующим химиолучевым лечением скорректированная 10-летняя выживаемость составила 31,3±9,4%, в группе с неоадъювантной ПХТ и последующей ДЛТ - 28,6±9,7%. Более низкие показатели выживаемости были в группе больных, которым проводили только одновременную химиолучевую терапию, - 10-летняя скорректированная выживаемость составила 14,8±7,4%. Однако различия не были статистически значимыми (р<0,1).

Определены факторы, оказывающие влияние на эффективность химиолучевого лечения мышечно-инвазивного РМП. Наиболее важным фактором, ассоциированным с высокими результатами химиолучевой терапии, так же, как и при самостоятельной ДЛТ, было достижение полной регрессии опухоли после лечения. Так, при полной резорбции первичной опухоли после химиолучевой терапии скорректированная 5- и 10-летняя выживаемость больных составила 72,4±7,3% и 50,4±9,8% соответственно. При отсутствии локального контроля 5-летняя скорректированная выживаемость составила лишь 2,6±2,5% (р<0,001).

Как и при самостоятельной ДЛТ, отрицательное влияние на отдалённые результаты химиолучевого лечения оказывали: размеры новообразования более 5 см, нарушение функции почек из-за наличия опухоли мочевого пузыря, местная

распространённость первичной опухоли, соответствующая категориям Т3.4. Вместе с тем, дополнение ДЛТ химиотерапией способствовало значимому улучшению отдалённых результатов лечения больных РМП с Т3-Т4 стадиями: 10-летняя скорректированная выживаемость составила 22,2+5,8%, в то время как после самостоятельной ДЛТ - 9,5+5,4% (р<0,05).

Так же, как и при самостоятельной лучевой терапии, не выявлено значимого влияния наличия мультицентричного роста первичной опухоли на отдалённые результаты химиолучевого лечения. Так, 10-летняя скорректированная выживаемость больных с уницентричной опухолью составила 24,2±6,2%, при мультицентричном росте - 24,4+10,6%.

Изучение влияния режимов фракционирования ДЛТ на эффективность химиолучевой терапии свидетельствовало об улучшении результатов лечения при нетрадиционных методиках дробления дозы. Как после самостоятельной -ДЛТ, так и после химиолучевого лечения, лучшие показатели в отношении непосредственных результатов были отмечены в группе, в которой применяли режим ускоренного гиперфракционирования с неравномерным дроблением дневной дозы на две фракции (1+1,5 Гр). Так, частота достижения полных регрессий в этой группе составила 61,5% в сравнении с 41,1% в группе традиционного фракционирования, частота объективного ответа - 84,6% против 46,5% соответственно (р<0,05). Улучшение непосредственной эффективности химиолучевого лечения при использовании нетрадиционных режимов фракционирования дозы сопровождалось улучшением и отдалённых результатов. При этом в отличие от самостоятельной лучевой терапии, где режим гиперфракционирования с равномерным дроблением дневной дозы 2 Гр на две фракции (1+1 Гр) показал худшие результаты (медиана выживаемости составила 16,9+1,1 месяцев), в группе химиолучевого лечения при использовании данной методики были получены лучшие отдалённые результаты лечения. Так, 8-летняя скорректированная выживаемость в этой группе пациентов составила 42,2+12,4% (медиана выживаемости больных 40,6+3,8 месяцев), в сравнении с группой

традиционного фракционирования - 17,2+5,4% (медиана выживаемости 22,4+2,2 месяца), р<0,1. В группе, где был применён режим ускоренного гиперфракционирования с дроблением дневной дозы 3 Гр на три фракции (1+1+1 Гр), 10-летняя скорректированная выживаемость составила 35,1+11,4% (медиана выживаемости больных 24,3+4,9 месяца). Оценка выживаемости в группе ускоренного гиперфракционирования с неравномерным дроблением дневной дозы на две фракции (1+1,5 Гр) была возможна по показателю 4-летней выживаемости, который составил 70,0+14,5% (р<0,2 по отношению к группе традиционного и ускоренного гиперфракционирования с дроблением дневной дозы 3 Гр на три фракции).

Увеличение эффективности химиолучевого лечения при проведении ДЛТ в режиме ускоренного гиперфракционирования с неравномерным дроблением дневной дозы сопровождалось самой низкой частотой развития острых лучевых циститов - 30,8% случаев против 35,7% при конвенциональном облучении и 35,0% при гиперфракционировании, а также в 42,1% случаев при ускоренном гиперфракционировании с дроблением дневной дозы 3 Гр на три фракции. При использовании методики ускоренного гиперфракционирования (1+1,5 Гр) мы не наблюдали поздних циститов 3 степени тяжести, в то время как подобные осложнения были отмечены в группе ускоренного гиперфракционирования с дневной дозой 3 Гр (1+1+1 Гр) в 10,5% случаев, а в группе традиционного фракционирования - в 1,8% случаев.

Улучшение результатов лечения при уменьшении числа его осложнений позволяют рассматривать методику ускоренного гиперфракционирования с неравномерным дроблением дневной дозы на две фракции как методику выбора при проведении лучевой терапии как в объёме самостоятельного лучевого, так и химиолучевого лечения мышечно-инвазивного РМП.

Глава 5. Дистанционная лучевая терапия в органосохраняющем комбинированном лечении мышечно-иивазивного рака мочевого пузыря

Проведение эндоскопических органосохраняющих операций у больных РМП привлекает возможностью удаления опухоли и сохранению функции мочевого пузыря при минимальной травматичности для пациента. Однако, данные литературы свидетельствуют о высокой частоте развития локальных рецидивов после выполнения только трансуретральной резекции (ТУР) при мышечно-инвазивном РМП - в 50-100% случаев, при этом рецидивные опухоли могут находиться в любых участках стенки органа [27, 29, 35, 45, 46, 52, 55, 57, 221]. В то же время, очевидной является возможность совмещения выраженного циторедуктивного эффекта ТУР с другими видами противоопухолевой терапии и, в частности, возможность радикального воздействия на остаточную опухоль и все ткани мочевого пузыря посредством лучевой терапии. В современной литературе практически отсутствуют сообщения о применении лучевой терапии в сочетании с ТУР при мышечно-инвазивном РМП. Многие онкоурологи полагают, что проведение ДЛТ как компонента комбинированного лечения РМП может приводить к тяжелым осложнениям и, в последующем - нарушению функции мочевого пузыря. Однако, результаты лечения онкоурологических больных, полученные в ФГБУ МРНЦ Минздрава России, а также собственный, более чем 17-летний опыт автора по проведению лучевой терапии больным РМП и длительному наблюдению за ними, не даёт оснований для поддержки такого предубеждения. Более того, наш опыт свидетельствовал о том, что подобный комбинированный подход позволяет увеличить частоту достижения локального контроля у больных РМП. В предыдущих главах работы продемонстрировано, что локальный контроль является важнейшим фактором, влияющим на отдалённые результаты лечения больных мышечно-инвазивным РМП. Данное обстоятельство позволило считать, что дальнейшее исследование этого

направления органосохраняющего лечения является актуальным, а его результаты - востребованными в клинической практике.

В настоящей главе представлены результаты исследования, в котором изучена эффективность комбинированной терапии мышечно-инвазивного РПМ, включавшей ТУР опухоли мочевого пузыря и лучевую терапию, проводимую с радикальной целью.

5.1 Характеристика больных

С 1990 по 2010 гг. в клинике ФГБУ МРНЦ Минздрава России комбинированное лечение проведено 38 больным мышечно-инвазивным РМП. Медиана наблюдения за пациентами составила 37,4 месяца (от 3,5 до 181 мес.). Мужчин было 28 (73,7%), женщин - 10 (26,3%). Возраст больных был в пределах от 46 до 78 лет и, в среднем, составил 67,8 лет. Распределение пациентов изучаемой группы по возрасту представлено на рисунке 5.1.

Рисунок 5.1 - Распределение (%) больных РМП по возрасту

Как следует из представленных данных, абсолютное большинство (86,9%) пациентов находились в возрастной категории старше 60 лет, при этом 47,4% больных были старше 70 лет.

У всех 38 пациентов был верифицирован переходноклеточный рак. Степень дифференцировки опухоли соответствовала О] - у 2 (5,3%), в2 - у 12 (31,6%), С3.4-У 19 (50,0%), вх-у 5 (13,1%) пациентов.

Характеристики первичной опухоли у больных, вошедших в исследование, соответствовали критериям Т2 - у 27 (71,1%), Т3 - у 11 (28,9%) пациентов. Ни у одного больного, вошедшего в данное исследование, не было получено клинико-инструментальных данных о метастатическом поражении регионарных лимфатических коллекторов и наличия отдалённых метастазов (ТМ0М0).

У 26 (68,4%) больных опухоль была локализована на боковых стенках мочевого пузыря, у 7 (18,4%) - на задней или заднебоковых стенках, у 4-х (10,5%) человек - в области верхушки и только у одного (2,6%) пациента - на передней стенке органа. Необходимо также отметить, что у абсолютного большинства больных (37/97,4%) к моменту проведения ТУР размеры опухоли в наибольшем измерении не превышали 5 см. Таким образом, локализация и размеры новообразования мочевого пузыря в большинстве случаев не ограничивали возможности проведения эндоскопического хирургического вмешательства. Мультицентричный рост первичной опухоли мочевого пузыря до начала лечения выявлен у 6 (15,8%) больных.

К моменту постановки диагноза РМП более чем половина пациентов (63,2%) имели сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы, а также органов желудочно-кишечного тракта (28,9%), органов дыхания (26,3%), эндокринной системы (10,5%). Нарушение функции почек, обусловленное наличием опухоли мочевого пузыря, наблюдали у четырёх (10,5%) больных.

Таким образом, исследуемую группу составили больные мышечно-инвазивным РМП преимущественно пожилого возраста (средний возраст 67,8 лет). Большинство пациентов (84,2%) имели солитарную опухоль, по местной распространённости соответствующую категории Т2 (71,1%) с размерами новообразования (к моменту проведения ТУР) менее 5 см (97,4%). Наиболее часто (68,4%) опухоль была локализована на боковых стенках мочевого пузыря.

Возраст больных, наличие выраженной соматической патологии и связанный с этим высокий риск развития осложнений во время и после хирургического вмешательства в большинстве случаев являлись противопоказаниями к выполнению операции в радикальном объёме, а также проведению химиотерапии. Некоторые пациенты категорически отказались от цистэктомии, желая сохранить собственный мочевой пузырь. В связи с этим 38 больным данной группы было проведено комбинированное лечение, состоящее из органосохраняющего хирургического вмешательства в объёме ТУР опухоли мочевого пузыря и ДЛТ, проводимую с радикальной целью.

5.2 Методики комбинированного лечения

Первым этапом комбинированного лечения у 29 (76,3%) больных было выполнение ТУР опухоли мочевого пузыря, вторым этапом - проведение ДЛТ с радикальной целью. У остальных 9 (23,7%) пациентов вследствие больших размеров опухоли (более 5 см) или наличия противопоказаний к проведению хирургического вмешательства из-за соматических заболеваний, на первом этапе лечения проведена лучевая терапия в СОД 60-70 Гр, а затем, вследствие значительной регрессии новообразования и лечебной коррекции сопутствующих заболеваний, стало возможным выполнение ТУР остаточной опухоли.

Целью оперативного вмешательства являлось максимальное удаление новообразования, растущего в просвет мочевого пузыря. Резекцию опухоли осуществляли в два этапа: на первом резецировали экзофитную часть опухоли, на втором - удаляли основание новообразования вместе с мышечным слоем, вплоть до появления в поле зрения паравезикальной клетчатки. Поэтапное удаление минимизировало коагуляционные повреждения гистологического материала, что могло помешать при морфологической его интерпретации, а также снижало риск перфорации органа. После резекции экзофитной части опухоли мочевой пузырь тщательно отмывали от всех срезанных кусочков тканей, затем удаляли

основание опухоли. Операция завершалась выполнением гемостаза и частичной санацией мочевого пузыря.

В случаях выполнения органосохраняющего оперативного вмешательства на первом этапе комбинированного лечения интервал между ТУР и ДЛТ составлял 3-4 недели, а 9 больным ТУР была выполнена через 3-6 месяцев после курса ДЛТ, вследствие значительной регрессии опухоли.

В случае проведения лучевой терапии после ТУР опухоли планирование лучевой терапии осуществлялось с обязательным учётом данных предварительно (до хирургического вмешательства) проведенного УЗИ, цистоскопии, КТ и/или МРТ. Оценивались локализация и размеры опухоли, глубина инвазии в мышечный слой органа, а также наличие или отсутствие инфильтрации паравезикальной клетчатки. Методики планирования и проведения ДЛТ описаны в главе 2 («Материалы и методы»).

5.3 Результаты комбинированного лечения

5.3.1 Непосредственные и блиэ/сайшие результаты органосохраняюгцего комбинированного лечения мышечно-инвазивного РМП

Через 3 и 6 месяцев после комбинированного лечения объективный (полный и частичный) ответ опухоли наблюдали у 36 (94,7%) и 34 (89,5%) больных соответственно, а локальный контроль был достигнут у 30 (78,9%) пациентов. Через 1 год объективный ответ опухоли на комбинированное лечение наблюдали у 30 (78,9%) больных РМП, при этом у 28 (73,7%) пациентов -полный ответ.

Следует отметить, что частота достижения локального контроля, наблюдаемая через 12 месяцев после комбинированной терапии, была более чем в 2 раза выше, чем в группе самостоятельной лучевой терапии и в 1,5 раза выше, чем в группе химиолучевого лечения РМП (р<0,01).

В случаях полного ответа опухоли мочевого пузыря пациенты оставались под плановым динамическим наблюдением, с проведением регулярных осмотров и необходимых диагностических процедур.

Прогрессирование заболевания через 12 месяцев после окончания комбинированной терапии наблюдали у 8 (21,0%) пациентов, при этом у 6 из них выявлен продолженный рост опухоли мочевого пузыря. Регионарный рецидив заболевания (метастатическое поражение подвздошных лимфатических узлов) наблюдали у двух (5,3%) больных через 6 (наряду с местным прогрессированием опухоли) и 8 месяцев после завершения комбинированного лечения.

ТУР рецидивной опухоли мочевого пузыря был проведен у двух (5,3%) пациентов по поводу местного рецидива заболевания, диагностированного через 18 и 20 месяцев после завершения комбинированного лечения.

Отдалённое метастазирование (поражение печени) выявлено у одного больного через 4 года после проведения комбинированного лечения.

5.5.2 Отдалённые результаты органосохраняющего комбинированного лечения

С целью оценки общей эффективности терапевтического подхода, состоящего из комбинации ТУР и ДЛТ, были проанализированы отдалённые результаты лечения больных мышечно-инвазивным РМП.

Общая 5- и 10-летняя выживаемость пациентов составила 47,4±9,2% и 43,4±9,2% соответственно. Медиана продолжительности жизни составила 56,6±13,3 месяцев. Скорректированная 5- и 10-летняя выживаемость составила 64,2±9,4% и 58,9±10,0% соответственно.

Отдалённые результаты органосохраняющего комбинированного лечения мышечно-инвазивного РМП выгодно отличались от результатов, полученных после самостоятельной лучевой и химиолучевой терапии. Скорректированная 10-летняя выживаемость в группе комбинированного лечения была в два раза выше, чем в группе химиолучевого лечения и в три раза выше, чем в группе лучевой терапии - 58,9±10,0%, 24,5±5,4% и 18,1±6,0% соответственно (р<0,05).

5.3.3 Лучевые реакции и осложнения в общей группе больных (п=38)

При проведении комбинированного лечения мышечно-инвазивного РМП, включающего органосохраняющее хирургическое вмешательство и лучевую терапию, увеличения частоты острых лучевых реакций со стороны мочевого пузыря и кишечника отмечено не было. Так, острые лучевые циститы 1-2 степени тяжести наблюдали у 14 (36,8%) больных, ректиты 1 степени - у 4 (10,5%) пациентов. У 4 (10,5%) больных из-за развития острых реакций был сделан перерыв в лечении от 8 до 18 дней (в среднем составлял 12,7 дней). Лучевые реакции во всех случаях были контролируемы традиционными консервативными мероприятиями и ни в одном случае не явились причиной преждевременного завершения лечения.

Поздние лучевые циститы наблюдали всего у 12 (31,6%) больных РМП, при этом циститы 1 степени тяжести выявлены у 6 (15,8%), 2 степени - у 3 (7,9%) пациентов. У 3 (7,9%) больных после проведения комбинированного лечения наблюдали развитие осложнений 3 степени (образование язв мочевого пузыря в месте расположения первичной опухоли); после выполнения биопсии краев язвенной поверхности опухолевого роста выявлено не было и проведено консервативное лечение. Ни в одном случае мы не наблюдали поздних-осложнений 4-5 степени. Поздний лучевой ректит 1 степени тяжести был диагностирован лишь у одного (2,6%) пациента.

Большинство больных РМП отмечали вполне удовлетворительную функцию мочевого пузыря после комбинированного лечения, мы не наблюдали выраженных побочных эффектов после проведения ДЛТ в комбинации с ТУР опухоли. Поздних осложнений, сопровождающихся уменьшением объёма мочевого пузыря и образованием контрактур органа, в нашем исследовании выявлено не было.

5.3.4 Влияние степени регрессии опухоли на выживаемость больных

мышечно-инвазивным РМП после комбинированного лечения Как уже было показано выше, через 3 и 6 месяцев после проведённого лечения у 30 (78,9%) больных наблюдали полный ответ опухоли, через год -отсутствие признаков наличия опухоли в мочевом пузыре сохранялось у 28 (73,7%) пациентов. Учитывая ранее полученные данные о значимом влиянии данного фактора на отдалённые результаты консервативного лечения, следовало ожидать улучшение результатов лечения и в группе комбинированного лечения. Анализ выживаемости больных полностью подтвердил выявленные ранее тенденции (рисунки 5.2 и 5.3). Так, общая 5- и 10-летняя выживаемость (рисунок 5.2) больных РМП с полным ответом опухоли после комбинированного лечения составила 59,6±10,2% и 54,6±10,5% соответственно.

¡я

О О

XI

ь

О

ш го

со ^

X л со о; га

3" ю о

отсутствие локального контроля ""•локальный контроль

—I-1-1-1-1-»-1-1-1-1-1-

,00 12,00 24,00 36,00 48,00 60,00 72,00 84,00 96,00 108,00120,00

наблюдение, месяцы

Рисунок 5.2 - Общая выживаемость больных РМП после комбинированного лечения в зависимости от достижения локального контроля

В то же время, скорректированная выживаемость (рисунок 5.3) в группе больных с локальным контролем была значительно выше, что, вероятно, обусловлено возрастными характеристиками пациентов и их выбыванием из исследования по причинам, связанным с прогрессированием сопутствующей

соматической патологии. Показатели 5- и 10-летней выживаемости составили 82,5±8,5% и 75,6±10,2% соответственно.

а?

о о

0 2 О! го со

X *

3 со ОС

го х

1

го со о о.

I-

Ф О. О. О

и

отсутствие локального контроля

локальный контроль

Т-1-1-"I-1-1-1-1-1-1-Г

,00 12,00 24,00 36,00 48,00 60,00 72,00 84,00 96,00 108,00120,00

наблюдение, месяцы

Рисунок 5.3 - Скорректированная выживаемость больных РМП после комбинированного лечения в зависимости от достижения локального контроля

Следует отметить, что 10-летняя скорректированная выживаемость после комбинированного лечения была не достоверно, но всё-таки определяемо выше, чем в группах самостоятельной ДЛТ - 46,8±13,3% и химиолучевого лечения -50,4±9,8%. Данное обстоятельство, вероятно, было обусловлено большей надёжностью локального контроля при комбинированном лечении, включавшем хирургическое удаление опухоли (ТУР). Это подтверждают и результаты безрецидивной выживаемости больных в этой группе, которая, при 5- и 10-летнем сроке наблюдения составила 84,9±7,0% и 66,1± 13,2% соответственно. В то же время, 5- и 10-летняя безрецидивная выживаемость после самостоятельной ДЛТ составила 67,6±10,1% и 46,5± 11,2% соответственно (р=0,316; %2= 1,004), а после химиолучевой терапии 61,2±7,6% и 39,7±9,4% соответственно (р=0,069; X-3,312).

Общая и скорректированная 4-летняя выживаемость (рисунки 5.2 и 5.3) в группе пациентов, у которых после комбинированного лечения локальный контроль достигнут не был, составила 18,8±15,8%. Медиана выживаемости этих

больных составила лишь 11,6±1,4 месяца, а медиана до прогрессирования заболевания - 9,2±1,7 месяцев. Различия между сравниваемыми группами по показателям общей и скорректированной выживаемости статистически значимы, р<0,001.

5.3.5 Влияниереоюгшов фракционирования дозы на эффективность комбинированного лечения больных мышечно-инвазивным РМП

В исследовании изучена эффективность нескольких режимов фракционирования лучевой терапии, проводимой в объёме органосохраняющего комбинированного лечения больных мышечно-инвазивным РМП.

Группа 1 (п=12) - режим традиционного фракционирования (ТФ) в РОД 2 Гр), ежедневно, 1 раз в день, 5 дней в неделю, до СОД 60 Гр (100 ед. ВДФ).

Группа 2 (п=13) - режим гиперфракционирования (ГФ) с дроблением дневной дозы на две фракции:

- с равномерным дроблением дневной дозы 2 Гр на две фракции по 1 Гр (с интервалом 4-5 часов), до СОД 60 - 70 Гр (84-100 ед. ВДФ), п=9;

- с неравномерным дроблением дневной дозы 2,5 Гр на две фракции 1 Гр и 1,5 Гр (с интервалом 4-5 часов), до СОД 60 - 65 Гр (93-100 ед. ВДФ), п=4.

Ввиду того, что небольшое число больных в группах нетрадиционного фракционирования с дроблением дневной дозы на две фракции, с одной стороны, не позволяло определить различий в эффективности их применения, а с другой стороны, данные методики были близки по радиологическим позициям, для дальнейшего анализа мы были вынуждены объединить их в одну группу. Необходимо отметить, что при данных способах фракционирования СОД 60 Гр была подведена лишь в случаях выполнения максимально полной резекции опухоли на первом этапе комбинированного лечения (у трёх пациентов); у 10 (76,9%) больных СОД составила 65-70 Гр.

Группа 3 (п=13) - режим ускоренного гиперфракционирования (УГФ) с равномерным дроблением дневной дозы 3 Гр на 3 фракции по 1 Гр (с интервалом 4-5 часов), до СОД 60 Гр (90 ед. ВДФ).

Несмотря на то, что наше исследование не было рандомизированным, а предусматривало последовательный набор больных, изучаемые группы были сопоставимы по основным характеристикам.

Эффективность комбинированного лечения с использованием разных режимов фракционирования оценивали по степени регрессии опухоли. Через 12 месяцев после лечения частота объективного ответа в группах традиционного и ускоренного гиперфракционирования с дроблением дневной дозы 3 Гр на три фракции наблюдалась практически с одинаковой частотой, в 75,0% и 76,9% случаев соответственно. В то же время в группе нетрадиционного фракционирования с дроблением дневной дозы на две фракции объективный ответ был отмечен в 84,6% случаев. Вместе с тем, полный локальный контроль чаще наблюдали в группах, где были применены методики нетрадиционного фракционирования, у 10 (76,9%) больных в каждой группе, в то время как в группе традиционного фракционирования его наблюдали у 8 (66,7%) больных. Однако различия не были статистически значимы (р<0,5).

Влияние режимов фракционирования на отдалённые результаты органосохраняющего комбинированного лечения было оценено в сравнительном статистическом анализе общей и скорректированной выживаемости (рисунки 5.4 и 5.5) больных в исследуемых группах.

Как видно из данных, представленных на рисунке 5.4, общая 5-летняя выживаемость в группе традиционного фракционирования составила 45,7±15,5%, нетрадиционного фракционирования с дроблением дневной дозы на две фракции - 50,5±23,1% (р=0,155; %~=2,019 по отношению к группе ТФ); ускоренного гиперфракционирования с дроблением дневной дозы 3 Гр на три фракции -46,2±13,8% (р=0,650; х*=0,205 по отношению к группе ТФ и р=0,247; у?=1,Ъ40 по отношению к группе ГФ).

чР ОЧ

О

о

х>

ь

о 5 ф го со X

X

-О со

ее го

3" ю о

Т-1-1-1-1-1-1-1-г

,00 12,00 24,00 36,00 48,00 60,00 72,00 84,00 96,00 108,00 120,00

наблюдение, месяцы

Рисунок 5.4 - Общая выживаемость больных РМП после проведения комбинированного лечения с использованием разных режимов фракционирования дозы

3?

о

о 1 ,0—

г-Н

X

и 0,9-

¡3

о 0,8-

О)

го 0,7-

со

^

X 0,6-

л

со 0,5-

о;

го

X X 0,4-

го

со о 0,3-

о.

^ 1- 0,2-

2С

т

а. 0,1-

а.

о

ас

<_>

1-1-1-1-1-1-Г"

12,00 24,00 36,00 48,00 60,00 72,00 84,00 96,00 108,00 120,00 наблюдение, месяцы

Рисунок 5.5 - Скорректированная выживаемость больных РМП после проведения комбинированного лечения с использованием разных режимов фракционирования дозы

Представленные на рисунке 5.5 данные также демонстрируют наличие тенденции к улучшению отдалённых результатов комбинированного лечения в группах с нетрадиционным фракционированием дозы. Скорректированная 5-летняя выживаемость больных в группе ТФ составила 53,3±16,1%, ГФ -60,6±25,4% (р=0,182; х2=\,778 по отношению к группе ТФ), УГФ - 67,7±13,4% (р=0,483;%2=0,493 по отношению к группе ТФ и р=0,484; х =0,489 по отношению

к группе ГФ). Различия не были статистически значимы, возможно, из-за

небольшого числа больных в группах, но следует отметить наличие тенденции (р<0,2) к улучшению отдалённых результатов лечения в группе нетрадиционного фракционирования с дроблением дневной дозы на две фракции.

5.3.6 Влияние режимов фракционирования дозы облучения на переносимость комбинированного лечения мышечно-инвазивного РМП Анализ частоты развития лучевых реакций со стороны мочевого пузыря в зависимости от применявшихся режимов фракционирования ДЛТ в объёме комбинированного лечения не выявил преимуществ нетрадиционных методик лучевой терапии в сравнении с конвенциональным облучением (рисунок 5.6).

О острый цистит 1-2 ст. о острый ректит 1-2 ст.

50 г- у*

45 ' /

40 / . /

35 ^ / /

30 у

25

201 ' /

15 /у

10 //

5

О

£-

* Л 46,2

38,5

У

25 23,1