РАЗРАБОТКА НОВЫХ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ АЛКОГОЛЬНОГО ГЕПАТИТА ТЯЖЕЛОГО ТЕЧЕНИЯ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.28, кандидат наук Ткаченко Петр Евгеньевич

• Ткаченко Петр Евгеньевич
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Ткаченко Петр Евгеньевич

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Эпидемиология алкогольной болезни печени

1.2 Особенности патогенеза алкогольной болезни печени

1.2.1 Метаболизм этанола

1.2.2 Факторы риска развития алкогольной болезни печени

1.3 Клинические особенности алкогольной болезни печени

1.4 Лечение алкогольной болезни печени

1.4.1 Нутритивная поддержка

1.4.2. Фармакологическая терапия

1.5. Заключение

Глава 2. Материалы и методы

Глава 3. Результаты

3.1. Характеристика пациентов группы А

3.2. Характеристика пациентов группы В

3 . 3 . Сравнение исаодных данных група А иВ

3.4. Оценка эффективности проводимой терапии

3.4.1. Динамика лабораторных показателей в группе А

3.4.2. Динамика основных лабораторных показателей в группе В

3.4.3. Сравнение основных лабораторных показателей групп А и В в 83 динамике

3.5. Анализ краткосрочной выживаемости больных

3.6. Анализ безопасности проводимой терапии в группах А и В

3.7. Возможные предикторы отсутствия ответа на терапию

3.8. Возможные предикторы летального исхода

Глава 4. Обсуждение полученных результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «РАЗРАБОТКА НОВЫХ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ АЛКОГОЛЬНОГО ГЕПАТИТА ТЯЖЕЛОГО ТЕЧЕНИЯ»

Актуальность исследования

Алкогольная болезнь печени (АБП) представляет серьёзную медико-социальную проблему во всем мире. По данным специалистов всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) социально-экономические затраты, связанные со злоупотреблением алкогольных напитков, составляют от 1,3 до 3,3% ВВП стран Европы [80]. Эти затраты включают как прямые расходы, идущие в первую очередь на лечение пациентов, так и не прямые, которые могут быть обусловлены снижением либо потерей трудоспособности, преждевременным уходом из жизни, а также другими социально-экономическими последствиями приема алкоголя. Злоупотребление алкоголем по данным ВОЗ является фактором риска развития более чем 200 заболеваний и состояний, описанных в Международной классификации болезней 10-го пересмотра, однако основным органом-мишенью алкоголя остается печень. Согласно результатам исследований в 2010 году 493 300 летальных исходов были связаны с прогрессированием АБП, что составляет 0,9% всех летальных исходов в мире. Почти половина смертей пациентов с циррозом печени (47,9%) вызвана злоупотреблением алкоголя [70]. Наибольшую опасность для пациента представляет алкогольный гепатит тяжелого течения. Он проявляется быстрым прогрессированием печёночной недостаточности, развитием желтухи, асцита, нарушением свертываемости крови и характеризуется высокой краткосрочной летальностью (30-50%) [74].

Терапевтические возможности лечения АБП тяжелого течения на сегодняшний день ограничены использованием кортикостероидов либо пентоксифиллина. Однако данные препараты улучшают лишь шестимесячную выживаемость, при этом, примерно у 30% пациентов, терапия оказывается неэффективной [55].

Более перспективным представляется использование кортикостероидов в комбинации с антиоксидантными препаратами, так как такое лечение воздействует как на воспаление, так и на восстановление антиоксидантного потенциала гепатоцита.

Степень разработанности темы исследования

Несмотря на то, что Б-аденозил-Ь-метионин ^АМе или адомет), относящийся к антиоксидантным препаратам, как средство для лечения АБП изучается с конца 80-х годов прошлого века, к началу нашей работы систематических исследований по применению адомета в сочетании с преднизолоном для терапии алкогольного гепатита тяжелого течения не проводилось. Вместе с тем, было показано, что назначение адомета пациентам с АБП приводило к восполнению запасов глутатиона в гепатоцитах, уменьшению холестаза и нормализации биохимических показателей. Кроме того, адомет способствовал улучшению общего самочувствия, снижению тревоги и депрессии, что немаловажно для пациентов с алкогольной зависимостью в состоянии абстиненции. Однако к настоящему времени нет данных, касающихся эффективности и безопасности использования адомета в комбинации с преднизолоном по сравнению со стандартной терапией кортикостероидами для лечения алкогольного гепатита тяжелого течения. Учитывая высокую летальность и трудности в терапии данного заболевания, поиск новых, более эффективных терапевтических возможностей является актуальной задачей и определяет значимость настоящего исследования.

Цели и задачи исследования

Цель данной работы - повысить эффективность лечения пациентов с алкогольным гепатитом тяжёлого течения путём применения комбинации преднизолона с Б-аденозилметионином.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Выявить особенности течения тяжёлого алкогольного гепатита на ранних стадиях заболевания.

2. Обосновать целесообразность применения кортикостероидов у пациентов с алкогольным гепатитом на основе значений индекса Lille.

3. Изучить возможность повышения краткосрочной выживаемости пациентов с АБП тяжелого течения.

4. Определить клинически значимые детерминанты неблагоприятного исхода заболевания.

Научная новизна

В результате проведенных исследований получены новые данные, имеющие приоритетное значение в изучении клиники и лечения алкогольного гепатита тяжелого течения. Впервые показана эффективность и безопасность использования комбинации адомета и преднизолона для лечения АБП тяжелого течения: установлено повышение ответа на терапию кортикостероидами согласно индексу Lille; на фоне проведенного лечения значительно реже отмечалось развитие гепаторенального синдрома, по сравнению со стандартной терапией только преднизолоном; показана выраженная тенденция к повышению выживаемости на фоне комбинированной терапии.

Теоретическая и практическая значимость работы

Установлены закономерности развития алкогольной болезни печени в зависимости от степени тяжести заболевания, определены факторы риска

развития АБП и цирроза печени; определены клинически значимые детерминанты неблагоприятного исхода АБП.

Полученные данные о более высокой эффективности лечения АБП тяжелого течения комбинацией препаратов адомета и преднизолона, по сравнению со стандартной терапией только преднизолоном, могут служить основой применения на практике разработанной схемы комбинированной терапии, что позволит повысить качество лечения, уменьшить летальность и частоту развития гепаторенального синдрома.

Личное участие автора в получении результатов

Автором самостоятельно проведен обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой теме, обобщены результаты исследований и подготовлены материалы к публикациям. Самостоятельно выполнены все исследования по изучению эффективности и безопасности применения адомета в комбинации с преднизолоном для лечения пациентов с алкогольным гепатитом тяжелого течения.

Методология и методы исследования

Методологической основой исследования послужила совокупность клинических, лабораторно-инструментальных и статистических методов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Получены данные клинических и лабораторных исследований, характеризующие особенности течения алкогольного гепатита различной степени тяжести, определенной по прогностическим индексам.

2. Установлено повышение ответа на терапию кортикостероидами по сравнению со стандартной терапией.

3. Достигнута 100% краткосрочная выживаемость пациентов с АБП тяжелого течения.

4. Определена тактика ведения пациентов с АБП тяжелого течения в зависимости от прогностического индекса Lille.

5. Выявлены предикторы летального исхода, к которым относятся повышенный уровень глюкозы и более высокий балл по шкале Child-Pugh.

Степень достоверности и апробации результатов

Достоверность полученных в ходе работы данных определяется достаточным числом исследований, длительным сроком наблюдений, комплексным подходом к проведению исследований, выполненных с использованием современных методов и статистической обработкой полученных результатов. Все выводы и практические рекомендации диссертации логично вытекают из полученных результатов и соответствуют цели и задачам работы.

Основные результаты работы полностью отражены в печати. По теме диссертации опубликовано 3 статьи в российских журналах, входящих в Перечень рецензируемых журналов, рекомендованных ВАК.

Материалы диссертации были представлены на монотематической конференции «Алкоголь, алкоголизм и последствия» 30.11.2014 года в Москве, на выездной сессии национальной школы гастроэнтерологов, гепатологов Российской гастроэнтерологической ассоциации 27.05.2015 года в Сочи, на монотематической конференции «Алкоголь, алкоголизм и последствия» 26.09.2015 года в Москве.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Эпидемиология алкогольной болезни печени

Страны мира отличаются не только по количеству выпиваемого населением алкоголя, но и по характеру его употребления. Результаты статистического анализа зависимости показателей заболеваемости и смертности от количества потребляемого алкоголя показали, что наибольшее потребление алкоголя в мире на душу населения приходится на страны Восточной Европы (Рис.1), составляя 15,7 л (8,1 л для женщин и 24,9 л для мужчин). В странах Северной Африки и Ближнего Востока этот показатель составляет 1,0 л (0,2 для женщин и 1,7 для мужчин) [70]. Необходимо отметить, что культура употребления алкоголя в странах Восточной Европы носит наиболее неблагоприятное воздействие на организм человека - большое количество крепких напитков за короткое время, не сопровождающееся адекватным приемом пищи. Возможны случаи запоя (состояние, характеризующеесяпродолжительным (более суток) употреблением алкогольных напитков, приводящее к сильной алкогольной интоксикации).

Россия (по данным Министерства здравоохранения РФ) относится к странам-лидерам по количеству употребляемого алкоголя на душу населения. Потребление учтенного алкоголя на душу населения в стране выросло с 5,38 литра абсолютного алкоголя в 1990 году до 10,1 литра в 2007 году, или в 1,8 раза. Однако реальное душевое потребление алкоголя с учетом нелегального оборота спиртсодержащей продукции в России составляет около 18 л. Эксперты Всемирной организации здравоохранения считают, что если потребление чистого алкоголя на душу населения превышает 8 литров в год, то это уже опасно для здоровья населения и угрожает будущему нации. Установлено, что каждый добавочный литр сверх

определенного ВОЗ предела уносит 11 месяцев жизни у мужчин и 4 месяца у женщин [15].

Рисунок 1 - Географическое распределение потребления алкоголя на

душу населения по странам мира.

По законодательству Российской Федерации медицинская помощь пациентам оказывается только при добровольном обращении лиц, зависимых от алкоголя. Поэтому зарегистрированное количество пациентов с зависимостью от алкоголя, по экспертным оценкам, в 5 раз ниже истинного числа зависимых. Таким образом, реальное количество больных алкоголизмом в РФ может превышать 13,5 млн. человек. Особое опасение вызывает то, что около 33% мужчин трудоспособного возраста систематически употребляют алкоголь в опасных для здоровья дозах, а их соматические заболевания связаны с алкогольной интоксикацией [11].

На кафедре пропедевтики внутренних болезней им. В.Х. Василенко было выполнено исследование, целью которого было изучение распространенности диффузных заболеваний печени в Российской Федерации на примере города Москвы (научный руководитель - д.м.н., профессор М.В. Маевская). В него вошли 5000 жителей города в возрасте от

18 до 75 лет, выбранные случайным образом. Им проводилось скрининговое обследование, включающее общий осмотр, заполнение опросников CAGE (скрининговый опросник, позволяющий

выявить алкогольную зависимость), AUDIT (Alcohol Use Disorders Identification Test - тест, идентифицирующий расстройства, связанные с приемом алкоголя), клинический и биохимический анализы крови, HCVAb, HBsAg, ультразвуковое исследование органов брюшной полости. После постановки предварительного диагноза пациентам предлагалось дообследование в отделении гепатологии клиники пропедевтики внутренних болезней им. В.Х. Василенко. Результаты анализа опросников на выявление алкогольной зависимости CAGE и AUDIT показали, что значительному числу людей (74,64% популяционной выборки) следует уменьшить количество употребляемых спиртных напитков. При этом, 9,8% злоупотребляют алкогольными напитками или имеют алкогольную зависимость. Кроме того, последующий анализ данных показал, что в исследуемой выборке пациентов АБП занимает второе место, уступая лишь неалкогольной жировой болезни печени [6]. Алкоголь является ведущим фактором поражения печени. В России число дней временной нетрудоспособности в связи с внутренними болезнями алкогольного генеза, прежде всего ассоциированных с поражением печени, составляет 30% от общего количества.

В 2010 году в мире от цирроза печени умерло 1 030 800 человек. В 47,9% случаев причиной развития цирроза было злоупотребление алкоголем, что составило 7,2 смертей на 100 000 человек (4,6 на 100 000 женщин и 9,7 на 100 000 мужчин). При оценке смертности от алкогольного цирроза печени по регионам мира необходимо выделить Центральную Азию, занимающую первое место с 17,5 смертями на 100 000 человек (14,6 на 100 000 женщин и 20,4 на 100 000 мужчин). Вторую строчку занимают страны Центральной Америки, где этот показатель составляет 15,8 смертей на 100 000 человек (7,8

на 100 000 женщин и 23,6 на 100 000 мужчин). Анализируя смертность от алкогольного цирроза печени по возрастным группам, необходимо отметить значительное превалирование данного показателя в группе лиц старше 65 лет (31,1 смертей на 100 000 человек) по сравнению с возрастной группой от 15 до 34 лет (1,0 смерть на 100 000 человек) и группой от 35 до 64 лет (13,1 смертей на 100 000 человек). Связь между смертностью от алкогольного цирроза печени и возрастом отмечалась как у мужчин, так и у женщин.

Модельный анализ экономического бремени алкоголизма и чрезмерного употребления алкоголя в России, проведенный лабораторией фармакоэкономики НИИ Фармации Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, показал, что минимальное суммарное бремя составляет более 647,7 млрд. рублей в год. Эта сумма эквивалентна 2% ВВП страны. Анализ структуры экономического бремени алкоголизма свидетельствует о том, что соотношение прямых и непрямых затрат составляет 1:3. При этом, только 4% всех прямых затрат непосредственно связаны с оказанием наркологической помощи (содержание в вытрезвителях, госпитализация в наркологические отделения стационаров). Остальные 96% прямых затрат связаны с устранением клинических последствий алкоголизма [7]. В расчете на одного зарегистрированного больного среднее экономическое бремя алкоголизма по данным 2010 года составляло 456 811, 56 руб. в год.

1.2. Особенности патогенеза алкогольной болезни печени

1.2.1 Метаболизм алкоголя

Метаболизм алкоголя происходит главным образом в печени. Это сложный процесс, затрагивающий основные биохимические процессы в клетке. Катаболизм этанола осуществляется тремя путями с образованием токсического метаболита - ацетальдегида. До 95% этанола окисляется цитозольным ферментом алкогольдегидрогеназой желудка и печени. В ходе

реакции происходит дегидрирование этанола с образованием ацетальдегида и восстановленного никотинаминдинуклиатида (NADH). Эта реакция обратима и ее направление зависит от концентрации ацетальдегида и соотношения NADH/NAD+ в клетке.

С2Н;ОН + НАО+ о СН3СНО + ^ОН + Н+

Во втором случае метаболизм алкоголя протекает при участии цитохрома Р450 -микросомальной этанолокисляющей системы (МЭОС), локализованной на мембране гладкого эндоплазматического ретикулума (ЭР) гепатоцитов. В отличие от алкогольдегидрогеназы МЭОС является индуцируемым ферментом. Окисление этанола происходит за счет изоформы цитохрома Р450 - CYP2E1. В норме данный фермент играет незначительную роль в метаболизме небольших количеств алкоголя, однако при хроническом алкоголизме метаболизм этанола увеличивается на 50-70% за счет гипертрофии гладкого ЭР гепатоцитов и индукции CYP2E1.

С2Н5ОН + ^ЭРН + н+ + о2 ->сн3сно +

Необходимо отметить, что, помимо основной реакции, данный цитохром катализирует образование активных форм кислорода, что может приводить к оксидативному стрессу и запускать реакции перикисного окисления липидов (ПОЛ) [3].

Окисление этанола при участии пероксисомного фермента каталазы играет незначительную роль. В ходе реакции расщепляется всего 2% этанола, однако при этом утилизируется пероксид углерода.

СН3СН2ОН + Н202 -> СН3СНО +2 Н20

Получившийся в результате реакций окисления этанола ацетальдегид метаболизируется до уксусной кислоты при участии двух ферментов: FAD-зависимой альдегидоксидазой и NAD+ -зависимой

ацетальдегиддегидрогеназой (АлДГ).

СНОСНО + 02 + н20 СН3СООН +н2о2

В ходе первой реакции образуется пероксид водорода и другие активные формы кислорода, вызывающие ПОЛ.

сн3сно + н2о + СН3СООН +

Альдегиддегидрогеназа окисляет субстрат при участии кофермента NAD+. Полученная в ходе реакции уксусная кислота активируется под действием фермента ацетил-КоА-синтетазы. Образовавшийся ацетил-КоА, в зависимости от соотношения АТФ/АДФ и концентрации оксалоацетата в митохондриях гепатоцитов, может использоваться для получения АТФ в цикле трикарбоновых кислот (ЦТК), либо идти на синтез жирных кислот или кетоновых тел.

АлДГ обладает значительным морфофункциональным полиморфизмом и различным распределением в органах и компартментах клетки. Помимо того, что митохондриальная АлДГ обладает более высоким сродством к ацетальдегиду, ее концентрация в митохондриях значительно превышает таковую в цитозоле гепатоцита. Соотношение алкогольдегидрогеназы и АлДГ в цитозоле составляет 4:1, а в митохондриях 1:4.

Развитие и прогрессирование алкогольной болезни печени от стеатоза до цирроза представляет собой сложный процесс, протекающий на молекулярном и клеточном уровне. В последнее время в научных работах значительная роль в патогенезе заболевания отдается нарушению функционирования иннатной (врожденной) иммунной системы. Тем не менее, процессы, протекающие в организме при употреблении алкоголя в токсических количествах, носят комплексный характер, что не всегда позволяет оценить значимость какого-либо из них в отдельности. В упрощенном виде основные звенья патогенеза АБП могут быть представлены как: токсическое действие алкоголя и его метаболитов, оксидативный стресс, воспаление и иммунный ответ, фиброгенез.

При систематическом употреблении алкоголя на начальных стадиях, когда АлДГ успевает метаболизировать ацетальдегид, происходит окисление

ацетил-КоА в цикле трикарбоновых кислот с получением АТФ для клетки. Избыток ацетил-КоА в составе цитрата выходит из митохондрий в цитоплазму, где начинается синтез жирных кислот. При продолжении поступления этанола в гепатоцит в больших количествах этот процесс носит постоянный характер, приводя к внутриклеточному накоплению триацилглицеридов и развитию стеатоза печени. Этому также способствует механизм разобщения Р-окисления жирных кислот.

Употребление алкоголя в гепатотоксических дозах из-за разных скоростей окисления этанола и ацетальдегида в цитозоле приводит к резкому повышению концентрации последнего. Ацетальдегид обладает большим реакционным потенциалом. Он может ацетилировать SH- и группы

белков и других соединений в клетке, изменяя их структуру и функционирование.

Это может приводить к снижению синтеза печенью белков крови, например альбумина. Активное окисление этанола и ацетальдегида приводит к увеличению отношения NADH/NAD+ , что снижает активность NAD+ зависимых ферментов в цитозоле и увеличивает соотношение лактат/пируват в клетке, вызывает развитие лактатацидоза. Кроме того, ацетальдегид опосредованно активирует перекисное окисление липидов (ПОЛ), связывая SH-группы глутатиона - основного антиоксиданта гепатоцитов. Он необходим для функционирования фермента глутатионпероксидазы, участвующей в катаболизме Н2О2 [2,43]. Н202 + 2 08Н 2 Н20 + 0-8-8-0

Однако основным источником образования свободных радикалов кислорода, вызывающих повреждение клеточным структурам, является метаболизм этанола через СТР2Еь Значимая роль этого цитохрома в развитии алкогольного поражения печени была показана в ходе опытов на мышах с выключенным геном СТР2ЕЬ По результатам исследования у этих животных на фоне систематического введения этанола не происходило развитие алкоголь-индуцированного поражения печени [49]. В другом

исследовании было продемонстрировано развитие тяжелого поражения печени у трансгенных мышей с повышенной экспрессией человеческого CYP2E1. Образование активных форм кислорода, превышающее антиоксидантный потенциал гепатоцита, на всех этапах метаболизма алкоголя является, по-видимому, одним из основных факторов повреждения клетки.

Рассматривая патогенез алкогольного поражения печени, нельзя не остановиться на роли иннатной иммунной системы в развитии заболевания. Систематическое поступление этанола приводит к избыточному бактериальному росту в кишечнике (преимущественно за счет грам-негативной флоры); увеличивается проницаемость кишечной стенки, в результате чего в систему воротной вены поступает значительное количество липополисахарида (LPS). Когда LPS-эндотоксин попадает в кровь портальной вены, он связывается с LPS-связывающим белком. LPS-LPS-связанный протеиновый комплекс взаимодействует с рецептором CD14 клеточной мембраны купферовских клеток печени. Кроме того, длительная экспозиция этанола повышает их чувствительность к LPS. Активация купферовских клеток LPS-эндотоксином требует наличия трех клеточных протеинов: CD14 (так же известный, как антиген дифференцировки моноцитов), toll-подобный рецептор 4 (TLR4), и протеин MD2, который ассоциируется с TLR4 для соединения с LPS-LPS-связанным протеином [66]. В результате этого происходит продукция и высвобождение различных провоспалительных цитокинов, в частности фактора некроза опухоли альфа (ФНОа). Вместе с активными формами кислорода они оказывают повреждающее действие на клетку, запуская механизмы некроза и апоптоза, а также стимулируя белки внеклеточного матрикса, приводя к активации процессов фиброза и цирроза печени [76]. Концентрация ФНОа и растворимых рецепторов ФНОа в плазме крови коррелируют со степенью эндотоксинемии и повышением проницаемости кишечной стенки. На животных моделях показано, что назначение не всасывающихся

антибиотиков или лактобактерий приводило к снижению эндотоксинемии и алкоголь-индуцированное поражение печени не развивалось. Это подтверждает гипотезу о триггерной роли бактериальных эндотоксинов в активации купферовских клеток. В пользу этого также свидетельствуют результаты исследования, в ходе которого мыши с выключенным геном рецептора CD14 и мыши с обычным генотипом получали этанол в токсических дозах. У второй группы животных развивалось более тяжелое поражение печени, чем у первой группы, что говорит о важной роли рецептора CD14 в этом процессе [81]. Другие провоспалительные цитокины, как, например ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-8 могут иметь столь же важное значение. Было показано, что их уровень в крови повышается у пациентов с алкогольным стеатогепатитом, и нормализуется в процессе лечения. Повышенное образование ИЛ-8 в печени, являющегося основным нейтрофил-атрактивным и стимулирующим цитокином, ассоциировано с прогрессированием алкогольного гепатита [26]. ИЛ-17 также реализует свою провоспалительную активность, стимулируя инфильтрацию печени нейтрофилами, что ассоциируется с тяжестью воспаления [44]. Апоптоз и повреждение гепатоцитов способствуют повышению фиброгенетической активности печеночных миофибробластов. Клетки воспаления (лимфоциты, полиморфноядерные клетки) усиливают продукцию коллагена звездчатыми клетками.

1.2.2 Факторы риска развития алкогольной болезни печени

Алкогольная болезнь печени - многофакторное заболевание, риск развития которого не сводится лишь к дозе потребляемого этанола, хотя, безусловно, этот фактор носит определяющее значение [1]. Споры о безопасных дозах алкоголя не утихают с момента начала изучения алкогольной болезни печени. Во многих исследованиях достоверно показано, что стеатоз печени развивается у 60% лиц употребляющих алкоголь в количестве более 40 г/день, а наибольший риск прогрессирования

заболевания в стадию цирроза отмечается в группе лиц, употребляющих этанол в количестве более 120 г/день [20,19]. Тем не менее, прогрессирование АБП происходит лишь у 35% лиц, употребляющих алкоголь в токсических дозах, что побуждает исследователей искать другие факторы риска. К ним относятся: принадлежность к женскому полу, нутритивный статус, характер употребления алкоголя, этнические особенности, генетическая предрасположенность.

Говоря о характере или способе употребления алкоголя, стоит обратиться к достаточно крупному исследованию, выполненному в Дании, в которое вошло более 30 000 человек. Согласно результатам данной работы, употребление крепких алкогольных напитков, а также пива достоверно чаще ассоциировалось с развитием АБП, по сравнению с употреблением вина [18]. Кроме того, немаловажным является адекватный прием пищи во время принятия алкоголя. По данным китайских исследователей, это снижает риск развития АБП в 2,7 раза [48]. Здесь следует еще раз сказать о неблагоприятном характере употребления алкоголя, распространенном в России и странах Восточной Европы, который носит в англоязычной научной литературе название «binge drinking». Он характеризуется приемом значительных доз алкоголя (125 мл крепких спиртных напитков для мужчин и 100 мл для женщин) за короткое время без адекватного питания [79].

В обзоре Rehm et. al. [69], представляющим мета-анализ научной литературы с 1980 по 2008 годы по проблеме алкоголя, как фактора риска развития цирроза печени показано, что женщины, выпивающие такое же количество алкоголя, как и мужчины, имеют более высокий риск развития цирроза печени и летального исхода. Так, мужчина, выпивающий 5 стандартных порций алкоголя (150 мл сорокоградусных напитков) ежедневно, имеет показатель относительного риска летального исхода от цирроза печени равный 7,0 (95% CI 5.8, 8.5), в то время как для женщины, потребляющей алкоголь в таких же количествах, этот показатель равен 14,7 (95% CI 11.0, 19.6). Это объясняется тем, что у женщин процессы всасывания

и метаболизма алкоголя протекают иначе, чем у мужчин. В женском организме содержится меньше воды, чем в мужском. Поэтому при одинаковой массе тела и количестве выпитого алкоголя концентрация последнего в крови женщины будет выше, чем у мужчины. Кроме того, у женщин элиминация алкоголя из крови, по-видимому, происходит быстрее, чем у мужчин, что вероятно связано с существенно большим объемом печени женщины на единицу тощей массы тела по сравнению с мужчиной. В результате женский организм более подвержен воздействию алкоголя и его токсических метаболитов, что с большей вероятностью приводит к развитию АБП при меньших дозах потребляемого алкоголя.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ткаченко Петр Евгеньевич, 2017 год

Список литературы

1. Алкогольно-вирусные заболевания печени. Ивашкин В.Т., Маевская М.В. -М.: Литтера, 2007. - С. 85 -118.

2. Биохимия: Учебн. для вузов / под ред. Е.С. Северина. - ISBN 5-9231-0254-4. -2003. - с. 622-635.

3. Болезни печени и желчевыводящих путей: руководство для врачей под ред. В.Т. Ивашкина. - 2-е изд. - М.: ООО «Изд. Дом «М-вести», 2005. - 535 с.

4. Ивашкин В.Т. Дифференцированный подход к лечению алкогольных поражений печени / Ивашкин В.Т., Буеверов А.О., Маевская М.В. // Клин. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2005. - № 5. - С. 8-13.

5. Комкова И.И. Дифференцированный подход в ведении пациентов с алкогольным гепатитом: автореферат дисс. канд. мед. наук: 14.00.28 / Комкова Инна Игоревна. - 2013. - с. 10-23.

6. Комова А.Г. Распространенность диффузных заболеваний печени в Москве/ Комова А.Г., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. -2014. - №5. - с. 36-41.

7. Кошкина Е.А., Павловская Н.И., Ягудина Р.И., Куликов А.Ю., Усенко К.Ю. Медико-социальные и экономические последствия злоупотребления алкоголем в Российской Федерации // Социальные аспекты здоровья населения №2 2010 (14) ISSN 2071-5021, УДК: [613.816]:[614.2:613.9]

8. Лечение осложнений цирроза печени: методические рекомендации для врачей / УДК 616.36-008.64-036.2-087 // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009. - N 3. - с. 82-90.

9. Маевская М.В. Алкогольная болезнь печени / М. В. Маевская // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. - 2001. -№1. - с. 4-8.

10. Маевская М.В. Алгоритм ведения пациентов с алкогольной болезнью печени / М.В. Маевская, М.А. Морозова, В.Т. Ивашкин // РЖГГК - 2007. - Т.17. -№6. - с.1-10.

11. Огурцов П.П., Нужный В.П. Острые отравления этиловым спиртом. Злоупотребление алкоголем в России и здоровье населения. Острые отравления этиловым спиртом и его суррогатами: Инф. мат. и рекомендации для врачей. М., - 2000. - с. 113-155.

12. Пропедевтика внутренних болезней: учебник под редакцией Ивашкина В. Т., Султанова В.А. и Драпкиной О.М. Третье издание. - М.: Литтерра, 2007.-с. 560.

13. Рациональная фармакотерапия в гепатологии: руководство для практических врачей / Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. - М.: Литтерра, 2009. - с. 395-400.

14. Руднов В.А. Клиническая значимость и возможные пути коррекции гипергликемии при критических состояниях. / Руднов В.А. // Медицина неотложных состояний. - 2013. - .№2 (49). с. 54-61.

15. Тезисы доклада министра здравоохранения и социального развития РФ Т.А.Голиковой на Президиуме Совета по приоритетным национальным проектам и демографическому развитию при Президенте РФ. http://www.minzdravsoc.ru/health/prior/29

16. Akriviadis E. Pentoxifylline improves short-term survival in severe acute alcoholic hepatitis: a double-blind, placebo-controlled trial / Akriviadis E, Botla R, Briggs W et al. // Gastroenterology - 2000. - Vol. 119. - р.1637-48.

17. Avila M.A. Regulation of rat liver S-adenosylmethionine synthetase during septic shock: role of nitric oxide / Avila MA, Mingorance J, Martinez-Chantar ML, et al. // Hepatology. - 1997. - Vol. 25 (2) . - p. 391-396.

18. Becker U. Lower risk for alcoholinduced cirrhosis in wine drinkers / Becker U, Gronbaek M, Johansen D, Sorensen TI. // Hepatology. -2002. - Vol.35. - p.868-875.

19. Becker U. Prediction of risk of liver disease by alcohol intake, sex, and agе: a prospective population study/ Becker U, Deis A, Sorensen TI, et al. // Hepatology - 1996 - vol.23 p.1025-1029.

20. Bellentani S. Drinking habits as cofactors of risk for alcohol induced liver damage/ Bellentani S, Saccoccio G, Costa G, et al.// Gut. - 1997. - Vol. 41. - p. 845-850.

21. Botta F. MELD scoring system is useful for predicting prognosis in patients with liver cirrhosis and is correlated with residual liver function: a European study / Botta F, Giannini E, et. al. // Gut. - 2003. - Vol. 52(1). - p.134-139.

22. Bradley KA. Screening for problem drinking: comparison of CAGE and AUDIT. Ambulatory Care Quality Improvement Project (ACQUIP). Alcohol Use Disorders Identification Test / Bradley KA, Bush KR, McDonell MB, Malone T, Fihn SD. // J Gen Intern Med. - 1998. - Vol.13(6) . - p. 379-88.

23. Bruha R. Alcoholic liver disease / Bruha R, Dvorak K, Petrtyl J. // World J Hepatol. - 2012. - Vol.4. - p.81-90.

24. Chawla RK. S-adenosylmethionine (Adomet) and plasma methionine clearance in alcoholic subjects / Chawla RK, Gaetke L, McClain CJ. // Hepatology - 1999. -Vol.30 (4) . - p. 397-406.

25. Corrigan CJ. Glucocorticoid-resistant asthma. T-lymphocyte defects. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine - 1996. - Vol.154. - p. 53-57

26. Dominguez M. Hepatic expression of CXC chemokines predicts portal hypertension and survival in patients with alcoholic hepatitis/ Dominguez M, Miquel R, Colmenero J et al. // Gastroenterology. - 2009. - Vol. 136. - p.1639-1650.

27. Edenberg HJ. Variations in GABRA2, encoding the alpha 2 subunit of the GABA(A) receptor, are associated with alcohol dependence and with brain oscillations / Edenberg HJ, Dick DM, Xuei X, et al. // Am J Hum Genet . - 2004. - Vol.74. - p.705-714.

28. Farrell RJ. Glucocorticoid resistance in inflammatory bowel disease / Farrell RJ, Kelleher D// J Endocrinol . -2003. - Vol.178. - p. 339-346.

29. Fehr C. Confirmation of association of the GABRA2 gene with alcohol dependence by subtype-specific analysis / Fehr C, Sander T, Tadic A, et al. // Psychiatr Genet. - 2006. - Vol.16. - p. 9-17.

30. Fiorelli G. S-adenosylmethionine in the treatment of intrahepatic cholestasis of chronic liver disease: a field trial/ Fiorelli G. // Curr Ther Res Clin Exp . - 1999. -Vol.60(6). - p.335-348.

31. Garcia-Ruiz C. Feeding S-adenosyl-L-methionine attenuates both ethanol-induced depletionof mitochondrial glutathione and mitochondrial dysfunction in periportal and perivenous rat hepatocytes / Garcia-Ruiz C, Morales A, Colell A, et al. // Hepatology. - 1995. - Vol.21 (1) . - p. 207-214.

32. Gil B. Differential expression pattern of S-adenosylmethionine synthetase isoenzymes during rat liver development / Gil B, Casado M, Pajares MA, et al. // Hepatology 1996;24 (4):876-881.

33. Goldman D, Oroszi G, Ducci F. The genetics of addictions: uncovering the genes. Nat Rev Genet. - 2005. - Vol.6. - p. 521-532.

34. Goodwin DW. Alcohol problems in adoptees raised apart from alcoholic biological parents/ Goodwin DW, Schulsinger F, Hermansen L, et al. // Arch Gen Psychiatry . -1973. - Vol.28. - p. 238-243.

35. Halsted CH. Vitamin-dependent methionine metabolism and alcoholic liver disease / Halsted CH, Medici V. // Adv Nutr . - 2011. - Vol.2 (5) . - p.421-427.

36. Hearing SD. Predicting therapeutic outcome in severe ulcerative colitis by measuring in vitro steroid sensitivity of proliferating peripheral blood lymphocytes / Hearing SD, Norman M, Probert CS et al.//Gut. - 1999. - Vol.45. - p. 382388.

37. Jarvelainen HA. Promoter polymorphism of the CD14 endotoxin receptor gene as a risk factor for alcoholic liver disease / Jarvelainen HA, Orpana A, Perola M et al. // Hepatology. - 2001. - Vol.33. - p. 1148-53.

38. Jalan R. Acute-on chronic liver failure / Jalan R., Gines P. et al. // Journal of hepatology. - 2012. - Vol.57. - p. 336-1348.

39. Jalan R. Prospects for extracorporeal liver support/ Jalan R, Sen S, Williams R. // Gut. - 2014. - Vol. 53. - p. 890-898.

40. Kirkham BW. Response to glucocorticoid treatment in rheumatoid arthritis: in vitro cell mediated immune assay predicts in vivo responses/ Kirkham BW, Corkill MM, Davison SC, Panayi GS. // J Rheumatol. - 1991. - Vol.18. - p. 821-825.

41. Kotb M. Consensus nomenclature for the mammalian methionine adenosyltransferase genes and gene product/ Kotb M, Mudd SH, Mato JM, et al.// Trends Genet: TIG. - 1997. - Vol.13 (2). - p. 51-52.

42. Lee TD. Abnormal hepatic methionine and glutathione metabolism in patients with alcoholic hepatitis / Lee TD, Sadda MR, Mendler MH et al. // Alcohol Clin Exp Res. - 2004. - Vol.28 (1) - p. 173-181.

43. Lehninger A. Lehninger Principles of Biochemistry / Lehninger A., Nelson D.L., Cox M.M. // Text book. - 2008 - p.689-692

44. Lemmers A. The interleukin-17 pathway is involved in human alcoholic liver disease / Lemmers A, Moreno C, Gustot T et al. / Hepatology. - 2009. - Vol.49. -p. 646-657.

45. Lieber CS. S-adenosylmethionine: molecular, biological, and clinical aspects - an introduction/ Lieber CS, Packer L. // Am J Clin Nutr. - 2002. - Vol.76 (5). - p. 1148-1150.

46. Louvet A. The Lille model: a new tool for therapeutic strategy in patients with severe alcoholic hepatitis treated with steroids / Louvet A, Naveau S, Mathurin P. et. al. // Hepatology. - 2007. - Vol. 45(6). - p. 1348-54.

47. Lu SC. S-adenosylmethionine/ Lu SC. // Int J Biochem Cell Biol. - 2000. -Vol.32 (4). - p. 391-395.

48. Lu XL. Risk factors for alcoholic liver disease in China / Lu XL, Luo JY, Tao M, et al. // World J Gastroenterol. - 2004. - Vol.10. - p. 2423-2426.

49. Lu Y. Cytochrome P450 2E1 contributes to ethanol-induced fatty liver in mice/ Lu Y, Zhuge J, Wang X, et al. // Hepatology. - 2008. - Vol.47. - p.1483-1494.

50. Maddrey WC, Boitnott JK, Bedine MS, et al. Corticosteroid therapy of alcoholic hepatitis. Gastroenterology 1978;75:193-199

51. Marcos M. Tumor necrosis factor polymorphisms and alcoholic liver disease: a HuGE review and meta-analysis/ Marcos M, Go'mez-Munuera M, Pastor I, et al. //Am J Epidemiol. - 2009. - Vol. 170. - p. 948-56.

52. Martinez-Chantar ML. Importance of a deficiency in S-adenosyl-L-methionine synthesis in the pathogenesis of liver injury / Martinez-Chantar ML, Garcia-Trevijano ER, Latasa MU, et al. //Am J Clin Nutr. - 2002. - Vol.76 (5) . - p.1177-1182.

53. Mathurin P. Corticosteroids improve short-term survival in patients with severe alcoholic hepatitis: meta-analysis of individual patient data/ Mathurin P, O'Grady J, Carithers RL, et al. // Gut. - 2011. - Vol. 60. - p. 255-260.

54. Mathurin P. EASL Clinical Practical Guidelines: Management of Alcoholic Liver Disease / P. Mathurin, A. Hadengue, R. Bataller, et. al. // Journal of Hepatology. -2012. - vol. 57 p. 399-420.

55. Mathurin P. Trends in the management and burden of alcoholic liver disease/ Mathurin P., Bataller R. // Journal of Hepatology. - 2015. Vol. 62 - p. 38-46.

56. Mato JM. Role of S-adenosyl-L-methionine in liver health and injury/ Mato JM, Lu SC // Hepatology. - 2007. - Vol.45 (5) . - p. 1306-1312.

57. Mato JM. S-adenosylmethionine in alcoholic liver cirrhosis: a randomized, placebocontrolled, double-blind, multicenter clinical trial / Mato JM, Camara J, Fernandez de Paz J et al. // J Hepatol 1999 - Vol.30(6). - p.1081-1089.

58. Mato JM. S-adenosylmethionine: a control switch that regulates liver function/ Mato JM, Corrales FJ, Lu SC, Avila MA. // FASEB J. - 2002. - Vol.16 (1) . -p.15-26.

59. Moore KP. The management of ascites in cirrhosis: report on the consensus conference of the International Ascites Club/ Moore KP, Wong F, Gin^ P, et al. // Hepatology. - 2003. - Vol.38. - p. 258-266.

60. Moreau R. G-CSF Therapy for Severe Alcoholic Hepatitis: Targeting Liver Regeneration or Neutrophil Function? / Moreau R., Rautou P. // Am J Gastroenterol. - 2014. - Vol. 109. - p. 1424-1426.

61. Naveau S. A double-blind randomized controlled trial of infliximab associated with prednisolone in acute alcoholic hepatitis/ Naveau S, Chollet-Martin S, Dharancy S et al. // Hepatology. 2004; 39:1390-7

62. Nguyen-Khac E. Glucocorticoids plus N-Acetylcysteine in Severe Alcoholic Hepatitis / E. Nguyen-Khac, T. Thevenot, M. Piquet // New England Journal of Medicine. - 2011. - Vol. 365. - p.1781-1789.

63. O'Shea RS. Alcoholic liver disease / O'Shea RS, Dasarathy S, McCullough AJ, et al. //Hepatology. - 2010. - Vol. 51. - p. 307-328.

64. Ou X. Inhibition of human betaine-homocysteine methyltransferase expression by S-adenosylmethionineand methylthioadenosine / Ou X, Yang H, Ramani K, Ara AI, et al. // Biochem J. - 2007. - Vol. 401 (1). - p. 87-96.

65. Pavlov C. Transient elastography for diagnosis of stages of hepatic fibrosis and cirrhosis in people with alcoholic liver disease (Review) / Pavlov CS, Casazza G, Nikolova D // The Cochrane Library - 2015 - Vol 1.

66. Petrasek J. Toll-like receptors in the pathogenesis of alcoholic liver disease / Petrasek J, Mandrekar P, Szabo G. // Gastroenterol Res Pract. - Adv Clin Chem. -2013. - Vol. 59 - p. 155-201

67. Pittas AG.. Insulin therapy and in hospital mortality in critically ill patients: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials/ Pittas AG, Siegel RD, Lau D. // JPEN. - 2006. - Vol. 30 (22) . - p. 164-72.

68. Posey D. The estimation of blood alcohol concentration: Widmark revisited / Posey D, Mozayani A. // Forensic Sci Med Pathol. - 2007. - Vol. 3(1) . - p.33-9.

69. Rehm J. Alcohol as a risk factor for liver cirrhosis: A systematic review and meta- analysis/ Jurgen Rehm, Benjamin Taylor, Satya Mohapatra et al. // Drug and Alcohol Review. - 2010. - Vol.29. - p. 437-445.

70. Rehm J. Global burden of alcoholic liver diseases / Jurgen Rehm, Andriy V. Samokhvalov, Kevin D. Shield // Journal of Hepatology. - 2013. - Vol. 59. -p.160-168.

71. Rey JW. Pro12Ala polymorphism of the peroxisome proliferator-activated receptor g2 in patients with fatty liver diseases / Rey JW, Noetel A, Hardt A, et al. // World J Gastroenterol. - 2010. - Vol.16. - p. 5830-7.

72. Singh V. Granulocyte Colony-Stimulating Factor in Severe Alcoholic Hepatitis: A Randomized Pilot Study / Singh V., Sharma A., Narasimhan R. // Am J Gastroenterol. - 2014. - Vol. 109. - p. 1417-1423.

73. Song Z. S-adenosylmethionine(SAMe) protects against acute alcohol induced hepatotoxicity in mice/ Song Z, Zhou Z, Chen T, et al. // J Nutr Biochem. - 2003.

- Vol.14 (10). - p. 591-597.

74. Spengler E. Alcoholic Hepatitis: Current Management / Spengler E., Dunkelberg J., Schey R. // Digestive Diseases and Sciences. - 2014. Vol. 59. (10) - p. 23572366.

75. Tilg H, Day CP. Management strategies in alcoholic liver disease/ Tilg H, Day CP. // Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. - 2007. - Vol. 4. - p. 24-34.

76. Tilg H. Cytokines in alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis / Tilg H, Diehl AM. // N Engl J Med. - 2000. - Vol. 343. - p. 1467-1476.

77. Torres L. Liver-specific methionine adenosyltransferase MAT1A gene expression is associated with a specific pattern of promoter methylation and histone acetylation: implications for MAT1A silencing during transformation / Torres L, Avila MA, Carretero MV, et al. // FASEB J. - 2000. - Vol. 14 (1). - p. 95-102.

78. Trespi E. TUDCA, UDCA and ademethionine in the treatment of alcohol-induced liver damage / Trespi E, Vigoni R, Matti C, Colla C. // J Hepatol. - 1997. - Vol. 26. - p. 128

79. Wechsler H. Binge drinking: the five/four measure / Wechsler H, Austin SB. // J Stud Alcohol. - 1998. - Vol. 59. - p. 122-124.

80. WHO Global status report on alcohol and health / editors Vladimir Poznyak and Dag Rekve // 2014. - 378 p.

81. Yin M. Reduced early alcohol-induced liver injury in CD14-deficient mice / Yin M, Bradford BU, Wheeler MD, Uesugi T, Froh M, Goyert SM, et al. // J Immunol.

- 2001. - Vol. 166. - p. 4737-4742.

82.Bernadt MW. Comparison of questionnaire and laboratory tests in the detection of excessive drinking and alcoholism / Bernadt MW, Mumford J, Taylor C. et. al. // Lancet - 1982 - Vol 1 p. 325-328.