Диагностика, клинико-морфологическая характеристика и лечение посттравматической саркомы у кошек тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Курындина Анастасия Сергеевна

• Курындина Анастасия Сергеевна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Курындина Анастасия Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Факторы риска возникновения и развития

новообразований в области кожи

1.2 Канцерогенез новообразований

1.3 Клиническая картина новообразований в области кожи

у кошек

1.4 Морфологические особенности новообразований кожи

у кошек

1.5 Диагностика новообразований кожи у кошек

1.6 Лечение новообразований кожи у кошек

1.7 Профилактика

1.8 Посттравматическая саркома глаз у кошек

2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материалы и методы исследования

2.1.1 Объекты и материалы исследования

2.1.2 Методы исследования

2.1.3 Сбор анамнестических сведений

2.1.4 Клинический осмотр животного

2.1.5 Исследование зоны патологического процесса

2.1.6 Гематологические исследования

2.1.7 Патоморфологические исследования

2.1.8 Гистологические исследования

2.1.9 Офтальмологические исследования

2.2 Результаты собственных исследований

2.2.1 Факторы риска возникновения и развития посттравматической саркомы кошек с учетом локализации

2.2.2 Дифференциально-диагностические клинические признаки с учетом результатов ультрасоногорафического, рентгенографического, томографического методов исследования и их прогностическая роль

2.2.2.1 Особенности клинической картины посттравматической саркомы кошек

2.2.2.2 Методы диагностики посттравматической саркомы у кошек

2.2.2.2.1 Результаты ультрасонографических исследований и их прогностическое значение

2.2.2.2.2 Значение рентгенографических исследований

в прогнозировании течения заболевания

2.2.2.2.3 Значение компьютерной томографии в прогнозировании течения заболевания

2.2.3 Гематологические показатели крови кошек с диагнозом посттравматическая саркома кошек, их роль в прогнозировании исхода лечения

2.2.3.1 Морфологические показатели крови у кошек

с посттравматической саркомой кошек

2.2.3.2 Биохимический состав крови при генерализованной прогрессирующей атрофии сетчатки у собак

2.2.4 Морфологические эквиваленты степени злокачественности посттравматической саркомы у кошек

2.2.4.1 Цитологические методы исследования

2.2.4.2 Гистологические методы исследования

2.2.5 Мультимодальное лечение с учетом стадии развития новообразования

2.2.5.1 Хирургический подход к лечению ПТС кош

2.2.5.2 Комплексный подход к лечению ПТС кошек

2.2.5.2.1 Доксорубицин в монорежиме

2.2.5.2.2 VAC протокол

2.2.5.2.3 Метрономная химиотерапия

2.2.6 Ближайшие и отдаленные результаты лечения

2.2.7 Профилактика посттравматических сарком у кошек

3. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

4.1 ВЫВОДЫ

4.2 ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

4.3 РЕКОМЕНДАЦИИ И ПЕРСПЕКТИВЫ

ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

5. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

7. БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

8. ПРИЛОЖЕНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диагностика, клинико-морфологическая характеристика и лечение посттравматической саркомы у кошек»

Введение

Актуальность темы исследования. Посттравматическая саркома является часто встречающимся онкологическим заболеванием кошек и возникает вследствие травматизации, в том числе при инъекции. Данный вид опухоли отличается агрессивным течением и выраженным инфильтративным ростом при достаточно низком метастатическом потенциале, что делает локальный контроль заболевания предметом изучения. Частота заболеваемости возрастает в связи с ростом поголовной вакцинации кошек. Macy, D. W. (1996), Кудряшов, А. С. (2024), Салаутин (2022), Руденко П. А (2017), Дилекова, О. В. (2022), Стекольников, А. А. (2016), Ватников, Ю. А. (2023), Карпенко, Л. Ю. (2020), Марьин, Е. М. (2022).

В последние годы достигнут значительный прогресс в диагностике и лечении первичных злокачественных опухолей мягких тканей, в том числе посттравматической саркомы у кошек. Однако несмотря на наличие предоперационных методов лечения и схем химиотерапии посттравматической саркомы у кошек, основным способом воздействия на первичный опухолевый очаг остается хирургия. Тем не менее, частота рецидивов остается достаточно высокой. Это связано со сложностью хирургического доступа, который может варьироваться в зависимости от локализации новообразования. В настоящее время в доступной литературе имеются немногочисленные сообщения о том, что дополнение оперативного лечения консервативными методами воздействия позволяет существенно продлить безрецидивный период, при одновременном улучшении качества жизни: Hill, J. (2014), Кудряшов, А. С. (2024), Дилекова, О. В. (2022), Стекольников, А. А. (2019), Ватников, Ю. А. (2022), Карпенко, Л. Ю. (2020), Марьин, Е. М. (2022). Таким образом, в настоящее время намечается тенденция к разработке концепции в лечении посттравматической саркомы у кошек, суть которой заключается в

мультимодальном подходе к лечению. Все вышесказанное может свидетельствовать об актуальности выбранной темы.

Степень разработанности темы. В ветеринарной медицине особое значение занимает проблема лечения онкологических заболеваний у мелких домашних животных.

Вопрос лечения посттравматических сарком, в том числе в местах инъекций у кошек изучается уже более 30 лет и остается актуальным. Большое внимание вопросу уделили Якунина, М. Н., (2012); Кузнецова, А. Л., (2015); Шимширт, А. А., (2015); Сотникова, Л. Ф., (2022), Дилекова, О. В. (2022), Батраков, А. Я., (2004 г.), Марьин, Е. М. (2022), Концевая, С. Ю. (2024) и др.

Проблемам повышения эффективности гистологической оценки типа опухоли и степени ее злокачественности, необходимостью проводить оценку границ иссечения посвящены труды авторов Лисицкая, К. В., (2022); Крахмалева, И. Н., (2022); Шишкин, С. С., (2017), Дилекова, О. В. (2022), и др.

Определенное влияние на решение проблемы увеличения объема хирургического вмешательства у животных с резектабельными опухолями оказали Якунина, М. Н., (2012); Кузнецова, А. Л., (2015); Шимширт, А. А., (2015); Сотникова, Л. Ф., (2022), Дилекова, О. В. (2022), Марьин, Е. М. (2022), Концевая, С. Ю. (2024) и др.

Наличие работ по этой теме как в зарубежных, так и в российских источниках говорит об актуальности выбранного исследования, при этом в настоящее время отсутствуют работы, касающиеся изучения факторов риска возникновения и развития, гематологических, морфологических особенностей и характеристик опухолей.

Цели и задачи исследования. Цель исследования - разработать научно-обоснованный подход к диагностике, клинико-морфологической характеристике, особенностям прогнозирования, лечения и профилактики посттравматической саркомы у кошек.

Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить факторы распространения, возникновения и развития посттравматической саркомы кошек

2. Определить гематологические показатели крови кошек с диагнозом посттравматическая саркома кошек с целью выбора метода лечения;

3. Провести сравнительную оценку морфологических (цитологических и гистологических) исследований посттравматической саркомы у кошек;

4. Разработать алгоритм диагностики, хирургического и химиотерапевтического лечения в зависимости от локализации новообразования;

5. Представить алгоритм профилактики посттравматической саркомы у кошек.

Научная новизна полученных результатов.

Выявлено отсутствие породной и половой предрасположенности посттравматической саркомы у кошек, средний возраст возникновения заболевания составил 6-10 лет. Наиболее частая локализация посттравматической саркомы — это дорсальная межлопаточная область, которая наблюдалась в 44,6% случаев, образования в области лопатки в 20,8% случаев, в области подколенной складки - в 18,8% случаев.

Определен наиболее чувствительный метод визуальной диагностики - компьютерная томография, который позволяет определить четкие хирургические границы, а также выявить метастазирование на этапе, когда другие методы визуальной диагностики не чувствительны.

Впервые у кошек установлены границы показателей общего количества гранулоцитов (сегментоядерные нейтрофилы 0,5 ± 0,15, эозинофилы 1,0 ± 0,25 и базофилы 0,5 ± 0,1 показатели тромбоцитов 55 ± 19,3 и биохимических показателей крови мочевина 12,3 ± 1,2; креатинин 342

± 94,5; АЛТ 285,4 ± 25,6; АСТ 190,0 ± 60,0 при котором противопоказано проведение химиотерапевтического лечения и являются критерием выбора тактики терапевтического лечения.

Впервые установлена частота рецидивироания связанная с уменьшением границы резекции опухоли. При хирургическом отступе в 1 см в 97% случаях гистологически находили опухолевые клетки в границах опухоли и время до рецидива составляло до 79 дней. При хирургическом отступе в 3 см в области границ опухоли гистологически обнаруживали опухолевые клетки в 49% случаях и время до рецидива составляло 183 дня. При хирургическом отступе в 5 см в области границ опухоли гистологически обнаруживали опухолевые клетки в 4% случаях и время до рецидива составляло 415 дней.

Впервые, на основе морфологического исследования, установлено, что появление воспалительного и некротического компонента в гистологическрй картине посттравматической саркоме и степень злокачественности новообразования G3 имеет худший прогноз и более короткую медиану выживаемости.

Определен комплексный подход к лечению - хирургическое иссечение с отступом в 5 см и адъювантной химиотерапией доксорубицином в дозировке

1 мг/кг 5 курсов с интервалом в 21 день, значительно увеличивает выживаемость в сравнении хирургическим лечением в монорежиме

Для профилактики посттравматической саркомы необходимо морфологически контролировать гранулему, возникшую на месте травмы. При обнаружении клеток воспаления показано удаление гранулемы в узких границах, при выявлении клеток посттравматической саркомы - удаление с захватом 5 см.

Теоретическая и практическая значимость работы. На основании полученных в результате морфологических исследований данных доказана

необходимость комплекса цитологического и гистологического исследований. Продемонстрировано, что морфологическим эквивалентом неблагоприятного прогноза заболевания являются некротические и воспалительные очаги, входящие в состав опухоли. На этом основании впервые представлен алгоритм лечения посттравматической саркомы кошек, включающий применение хирургического и химиотерапевтического лечения при благоприятном прогнозе, и при неблагоприятном прогнозе -применение паллиативной химиотерапии, включающей VAC-протокол (доксорубицин, винкристин, циклофосфамид) и метрономную химиотерапию (хлорамбуцил или циклофосфамид в низких дозах), впервые научно обоснованы дозы и кратность введения, изучены ближайшие и отдаленные результаты, определены рекомендации по профилактике заболевания.

Результаты исследования используются в учебной и научно-исследовательской работе в ФГБОУ ВО «Российский биотехнологический университет (РОСБИОТЕХ)», в ФГБОУ ВО «Ульяновский государственный аграрный университет им. П. А. Столыпина», ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный аграрный университет», ФГБОУ ВО «Хакасский государственный университет им. Н. Ф. Катанова».

Методология и методы исследования. Изучение закономерностей факторов риска возникновения и развития опухоли, диагностики и разработки комплексного алгоритма лечения больных кошек осуществлено с применением комплекса клинических, инструментальных (ультрасоногорафического, рентгенографического, томографического), патоморфологических (цитологического, гистологического),

гематологических (морфологического, биохимического) методов исследования.

Проведена обработка полученных данных с применением методов математической статистики с использование программы «Microsoft Office excel 2010».

Степень достоверности и апробация результатов исследования.

Научные исследования проведены на современном сертифицированном оборудовании на кафедре болезней мелких домашних, лабораторных и экзотических животных ФГБОУ ВО «Росбиотех» в 2022-2024 гг, а также в молодежной лаборатории офтальмологии, онкологии, биохимии животных согласно номеру госзадания ЕГИСУ темы НИР: FSMF-2022-0003.

Ключевые результаты исследований были представлены на международных и национальных научных конференциях: «Знания молодых для развития ветеринарной медицины и АПК страны» (г. Санкт-Петербург, 2021, 2022), Международная научно-практическая конференция актуальные вопросы ветеринарной медицины и лабораторной диагностики, посвященной 100-летию со дня рождения профессора В. В. Рудакова (г. Санкт-Петербург, 2023), Международная научно-практическая конференция аспирантов и молодых ученых «Ветеринарная хирургия: от истока к современности»

(г. Витебск, 2023), Международная научно-практическая конференция по ветеринарной хирургии, посвященная 100-летию кафедры общей и частной хирургии им. Шакалова, К. И. «Ветеринарная хирургия - сегодня и завтра», (г. Санкт-Петербург, 2022г), Национальная научно-практическая конференция преподавателей, аспирантов и студентов: «Диагностика, терапия и профилактика болезней животных» (г. Москва, 2023 г.), Научно-практическая конференция «Научно-исследовательская работа студентов и аспирантов: состояние и перспективы» (г. Москва, 2023 г.).

Публикации результатов исследований. Всего опубликовано 9 печатных работ, в том числе по теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них - в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК при Министерстве науки и высшего образования РФ для публикации основных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата наук - 3 статьи, в изданиях, индексируемых в базе

научного цитирования Web of Science и Scopus - 2 статьи, в материалах конференций - 1 публикация.

Основные положения, выносимые на защиту:

- Факторы риска возникновения и развития посттравматической саркомы кошек;

- Комплексная роль локализации и роль инструментальных методов диагностики в выборе методов лечения посттравматической саркомы кошек;

- Роль гематологических и морфологических методов исследования в оценке, прогнозировании и выборе методов лечения заболевания;

- Мультимодальный подход к лечению посттравматической саркомы у кошек;

- Алгоритм профилактики возникновения посттравматической саркомы у кошек.

Личный вклад. Представленная диссертационная работа включает в себя результаты исследований автора в течение десяти лет как специалиста в области ветеринарной онкологии животных. Соискатель самостоятельно проанализировал научную литературу, определил цели и задачи, составил план работы и провел все клинические, инструментальные, биохимические, рентгенологические исследования. Личный вклад соискателя составляет 85%.

Соответствие работы паспорту научной специальности. Работа соответствует паспорту научной специальности 4.2.1. Патология животных морфология, физиология, фармакология и токсикология (пп. 2, 6, 9, 11, 15).

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 166 страницах машинописного текста и содержит разделы: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, главы, отражающие основное содержание работы, заключение, в котором представлены итоги выполненного исследования, практические предложения, рекомендации и перспективы дальнейшие разработки темы, перечень сокращений и

условных обозначений, список использованной литературы и приложения. Иллюстрированный материал заключений включает 90 рисунков и 34 таблицы. Список использованной литературы состоит из 162 наименований, в том числе 149 иностранных источников.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Факторы риска возникновения и развития новообразований в

области кожи

Распространенность бешенства среди животных привела к обширной вакцинации домашних кошек [1-12, 25]. Эпидемиологические исследования показали связь между введением инактивированных вакцин для кошек, таких как бешенство и вакцин против лейкемии кошек (FeLV), и последующим развитием посттравматической саркомы в местах вакцинации как в области холки, так и в области подколенной складки [26-35].

Частота встречаемости посттравматической саркомы в местах введения вакцины составляет от 1 до 4/10 000 случаев [30, 36, 37], но достигает 13-16/10 000 случаев [31, 38, 39]. Частота встречаемости посттравматической саркомы в местах инъекций пропорционально увеличилась с увеличением процента вакцинированных животных [40].

1.2 Канцерогенез новообразований

Посттравматическая саркома кошек обладает фенотипической и функциональной гетерогенностью. В ее основе лежат сложные механизмы клеточной пластичности, которой отводят ведущую роль в прогрессии опухоли и чувствительности к химиотерапии [6]. Опухолевые клетки ПТС находятся в динамическом взаимодействии с клетками микроокружения, которые характеризуются иммуносупрессивным потенциалом и регулируют пластичность опухолевых клеток. В ряде исследований продемонстрирована большая роль компонентов микроокружения сарком мягких тканей в опухолевой прогрессии [153, 154]. Основными составляющими микроокружения опухолей являются иммунные клетки, фибробласты, лимфатические и кровеносные сосуды и внеклеточный матрикс (ВКМ) [155]. Считается, что в создании иммуносупрессивной среды микроокружения в основном участвуют макрофаги и лимфоциты, которые изменяют свои морфофункциональные характеристики. Именно свойства иммунной составляющей микроокружения обеспечивают агрессивный потенциал сарком

мягких тканей: быстрое метастазирование, высокую частоту развития рецидивов и химиорезистентность [156,157].

Биофизические свойства микроокружения опухоли также могут способствовать формированию иммуносупрессивной среды и резистентности к различным методам лечения. Аномальная структура и нарушенная функция микроциркуляторного русла, повышение давления интерстициальной жидкости опухоли выступают в качестве физиологического барьера как для иммунных клеток, так и для терапевтических агентов [158]. Считается, что гипоксия в микроокружении опухоли, связанная, в частности, с аномальной васкуляризацией, играет главную роль в подавлении иммунных эффекторных клеток и усилении ускользания опухоли от иммунного надзора [159]. Саркомы мягких тканей характеризуются большой плотностью микрососудов, высоким давлением интерстициальной жидкости опухоли и значительной гипоксией [160]. Адаптация опухолевых клеток к гипоксии имеет решающее значение для выживания и прогрессирования опухоли [1 61]. Обнаружено, что при СМТ гипоксия ассоциирована с повышением пролиферационного потенциала опухолевых клеток и снижением безрецидивной выживаемости пациентов [16, 17].

Время от развития очага воспаления после вакцинации до его озлокачествления составляет от 4 недель до 10 лет и связано с сильной воспалительной реакцией вокруг образования [30]. Адъювант, содержащийся в вакцинах, способен вызвать выраженные воспалительные реакции и в дальнейшем перерастать в злокачественные образования [30]; тем не менее, крупные эпидемиологические исследования не представили доказательств того, что алюминий-содержащие вакцины создают более высокий риск возникновения посттравматических сарком в местах инъекций [29, 32, 41], но остается неподтверждённым, являются ли неадъювантные вакцины безопаснее [34, 41, 42]. Проведенные исследования не выявили производителей вакцин с более высоким риском возникновения посттравматических сарком в местах инъекций [32]. Кошки с

посттравматической саркомой в области подколенной складки чаще были вакцинированы инактивированной вакциной против бешенства, чем рекомбинантной вакциной против бешенства, а кошки с посттравматической саркомой в области холки чаще получали инъекции пролонгированных кортикостероидных препаратов [43].

Не влияли на образование посттравматической саркомы кошек в местах инъекций изменение размера и диаметра иглы, типа используемого шприца, повторное использование шприца, смешивание компонентов вакцин в одном шприце [32].

Хотя ни один тип вакцины не был связан с более высоким риском развития посттравматической саркомы в месте инъекции, неадъювантные вакцины связаны с меньшим воспалением тканей по сравнению с адъювантными вакцинами [34]. Предполагается, что посттравматические саркомы развиваются в результате воспалительной реакции, индуцированной инъекционными лекарствами, которая приводит к неконтролируемой пролиферации фибробластов и миофибробластов и, в конечном итоге, к образованию опухоли, либо самостоятельно, либо в сочетании с иммунологическими факторами [43-47].

Теория о том, что воспаление предшествует развитию опухоли, подтверждается гистологической идентификацией зон перехода от воспаления к саркоме и микроскопических очагов саркомы, расположенных в зонах гранулематозного воспаления. Аналогичный феномен развития внутриглазной саркомы наблюдается у кошек после травмы или хронического увеита [48-51]. Также известно, что посттравматические саркомы в области инъекций возникают не только из-за вакцин, но и после использовании других раздражающих препаратов или инородных предметов, таких как пролонгированные стероиды, нестероидные противовоспалительные препараты, цисплатин, порты доступа к сосудам, не рассасывающиеся шовные материалы и микрочипы [41, 52-58], и по этой причине термин

посттравматическая саркома в области инъекции предпочтителен для саркомы, связанной с введением вакцины.

1.3 Клиническая картина новообразований в области кожи у кошек

Существует много сходств между гистологическими подтипами и биологическим поведением сарком мягких тканей у кошек и собак. Тремя основными исключениями у кошек являются посттравматическая саркома, вирусиндуцированная мультицентрическая фибросаркома кошек (FSA) и относительно редкая опухоль из оболочек периферических нервов (Р№Т), синовиальная саркома и гистиацитарная саркома [46, 63]. Существуют значительные различия между посттравматическая саркома и саркомой мягких тканей, не имеющей травматической природы.

Клинически посттравматическая саркома характеризуется быстрыми темпами роста и, как правило, возникает из подкожно-жировой клетчатки в области с введением вакцин или других.

Саркома мягких тканей, не ассоциированная с травмой или инъекцией, имеет меньшую скорость роста, чаще возникает из дермального слоя и не затрагивает подкожно-жировоую клетчатку [28, 64, 65]. Посттравматическая саркома, как правило, мезенхимального происхождения и включает фибросаркомы, рабдомиосаркомы, злокачественные фиброзные гистиоцитомы, недифференцированные саркомы, экстраскелетные остеосаркомы и хондросаркомы [59, 66, 67]. Посттравматические саркомы имеют гистологические особенности, соответствующие более агрессивному биологическому поведению, чем саркомы мягких тканей, не ассоциированные с травмой или инъекцией, такие как выраженный ядерный и клеточный плеоморфизм, повышенный некроз опухоли, высокая митотическая активность, многоядерные гигантские клетки и наличие периферического воспалительного клеточного инфильтрата, состоящего из лимфоцитов и макрофагов [26, 39, 40, 47, 59].

При заживлении ран клеточные процессы регулируются факторами роста, участвующие в формировании грануляционной ткани, когда эти факторы добавляются к культуре фибробластов, клетки развивают неопластический фенотип.

Фибробласт является основной активной клеткой соединительной ткани. Это клетки неправильной формы, известны тем, что продуцируют большое количество белков внеклеточного матрикса (extracellular matrix -ECM), таких как коллаген, гликозаминогликаны и протеогликаны.

Следует отметить, что термин «фибробласт» часто используется как синоним фиброцита. Однако фиброцит является неактивным предшественником фибробласта, с точки зрения поддержания и тканевого метаболизма. Фибробласт относится к «активированной» клетке, которая способна выделять компоненты ECM.

Основная роль фибробластов заключается в производстве ECM, который обеспечивает поддержку соединительных тканей и служит для поддержания структурной целостности. Фибробласты создают условия, подходящие не только для их собственного роста, но и для других типов клеток [6, 18].

Факторы роста фибробластов (FGF) представляют собой группу белков, продуцируемых макрофагами, которые сигнализируют фибробластам о делении. [9, 19].

1.4 Морфологические особенности новообразований кожи у кошек

Гистологически у кошек с посттравматической саркомой можно наблюдать области перехода между воспалением и опухолевыми клетками [59, 69]. Макрофаги в этих периферических воспалительных клеточных инфильтратах часто содержат синевато-серый инородный материал, который был идентифицирован как алюминий и кислород с помощью электронного зондового рентгеновского микроанализа [46]. Гидроксид алюминия является одним из нескольких адъювантов, используемых в настоящее время вакцинах

для кошек [46]. Хотя неадъювантные вакцины в настоящее время используются для вакцинации вируса лейкемии кошек (ВЛК), а также бешенства, неизвестно, имеют ли эти вакцины больший потенциал для образования посттравматических сарком, тем более что исследования показали, что все вакцины имеют одинаковый потенциал по появлению посттравматической саркомы в местах инъекции [34, 41, 42].

Посттравматическая саркома гистологически схожа с мезенхимальными опухолями, возникающими в области травмы глаза у кошек, предполагает единый патогенез воспаления и развития саркомы мягких тканей у этих кошек [50, 51, 60]. Наличие участков воспаления, фибробластов и миофибробластов в области посттравматической саркомы и в областях, прилежащих к ним, подтверждает эту гипотезу [20, 70, 71].

Иммуногистохимический анализ (ИГХ) проводится для выявления факторов роста и их рецепторов. Посттравматические саркомы иммунореактивны для тромбоцитарного фактора роста (РООБ), эпидермальный фактор роста (БОБ) и его рецепторов и трансформирующего фактора роста (TGF)-(S). И наоборот, саркомы мягких тканей, не имеющие травматической природы, отрицательны или слабо положительны на эти факторы и их рецепторы [59, 60]. Лимфоциты при посттравматической саркоме положительны на тромбоцитарный фактор роста (PDGF), но лимфоциты при саркоме мягких тканей, не имеющие травматической природы отрицательны на PDGF [59]. Регионарные макрофаги также положительно окрашиваются на рецептор PDGF (PDGFR). Опухолевые клетки, которые наиболее близки к лимфоцитам в этих опухолях, имеют наиболее сильное окрашивание PDGFR, что привело к гипотезе о том, что лимфоциты при посттравматической саркоме могут секретировать PDGF, привлекать макрофаги и приводить к пролиферации фибробластов [59, 60].

Экспрессия с^ип, протоонкогена, кодирующего транскрипционный белок АР-1, также был исследован при посттравматической саркоме. Было обнаружено, что с-щп сильно завышен при посттравматической саркоме

кошек и не экспрессируется при саркомах мягких тканей не травматичекой природы [59, 60]. Вирус лейкемии кошек и вирус саркомы кошек не участвуют в патогенезе посттравматической саркомы кошек [61].

Проводились исследования, которые связывали факторы роста с развитием посттравматической саркомы кошек. Продолжающееся иммуногистохимическое исследование посттравматической саркомы кошек отмечают экспрессию белков р53, фактора роста фибробластов (PDGF) и трансформирующий фактор роста (TGF-a) [62].

1.5 Диагностика новообразований кожи у кошек

Для постановки диагноза и оценки состояния животного проводятся следующие исследования: клинический анализ крови с лейкограммой, биохимический анализ сыворотки крови, рентгенограмма грудной полости в трех проекциях, ультразвуковое исследование брюшной полости или КТ диагностику «онокпоиск» обзорное расширенную визуализацию, тонкоигольную биопсию или панч-биопсию и биопсию из увеличенных лимфатических узлов [22].

Для постановки диагноза необходимо проводить морфологическое исследование опухоли для верификации диагноза. При проведении цитологической диагностики рекомендуется забор материала методом тонкоигольной биопсии (ТИБ). Однако цитологического исследования может быть недостаточно для постановки окончательного диагноза, поскольку наличие некроза, воспалительного компонента, а также плохое отслаивание клеток могут привести к ложноотрицательному результату [20]. Точность цитологического метода исследования при посттравматической саркоме кошек варьируется от 63 до 97% [21, 23].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Курындина Анастасия Сергеевна, 2024 год

6. БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Рябова, И. П. Клинический случай постинъекционной саркомы / Рябова, И. П., Акчурина, И. В., Акчурин, С. В. // Сборник статей Всероссийской (национальной) научно-практической конференции «Актуальные вопросы ветеринарной медицины: образование, наука, практика» 2021г.

2. Овчинников, Д. К. Клинический случай диагностики и лечения постинъекционной саркомы у кота / Овчинников, Д. К., Гречко В. В. // журнал «Ветеринария Кубани». DOI 10.3861/2071-8020-2021-4-46-48

3. Кузнецова А. Л. Анализ эффективности различных методов лечения фибросаркомы у кошек на примере четырех протоколов / Кузнецова А. Л., Родионов, М. В., Шиндина, М. А., Шимширт, А. А, Якунина, М. Н., Седов, С. В., Чубарова, Е. А., Полиматиди, В. О., Кривова, Ю. В. // РВЖ МДЖ №3 2015.

4. Якунина, М. Н. Клинический случай метастазирования фибросаркомы у кошки / Якунина, М. Н., Митрушкин Д. Е. // Российский ветеринарный журнал. Мелкие домашние и дикие животные, 2012, № 1

5. Брюшковский К. Ю. Наш опыт лечения сарком мягких тканей / Брюшковский К. Ю., Клявин А. Г. // ВетФарма 2012.

6. Горинский, В. И. Анализ распространения онкологических заболеваний домашних непродуктивных животных в административных районах города Волгограда /В.И. Горинский, В.В. Салаутин, Н.А. Пудовкин, С.Е. Салаутина // Аграрныи научный журнал. - 2022, - №2 1. - С. 51 —54.

7. Неустроева, Э. Д. Распространение и клинические проявления фибросарком у кошек, проживающих на территории г. Ставрополя. / Э. Д. Неустроева, О. В. Дилекова // Современные тенденции развития ветеринарной науки и практики Омск, 2022, С. 485-489.

8. Погодаева П. С. Некоторые аспекты локального иммунного ответа в тканях молочной железы / Погодаева П. С., Карпенко Л. Ю., Понамарёв В. С. // Международный вестник ветеринарии. 2020 № 4 С. 129-133.

9. Гуляева, В. В. Анализ клинических случаев постинъекционных сарком кошек / Гуляева, В. В., Кудряшов, А. А. // 78 -я международная научная конференция молодых ученых и студентов СПБГУВМ Санкт-Петербург, 2024 года. С. 67 - 69.

10. Руденко, П. А. Усовершенствование профилактики послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений у кошек / Руденко, П. А. / Вестник Ульяновской государственной сельскохозяйственной академии. 2017 №1 (65). С. 148 - 152.

11. Богданова, С. С. Применение метода биполярной коагуляции при кастрации кошек / Богданова, С. С., Сосновский, В. Б., Стекольников, А. А., Ладанова, М. А. // Вопросы нормативно-правового регулирования в ветеринарии . - 2019. - №3. - С. 129-130.

12. Сахно, Н. В. Влияние микроструктуры инъекционных игл на ткани пациента / Сахно, Н. В., Ватников, Ю. А., Ягников, С. А., Кузнецов, В. И., Куликов, Е. В., Туткышбай, И. А. // Вестник КрасГАУ. 2022. № 5 (182). С. 98105.

13. Марьин, Е. М Планиметрические данные при заживлении ран у лабораторных мышей при использовании культивируемых фибробластов на гелевой основе / Марьин Е.М., Марьина О.Н., Ермолаев В.А., Шаронина Н.В., Зотова Е.М. // В сборнике: Наука в современных условиях: от идеи до внедрения. материалы Национальной научно-практической конференции с международным участием, посвященной 80-летию Ульяновского государственного аграрного университета имени П.А. Столыпина. Ульяновск, 2022. С. 176-182.

14. Nordsmark M. Hypoxia in human soft tissue sarcomas: adverse impact on survival and no association with p53 mutations / Nordsmark M., Alsner J., Keller J. et al. // Br J Cancer 2001;84(8):1070-5. DOI: 10.1054/bjoc.2001.1728.

15. Pouyssegur J. Hypoxia signalling in cancer and approaches to enforce tumour regression. / Pouyssegur J., Dayan F., Mazure N. M. // Nature 2006;441(7092): 43743. DOI: 10.1038/nature04871.

16. Pedersen N. A Aggerholm prognostic profile of hypoxiainduced genes for localised highgrade soft tissue sarcoma. / Pedersen N. A, Sorensen B. S., Overgaard J. et al. // Br J Cancer 2016;115(9):1096-104. DOI: 10.1038/bjc.2016.310.

17. Nyström H. Hypoxiainducible factor 1a predicts recurrence in highgrade soft tissue sarcoma of extremities and trunk wall. / Nyström H., Jönsson M., Werner Hartman L. et al. // J Clin Pathol 2017;70(10):879-85. DOI: 10.1136/jclinpath2016204149.

18. Caneparo, C. et al. Conditioned medium produced by fibroblasts cultured in low oxygen pressure allows the formation of highly structured capillary-like networks in fibrin gels. /Sci. Rep. 10, (2020).]

19. Yun, Y. R. Fibroblast Growth Factors: Biology, Function, and Application for Tissue Regeneration. / Yun, Y. R, J. Tissue Eng. et al. 2010, 1-18 (2010).

20. MacEwen E. G. Soft tissue sarcomas. / Powers BE, Macy D, et al. // In Withrow SJ, MacEwen EG, editors: Small animal clinical oncology, ed 3, Philadelphia, 2001, Saunders, pp 283-304.

21. Baker-Gabb M. Soft tissue sarcomas and mast cell tumours in dogs: clinical behaviour and response to surgery / Baker-Gabb M., Hunt G. B. // France MP:, Aust Vet J 81:732-738, 2003.

22. Kuntz CA Prognostic factors for surgical treatment of soft-tissue sarcomas in dogs: 75 cases (1986- 1996) / Kuntz C. A., Dernell W. S., Powers B. E., et al. // J Am Vet Med Assoc 21:1147-1151, 1997.

23. Ghisleni G. Correlation between fine-needle aspiration cytology and histopathology in the evaluation of cutaneous and subcutaneous masses from dogs

and cats / Ghisleni G., Roccabianca P., Ceruti R., et al. // Vet Clin Pathol 35:24-30, 2006.

24. Postorino N. C. Prognostic variables for canine hemangiopericytoma: 50 cases (1979-1984) / Postorino N. C., Berg R. J., Powers B. E., et al. // J Am Anim Hosp Assoc 24:501-509, 1988.

25. Hauck M. Feline injection site sarcomas / Hauck M. // Vet Clin North Am Small Anim Pract 33:553-557, 2003.

26. Hendrick M. J. Postvaccinal sarcomas in the cat: epidemiology and electron probe microanalytical identification of aluminum / Hendrick M. J., Goldschmidt M. H., Shofer F. S., et al. // Cancer Res 52:5391-5394, 1992.

27. Hendrick M. J. Do injection site reactions induce fibrosarcomas in cats? / Hendrick M. J., Goldschmidt MH // J Am Vet Med Assoc 199:968, 1991.

28. Hendrick MJ Comparison of fibrosarcomas that developed at vaccination sites and at nonvaccination sites in cats: 239 cases (1991-1992) / Shofer FS, Goldschmidt MH, et al. // J Am Vet Med Assoc 205:1425-1429, 1994.

29. Kass PH Epidemiologic evidence for a causal relation between vaccination and fibrosarcoma tumorigenesis in cats / Barnes WG, Spangler WL, et al. // J Am Vet Med Assoc 203:396-405, 1993.

30. Macy DW The potential role of inflammation in the development of postvaccinal sarcomas in cats / Hendrick MJ // Vet Clin North Am Small Anim Pract 26:103109, 1996.

31. Hendrick MJ Postvaccinal sarcomas in cats / Kass PH, McGill LD, et al. // J Natl Cancer Inst 86:341-343, 1994.

32. Kass PH Multicenter case-control study of risk factors associated with development of injection site sarcomas in cats / Spangler WL, Hendrick MJ, et al. // J Am Vet Med Assoc 223:1283-1292, 2003.

33. Dean R Study of feline injection site sarcomas / Adams V, Whitbread T, et al. // Vet Rec 159:641-642, 2006.

34. Day MJ A kinetic study of his topathological changes in the subcutis of cats injected with non-adjuvanted and adjuvanted multi-component vaccines / Schoon HA, Magnol JP, et al. // Vaccine 25:4073-4084, 2007.

35. Shaw SC Temporal changes in characteristics of injection-site sarcomas in cats: 392 cases (1990-2006) / Kent MS, Gordon IK, et al. // J Am Vet Med Assoc 234:376-380, 2009.

36. Coyne MJ Estimated prevalence of injection sarcomas in cats during 1992 / Reeves NCP, Rosen DK, et al. // J Am Vet Med Assoc 210:249-251, 1997.

37. Gober GM World Wide Web-based survey of vaccination practices, postvaccinal reactions, and vaccine site-associated sarcomas in cats / Kass PH // J Am Vet Med Assoc 2002 220:1477-1482, 2002. VetBooks.ir 430 PART IV Specific Malignancies in the Small Animal Patient.

38. Lester S Vaccine site-associated sarcomas in cats: clinical experience and a laboratory review (1982-1993) / Clemett T, Burt A // J Am Anim Hosp Assoc 32:9195, 1996.

39. Kliczkowska K Epidemiological and morphological analysis of feline injection site sarcomas / Jankowska U, Jagielski D, et al. // Pol J Vet Sci 18:313-322, 2015.

40. Doddy FD Feline fibrosarcomas at vaccination sites and nonvaccination sites / Glickman LT, Glickman NW, et al. // J Comp Pathol 114:165-174, 1996.

41. Srivastav A Comparative vaccine-specific and other injectable-specific risks of injection-site sarcomas in cats / Kass PH, McGill LD, et al. // J Am Vet Med Assoc 241:595-602, 2012.

42. Wilcock B Feline postvaccinal sarcoma: 20 years later / Wilcock A, Bottoms K // Can Vet J 53:430-434, 2012.

43. Dubielzig RR Myofibroblastic sarcoma originating at the site of rabies vaccination in a cat / Hawkins KL, Miller P // J Vet Diagn Invest 5:637-638, 1993.

44.Hendrick MJ Feline injection-site sarcomas / Cancer Invest 17:273- 274, 1999.

45. McEntee MC Feline injection-site sarcomas / Page RL // J Vet Intern Med 15:176-182, 2001.

46. McNiel EA: Vaccine-associate sarcomas in cats: a unique cancer model /Clin Orthop 382:21-27, 2001.

47. Morrison WB Injection-site feline sarcoma task force: injection-site feline sarcomas / Starr RM // J Am Vet Med Assoc 218:697-702, 2011.

48. Séguin B Injection site sarcomas in cats / Clin Tech Small Anim Pract 17:168173, 2002.

49. Peiffer RL Primary ocular sarcomas in the cat / Monticello T, Bouldin TW // Small Anim Pract 29:105, 1988.

50. Dubielzig RR Clinical and morphologic features of post-traumatic ocular sarcomas in cats / Everitt J, Shadduck JA, et al. // Vet Pathol 27:62-65, 1990.

51. Hakanson N Uveitis in the dog and cat / Forrester SD // Vet Clin North Am Small Anim Pract 20:715-735, 1990.

52. Esplin DG Fibrosarcoma at the site of a lufenuron injection in a cat / Bigelow M, McGill LD, et al. // Vet Cancer Soc Newsletter 23(8), 1999.

53. Buracco P Vaccine-associated-like fibrosarcoma at the site of a deep nonabsorbable suture in a cat / Martano M, Morello E, et al. // Vet J 163:105-107, 2002.

54. Daly MK Fibrosarcoma adjacent to the site of microchip implantation in a cat / Saba CF, Crochik SS, et al. // J Feline Med Surg 10:202-205, 2008.

55. Carminato A Microchip-associated fibrosarcoma in a cat / Vascellari M, Marchioro W, et al. // Vet Dermatol 22:565-569, 2011.

56. Munday JS Development of an injection-site sarcoma shortly after meloxicam injection in an unvaccinated cat / Banyay K, Aberdein D, et al. // J Feline Med Surg 13:988-991, 2011.

57. Martano M A case of feline injectionsite sarcoma at the site of cisplatin injections / Morello E, Iussich S, et al. // J Feline Med Surg 14:751-754, 2012.

58. McLeland SM Subcutaneous fluid port-associated soft tissue sarcoma in a cat / Imhoff DJ, Thomas M, et al. // J Feline Med Surg 15:917-920, 2013.

59. Hendrick MJ Postvaccinal sarcomas in the cat: histology and immunohistochemistry / Brooks JJ // Vet Pathol 31:126-129, 1994.

60. Hendrick MJ Feline injection-site sarcomas: current studies on pathogenesis / J Am Vet Med Assoc 213:1425-1426, 1998.

61. Ellis JA Use of immunohistochemistry and polymerase chain reaction for detection of oncornaviruses in formalin-fixed, paraffin-embedded fibrosarcomas from cats / Jackson ML, Bartsch RC, et al. // J Am Vet Med Assoc 209:767-771, 1996.

62. Nieto A Immunohistochemical expression of p53, fibroblast growth factor-b and transforming growth factor-a in feline injection-site sarcomas / Sánchez MA, Martínez E, et al. // Vet Pathol 40:651-658, 2003.

63. Moore PF Canine and feline histiocytic diseases / Affolter VK, In Ettinger SJ, Feldman EC, editors // Textbook of veterinary internal medicine, ed 6, St Louis, 2005, Elsevier Saunders, pp 779-782.

64. Ladlow J Injection site-associated sarcoma in the cat: treatment recommendations and results to date / J Feline Med Surg 15:409- 418, 2013.

65. Hartmann K Feline injection-site sarcoma / Day MJ, Thiry E, et al. //ABCD guidelines on prevention and management, J Feline Med Surg 17:606-613, 2015.

66. Heldmann E Feline osteosarcoma: 145 cases (1990-1995) / Anderson MA, Wagner-Mann C // J Am Anim Hosp Assoc 36:518-521, 2000.

67. Cohen M Use of surgery and electron beam irradiation, with or without chemotherapy, for treatment of injection-site sarcomas in cats: 78 cases (1996-2000) / Wright JC, Brawner WR, et al. // J Am Vet Med Assoc 219:1582-1589, 2001.

68. Phelps HA Radical excision with fivecentimeter margins for treatment of feline injection-site sarcomas: 91 cases (1998-2002) / Kuntz CA, Milner RJ, et al. // J Am Vet Med Assoc 239:97-106, 2011.

69. Esplin DG Postvaccination sarcomas in cats / McGill LD, Meininger AC, et al. // J Am Vet Med Assoc 202:1245-1247, 1993.

70. Madewell BR Feline injectionsite fibrosarcoma: an ultrastructural study of 20 tumors (1996- 1999) / Griffey SM, McEntee MC, et al. // Vet Pathol 38:196-202, 2001.

71. Couto SS Feline injection-site fibrosarcoma: morphologic distinctions / Griffey SM, Duarte PC, et al. // Vet Pathol 39:33-41, 2002.

72. Rousset N Clinical and low-field characteristics of injection site sarcomas in 19 cats / Holmes MA, Caine A, et al. // Vet Radiol Ultrasound 54:623-629, 2013. 219. 73 Travetti O Computed tomography characteristics of fibrosarcoma - a histological subtype of feline injection-site sarcoma / di Giancamillo M, Stefanello D, et al. // J Feline Med Surg 15:488-493, 2013.

74. Longo M Advances in the anatomic study of the interscapular region of the cat / Modina SC, Bellotti A, et al. // BMC Vet Res 11:249, 2015.

75. Nemanic S Microscopic evaluation of peritumoral lesions of feline injection site sarcomas identified by magnetic resonance imaging and computed tomography / Milovancev M, Terry JL, et al. // Vet Surg 45:392-401, 2016.

76. Zardo KM Recurrent and nonrecurrent feline injection-site sarcoma: computed tomographic and ultrasonographic findings / Damiani LP, Matera JM, et al. // J Feline Med Surg 18:773-782, 2016.

77. Ferrari R Clinical and computed tomography tumour dimension assessments for planning wide excision of injection-site sarcomas in cats: how strong is the agreement / Di Giancamillo M, Stefanello D, et al. // Vet Comp Oncol 15:374-382, 2017.

78. Davidson EB Surgical excision of soft tissue fibrosarcomas in cats / Gregory CR, Kass PH // Vet Surg 26:265-269, 1997.

79. Hershey AE Prognosis for presumed feline injection-site sarcoma after excision: 61 cases (1986- 1996) / Sorenmo KU, Hendrick MJ, et al. // J Am Vet Med Assoc 216:58-61, 2000.

80. Romanelli G Analysis of prognostic factors associated with injection-site sarcomas in cats: 57 cases (2001-2007) / Marconato L, Olivero D, et al. // J Am Vet Med Assoc 232:1193-1199, 2008.

81. Cantatore M Factors influencing wound healing complications after wide excision of injection site sarcomas of the trunk of cats / Ferrari R, Boracchi P, et al. // Vet Surg 43:783-790, 2014.

82. Lidbetter DARadical lateral body-wall resection for fibrosarcoma with reconstruction using polypropylene mesh and a caudal superficial epigastric axial pattern flap: a prospective clinical study of the technique and results in 6 cats / Williams FA, Krahwinkel DJ, et al. // Vet Surg 31:57-64, 2002.

83. Bray J Neoadjuvant and adjuvant chemotherapy combined with anatomical resection of feline injection-site sarcoma: results in 21 cats / Polton G // Vet Comp Oncol 14:147-160, 2016.

84. Wenk CHF Near-infrared optical guided surgery of highly infiltrative fibrosarcomas in cats using an anti-avß3 integrin molecular probe / Ponce F, Guillermet S, et al. // Cancer Lett 334:188-195, 2013. VetBooks.ir CHAPTER 22 Soft Tissue Sarcomas 431.

85. Martano M Surgery alone versus surgery and doxorubicin for the treatment of feline injection-site sarcomas: a report on 69 cases / Morello E, Ughetto M, et al. // Vet J 170:84-90, 2005.

86. Cronin K Radiation therapy and surgery for fibrosarcoma in 33 cats / Page RL, Spodnick G, et al. // Vet Radiol Ultrasound 39:51-56, 1998.

87. Bregazzi VS Treatment with a combination of doxorubicin, surgery, and radiation versus surgery and radiation alone for cats with injection-site sarcomas: 25 cases (1995-2000) / LaRue SM, McNiel E, et al. // J Am Vet Med Assoc 218:547550, 2001.

88. Kobayashi T Preoperative radiotherapy for injection-site sarcoma in 92 cats / Hauck ML, Dodge R, et al. // Vet Radiol Ultrasound 43:473-479, 2002.

89. Eckstein C A retrospective analysis of radiation therapy for treatment of feline vaccine-associated sarcoma / Guscetti F, Roos M, et al. // Vet Comp Oncol 7:54-68, 2009.

90. Mayer MN Radiotherapy and surgery for feline soft tissue sarcoma / Treuil PL, LaRue SM // Vet Radiol Ultrasound 50:669-672, 2009.

91. Kleiter M Concomitant liposomal doxorubicin and daily palliative radiation therapy in advanced feline soft tissue sarcomas / Tichy A, Willmann M, et al. // Vet Radiol Ultrasound 51:349-355, 2010.

92. Nolan MW Stereotactic body radiation therapy for treatment of injection-site sarcomas in cats: 11 cases (2008-2012) / Griffin LR, Custis JT, et al. // J Am Vet Med Assoc 15:526-531, 2013.

93. Williams LE.: Establishment of two injection-site feline sarcoma cell lines and determination of in vitro chemosensitivity to doxorubicin and mitoxantrone / Banerji N, Klausner JS, et al // Am J Vet Res 62:1354-1357, 2001.

94. Banerji N Evaluation of in vitro chemosensitivity of injection-site feline sarcoma cell lines to vincristine and paclitaxel / Li X, Klausner JS, et al. // Am J Vet Res 63:728-732, 2002.

95. Hill, J. In vitro efficacy of doxorubicin and etoposide against a feline injection-site sarcoma cell line / Lawrence J, Saba C, et al. // Res Vet Sci 97:348-356, 2014. 96 Barber LG Combined doxorubicin and cyclophosphamide chemotherapy for nonresectable feline fibrosarcoma / Sorenmo KU, Cronin KL, et al. // J Am Anim Hosp Assoc 36:416-421, 2000.

97. Poirier VJ Liposome-encapsulated doxorubicin (Doxil) and doxorubicin in the treatment of injection-site sarcomas in cats / Thamm DH, Kurzman ID, et al. // J Vet Intern Med 16:726-731, 2002.

98. Saba CF Phase II clinical evaluation of lomustine chemotherapy for feline vaccine-associated sarcoma / Vail DM, Thamm DH // Vet Comp Oncol 10:283-291, 2012.

99. Katayama R Imatinib mesylate inhibits platelet-derived growth factor activity and increases chemosensitivity in feline injection-site sarcoma / Huelsmeyer MK, Marr AK, et al. // Cancer Chemother Pharmacol 54:25-33, 2004.

100. Lawrence J Mastinib demonstrates antiproliferative and pro-apoptotic activity in primary and metastatic feline injection-site sarcoma cells / Saba C, Gogal R, et al. // Vet Comp Oncol 10:143-154, 2012.

101. Turek M Masitinib mesylate does not enhance sensitivity to radiation in three feline injection-site sarcoma cell lines under normal growth conditions / Gogal R, Saba C, et al. // Res Vet Sci 96:304-307, 2014.

102. Holtermann N The tyrosine kinase inhibitor toceranib in feline injection-site sarcomas: efficacy and side effects / Kiupel M, Hirschberger J // Vet Comp Oncol 15:632-640, 2017.

103. Spugnini EP Intraoperative versus postoperative electrochemotherapy in high grade soft tissue sarcomas: a preliminary study in a spontaneous feline model / Baldi A, Vincenzi B, et al. // Cancer Chemother Pharmacol 59:375-381, 2007.

104. Spugnini EP Electrochemotherapy with cisplatin enhances local control after surgical ablation of fibrosarcoma in cats: an approach to improve the therapeutic index of highly toxic chemotherapy drugs / Renaud SM, Buglioni S, et al. // J Transl Med 9:152, 2011.

105. Knapp DW Cisplatin toxicity in cats / Richardson RC, DeNicola DB, et al. // J Vet Intern Med 1:29-35, 1987.

106. Jourdier TM Local immunotherapy of spontaneous feline fibrosarcomas using recombinant poxviruses expressing interleukin 2 (IL2) / Moste C, Bonnet MC, et al. // Gene Ther 10:2126-2132, 2003.

107. Jas D, Soyer CAdjuvant immunotherapy of feline injection-site sarcomas with the recombinant canarypox virus expressing feline interleukine-2 evaluated in a controlled monocentric clinical trial when used in association with surgery and brachytherapy / De Fornel-Thibaud P, et al. // Trials Vaccinol 4:1-8, 2015.

108. Jahnke A Intra-tumoral gene delivery of feIL-2, feIFN-gamma and feGM-CSF using magnetofection as a neoadjuvant treatment option for feline fibrosarcoma: a phase I trial / Hirschberger J, Fischer C, et al. // J Vet Med A Physiol Pathol Clin Med 54:599-606, 2007.

109. Pathberger J Neoadjuvant gene delivery of feline granulocyte-macrophage colony-stimulating factor using magnetofection for the treatment of feline fibrosarcomas: a phase I trial / Jahnke A, et al // J Gene Med 10:655-667, 2008.

110. Kent EM Use of an immunostimulant as an aid in treatment and management of fibrosarcoma in three cats / Fel Pract 21(13), 1993.

111. King GK The effect of acemannan immunostimulant in combination with surgery and radiation therapy on spontaneous canine and feline fibrosarcomas / Yates KM, Greenlace PG, et al. // J Am Anim Hosp Assoc 31:439-447, 1995.

112. Quintin-Colonna F Gene therapy of spontaneous canine melanoma and feline fibrosarcoma by intratumoral administration of histoincompatible cells expressing human interleukin-2 / Devauchelle P, Fradelizi D, et al.// Gene Ther 3:1104-1112, 1996.

113. Giudice C Feline injection-site sarcoma: recurrence, tumour grading and surgical margin status evaluated using the three-dimensional histological technique / Stefanello D, Sala M, et al. // Vet J 186:84-88, 2010.

114. Hahn KA Evaluation of radiotherapy alone or in combination with doxorubicin chemotherapy for the treatment of cats with incompletely excised soft tissue sarcomas: 71 cases (1989-1999) / Endicott MM, King GK, et al. // J Am Vet Med Assoc 231:742-745, 2007.

115. Porcellato I Feline injection-site sarcoma: matrix remodeling and prognosis / Menchetti L, Brachelente C, et al. // Vet Pathol 54:204-211, 2017.

116. Dillon CJ Outcome following surgical removal of nonvisceral soft tissue sarcomas in cats: 42 cases (1992- 2000) / Mauldin GN, Baer KE // J Am Vet Med Assoc 227:1955-1957, 2005.

117. Macy DW Current understanding of vaccination site-associated sarcomas in the cat / J Feline Med Surg 1:15-21, 1999.

118. Martano M Feline injection-site sarcoma: past, present and future perspectives / Morello E, Buracco P // Vet J 1888:136-141, 2011.

119. Hendricks CG Tail vaccination in cats: a pilot study / Levy JK, Tucker SJ, et al. // J Feline Med Surg 16:275-280, 2014.

120. Scott FW Duration of immunity in cats vaccinated with an inactivated feline panleukopenia, herpesvirus, and calicivirus vaccine / Geissinger CM // Fel Pract 25(12), 1997.

121. Scott FW Long-term immunity in cats vaccinated with an inactivated trivalent vaccine / Geissinger CM // Am J Vet Res 60:652-658, 1999.

122. Jas D Three-year duration of immunity for feline herpesvirus and calicivirus evaluated in a controlled vaccination-challenge laboratory trial / Frances-Duvert V, Vernes D, et al. // Vet Microbiol 177:123-131, 2015.

123. Peiffer RL Primary ocular sarcomas in the cat / Monticello T, Bouldin TW // J Small Anim Pract 29:105-116, 1988.

124. Dubielzig RR Clinical and morphologic features of post-traumatic ocular sarcomas in cats / Everitt J, Shadduck JA, et al. // Vet Pathol 27:62-65, 1990.

125. Dubielzig RR Morphologic features of feline ocular sarcomas in 10 cats: light microscopy, ultrastructure, and immunohistochemistry / Hawkins KL, Toy KA, et al. // Vet Comp Ophthalmol 4:7-12, 1994.

126. Hakansson N Intraocular spindle cell sarcoma following ocular trauma in a cat: case report and literature review / Shively JN, Reed RE, et al. // J Am Anim Hosp Assoc 26:63-66, 1990.

127. Duke FD Feline ocular tumors following ciliary body ablation with intravitreal gentamicin / Strong TD, Bentley E, et al. // Vet Ophthalmol 16:188-190, 2013.

128. Albert DM The significance of the discordant occurrence of lens tumors in humans versus other species / Phelps PO, Surapaneni KR, et al. // Ophthalmol 122:1765-1770, 2015.

129. Takahashi H An immunohistochemical study for the tumorigenesis of feline ocular post-traumatic sarcoma / Ueda S, Matsubayashi J, et al. // Invest Ophthalmol Vis Sci (Abstract) 56:3413, 2015.

130. Naranjo C Round cell variant of feline ocular posttraumatic sarcoma: a retrospective study / Schobert CS, Dubielzig RR // Vet Ophthalmol (Abstract) 10:399, 2007.

131. Dubielzig RR Feline post-traumatic ocular sarcoma: Three morphologic variants and evidence that some are derived from lens epithelial cells / Zeiss C // Invest Ophthalmol Vis Sci 45:3562, 2004.

132. Dubielzig RR Feline post-traumatic ocular sarcoma: a review of 110 cases / Proc Am Coll Vet Pathol, New Orleans, Vet Pathol 39:619, 2002.

133. Jane Dobson Feline post-traumatic ocular sarcoma/ BSAVA Manual of Canine and Feline Oncology, 3rd Edition, M.: 2017; 224-229.,

134. G. Bocci Pharmacokinetics of metronomic chemotherapy: a neglected but crucial aspect / R. S. Kerbel // Nature Reviews Clinical Oncology, vol. 13, no. 11, pp. 659-673, 2016.View at: Publisher Site Google Scholar

135. N. André Has the time come for metronomics in low-income and middle-income countries? / S. Banavali, Y. Snihur, and E. Pasquier //The Lancet Oncology, vol. 14, no. 6, pp. e239-248, 2013.View at: Publisher Site Google Scholar

136. Hanahan D Less is more, regularly: metronomic dosing of cytotoxic drugs can target tumor angiogenesis in mice / Bergers G, Bergsland E //J Clin Invest 105:1045-1047, 2000.

137. G. Bocci Protracted low-dose effects on human endothelial cell proliferation and survival in vitro reveal a selective antiangiogenic window for various chemotherapeutic drugs /K. C. Nicolaou, and R. S. Kerbel // Cancer Research, vol. 62, no. 23, pp. 6938-6943, 2002.View at: Google Scholar.

138. K. Hida Heterogeneity of tumor endothelial cells // N. Ohga, K. Akiyama, N. Maishi, and Y. Hida // Cancer Science, vol. 104, no. 11, pp. 1391-1395, 2013.View at: Publisher Site

139. Hida, K Tumour endothelial cells acquire drug resistance in a tumour microenvironment / Akiyama, N. Ohga, N. Maishi, and Y. Hida // The Journal of Biochemistry, vol. 153, no. 3, pp. 243-249, 2013.View at: Publisher Site

140. R. S. Kerbel Inhibition of tumor angiogenesis as a strategy to circumvent acquired resistance to anti-cancer therapeutic agents / BioEssays, vol. 13, no. 1, pp. 31-36, 1991.View at: Publisher Site

141. A. Vacca Antiangiogenesis is produced by nontoxic doses of vinblastine / M. Iurlaro, D. Ribatti et al. // Blood, vol. 94, no. 12, pp. 4143-4155, 1999.View at: Google Scholar.

142. E. Pasquier Concentration- and schedule-dependent effects of chemotherapy on the angiogenic potential and drug sensitivity of vascular endothelial cells / M.-P.

Tuset, J. Street et al. // Angiogenesis, vol. 16, no. 2, pp. 373-386, 2013.View at: Publisher Site.

143. M. Marcóla Endothelial progenitor cells in tumor angiogenesis: another brick in the wall / C. E. Rodrigues // Stem Cells International, vol. 2015, Article ID 832649, 10 pages, 2015.View at: Publisher Site.

144. F. Bertolini Maximum tolerable dose and low-dose metronomic chemotherapy have opposite effects on the mobilization and viability of circulating endothelial progenitor cells / S. Paul, P. Mancuso et al. // Cancer Research, vol. 63, no. 15, pp. 4342-4346, 2003.View at: Google Scholar.

145. C. Ménard Cancer chemotherapy: not only a direct cytotoxic effect, but also an adjuvant for antitumor immunity / F. Martin, L. Apetoh, F. Bouyer, and F. Ghiringhelli, // Cancer Immunology, Immunotherapy, vol. 57, no. 11, pp. 15791587, 2008.View at: Publisher Site.

146. Wang, Y. Regulatory T cell: a protection for tumour cells / Wang, Y. Ma, Y., Fang, Y. et al. // Journal of Cellular and Molecular Medicine, vol. 16, pp. 425-436, 2012.View at: Google Scholar.

147. Banissi, C. Treg depletion with a low-dose metronomic temozolomide regimen in a rat glioma model / Banissi, C., Ghiringhelli, F., Chen, L., Carpentier, A. F. // Cancer Immunology, Immunotherapy, vol. 58, no. 10, pp. 1627-1634, 2009.View at: Publisher Site.

148. Ghiringhelli, F. Metronomic cyclophosphamide regimen selectively depletes CD4+CD25+ regulatory T cells and restores T and NK effector functions in end stage cancer patients / Ghiringhelli, F., Menard, C., Puig, P. E. et al. // Cancer Immunology, Immunotherapy, vol. 56, no. 5, pp. 641-648, 2007.View at: Publisher Site.

149. Aguirre-Ghiso, J. A. Models, mechanisms and clinical evidence for cancer dormancy / Aguirre-Ghiso, J. A. // Nature Reviews Cancer, vol. 7, no. 11, pp. 834846, 2007.View at: Publisher Site.

150. Páez, D. Cancer dormancy: A model of early dissemination and late cancer recurrence / Páez, D., Labonte, M. J, Bohanes, P. et al., // Clinical Cancer Research, vol. 18, no. 3, pp. 645-653, 2012.View at: Publisher Site.

151. Natale, G. Does metronomic chemotherapy induce tumor angiogenic dormancy? a review of available preclinical and clinical data / Natale, G., Bocci, G.// Cancer Letters, vol. 432, pp. 28-37, 2018.View at: Publisher Site.

152. Rozados, V. R. Metronomic therapy with cyclophosphamide induces rat lymphoma and sarcoma regression, and is devoid of toxicity / Rozados, V. R., Sánchez, A. M., Gervasoni, S. I., Berra, H. H., Matar, P., Scharovsky O. G. // Annals of Oncology, vol. 15, no. 10, pp. 1543-1550, 2004.View at: Publisher Site.

153. Gee M. F. W. Vascular endothelial growth factor acts in an autocrine manner in rhabdomyosarcoma cell lines and can be inhibited with all-trans-retinoic acid / Gee, M. F. W., Tsuchida, R., Eichler-Jonsson, C., Das, B., Baruchel, S., Malkin, D. // Oncogene, vol. 24, no. 54, pp. 8025-8037, 2005.View at: Publisher Site, Google Scholar.

154. Mir, O. Feasibility of metronomic oral cyclophosphamide plus prednisolone in elderly patients with inoperable or metastatic soft tissue sarcoma / Mir, O., J. Domont, A. Cioffi et al. // European Journal of Cancer, vol. 47, no. 4, pp. 515-519, 2011.View at: Publisher Site.

155. Hatina J. Sarcoma stem cell heterogeneity / Hatina J., Kripnerova M., Houfkova K. et al. // Adv Exp Med Biol 2019; 1123:95-118. DOI: 10.1007/9783030110963_7

156. Zeng D. Tumor microenvironment characterization in gastric cancer identifies prognostic and immune therapeutically relevant gene signatures. Cancer Immunol / Zeng D., Li M., Zhou R., Zhang J. et al. Res // 2019;7(5):737-50. DOI: 10.1158/23266066.CIR180436.

157. Deng J. The study of sarcoma microenvironment heterogeneity associated with prognosis based on an immunogenomic landscape analysis. / Deng J., Zeng W., Kong W. et al. // Front Bioeng Biotechnol 2020; 8:1003. DOI: 10.3389/fbioe.2020.01003

158. Wang Q. Role of tumor microenvironment in cancer progression and therapeutic strategy / Wang Q., Shao X., Zhang Y. et al. // Cancer Med 2023;12(10): 11149-65.

DOI: 10.1002/cam4.5698.

159. Tessaro F.H. Singlecell RNAseq of a softtissue sarcoma model reveals the critical role of tumor expressed MIF in shaping macrophage heterogeneity. / Tessaro F. H., Ko E. Y., De Simone M. et al. // Cell Rep 2022;39(12): 110977. DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110977.

160. Petitprez F. B cells are associated with survival and immunotherapy response in sarcoma. / Petitprez F., de Reyniès A., Keung E. Z. et al. // Nature 2020;577(7791):556-60. DOI: 10.1038/s4158601919068.

161. Manzur M. Modulation of the "bloodtumor" barrier improves immunotherapy / Manzur M., Hamzah J., Ganss R. // Cell Cycle 2008;7(16):2452-5. DOI: 10.4161/cc.7.16.6451.

162. Lee C. T. Hypoxiadriven immunosuppression: a new reason to use thermal therapy in the treatment of cancer? / Lee C. T., Mace T., Repasky E. A. Int J // Hyperthermia 2010;26(3):232-46. DOI: 10.3109/02656731003601745.