Инфекция, вызванная Human betaherpesvirus 6A/B, у детей: клинико-патогенетические аспекты, диагностика и терапия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, доктор наук Мелехина Елена Валериевна

• Мелехина Елена Валериевна
• доктор наук
• 2019

Оглавление диссертации доктор наук Мелехина Елена Валериевна

Введение

Актуальность темы исследования

Степень разработанности темы исследования

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна исследования

Теоретическая и практическая значимость исследования

Методология и методы исследования

Положения выносимые на защиту

Личное участие автора в получении результатов

Внедрение результатов исследования

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Публикации

Объем и структура диссертации

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Современное состояние проблемы герпесвирусных инфекций у детей

1.2. Патогенез и иммунологические особенности ВГЧ-6А/В инфекции

1.3. Иммунологические особенности инфекции ВГЧ-6

1.4. Клинические аспекты инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В

1.5. Инфекция и аллергия

1.6. Роль генетических факторов в развитии герпесвирусных инфекций

человека

1.7. Вопросы диагностики инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В

1.8. Современные представления о хромосомной интеграции ВГЧ-6А/В

1.9. Современные подходы к этиотропной терапии и профилактике ВГЧ-6А/В инфекции

Глава 2. Материал и методы исследования

2.1. Общая характеристика исследуемых групп и дизайн исследования

2.1.1. Анализ частоты встречаемости инфекции ВГЧ-6А/В

2.1.2. Отработка алгоритма диагностики инфекции ВГЧ-6А/В, описание клинических форм инфекции и отработка классификации

2.1.3. Описание клинических особенностей различных форм инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В

2.1.4. Отработка тактики терапии и профилактики инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В

2.2. Методы исследования

2.2.1. Методы клинико-лабораторного анализа

2.2.2. Серологические методы исследования

2.2.3. Иммунобиологические методы исследования

2.2.4. Исследование одиночных нуклеотидных полиморфизмов генов человека

2.2.5. Полногеномное секвенирование

2.2.6. Методы оценки иммунологических показателей

2.3. Методы статистической обработки материала

Глава 3. Частота встречаемости инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В, у детей обследованных групп

3.1 Анализ частоты встречаемости маркеров инфекции, вызванной ВГЧ-

6, у обследованных детей

3.2 Анализ структуры маркеров герпесвирусных инфекций у обследованных детей

3.3 Частота встречаемости активных форм инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В

3.4 Частота встречаемости моно- и микст- форм инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В

Глава 4. Диагностика инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В у детей

4.1 Клиническая чувствительность и специфичность методов диагностики инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В

4.2 Сравнительный анализ методов диагностики инфекции ВГЧ-6А/В

4.3 Значение прямых методов обнаружения вируса и его частей для диагностики инфекции ВГЧ-6 А/В в материале мазков из ротоглотки

4.4 Значение прямых методов обнаружения вируса и его частей для диагностики инфекции ВГЧ-6 А/В в крови

4.5 Значение косвенных методов для диагностики инфекции ВГЧ-6 А/В у детей

4.6 Факторы, гипотетически влияющие на уровень ДНК ВГЧ-6 в крови и в материале мазков из ротоглотки

4.7 Значение прямых и косвенных методов диагностики для выявления различных клинических форм инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В у детей

4.8 Значение прямых и косвенных методов диагностики для острой первичной, реактивированной и сочетанной инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В у детей

Глава 5 Диагностика наследуемой хромосомной интеграции ВГЧ-6А/В у детей

5.1. Диагностика хромосомной интеграция ВГЧ-6 А/В у детей

5.2. Подтверждение наследственного характера хромосомной интеграции ВГЧ-6 А/В у детей

5.3. Первый в России случай наследственной передачи хромосомно-интегрированного вируса герпеса человека 6В (Human betaherpesvirus 6В)

Глава 6. Особенности формирования манифестных форм инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В у детей

Глава 7. Значение полиморфизмов генов у детей для развития клинических проявлений инфекции ВГЧ-6А/В

7.1. Общая характеристика генетических исследований

7.2. Прогностическое значение генетических полиморфизмов при инфекции ВГЧ-6 А/В у детей

7.2.1. Прогностическое значение полиморфизмов генов рецепторного аппарата клетки, при инфекции ВГЧ-6А/В у детей

7.2.2. Прогностическое значение полиморфизмов генов противовирусных белков, при инфекции ВГЧ-6А/В у детей

7.2.3. Прогностическое значение полиморфизмов генов рецепторов клеточной регуляции при инфекции ВГЧ-6А/В у детей

Глава 8. Клинико-лабораторная характеристика инфекции ВГЧ6-А и ВГЧ6-В

8.1 Сравнительная характеристика клинических проявлений инфекции ВГЧ-6 А и ВГЧ-6В

8.2 Клинические примеры

Глава 9. Клинические особенности течения инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В у детей с различной соматической и инфекционной патологией

9.1. Клинические особенности течения инфекции ВГЧ-6А/В у пациентов, госпитализированных в стационар с инфекционной патологией

9.2. Клинические особенности течения активных форм инфекции ВГЧ-6А/В в моно-варианте и в виде микст-инфекций в другими герпесвирусами.

212

9.3. Клинические особенности течения острой первичной и реактивированной форм инфекции ВГЧ-6А/В

9.4. Клинические особенности течения инфекции ВГЧ-6А/В у пациентов с соматической патологией

9.4.1. Анализ жалоб при обращении пациентов с различными формами инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В на амбулаторный прием

9.5. Сравнительный анализ сопутствующей патологии у пациентов с соматической патологией и различными формами инфекции, вызванной ВГЧ-6 А/В

9.6. Сравнительный анализ клинических симптомов, выявленных при осмотре пациентов с соматической патологией и различными формами инфекции, вызванной ВГЧ-6 А/В

9.7. Сравнительный анализ течения различных форм инфекции (моно-микст-ГВИ), вызванной ВГЧ-6А/В, у пациентов с соматической патологией

9.8. Респираторная форма инфекции ВГЧ-6 А/В

9.9. Патология ЦНС у детей с инфекцией ВГЧ-6А/В

9.10. Суставная форма инфекции ВГЧ-6А/В

9.11. Бессимптомная форма инфекции ВГЧ-6 А/В

9.12 Рабочая классификация клинических форм инфекции, вызванной ВГЧ-6 А/В

6 А/В

10.1. Оценка эффективности противовирусной терапии острой инфекции,

вызванной ВГЧ-6А/В у детей младше 4 лет

10.2. Оценка эффективности противовирусной терапии активной инфекции, вызванной ВГЧ-6 А/В у детей 4 лет и старше

10.3. Сравнительный анализ схем противовирусной терапия у детей с реактивацией инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В

10.4. Тактика профилактики реактивации инфекции, вызванной вирусом герпеса человека 6А/В

Глава 11 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Список сокращений

Список литературы

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Инфекция, вызванная Human betaherpesvirus 6A/B, у детей: клинико-патогенетические аспекты, диагностика и терапия»

Актуальность темы исследования

Герпесвирусные инфекции (ГВИ) человека имеют повсеместную распространенность среди взрослого и детского населения. Несмотря на то, что еще 1999 ВОЗ объявила всемирную пандемию герпесвирусных инфекций, продолжается ежегодное увеличение количества инфицированных, как среди взрослых, так и детей [Kawaguchi Y., 2018, Исаков В.А., 2013, Боковой А.Г., 2016, Каражас Н.В., 2017]. Управляемыми герпесвирусными инфекциями являются только инфекция, вызванная вирусом простого герпеса 1 типа (ВПГ-1) и ветряная оспа, однако по данным ВОЗ распространенность ВПГ-1 остается высокой: число зараженных составляет 417 миллионов [доклад секретариата ВОЗ на шестьдесят восьмой сессии всемирной ассамблеи здравоохранения, 24 апреля 2015 г]. В Российской Федерации такие клинические формы герпесвирусных инфекций, как инфекционный мононуклеоз и ветряная оспа входят в перечень заболеваний, имеющих наибольшую экономическую значимость, наряду с острыми респираторными вирусными инфекциями туберкулезом, ВИЧ-инфекцией и впервые выявленным хроническим вирусным гепатитом С [Государственный доклад «О состоянии санитарноэпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2017 году» Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека].

Вирус герпеса человека 6А и вирус герпеса человека 6В (Human Betaherpesvirus 6A/B) являются одними из возбудителей инфекционного мононуклеоза у детей и одними из наиболее распространенных герпесвирусных инфекций среди детского населения Земного шара [Flamand L., 2017, Agut H., 2016, Kawaguchi, Y , 2018, Исаков В.А., 2013, Боковой А.Г., 2016, Каражас Н.В., 2017, Калугина М.Ю., 2010]. ВГЧ-6А/В демонстрирует широкий тропизм к клеткам в естественных условиях и, как и другие герпесвирусы, индуцирует пожизненную латентную инфекцию у человека. Установлено, что серологические маркеры инфекции ВГЧ-6А/В выявляются в 76,8% случаев у взрослых, что чаще, чем к другим герпесвирусам: ЦМВ -58,8%, ВЭБ - 58,2%, вирусу простого герпеса 2 типа (ВПГ-2) - 23,8%, ВГЧ-8 -

28,2%, уступая только серопозитивности к ВПГ-1 82% как у пациентов с клиническими проявлениями инфекции, так и у здоровых лиц [Rohina Rubicz, 2011; Мюкке Н.И., 2006; Калугина М.Ю., 2010; Околышева Н.А., 2017,].

К настоящему моменту разработаны различные прямые и непрямые методы диагностики инфекции ВГЧ-6А/В, как доступные для повседневной клинической практики (серологические методы, ПЦР-диагностика), так и являющиеся экспериментальными (быстрый культуральный метод) и трудновыполнимыми (полно-геномное секвенирование) [Agut H, 2015, Flamand, 2017, Домонова Э.А., 2018; Лысенкова М.Ю., 2017]. При этом отсутствует международная стандартизация применяемых методик, а так же единые алгоритмы диагностики для различных групп пациентов. Диагностика инфекции ВГЧ-6А/В затруднена так же тем, что с 2012 года зарубежные авторы выделяют два различных варианта: ВГЧ-6А и ВГЧ-6В, различающиеся по своей эпидемиологии, иммунопатогенезу, тропности к тканям хозяина, клиническим проявлениям и восприимчивости к противовирусной терапии [Agut H, 2015; Flamand, 2017, Clark, 2016]. Дифференциация ВГЧ-6А и ВГЧ-6В лабораторными методами возможна только с применением дорогостоящих молекулярно-биологических методов исследования [Свитич О.А., 2017; Никольский М.А., 2019; Шипулина О.Ю., 2018]. В России существует несколько экспериментальных методик для определения ВГЧ-6А и ВГЧ-6В и описания клинических особенностей инфекции, вызванной ВГЧ-6А и ВГЧ-6В.

Важной особенностью, отличающей ВГЧ-6А и ВГЧ-6В от других герпесвирусных инфекций человека, затрудняющей диагностику и ведущей к неоправданной полипрагмазии в педиатрической практике является способность генома к ковалентной интеграции в субтеломерные области клеточных хромосом (хромосомно-интегрированный ВГЧ-6А/В) и передаче по наследству примерно у 1% населения [Clark, 2016, Dharam Ablashi, 2014; Collin V., 2017]. Публикаций по диагностике хромосомно-интегрированной инфекции в отечественной литературе на сегодняшний день нет.

Для формирования той или иной формы инфекционного процесса имеет значение не только генетические особенности возбудителя заболевания, но и индивидуальные, генетически детерминированные особенности иммунного ответа организма хозяина [Waterer GW, Wunderink

RG., 2003]. В последние годы проводятся исследования генетической предрасположенности к острым инфекционным заболеваниями и неблагоприятным их исходам [Бокова Н.О., 2013; Смелая Т.В., 2010, Corrales I, 2015; Maestri A, 2015; Kouhpayeh HR, 2016; Toivonen L, 2017]. Учитывая высокую частоту встречаемости лабораторных маркеров ВГЧ-6А/В инфекции у здоровых лиц и выявление сходных лабораторных маркеров инфекции у пациентов с тяжелой соматической патологией, вопрос изучения генетической предрасположенности организма хозяина к развитию различных форм заболевания становится актуальным.

Важным аспектом изучения инфекции ВГЧ-6А/В является не только описание клинических форм, но и разработка клинической классификации в зависимости от формы инфекции. До сих пор существуют только зарубежные аналоги, разработанные для определенных групп пациентов [Flamand, 2016; Agut, 2018].

Рациональный подбор противовирусной терапии в зависимости от стадии заболевания определяет дальнейшее течение герпесвируных инфекций, формирование соматической патологии и последующей реактивации инфекции [Исаков В.А., 2013; Боковой А.Г., 2016; Pantry SN., 2017]. Противовирусные препараты (ганцикловир, фоскарнет, цидофовир) по мнению большинства зарубежных авторов, являются эффективными в отношении активной ВГЧ-6А/В инфекции, но показания к применению и режимы дозирования до сих пор официально не утверждены [Flamand, 2016; Agut, 2015; Pantry SN., 2017]. Не проводился анализ различных схем противовирусной терапии у детей в зависимости от возраста при инфекции ВГЧ-6А/В. Не стандартизованы принципы профилактики реактивации инфекции.

Таким образом, инфекция ВГЧ-6А/В, благодаря особенностям патогенеза и существования вируса в двух различных вариантах, занимает особое место в группе герпесвирусных инфекций. Остается много нерешенных вопросов, касающихся клинических особенностей течения различных форм инфекции ВГЧ-6А/В в России, диагностики, терапии и профилактики инфекции у детей. Изучению этих вопросов посвящена запланированная работа.

Степень разработанности темы исследования

Актуальность и значимость герпесвирусных инфекций в детском возрасте послужили основанием для проведения данного исследования. Инфицированность герпесвирусными инфекциями на протяжении ряда лет достигает 96% среди различных групп населения, при этом исследования по частоте обнаружения лабораторных маркеров инфекции ВГЧ-6А/В проводились преимущественно с позиций сероэпидемиологии [Калугина М.Ю.2010, Rohina Rubicz , 2011]. До сих пор не проводилось комплексного обследования групп российских пациентов на выявление ДНК ВГЧ-6А/В в различных средах в сопоставлении с культуральными методами выделения ВГЧ-6А/В для выявления частоты встречаемости различных форм инфекции у разных категорий пациентов.

Несмотря на то, что зарубежными учеными ВГЧ-6А/В инфекция с 2012 года разделяется на ВГЧ-6А и ВГЧ-6В [Agut H, 2015, Flamand, 2017, Clark, 2016], в России проводились единичные пилотные работы по описанию особенностей инфекции ВГЧ-6А и ВГЧ-6В без исследования клинически здоровых лиц [Калугина М.Ю., 2015, Никольский, 2017, 2019].

В настоящий момент отсутствуют описанные в России клинические случаи и алгоритмы диагностики хромосомно-интегрированной инфекции ВГЧ-6А/В, выявляемой у 1% населения земного шара [Clark, 2016, Dharam Ablashi, 2014].

Не определены степени тяжести течения инфекции, вызванной ВГЧ-6 А/В для различных групп пациентов. Отсутствует классификация клинических форм инфекции ВГЧ-6А/В. Существуют лишь разработки зарубежных авторов для определенных групп пациентов [Flamand, 2016; Agut, 2018].

Важную роль в развитии клинических проявлений ВГЧ-6А/В инфекций, протекающих с тяжелым неврологическим дефицитом (рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, эпилепсия) играют одиночные нуклеотидные полиморфизмы генов CTSS, PTX3, CHI3L1, МхА, CXCL16, BIRC3, BST2 [Reynaud JM, 2014; Qing Shao, 2016]. Другие, проводимые ранее исследования, касались цитомегаловирусной инфекции, для которой была показана роль SNP гены интерферон-индуцированные противовирусные белки и рецепторы к ним в развитии манифестации

клинических проявлений герпесвирусных инфекций [Feng W, 2015; Gelemanovic A, 2016; Studzinska M, 2017; ]. Изучения SNP клинически здоровых детей, переносящих бессимптомную форму инфекции ВГЧ-6А/В до сих пор не проводилось.

Вопросам оптимизации терапии инфекции ВГЧ-6А/В с использованием лекарственных средств с прямым противовирусным действием посвящены работы [Мюкке Н.И., 2006; Музыка А.Д., 2017; Flamand L., 2016; Agut H., 2018], существует ряд исследований по применению препаратов с непрямым противовирусным действием у детей с инфекцией ВГЧ-6А/В [Околышева Н.А., 2017; Бортникова Ю.Ю., 2015; Савенкова М.С., 2012; Вашура Л.И., 2016; Музыка А.Д., 2017].

Существенный вклад в изучение этиологии, эпидемиологии, диагностики и лечения ГВИ у детей внесли отечественные исследователи: Боковой А.Г., Мартынова Г.П., Хмилевская С.А., Тимченко В.Н., Краснов В.В., Михайлова Е.В., Савенкова М.С., Кистенева Л.Б., Чешик С.Г., Харламова Ф.С., Исаков В.А., Каражас Н.В., Чеботарева Т.А., Крамарь Л.В., Мартынова Г.П., Домонова Э.А., Калугина М.Ю., Слепова О.С., Новосад Е.В., Ярославцева Н.Г., Никольский М.А. а так же зарубежные исследователи: Flamand L; Agut H, De Bolle L, Pantry SN., Medveczky PG, Tesinia BL., Epstein LG., Caserta MT, Zerr DM., Yasushi Kawaguchi, Yasuko Mori, Huamin Tang, Yasuko Mori. В работах ученых показана эпидемиологическая значимость герпесвирусных инфекций, однако не определена роль инфекции ВГЧ-6А/В в структуре ГВИ в зависимости от возраста, возможности отдельных диагностических методов, тактика диагностики хромосомной интеграции ВГЧ-6А/В, принципиальные подходы к терапии ГВИ. Однако, научных исследований по изучению клинических особенностей течения ВГЧ-бА и ВГЧ-бВ на территории РФ явно недостаточно. Недостаточно освещены в литературе клиническая картина инфекции, вызванной ВГЧ-бА и ВГЧ-бВ у детей, а так же взаимосвязь одиночных нуклеотидных полиморфизмов (SNP) генов хозяина клиническими проявлениями инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В. Герпесвирусная инфекция с высокими показателями заболеваемости среди детского населения наносит экономический ущерб государству в целом.

В связи с этим, учитывая результаты немногочисленных предыдущих

исследований, проведенных преимущественно за рубежом, разработка подходов к комплексной диагностике инфекции, вызванной ВГЧ-6А и ВГЧ-6В у детей, в том числе и хромосомной интеграции, а так же подходов к терапии и профилактике реактивации в РФ приобретает большое научное и практическое значение.

Цель исследования

Оптимизация диагностики и терапии инфекции вызванной ВГЧ-6А/В у детей на основании изучения клиническо-патогенетических особенностей заболевания.

Задачи исследования

1. Оценить частоту выявления лабораторных маркеров инфекции ВГЧ-6 А/В у детей с инфекционной и соматической патологией.

2. Разработать алгоритм диагностики инфекции ВГЧ-6А/В у детей на основании сравнительного анализа современных методов лабораторной диагностики.

3. На основании описания клинических особенностей различных форм (острая первичная, реактивированная, латентная, хромосомная интеграция) инфекции ВГЧ 6 у детей разработать и обосновать классификацию инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В.

4. Сравнить клинико-лабораторные особенности течения инфекции ВГЧ-6А и ВГЧ-6В у детей.

5. Проанализировать взаимосвязь одиночных нуклеотидных полиморфизмов генов клеточных рецепторов, противовирусных белков и рецепторов клеточной иммунорегуляции (TLR9, TLR3, NLRP3, MхА, IFITM3, CCR5) с характером манифестации и формой течения инфекции ВГЧ-6А/В.

6. Разработать и обосновать алгоритм ведения детей с инфекцией ВГЧ-6А/В (тактика терапии и профилактики реактивации).

Научная новизна исследования

Впервые представлена распространенность и структура инфекции ВГЧ-6А/В на основании комплексного обследования более 1500 детей, с соматической и инфекционной патологией и условно здоровых детей. Продемонстрирована доля активных, латентных и микст-ГВИ форм

инфекции ВГЧ-6А/В в разных возрастных группах пациентов.

Впервые проведено сопоставление диагностической значимости современных методов выявления лабораторных маркеров ВГЧ-6А/В и предложен алгоритм лабораторной диагностики данной инфекции.

Впервые исследована роль одиночных нуклеотидных полиморфизмов генов интерферон индуцированного белка МхА ^хА: -88 G>T и MхА: -123 C>A), С-С-рецептора хемокина 5 (CCR5:-2459 A>G) в патогенезе инфекции ВГЧ-6А/В и продемонстрировано их значение в характере манифестации и дальнейшем течении заболевания.

Впервые выявлены патогенетические особенности формирования литических и латентных форм инфекции ВГЧ-6А/В, обусловленные иммунологическим статусом и характером интерфероногенеза у детей различного возраста.

Впервые выделена респираторная форма инфекции, вызванная ВГЧ-6 А/В, характеризующаяся изолированным поражением верхних дыхательных путей с развитием катаральных явлений со стороны слизистых оболочек ротоглотки, явлениями тонзиллофарингита, региональной лимфоаденопатией.

Продемонстрирована возможность бессимптомного течения инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В, у клинически здоровых детей.

Впервые разработана и научно обоснована рабочая клиническая классификация инфекции ВГЧ-6А/В, продемонстрирована частота развития и тяжесть течения различных клинических форм (внезапная экзантема, фебрильные судорожные приступы, инфекционный мононуклеоз) у детей разного возраста с острой первичной и реактивированной инфекцией, вызванной ВГЧ-6А/В.

На основании комплексного обследования впервые в Российской Федерации диагностированы случаи наследуемой хромосомной интеграции ВГЧ-6А/В.

На основании комплексной оценки клинической и противовирусной эффективности различных схем терапии разработан и внедрен алгоритм терапевтической тактики и схема профилактики реактивации инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Усовершенствование и внедрение в практику патогенетически обоснованного алгоритма диагностики ВГЧ-6А и ВГЧ-6В инфекции в зависимости от клинического варианта течения заболевания, сопутствующего микст-инфицирования другими герпесвирусами, с учетом

выявления наследуемой хромосомной интеграции ВГЧ-6А/В, позволило оптимизировать диагностику активных форм инфекции, снизить расходы на дополнительное обследование пациентов и уменьшить полипрагмазию.

Внедрение концепции зависимости варианта дебюта клинических проявлений инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В от возраста ребенка на момент инфицирования и носительства генотипов определенных полиморфизмов генов МхА белка и CCR5 в практическое здравоохранение позволяет оценить риск развития манифестных клинических форм инфекции ВГЧ-6А/В.

Данные, полученные в ходе анализа лабораторных и клинических особенностей течения микст-ГВИ с ВГЧ-6А/В инфекцией, позволяют дифференцировано подойти к постановке диагноза инфекции ВГЧ-6А/В, назначению необходимого обследования и терапии.

Научно обоснованная классификация клинических форм инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В, позволит оптимизировать диагностику и прогноз течения заболевания у пациентов различных возрастных групп.

Внедрение в практику разработанной и научно обоснованной на основании изучения патогенетических особенностей иммунологических показателей и интерфероногенеза новой тактики терапии активных форм инфекции и профилактики реактивации ВГЧ-6А/В у детей в зависимости от возраста и формы инфекции позволяет повысить клиническую эффективность лечения и снизить экономические затраты на терапию.

Методология и методы исследования

Методологической основой диссертационной работы послужили труды отечественных и зарубежных исследователей в области инфекционных болезней, клинической медицины и медицинской статистики.

Методология написания диссертационной работы согласно поставленной цели исследования включает последовательное применение методов исследования: наблюдение, описание, измерение с сочетании с теоретическим анализом с целью решения поставленных задач. Исследование клинических особенностей моноэтиологичных и сочетанных герпесвирусных ВГЧ-6А/В инфекций выполнено по принципу наблюдательного исследования, дизайн клинических исследований представляет собой сравнительный открытый рандомизированный характер с использованием клинических, лабораторных, аналитических и статистических методов исследования. Полученные данные

систематизированы, изложены в главах собственных исследований, сформулированы выводы, практические рекомендации.

Положения выносимые на защиту

1. Инфекция, вызванная вирусом герпеса человека 6А/В, является доминирующей в структуре герпесвирусных инфекций у детей в возрасте от 1 года до 7 лет -67-80%. Доля активных форм составляет не более 1/3 (6-36% с зависимости от клинической ситуации) и чаще протекает в виде микст-герпесвирусных инфекций (до 60%).

2. Ключевым методом диагностики активных форм инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В, является количественное определение ДНК ВГЧ-6А/В в крови, позволяющее диагностировать хромосомную интеграцию ВГЧ-6 А/В, а также активные формы инфекции при наличии клинической манифестации и латентные - при ее отсутствии. В ряде случаев (низкий уровень вирусной нагрузки в крови при наличии клинически манифестных форм, установленный факт сочетанной герпесвирусной инфекции, неспецифические клинические формы течения заболевания) требуется подключение дополнительных, экспериментальных методов обследования для обнаружения антигенов ВГЧ-6А/В в крови (быстрый культуральный метод, непрямая реакция иммунофлюоресценции), определение специфических анти-ВГЧ-6 ^М и IgG.

3. При первой встрече с ВГЧ-6А/В клинически манифестные формы в вариантах классических клинических форм (внезапная экзантема, фебрильный судорожный приступ, инфекционный мононуклеоз) развиваются у 22% пациентов, у 15% манифестация протекает под маской ОРИ, у 63% - бессимптомно. Развитие клинически манифестных форм инфекции ВГЧ-6А/В связано с возрастом ребенка на момент инфицирования ВГЧ-6, а также со структурными и функциональными характеристиками интерферон индуцированного белка МхА и С-С рецептора хемокина 5, детерминированными индивидуальными генетическими особенностями каждого конкретного индивидуума.

4. Острая первичная инфекция чаще возникает у детей младше 4 лет и клинически характеризуется специфическими симптомами -

фебрильные судорожные приступы у 39%, внезапная экзантема у 11%, сочетанная форма внезапная экзантема и фебрильный судорожный приступ у 11%. Реактивация инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В, характерна для детей старше 4 лет и реже протекает с «классическими» симптомами, из которых наиболее частым являются респираторные проявления и инфекционный мононуклеоз. Впервые описана респираторная форма инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В. У 42% клинически здоровых детей выявлена бессимптомная форма инфекции ВГЧ-6А/В, что подтверждено выделением у них в крови ДНК и/или антигенов ВГЧ-6А/В.

5. Научно обоснована классификация клинических форм, разработаны критерии оценки степени тяжести, инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В.

6. Инфекция, вызванная ВГЧ-6А, чаще встречается у детей младше 4 лет и является более нейротропной, чем ВГЧ-6В. Инфекция, вызванная ВГЧ-6В, чаще выявляется у детей старше 4 лет и клинически здоровых, сопровождается более выраженным лимфопролиферативным синдромом и поражением небных миндалин.

7. С позиций доказательной медицины стартовая терапия манифестных активных форм инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В, у детей младше 3 лет должна базироваться на применении препаратов рекомбинантного интерферона-а2-в с таурином, у детей старше 3 лет на использовании инозина пранобекса. Для предотвращения реактивации инфекции ВГЧ-6А/В подтверждена необходимость профилактики комплексным препаратом релиз-активных антител в течение 3 месяцев.

Личное участие автора в получении результатов

Автором осуществлено планирование, организация и проведение исследований по всем разделам диссертации: отбор пациентов, динамическое наблюдение за пациентами, анализ данных клинического обследования, назначение и контроль терапии, забор биологического материала для исследования. Разработаны схемы и алгоритмы оценки прогноза этиологии инфекции ВГЧ-6А/В, риска развития тяжелых форм, дифференцированного подхода к терапии. Подготовлены материалы для публикаций, в том числе в англоязычной литературе. Проведены обобщение, анализ и статистическая

обработка полученных данных, сформулированы научные положения работы, выводы, практические рекомендации.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследований внедрены в практику 10 инфекционного отделения Детской городской клинической больницы №9 им. Г.Н. Сперанского г. Москвы (главный врач доктор медицинских наук, профессор Корсунский Анатолий Александрович), а также детского инфекционного отделения Химкинской центральной клинической больницы (главный врач Мирзонов Владислав Александрович), используются во время подготовки интернов, ординаторов и аспирантов в клиническом отделе инфекционной патологии Центрального научно-исследовательского института эпидемиологии Роспотребнадзора. Получены 2 патента РФ на изобретение, 3 пособия для врачей, 4 главы в учебниках.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Степень достоверности результатов проведенного исследования определяется соответствием его критериям доказательной медицины, репрезентативностью выборок обследованных пациентов, достаточным объемом проведенных наблюдений и использованием современных аналитических методов исследования. Примененные статистические методы адекватны поставленным задачам, а сформулированные положения, выводы и практические рекомендации аргументированы и логически вытекают из анализа полученных данных.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на более, чем 20 конгрессах и научно-практических конференциях, в том числе на 3 - за рубежом: на 111-Х1 Ежегодных Всероссийских Конгрессах по инфекционным болезням с международным участием (Москва, 2012 - 2019 г.г.); У-1Х Всероссийских научно-практических конференциях «Инфекционные болезни взрослых и детей: актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики» (Рязань, 2014; Обнинск, 2015; Великий Новгород, 2016; Нижний Новгород, 2017 Пенза, 2018); XI, XII, ХУ, XVII Ежегодных Российских Конгрессах «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 19-21 октября 2011 г.; Москва, 19-21 октября 2012 г.; Москва, 22-24 октября 2015 г.; Москва, 21-24 октября 2018 г.); Ежегодных

Всероссийских Конгрессах «Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика» (17-18 октября 2012 г., Санкт-Петербург; 8-9 октября 2013 г., Санкт-Петербург; 12-15 октября 2015 г., Санкт-Петербург); XVII и XXI Конгрессах Педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 13-15 февраля 2015 г.; Москва, 15-17 февраля 2019 г.); XII, XIII, XV Ежегодных Российских Конгрессах «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе» (Казань, 24-25 ноября 2015г.; Казань, 5-6 декабря 2016 г.; Казань, 45 декабря 2019 г.), 3, 5, 6, 7 Ежегодных мехрегиональных, междисциплинарных научнопрактических конференциях «Избранные вопросы инфекционной патологии у детей (Нижний Новгород, 12-13 марта 2014 г.; Нижний Новгород, 14-15 марта 2016; Нижний Новгород, 15-16 марта 2017 г.; Нижний Новгород, 14-15 марта 2018 г.; Нижний Новгород, 25-26 марта 2019 г.), 5-й Международной Конференции «Современные подходы совершенствования медицинской помощи детям» ОО «Ассоциация педиатров города Астаны» (Астаны, Казахстан, 6-7 апреля 2017), I, II и V Медицинских Конгрессах «Актуальные вопросы врачебной практики» (г. Ялта, 1-3 сентября 2014 г.; г. Ялта, 2-4 сентября 2015 г.; г. Ялта, 4-5 сентября 2018 г.); XVII международной конференции «высокие медицинские технологии xxi века» 24-31 октября 2015 года, Бенидорм, Испания; 36th Annual meeting of the European society for paediatric infectious diseases, Malmo Sweden, May 28-June 2, 2018; World Congress on Clinical Pediatrics, November 5-7, 2018 Lisbon, Portugal.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 14.01.09 инфекционные болезни. Результаты проведенного исследования соответствуют областям исследований: пунктам 1, 2, 3, 4 паспорта специальности «инфекционные болезни»

Публикации

Основные научные результаты по теме диссертации опубликованы в 52 печатных работах, в том числе 22 в журналах, рекомендованных ВАК для публикации основных научных результатов диссертаций, 3 в зарубежных изданиях

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 381 странице, включая список использованной литературы, написана по традиционному плану, содержит введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы состоит из 415 источников, в том числе 339 иностранных. Работа иллюстрирована 153 таблицами, 72 рисунками, 4 схемами, 3 клиническими примерами

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Современное состояние проблемы герпесвирусных инфекций

у детей

Эпидемиологическая ситуация в мире по герпесвирусным инфекциям остается нестабильной и неконтролируемой [14, 281]. Несмотря на то, что еще 1999 ВОЗ объявила всемирную пандемию герпесвирусных инфекций, продолжается ежегодное увеличение количества инфицированных, как среди взрослых, так и детей [5, 17, 61, 281]. Несмотря на то, что с 2000 годов происходит внедрение вакцинации против инфекции ВПГ-1, по данным ВОЗ распространенность вируса простого герпеса также остается высокой: число зараженных составляет 417 миллионов [15]. В детской практике единственной управляемой герпесвирусной инфекцией является ветряная оспа, вакцинация против которой на сегодняшний внесенная в национальный календарь Российской Федерации у определенных групп населения по эпидемиологическим показаниям [17]. В 2015 году на фоне начала проведения вакцинации было получено снижение заболеваемости на 12,7%, а в 2016 уже всего на 3 % по сравнению с предыдущим годом [19, 20]. Однако, несмотря на это, по официальным данным Роспотребнадзора за 2017 год ветряная оспа и инфекционный мононуклеоз по-прежнему входят в перечень заболеваний, имевших наибольшую экономическую значимость, наряду с острыми респираторными вирусными инфекциями, туберкулезом, ВИЧ-инфекцией, укусами животными, и впервые выявленным хроническим вирусным гепатитом С [21]. Рейтинговый анализ величин экономического ущерба, нанесенного отдельными инфекционными болезнями в 2007-2017 гг. в Российской Федерации показал, что ветряная оспа (2-3 место) сохраняла стабильно высокий уровень рейтинга в течение 10 лет, а для инфекционного мононуклеоза наблюдался рост экономической значимости (на 2-9 пунктов). Так экономический ущерб от инфекционного мононуклеоза за 2017 составил 3 659 374,0 рублей. Поэтому в государственном докладе главы Роспотребнадзора РФ 2017 Поповой А.Ю. было подчеркнута значимость разработки и внедрения в повседневную клиническую практику иммуночипа для раздельного выявления антител классов в и М к герпесвирусным инфекциям [21].

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Мелехина Елена Валериевна, 2019 год

Список литературы

1. . Активная герпесвирусная инфекция у детей раннего возраста / Н.Ю. Егорова [и др.]/ Детские инфекции. - 2018. -17(4). - Р. 22-28.

2. Анаферон детский в лечении ветряной оспы у детей / М.В. Кудин // Тезисы докладов пятой международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств». - М. - 2005. - С.101-102.

3. Ассоциация полиморфизма гена IFITM3 с развитием гриппа у взрослых / К.Р. Дудина, М.М. Кутателадзе, Н.О. Бокова [и др.] //Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. - 2016. - 2(15). - С. 84-89.

4. Бокова Н. О. Клинико-лабораторная характеристика современного течения гриппа: Дис. ... канд. мед. наук: 14.01.09 / Бокова Наталья Олеговна; «Московский Государственный Медико-Стоматологический Университет им. А.И. Евдокимова». - М., 2013. - 110 с.

5. Боковой, А.Г. Герпесвирусные инфекции у детей и родителей: учебное пособие для врачей педиатров, инфекционистов, иммунологов / А.Г. Боковой, А.И. Егоров. -Хабаровск: Полиграф - Партнер, 2016. - 275 с.

6. Бортникова, Ю.Ю.Клинико-иммунологическое обоснование применения индуктора интерферона в комплексной терапии острой пневмонии у детей: автореф. дис. . канд. мед. наук.: 14.01.09 / Бортникова Юлия Юрьевна. - М.: ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии РПН, 2015. - 23 с.

7. Брижанева, А.С. Статистический анализ распространенности ВГЧ-6 у детей в белгородской области/ International scientific news 2017: сборник работ XXVIII Международной научно-практической конференции.- Москва, 2017. - С. 780-782.

8. Быстрый культуральный метод диагностики герпесвирусных инфекций: Метод. рекомендации. - М., 2008. - 20 с.

9. Вашура, Л.В Герпес 6-го типа (эпидемиология, диагностика, клиника) / Л.В. Вашура, М.С. Савенкова // Лечащий врач. - 2014. - №11. - С. 18.

10. Вашура, Л.В. Судорожные приступы у детей с герпесвирусными инфекциями: дифференциальная диагностика и исходы: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.08., 14.01.11 / Вашура Лилия Владимировна. - М.: «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова, 2016. - 28 с.

11. Вершинина, Е.Н. Терапевтическая коррекция иммунных расстройств при респираторных заболеваниях у детей с герпес-вирусным инфицированием/ Е.Н. Вершинина, В.В. Иванова, Л.В. Говорова// Информационно-методическое письмо для врачей. - Санкт-Петербург, 2007. - 26 с.

12. Влияние вируса герпеса человека 6 типа на течение пиелонефрита у детей / Т.В. Бархатова [и др.]// Детские инфекции. - 2014.-13(1).-с. 26-28.

13. Возможности терапии респираторных инфекций у часто болеющих пациентов. Клиническая фармакология и терапия / В.А. Исаков [и соавт.] // - 2018. -№27 (2). -Р 5663.

14. Всемирная организация здравоохранения. Проект глобальных стратегий сектора здравоохранения: инфекции, передаваемые половым путем, на 2016-2021 гг [Электронный ресурс]. - декабрь 2015. - Режим доступа: http://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/251052/B138_31-ru.pdf?sequence=1&ua=1 -(дата обращения: 21.12.18).

15. Всемирная организация здравоохранения. Шестьдесят восьмая сессия всемирной ассамблеи здравоохранения А68/36 Пункт 18 предварительной повестки дня 24 апреля 2015 г. [Электронный ресурс]. - апрель 2015. - Режим доступа: http://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/253826/A68_36-ru.pdf?sequence=1&isAllowed=y&ua=1 - (дата обращения: 21.12.18).

16. Герпесвирусные инфекции человека: клинические особенности и возможности терапии РМЖ / Р.В. Щубелко [и соавт.] // 2018. Т. 26. № 8-1. С. 39-45.

17. Герпесвирусные инфекции человека: руководство для врачей / под ред. В.А. Исакова. -СПб.: СпецЛит, 2013. - 670 с.

18. Герпетическая инфекция 6-го типа у детей / Н.А. Мюкке // Научный центр здоровья детей НИИ Педиатрии. 2006. -№25

19. Государственный доклад «О состоянии санитарноэпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2015 году» Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека [Электронный ресурс]. -Режим доступа: http://rospotrebnadzor.ru/upload/iblock/486/gd_2015_ds.pdf- (дата обращения: 21.12.18).

20. Государственный доклад «О состоянии санитарноэпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2016 году» Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека [Электронный ресурс]. -Режим доступа: http://www.rospotrebnadzor.ru/upload/iblock/0b3/gosudarstvennyy-doklad-2016.pdf - (дата обращения: 21.12.18).

21. Государственный доклад «О состоянии санитарноэпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2017 году» Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека [Электронный ресурс]. -Режим доступа: http://rospotrebnadzor.ru/upload/iblock/d9d/gd_2017_seb.pdf - (дата обращения: 21.12.18).

22. Диагностика вирусной инфекции Эпштейна-Барр при системной красной волчанке и ревматоидном артрите / С.Б. Бочанцев [и др.] // Российский педиатрический журнал. -2014. - №5. - т. 17. - С.43.

23. Жолобова Е.С. и соавт. Ювенильный ревматоидный артрит. Руководство по детской ревматологии / под ред. Н.А. Геппе, Н.С. Подчерняевой, Г. А. Лыскиной. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2011. С. 162-245

24. Зайцева, С.В. Острые респираторные инфекции у детей: этиопатогенетические возможности современной терапии / С.В. Зайцева, О.В. Зайцева // РМЖ. - С. 1520-1525.

25. Значение герпесвирусов в этиологии ряда инфекционных и соматических заболеваний

детей / Т.Н. Рыбалкина, Н.В. Каражас, П.А. [и др.] // Детские инфекции. - 2017. - Т. 16. -№ 3.- С. 10-19.

26. Зубченко, С.А. Респираторная аллергия и герпесвирусные инфекции 4-го и 6-го типов/ С.А. Зубченко, М.П. Ломиковская, В.В. Чопяк [и др.]// Российский Аллергологический Журнал. - 2018. - № 2. - С.69-70.

27. Иванов, А.С. Диагностика EBV и HHV6 инфекций молекулярно-биологическим методом / А.С. Иванов// Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения. - 2017. - Т. 12. № 2. - С. 460-462.

28. Изопринозин в терапии ОРВИ у часто болеющих детей / В. Осидак [и соавт.] // Детские инфекции. - 2008; 4: 35-41.

29. Интерферон гамма в терапии герпес-вирусных инфекций / Т.В. Сологуб [и соавт.] // Медицинский алфавит. - 2016. Т. 2. № 32 (295). С. 16-18.

30. Инфекционный мононуклеоз у детей: особенности течения заболевания в зависимости от видов противовирусной терапии / З.А. Хохлова [и соавт.] // Журнал инфектологии. -2017. Том 9, № 3. -с.67-73

31. Инфекция вируса герпеса человека 6 типа у детей, госпитализированных с клиническими проявлениями острого респираторного заболевания / А.В. Горелов [и соавт.] // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2017. - 6. - С.16-25.

32. Калугина, М.Ю. Эпидемиологические характеристики инфекции, вызванной вирусом герпеса 6-го типа: автореф. дис. ... канд. биол. наук.: 14.00.30 / Калугина Мария Юрьевна. - М.: НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Гамалеи, 2009. - 25 с.

33. Климова, Р.Р. Сравнительный анализ частоты встречаемости маркеров герпесвирусных инфекций в клинических материалах у детей с различными инфекционными патологиями / Р.Р. Климова, И.А. Сотников, Е.В. Чичев // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. - 2014. - 4. - С. 33-38.

34. Клинико-лабораторные и эпидемиологические особенности внезапной экзантемы у детей Санкт-Петербурга / Е.В. Шарипова [и соавт.] // Детские инфекции. - 2016. - 15(2). - С.5-9.

35. Клиническая эффективность применения анаферона детского в лечении ветряной оспы у детей /Кудин М.В.[ и др.]// Детские инфекции. - 2007. - № 4. - т. 6.- С. 61-68.

36. Краснов, В.В. Эффективность применения циклоферона у часто болеющих детей, имеющих маркеры активности герпесвирусных инфекций//Вестник Санкт-Петербургской государственной академии им.И.И.Мечникова,. - 2009. - №1. -С.148-153.

37. Лабораторная диагностика активной и латентной инфекции, вызванной вирусом герпеса человека 6-го типа, у пациентов с заболеваниями системы крови / Н.Г. Ярославцева [и др.] // Вопросы вирусологии - 2018. - 63(2). -С. 84-90.

38. Лекарственные препараты в России / Справочник // М.: АстраФармСервис, 2016. - 1240 с.

39. Лечение вирусных инфекций: проблема выбора эффективных противовирусных препаратов / М.С. Савенкова // Педиатрия. - 2012. - Т. 91. № 6. - С. 70-77.

40. Мартынова, Г.П. Клиническая эффективность комплексного использования рекомбинантного интерферона a-2b в терапии инфекционного мононуклеоза у детей / Г.П. Мартынова, Я.А. Богвилене, Л.А. Иккес // Инфекционные болезни. - 2018. - 16(2). -С. 54-61.

41. Международный комитет по таксономии вирусов [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://talk.ictvonline.org/taxonomy/p/taxonomy-history?taxnode_id=20181475 -(дата обращения: 21.12.18)

42. Молекулярно-биологическая характеристика вируса герпеса человека 6-го типа у пациентов с различными вариантами течения заболевания / Никольский М.А. и др. // Педиатрия им. Сперанского Г.Н. - 2019. -1 - С. 53-56.

43. Музыка, А.Д. Диагностика, клинико-лабораторные особенности и лечение активных форм инфекции вируса герпеса человека 6 типа у детей: автореф. дис. ... канд. мед. наук.: 14.01.09 / Музыка Анна Драгиевна. - М.: ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии РПН, 2017. - 25 с.

44. Научное обоснование профилактики реактивации герпесвирусных инфекций у детей, воспитывающихся в детских домах / Е.А. Кулова // Нижний Новгород, 2010, с. 24.

45. Новосад, Е.В. Клинико-лабораторная характеристика инфекционного мононуклеоза, вызванного вирусом герпеса человека 6-го типа / Е.В. Новосад, В.В. Белименко // Инфекционные болезни. - 2016. - Т. 14. - № S1. - С. 212.

46. Новые возможности этиотропного лечения больных с высокой частотой рецидивирующего генитального герпеса / И.Н. Зуйкова, А.Е. Шульженко // Герпес. -2007. - 2. - С. 35.

47. Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи детям при хронических герпесвирусных инфекциях: Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 9 ноября 2012 г. № 876н.

48. Овсянников, Д.Ю. Дифференциальная диагностика инфекционных и неинфекционных экзантем в детском возрасте / Д.Ю. Овсянников // Педиатрия. - 2016. - №2. - С. 160-167.

49. Околышева, Н.В. Клинико-вирусологическая характеристика герпесвирусных инфекций и эффективность иммуномодулирующей терапии у детей раннего возраста с острой респираторной вирусной инфекцией: автореф. дис. ... канд. мед. наук.: 14.01.09. / Околышева Надежда Владиславовна.- М.: ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии РПН, 2017. - 26 с.

50. Особенности течения инфекции, вызванной вирусом герпеса человека 6 типа, у детей раннего возраста на фоне острой респираторной вирусной инфекции / Н.В. Околышева [и др.] //Детские инфекции. - 2014. - Т.13.№ 3. - С.19-23.

51. Оценка эффективности повторных профилактических и лечебных курсов анаферона детского для разработки рациональных схем применения при ОРВИ у детей / А.Л. Заплатников [и др.] // Педиатрия. - 2010. -4.- С. 51-55.

52. Первое полногеномное секвенирование хромосомно-интегрированного Human betaherpesvirus 6А в Российской Федерации/ Домонова ЭА и др.// Материалы

Международной научно-практической конференции "Молекулярная диагностика 2018". Минск, 2018.- с.385-386.

53. Подходы к восстановлению интерферон-чувствительности у пациентов с рецидивирующей герпесвирусной инфекцией / И.Н. Зуйкова [и соавт.] // Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии.- 2008(1)-с.180-181.

54. Поражение миокарда при герпесвирусных инфекциях у детей: очевидная взаимосвязь / Т.А. Чеботарёва [и др.] // Инфекционные болезниюю -2018. -№1. - т. 16. - С. 93-100.

55. Распространенность герпесвирусных инфекций в активной фазе у детей, госпитализированных по поводу ротавирусной инфекции / В.В. Краснов [и др.]//Детские инфекции. -2018.-17(4).-с.18-21

56. Результаты изучения включения препарата инозин пранобекса в терапию острых респираторных вирусных инфекций у детей / Л.В. Осидак, Е.В. Образцова // Лечащий Врач. - 2012. -№11. -Р. 1-4.

57. Роль изолятов ВГЧ-6 (ВГЧ-6А и ВГЧ-6В) в формировании первичных активных форм инфекций у детей/ Калугина М.Ю. и др. // Terra MEDICA. - 2015. -1(2). - С. 81-82.

58. Романцов, М.Г. Часто болеющие дети. Современная фармакотерапия: Руководство для. -№21. - С. врачей / М.Г. Романцов, Ф.И. Ершов. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 352 с.

59. Симованьян, Э.Н. Эффективность комплексного использования инозина пранобекса и рекомбинантного интерферона/ Э.Н. Симованьян, В.Б. Денисенко, А.В. Григорян // Детские инфекции.- 2015.-14(4).-С.31-45.

60. Смелая, Т.В. Генетическая предрасположенность, патоморфоз, лечение внебольничной и нозокомиальной пневмонии: автореф. дис. ... докт. мед. наук.: 14.01.20 / Смелая Тамара Валерьевна.- М., 2011. - 44 с.

61. Современные аспекты герпесвирусной инфекции. Эпидемиология, клиника, диагностика, лечение и профилактика: методические рекомендации / Н.В. Каражас [и др.]. - М.: Спецкнига, 2012. - 128 с.

62. Способ оценки активности инфекции, вызванной вирусами 4,5, и 6 типа у детей: пат. 2639593 RU С1 // ГБОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера Минздрава России / Дерюшева А.В., Львова И. И., Леготина Н.С.. [Электронный ресурс]. - 21.12.2017 Бюл. № 36 . - Режим доступа: http://www1.fips.ru/fips_servl/fips_servlet - (дата обращения: 15.12.2018).

63. Способ оценки эффективности терапии инфекции вызванной вирусом герпеса человека 6 типа у детей: пат. 2646472 RUS С1 // ГБОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера Минздрава России / Дерюшева А.В., Львова И. И., Леготина Н.С.. [Электронный ресурс] - 05.03.2018 Бюл. № 7. - Режим доступа: http://www1.fips.ru/fips_servl/fips_servlet - (дата обращения: 15.12.2018).

64. Строганова, М.А. Клинико-генетическая характеристика фебрильных судорог у детей раннего возраста на примере г. Красноярска: автореф. дис. ... канд. мед. наук.: 14.01.08 ; 14.01.11 / Строгонова Мария Александровна.- Красноярск, 2017.- 25 с.

65. Структура типичной ветряной оспы по тяжести заболевания на фоне лечения

анафероном детским / Н.М. Винкольский [и соавт.] // Тез.докл. XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М. - 2005. - С.340

66. Тимченко, В.Н. Болезни цивилизации (корь, ВЭБ - мононуклеоз) в практике педиатра: руководство для врачей / В.Н. Тимченко, С. А. Хмилевская - Санкт-Петербург: СпецЛит, 2017. - 527 с.

67. Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с острой респираторной вирусной инфекцией (острый назофарингит) / А. А. Баранов, Ю.В. Лобзин // Министерство Здравоохранения Российской Федерации Союз Педиатров России. - 2015 г.

68. Хмилевская С.А. Эпштейна-Барр вирусный мононуклеоз у детей: клинико-патогенетические аспекты, критерии диагностики, тактика терапии и диспансеризации различных вариантов течения заболевания: автореф. дис. ... докт. мед. наук: 14.01.08 / Хмилевская Светлана Анатольевна. - Саратов: Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию, 2010. - 50 с.

69. Царегородцев, А.Д. Персистирующие инфекции в педиатрии: современный взгляд на проблему/ Царегородцев А.Д., Ружицкая Е.А., Кистенева Л.Б.// Российский вестник перинатологии и педиатрии. -2017.-1.- т. 62. -с. 5-9.

70. Эпидемиологическая и клинико-лабораторная характеристика инфекционного мононуклеоза у детей / Ю.П. Харченко, А.В. Зарецкая, И.В. Юрченко [и др.]// Современная педиатрия. -2018. - № 4 (92). - С. 60-64.

71. Этиологическая структура заболеваний у часто болеющих детей в зависимости от возраста / А.С. Левина, И.В. Бабаченко, Н.В. Скрипченко, Е.Н. Имянитов// Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2017. - Т. 62. - № 2. - С. 72-77.

72. Этиология, иммунологичекие варианты инфекционного мононуклеоза и способ их коррекции/ Гордеец А.В. [и др.]// Экспериментальная и клиническая фармакология. 2011.- № 11. - Т. 74. -С. 29-32.

73. Эффективность Анаферона в комплексной терапии генитального герпеса / И.Н. Зуйкова [и соавт.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2009. - т. 148(8). - С. 4.

74. Эффективность виферонотерапии у детей раннего возраста с острой респираторной вирусной инфекцией / Н.В. Околышева [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2015. - Т.60. № 2. - С. 78-86.

75. Эффективность применения инозина пранобекс у часто болеющих детей с хронической эпштейна-барр вирусной инфекцией: результаты рандомизированного исследования / ЭН. Симованьян [и соавт.] // Вопросы современной педиатрии. - 2011. -№10 (2). -С. 1621.

76. Эффективность противовирусной терапии при хроническом фаринготонзиллите на фоне персистирующей герпетической инфекции ротоглотки / Пирогов Н.Н. // Российская оториноларингология. - 2018. № 1 (92). С. 93-97

77. [A case-control study on the MxA polymorphisms and susceptibility to severe acute respiratory syndromes] / H.W. Wang, J. He, P.H. Zhang [et al.]// Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. -2005.- 26(8). P. 574-577.

78. A critical role of interferon-induced protein IFP35 in the type I interferon response in cells induced by foot-andmouth disease virus (FMDV) protein 2C / W. Zheng, X. Li, J. Wang [et al.]// Arch Virol. - 2014. - 11. P. 2925-2935.

79. A fatal case of Human Herpesvirus 6 chronic myocarditis in an immunocompetent adult / N. Leveque, C. Boulagnon, C. Brasselet [et al.]// J Clin Virol. - 2011. - 52. - P. 142-145.

80. A genetic model of differential susceptibility to human respiratory syncytial virus (RSV) infection/ J.M. Ciencewicki , X. Wang, J. Marzec [et al.]// FASEB J.- 2014. - 28(4). - P. 19471956.

81. A novel lymphotropic herpesvirus / R.S. Tedder [et al.]// Lancet. - 1987. - 2. - P. 390-392.

82. A population-based study of primary human herpesvirus 6 infection / DM Zerr [et al.] // N Engl J Med. - 2005. - 352. - P. 768-776.

83. A prospective clinical study of Epstein-Barr virus and host interactions during acute infectious mononucleosis / H. Balfour [et al.] // Te Journal of infectious diseases. - 2005. -№192. -P 1505-1512.

84. Activation of CCR2+ human proinflammatory monocytes by human herpesvirus-6B chemokine N-terminal peptide/ D.J. Clark, J. Catusse, A. Stacey [et al.] // J Gen Virol. - 2013. - 94(Pt 7). - P. 1624-1635.

85. Activation of the Epstein-Barr virus replicative cycle by human herpesvirus 6. / L. Flamand [et al.] // J. Virol - 1993. - 67. - P. 6768-6777.

86. Acute human herpesvirus-6A infection of human mesothelial cells modulates HLA molecules / E. Casell [et al.]// Arch. Virol. - 2015. - № 160.-P. 2141-2149.

87. Agut, H. Laboratory and clinical aspects of human herpesvirus 6 infections. / H. Agut, P. Bonnafous, A. Gautheret-Dejean // Clin. Microbiol. Rev. - 2015. - 28(2). - P. 313-335.

88. Agut, H. Update on infections with human herpesviruses 6A, 6B, and 7 / H. Agut, P. Bonnafous, A. Gautheret-Dejean // Med Mal Infect.-2016.- P.2-9.

89. Altered cytokine production after human herpes virus type 6 infection / A. Arena [et al.] // New Microbiol. - 1999. - 22. - P. 293-300.

90. Altered natural killer cells' response to herpes virus infection in multiple sclerosis involves KIR2DL2expression / R. Rizzo, V. Gentili, I. Casetta [et al.] // J. Neuroimmunol. - 2012. -251. - P. 55-64.

91. Amoxicillin-induced flare in patients with DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms): report ofseven cases and demonstration of a direct effect of amoxicillin on Human Herpesvirus 6 replication in vitro /Mardivirin L [et al.] // Eur J Dermatol. - 2010. -20. - P. 68-73.

92. An immunoblot assay for detection of immunoglobulin M antibody to human herpesvirus 6 / S. LaCroix [et al.] // Clin Diagn Lab Immunol. - 2000. - 7. - P. 823-827.

93. Analysis of MIF, FCGR2A and FCGR3A gene polymorphisms with susceptibility to

pulmonary tuberculosis in Moroccan population/ Sadki K, Lamsyah H, Rueda B [et al.]// J Genet Genomics. - 2010. - 37(4). P. 257-264.

94. Analysis of protein-coding genetic variation in 60,706 humans / M. Lek [et al.]// Nat. Publ. Gr.

- 2016. -№536. -P. 285-291.

95. Antibodies to varicella-zoster virus in blood donors with genetic variance in CC chemokine receptor 5 / Zhang M, Schmid S, Carrington M, O'Brien TR.// Lancet. - 2002. - 23. -359(9311). - P. 1034-1036.

96. Antiviral activity and mechanism of action of ganciclovir / T. Matthews [et al.] // Rev. Infect. Dis. - 1988. -№10(Suppl. 3). -P. 490-494.

97. Antiviral activity of diverse classes of broad-acting agents and natural compounds in HHV-6-infected lymphoblasts / L. Naesens [et al.] // J Clin Virol. - 2006. -№37. -P. 69-75.

98. Antiviral therapy of two patients with chromosomally-integrated human herpesvirus-6A presenting with cognitive dysfunction / JG Montoya [et al/]// Journal of clinical virology : the official publication of the Pan American Society for Clinical Virology. - 2012. - 55. -P. 4045.

99. Are there histopathologic characteristics particular to fulminant hepatic failure caused by human herpesvirus-6 infection? A case report and discussion / K. Aita [et al.]// Hum. Pathol -2001. -№32. -P. 887-889.

100. Association between atopy and herpetic eye disease: results from the pacific ocular inflammation study / D.S. Borkar, J.A. Gonzales, V.M. Tham [et al.] // JAMA Ophthalmol. -2014. - 132(3). P. 326-331.

101. Association between common Toll-like receptor 4 mutations and severe respiratory syncytial virus disease / G. Tal, A. Mandelberg, I. Dalal [et al.]// J Infect Dis. -2004.-189(11). -P. 2057-2063.

102. Association between IL1B AND SCN1A polymorphism and febrile seizures in children in siberia// Stroganova M.A. et al. / International Journal of Biomedicine. -2017. -№ 2.-T. 7.-c. 96-103.

103. Association of active human herpesvirus-6 (HHV-6) infection with autoimmune thyroid gland diseases / A. Sultanova [et al.]// Clin. Microbiol. Infect. - 2017. -№23. -P. 50.

104. Association of CCR5D32 with reduced risk of asthma / I.P. Hall, A. Wheatley, G. Christie [et al.]//. Lancet - 1999. - 354. -P. 1264-1265.

105. Association of human herpesvirus 6 reactivation with the flaring and severity of drug-induced hypersensitivity syndrome / M. Tohyama [et al.] // British Journal of Dermatology. -2007. - 157(5). - P. 934-940.

106. Association of SARS susceptibility with single nucleic acid polymorphisms of OAS1 and MxA genes: a case-control study/ J. He, D. Feng, S.J. de Vlas, H. Wang [et al BMC Infect Dis. - 2006. - 6(6). - P. 106.

107. Association of TLR3 L412F Polymorphism with Cytomegalovirus Infection in Children/ M. Studzinska, A. Jablonska, M. Wisniewska-Ligier [et al.]// PLoS One. - 2017. - 3.

- 12(1).- P. 0169420.

108. Association of Toll-like receptor 3 gene polymorphism with the severity of enterovirus 71 infection in Chinese children/ H. He, S. Liu, P.P. Liu [et al.]// Arch Virol.- 2017. - 162(6). -P. 1717-1723.

109. Avidity of IgG antibodies to human herpesvirus-6 distinguishes primary from recurrent infection in organ transplant recipients and excludes cross-reactivity with other herpesviruse / KN. Ward [et al.] // J Med Virol. - 1993. - 39. - P. 44-49.

110. Catusse, J. CCR5 signalling, but not DARC or D6 regulatory, chemokine receptors are targeted by herpesvirus U83A chemokine which delays receptor internalisation via diversion to a caveolin-linked pathway / Catusse J., Clark D. J, Gompels U.A// J Inflamm (Lond).- 2009. -6. -P. 22.

111. CCL5 rs2107538 Polymorphism Increased the Risk of Tuberculosis in a Sample of Iranian Population / H.R. Kouhpayeh , M. Taheri, M. Baziboroon [et al.]// Prague Med Rep. -2016. - 117(2-3). - P.90-97.

112. CCR2 and CCR5 polymorphisms in children with recurrent respiratory infection/ A. Ianny, S. Majore, D. Arzani [et al.]// Respiratory Medicine. -2001. - 95. - P. 430-432.

113. CD134 is a cellular receptor specific for human herpesvirus- 6B entry / H. Tang [et.al.]// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2013. -№110. -P. 9096-9099.

114. CD134 is a cellular receptor specific for human herpesvirus-6B entry / H. Tang [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA - 2013. - 110. - P. 9096-9099.

115. CD14 -550 C/T, which is related to the serum level of soluble CD14, is associated with the development of respiratory syncytial virus bronchiolitis in the Japanese population / Y. Inoue, N. Shimojo, Y. Suzuki [et al.]// J Infect Dis.- 2007.-195(11). - P. 1618-1624.

116. CD46 is a cellular receptor for human herpesvirus 6 / F. Santoro [et al.] // Cell -1999.99. - P. 817-827.

117. CD8(+) T cells recognize human herpesvirus 6B / L.K. Martin [et al.] // Eur. J. Immunol. - 2012. - 42. - P. 2901-2912.

118. Characteristics of human herpesvirus-6 / C. Lopez [et al.] // J. Infect. Dis. - 1988. -157(6). - P. 1271-1273.

119. Chemokine receptor 5 a32 allele in patients with severe pandemic (H1N1) 2009 / Y. Keynan, J. Juno, A. Meyers [et al.]// Emerg Infect Dis. - 2010. -16(10). P. 1621-1622.

120. Chemokine receptor CCR2 and CCR5 polymorphisms in children with insulin-dependent diabetes mellitus / C. Szalai, A. Csa'sza'r, A. Czinner [et al.]// Pediat Res. - 1999. -46. - P. 82-84.

121. Chou, SW. Rises in antibody to human herpesvirus 6 detected by enzyme immunoassay in transplant recipients with primary cytomegalovirus infection / SW. Chou, KM. Scott // J Clin Microbiol. - 1990.- 28. - P. 851-854.

122. Chromosomal Integration by Human Herpesviruses 6A and 6B / L. Flamand [et al.] // Adv Exp Med Biol. - 2018. -№1045. -P.209-226.

123. Chromosomally integrated human herpesvirus 6 in heart failure: Prevalence and treatment / U.Kuhl [et.al.]// Eur. J. Heart Fail. - 2015. - 17. - P. 9-19.

124. Chromosomally integrated human herpesvirus 6 in the Japanese population / H. Miura [et al.] // J Med Virol. - 2018. -№90(10). -P. 1636-1642.

125. Chromosomally integrated human herpesvirus 6: questions and answers / P.E. Pellett [ et al. ] // Rev Med Virol. - 2012. - 22. - P. 144- 155.

126. Chromosomally integrated human herpesvirus-6 in kidney transplant recipients. Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association / S. Lee [et al.] // European Renal Association. - 2011. -№26. -P 23913.

127. Clark, D. A Clinical and laboratory features of human herpesvirus 6 chromosomal integration / D.A Clark // Clin Microbiol Infect.- 2016. - 22. - P. 333-339

128. Clark, D.A. Human herpesvirus 6: relevance of infection in the immunocompromised host / D.A. Clark, P.D. Griffiths //Br J Haematol. - 2003. - 120. - P. 384-395.

129. Classification of HHV-6A and HHV-6B as distinct viruses / D. Ablashi [et al.] // Arch. Virol. - 2014. - 159(5). - P. 863-870.

130. Clinical Impact of Primary Infection with Roseoloviruses / B. L. Tesini [et al.] // Current Opinion in Virology. - 2014. - 9. - P. 91-96.

131. Clinical parameters and HHV-6 active replication in relapsing-remitting multiple sclerosis patients / Alvarez-Lafuente [et al.] // J. Clin. Virol. - 2006. -№37(Suppl 1). -P. 2426.

132. CMX001 to prevent cytomegalovirus disease in hematopoietic-cell transplantation / FM Marty [et al.] // J Med. - 2013. -№369(13). -P. 1227-36.

133. Coinfection of human herpesviruses 6A (HHV-6A) and HHV6B as demonstrated by novel digital droplet PCR assay / EC.Leibovitch [et al.] // PLoS ONE. - 2014. -№9. -P. 92328.

134. Coinfection with human herpesvirus 6 variants A and B in lung tissue / R.W. Cone [et al.] // J. Clin. Microbiol.-1996. - 34. P. 877-881.

135. Collin, V HHV-6A/B Integration and the Pathogenesis Associated with the Reactivation of Chromosomally Integrated HHV-6A/B// V. Collin, L. Flamand/ Viruses. - 2017. - 9. - P. 160-176

136. Comparison of the complete DNA sequences of human herpesvirus 6 variants A and B / Y. Isegawa [et al.]// J Virol. - 1999. - 73. P. 8053-8063.

137. Complete Genome Sequence of the Human Herpesvirus 6A Strain AJ from Africa Resembles Strain GS from North America / J. Tweedy [et al.]// - 2015. -№3. -P. 1-2.

138. Complete Genome Sequence of the Human Herpesvirus 6A Strain AJ from Africa / J. Tweedy [et al.]// Resembles Strain GS from North America.-2015. - 3. - P. 1-2.

139. Controlled study of human herpesvirus 6 detection in acquired immunodeficiency syndrome-associated non-Hodgkin's lymphoma / A.M. Fillet, M. Raphael, B. Visse [et al.]// J Med Virol. - 1995. -45.- P. 106-112.

140. Cyclic AMP-responsive element-dependent activation of Epstein-Barr virus zebra promoter by human herpesvirus 6. / L. Flamand, J. Menezes // J. Virol. - 1996. - 70. - P. 17841791.

141. Dagna, L. Immunomodulation and immunosuppression by human herpesvirus 6A and 6B / L. Dagna, J.C. Pritchett, P. Lusso // Future Virol. - 2013. - 8(3). - P. 273-287.

142. Das, A. Interferoninducible protein IFI35 negatively regulates RIG-I antiviral signaling and supports vesicular stomatitis virus replication/ A. Das, P.X. Dinh, D. Panda, A.K. Pattnaik // J Virol. - 2014. - 6. - P. 3103-3113.

143. Das, B.B. A neonate with acute heart failure: Chromosomally integrated human herpesvirus 6-associated dilated cardiomyopathy/ B.B. Das [et al.]// J. Pediatr. - 2015. - 167. -P.188-192.

144. Deciphering the clinical impact of acute human herpesvirus 6 (HHV-6) infections / H. Agut [et al.] // J Clin Virol. - 2011. - 52. P. 164-171.

145. Demonstration of HHV-6 antigens in biopsies of kidney transplant recipients with cytomegalovirus infection / I. Helanterä [et al.]// Transpl. Int. - 2008. -№21. -P. 980-984.

146. Detection of HHV-6 and EBV and Cytokine Levels in Saliva From Children With Seizures: Results of a Multi-Center Cross-Sectional Study /Bartolini L [et al.]// Front Neurol.-2018. -9. - P. 831-834.

147. Detection of human herpes virus 6B in patients with mesial temporal lobe epilepsy in West China and the possible association with elevated NF-kappaB expression / J.M. Li [et al.] //, Epilepsy Res. - 2011. - 94. - P. 1-9.

148. Detection of human herpesvirus 7 DNA in peripheral blood reflects mainly CD4+ cell count in patients infected with HIV / Boutolleau D, Bonduelle O, Sabard A [et al.]// J Med Virol. - 2005. - 76. - P. 223-228.

149. Detection of human herpesvirus-6 variants in pediatric brain tumors: association of viral antigen in low grade gliomas / J.R. Crawford [et al.] // J. Clin. Virol. - 2009. -№46. - P. 3742.

150. Development of a dot blot neutralizing assay for HHV-6 and HHV-7 using specific monoclonal antibodies / T. Tsukazaki [et al.] // J Virol Methods. - 1998. - 73. -P. 141- 149.

151. Development of a microwell adapted immunoblot system with recombinant antigens for distinguishing human herpesvirus (HHV)6A and HHV6B and detection of human cytomegalovirus / A. Thader-Voigt [et al.]// Clin Chem Lab Med. - 2011. - 49.- P. 18911898.

152. Development of quantitative RT-PCR assays for detection of three classes of HHV-6B gene transcripts / M. Ihira [et al.] // J Med Virol. - 2012. -№84. -P. 1388-95.

153. Dewhurst, S Human herpesvirus 6 (HHV-6) variant B accounts for the majority of symptomatic primary HHV-6 infections in a population of US infants / S. Dewhurst, K. McIntyre, K. Schnabel, C.B. Hall // J Clin Microbiol. - 1993. - 31. - P. 416-418.

154. Dewin, D.R. Identification and Characterization of U83A Viral Chemokine, a Broad and Potent ß-Chemokine Agonist for Human CCRs with Unique Selectivity and Inhibition by Spliced Isoform / D.R. Dewin, J. Catusse, U.A. Gompels // J Immunol. - 2006. - 176(1). - P. 544-556.

155. Diagnosis and treatment of myocarditis: the role of endomyocardial biopsy / K.

Karatolios [et al.] // Curr Treat Options Cardiovasc Med. - 2007. -№9(6). -P.473-81.

156. Difference in permissiveness of human fibroblast cells to variants A and B of human herpesvirus-6 / C. Robert [et al.]// Res. Virol. - 1996. -№147.-P. 219-225.

157. Different expression of human herpesvirus-6 (HHV-6) load in whole blood may have a significant impact on the diagnosis of active infection / A. Gautheret-Dejean [et al.] // J Clin Virol. - 2009. -№46. -P 33-6.

158. Different mutations in the HHV-6 DNA polymerase gene accounting for resistance to foscarnet / P. Bonnafous [et al.] // Antivir Ther. - 2007. -№12. -P.877-88.

159. Differential tropism of human herpesvirus 6 (HHV-6) variants and induction of latency by HHV-6 A in oligodendrocytes / J. Ahlqvist [et al.] // J. Neurovirol. - 2005. - 11. - P. 384394.

160. Differentiation between two distinct classes of viruses now classified as human herpesvirus 6 / E.C. Schirmer [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1991.-88.- P. 5922-5926.

161. Direct sequence analysis of human herpesvirus 6 (HHV-6) sequences from infants and comparison of HHV-6 sequences from mother/infant pairs / N.M. Van Loon [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 1995. - 21. - P. 1017-1019.

162. Dissociation between skin test reactivity and anti-aeroallergen IgE: Determinants among urban Brazilian children / N.M. Alcantara-Neves [et al.] // PLoS One. - 2017. - 12(3). -e0174089.

163. Do second attacks of exanthema subitum result from human herpesvirus 6 reactivation or reinfection? / K. Kusuhara [et al.] // Pediatr. Infect. Dis. J.-1991.-10.-P. 468-470.

164. Early developmental outcomes of children with congenital HHV-6 infection / M.T. Caserta [et al.] // Pediatrics. - 2014. - 134(6). - P. 1111-1118.

165. Early human herpesvirus type 6 reactivation after allogeneic stem cell transplantation: a large-scale clinical study / R. Dulery, J. Salleron, A. Dewilde [et al.]//. Biol Blood Marrow Transplant. - 2012. - 18(7). - P. 1080-1089.

166. Enders, G Prevalence of antibodies to human herpesvirus 6 in different age groups, in children with exanthema subitum, other acute exanthematous childhood diseases, Kawasaki syndrome, and acute infections with other herpesviruses and HIV / G. Enders, M. Biber, G. Meyer, E. Helftenbein // Infection. - 1990. - 18. - P. 12-15.

167. Endonuclease analyses of DNA of human herpesvirus-6 isolated from blood before and after bone marrow transplantation / T. Yoshikawa [et al.] // J. Med. Virol. - 1992. - 37. - P. 228-231.

168. Enhanced skin expression of melanoma differentiation-associated gene 5 (MDA5) in dermatomyositis and related autoimmune diseases/ S. Zahn, W. Barchet, C. Rehkamper [et al.]// J Am Acad Dermatol. - 2011. - 5. - P. 988-989

169. Epidemiology of Multiple Herpes Viremia in Previously Immunocompetent Patients With Septic Shock / DSY Ong [et al.] // Clin Infect Dis. - 2017. - 1;64(9). - P. 1204-1210.

170. Evaluation of the implication of KIR2DL2 receptor in multiple sclerosis and herpesvirus susceptibility / N. Ben Fredj, R. Rizzo, D. Bortolotti [et al.]// J. Neuroimmunol. -

2014. - 271. - 30-35.

171. Evidence for possible role of toll-like receptor 3 mediating virus-induced progression of pituitary adenomas/ X. Zheng , S. Li , Z. Zang [et al.]// Mol Cell Endocrinol. - 2016. - 5. -426.- P. 22-32.

172. Fatal encephalitis/encephalopathy in primary human herpesvirus-6 infection / Y. Asano [et al.] // Arch Dis Child - 1992. -67. - P. 1484-1485

173. Fatal fulminant hepatitisin an infant with human herpesvirus-6 infection / Y. Asano [et al.] // Lancet - 1990. -335. -P. 862-863.

174. Fatal human herpesvirus-6 infection after renal transplantation / H. Pilmore [et al.]// Transplantation. - 2009. -№88. -P. 762-765.

175. FEBSTAT study team. Human herpesvirus 6 and 7 in febrile status epilepticus: the FEBSTAT study / L.G. Epstein [et al.]// Epilepsia. - 2012. - 53. - P. 1481-1488.

176. Feng, W. [Clinical characteristics, prognosis and genetic susceptibility of herpes simplex encephalitis in children] / W. Feng, T. Chen, B. Hu // Zhonghua Er Ke Za Zhi.- 2015. -53(9). - P. 701-706.

177. Flamand L, Stefanescu I, Menezes J. Human herpesvirus-6 enhances natural killer cell cytotoxicity via IL-15 / L. Flamand, I. Stefanescu, J. Menezes // J Clin Invest. - 1996. -№97(6). - P. 1373-1381.

178. Frequent detection of the human herpesvirus 6-specific genomes in the livers of children with various liver diseases / Y. Ozaki [et al.]// J. Clin. Microbiol. - 2001. -№39. -P. 21732177.

179. Frequent double infection with Epstein-Barr virus and human herpesvirus-6 in patients with acute infectious mononucleosis / G. Bertram [et al.] // In Vivo. - 1991. - 5. - P. 271-279.

180. Ganciclovir is effective for prophylaxis and treatment of human herpesvirus-6 in allogeneic stem cell transplantation / S. Tokimasa [et al.] // Bone Marrow Transplant. - 2002. -№29(7). -P. 595-8.

181. Gelemanovic, A. Host genetics and susceptibility to congenital and childhood cytomegalovirus infection: a systematic review/ A. Gelemanovic, Dobberpuhl K, Krakar G.// Croat Med J. - 2016. - 31. - 57(4). - P. 321-330.

182. Gene expression profile of herpesvirus-infected T cells obtained using immunomicroarrays: induction of proinflammatory mechanisms / M.J. Mayne [et al.] // Virol. -2001. - 75. -P. 11641-11650.

183. Genetic associations with viral respiratory illnesses and asthma control in children / Loisel DA [et al.]// Clin Exp Allergy. - 2016. - 46(1). - P. 112-124.

184. Genetic resistance factor for HIV-1 and immune response to varicella zoster virus /Wiencke JK, Kelsey KT, Zuo ZF, [et al.]// Lancet. - 2001. - 3. - 357(9253). - P. 360-361.

185. Genetic restriction of HIV-1 infection and progression to AIDS by a deletion allele of the CKR5 structural gene/ M. Dean, M. Carrington, C. Winkler [et al.]// Science. - 1996. -273. - P. 1856-1862.

186. Genetic variation in immunoglobulin G receptor affects survival after lung

transplantation/ Ruttens D, Verleden SE, Goeminne PC [et al.]// Am J Transplant. - 2014. -14(7). -P. 1672-1677.

187. Genomewide identification of susceptibility alleles for viral infections through a population genetics approach / M. Fumagalli , U. Pozzoli, R. Cagliani [et al.]// PLoS Genet. -2010. - 6(2). -e1000849.

188. Genomic polymorphism, growth properties, and immunologic variations in human herpesvirus-6 isolates / D.V. Ablashi [et al.] // Virology. - 1991. - 184. - P. 545-552.

189. Germ-line transmitted, chromosomally integrated HHV-6 and classical Hodgkin lymphoma / A. J. Bell [et al.] // PLoS ONE. - 2014. - 9 (11). - P. e112642.

190. Gravel, A. Sequence analysis of transplacentally acquired human herpesvirus 6 DNA is consistent with transmission of a chromosomally integrated reactivated virus/ A. Gravel, CB Hall, L Flamand// J Infect Disro- 2013 -№7.- P. 1585-1589.

191. Herpes virus infected spermatozoa following density gradient centrifugation for IVF purposes / V. Michou [et al.] // Andrologia. - 2012. - 44. - P. 174-180.

192. Herpes Virus Infections During Treatment With Etanercept in Juvenile Idiopathic Arthritis / R. Nicolai [et al.]// J Pediatric Infect Dis Soc. - 2016. - 5(1). - P. 76-79.

193. Herpesvirus genome integration into telomeric repeats of host cell chromosomes / N. Osterrieder [et al.] // Ann. Rev. Virol. - 2014. -№1. -P.215-235.

194. Herpesvirus prevalence and viral load in healthy blood donors by quantitative real-time polymerase chain reaction / S.D. Hudnall [et al.] // Transfusion. - 2008. - 48. - P. 1180-1187.

195. HHV-6 and EBV DNA quantitation in lymph nodes of 86 patients with Hodgkin's lymphoma / A. Lacroix, A. Jaccard, C. Rouzioux [ et al.] / J Med Virol. - 2007. -79. P. 13491356.

196. HHV-6 antigen and HHV-6 DNA expression in sporadic adenomatous polyps of the colon / L. Halme [et al.]// Scand. J. Gastroenterol. - 2013. -№48. -P. 1423-1427.

197. HHV-6 encephalitis in pediatric unrelated umbilical cord transplantation: a role for ganciclovir prophylaxis? / F.W. Cheng [et al.]//Pediatr Transplant. - 2010. - 14. - P. 483-487.

198. HHV-6 infection of tonsils and adenoids in children with hypertrophy and upper airway recurrent infections / M. Comar [et al.] // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. - 2010. - 74. - P. 47-49.

199. HHV6 reactivation and its effect on delirium and cognitive functioning in hematopoietic cell transplantation recipients / DM Zerr [et al.]// Blood - 2011. - 117. - P. 5243-5249.

200. HHV-6A/6B infection of NK cells modulates the expression of miRNAs and transcription factors potentially associated to impaired NK activity / R. Rizzo [et al.]// Front. Microbiol. - 2017. -№8.-P. 2143.

201. HHV-6B is frequently found in the gastrointestinal tract in kidney transplantation patients / M. Lempinen [et al.] // Transpl. Int. / 2012. - 25. - P. 776-782.

202. High Incidence of Early Human Herpesvirus-6 Infection in Children Undergoing Haploidentical Manipulated Stem Cell Transplantation for Hematologic Malignancies / K. Perruccio [et al.] // Biol Blood Marrow Transplant. - 2018. -№24(12). -P. 2549-2557.

203. High prevalence of HHV8 infection and specific killer cell immunoglobulin-like receptors allotypes in Sardinian patients with type 2 diabetes mellitus / E. Caselli, R. Rizzo, A. Ingianni [et al.]// J. Med. Virol. - 2014.- 86. - P. 1745-1751

204. High prevalence of specific KIR types in patients with HHV-8 positive cutaneous vascular lesions: A possible predisposing factor? / A. Borghi, M. D'Accolti, R. Rizzo, [et al.]// Arch. Dermatol. Res.- 2016.- 308.- P. 373-377.

205. High prevalence of viral genomes and multiple viral infections in the myocardium of adults with " idiopathic" left ventricular dysfunction / U. Kuhl [et al.] // Circulation. - 2005. -111(7). - P. 887-893.

206. Higher Expression of Toll-like Receptors 3, 7, 8, and 9 in Pityriasis Rosea/ M. A. El-Ela, M. El-Komy, R.A. Hay [et al.]// J Pathol Transl Med. -2017. - 51(2). - P. 148-151.

207. How telomeres solve the end-protection problem / T. De Lange [et al.] // Science. -2009. -№326. -P. 948-952.

208. Human CD4+ T cell response to human herpesvirus 6 / M.D. Nastke [et al.] // J. Virol. -2012. - 86. - P. 4776-4792.

209. Human herpes virus 6B: a possible role in epilepsy? / W.H. Theodore [et al.]// Epilepsia. - 2008. 49. - P. 1828-1837.

210. Human herpesvirus 6 (HHV-6) is transmitted from parent to child in an integrated form and characterization of cases with chromosomally integrated HHV-6 DNA / K. Tanaka-Taya [et al.]// J Med Virol. - 2004. - 73. - P. 465-473.

211. Human herpesvirus 6 (HHV-6) reactivation and HHV-6 encephalitis after allogeneic hematopoietic cell transplantation: a multicenter, ZERtive study / M. Ogata [et al.] // Clin Infect Dis. - 2013. -№57(5). -P 671-81.

212. Human herpesvirus 6 (HHV-6) variant B accounts for the majority of symptomatic primary HHV-6 infections in a population of U.S. infants. / S. Dewhurst [et al.] // J. Clin. Microbiol.-1993.-31.- P. 416-418.

213. Human herpesvirus 6 and Epstein-Barr virus in Hodgkin's disease: a controlled study by polymerase chain reaction and in situ hybridization / G.Valente [et al.] // Am. J. Pathol. - 1996. - 149. - P.1501-1510.

214. Human herpesvirus 6 and multiple sclerosis: a one-year follow-up study / Alvarez-Lafuente [et al.] // Brain. Pathol. - 2006. -№16. - P. 20-27.

215. Human herpesvirus 6 in oral fluids from healthy individuals / C.M. Pereira [et al.] // Arch. Oral. Biol. - 2004. - 49. - P. 1043.

216. Human herpesvirus 6 in salivary glands / J.D. Fox [et al.]// Lancet. - 1990. -№336 -P. 590-593.

217. Human herpesvirus 6 infection following haploidentical transplantation: immune recovery and outcome / R. Greco, L. Crucitti, M. Noviello [et al.]// Biol Blood Marrow Transplant. - 2016. - 22(12). - P. 2250-2255.

218. Human herpesvirus 6 infection of the gastroduodenal mucosa / L. Halme [et al.] // Clin Infect Dis. - 2008. -№46. -P. 434-9.

219. Human herpesvirus 6 infects the central nervous system of multiple sclerosis patients in the early stages of the disease / A. Rotola [et al.] // Mult. Scler. - 2004. -№10. - P. 348-354.

220. Human herpesvirus 6 integrates within telomeric regions as evidenced by five different chromosomal sites / E.P. Nacheva [et al.] // J. Med. Virol. - 2008. -№80. -P. 1952-1958.

221. Human herpesvirus 6 latent infection in patients with glioma / J. Chi [et al.] // J. Infect. Dis. - 2012. -№206. - P. 1394-1398.

222. Human herpesvirus 6 rhombencephalitis in immunocompetent children / J.R. Crawford [et al.] // J. Child. Neurol. - 2007. -№22. - P. 1260-1268.

223. Human herpesvirus 6 variant A, but not variant B, infects EBV-positive B lymphoid cells, activating the latent EBV genome through a BZLF-1-dependent mechanism / L.Cuomo [et al.] // AIDS Res. Hum. Retrovir. - 1995. - 11. P. 1241-1245.

224. Human herpesvirus 6, 7 and 8 in solid organ transplant recipients / RR.Razonable [et al.] // Am. J. Transplant. - 2013. -№13. -P. 67-78.

225. Human herpesvirus 6, relevance of infection in the immunocompromised host / D.A Clark; P.D. Griffiths// Br. J. Haematol. - 2003. -№120. -P. 384-395.

226. Human herpesvirus 6A DNA Is detected frequently in plasma but rarely in peripheral blood leukocytes of patients after bone marrow transplantation / A. Nitsche [et al.] // J. Infect. Dis. - 2001. - 183. P. 130-133.

227. Human herpesvirus 6A induces apoptosis of primary human fetal astrocytes via both caspase-dependent and -independent pathways / Gu, B. Zhang [et al.]// Virol. J. - 2011. -№8.-P. 530.

228. Human herpesvirus 6-A, 6-B, and 7 in vitreous fluid samples / J.I. Cohen [et al.] // J. Med. Virol. - 2010. - 82. - P. 996-999.

229. Human herpesvirus 6DNAlevelsin cerebrospinal fluid due to primary infection differ from those due to chromosomal viral integration and have implications for diagnosis of encephalitis / KN Ward [et al.] // J Clin Microbiol. - 2007. -№45. -P. 1298-304.

230. Human herpesvirus(HHV)-6 and HHV-7: two closely related viruses with different infection profiles in stem cell transplantation recipients / D. Boutolleau, [ et al.] // J Infect Dis. -2003. - 187. - P. 179-186.

231. Human herpesvirus-6 entry into the central nervous system through the olfactory pathway / E. Harberts [et al.]// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2011. -№108.-P. 13734-13739.

232. Human herpesvirus-6 hepatitis associated with cyclosporine-A encephalitis after bone marrow transplantation for chronic myeloid leukemia / K. Kuribayashi [et al.]// Intern. Med. -2006. -№45. -P. 475-478.

233. Human herpesvirus-6 infection in children. A prospective study of complications and reactivation / C.B. Hall [et al.] // N. Engl. J. Med. -1994.-331.- P. 432-438.

234. Human herpesvirus-6 modulates RANTES production in primary human endothelial cell cultures/ A. Caruso [et al.]// J. Med. Virol. - 2003. -№ 70.-P. 451-458.

235. Human herpesvirus-6 strain groups: A nomenclature / D.V. Ablashi [et al.] // Arch. Virol. - 1993. - 129. - P. 363-366.

236. Human Herpesvirus-6B Reactivation Is a Risk Factor for Grades II to IV Acute Graft-versus-Host Disease after Hematopoietic Stem Cell Transplantation: A Systematic Review and Meta-Analysi / T.L. Phan [et al.] // Biol Blood Marrow Transplant. - 2018. - 24(11). - P. 23242336.

237. Human herpesvirus-6-specific interleukin 10-producing CD4+ T cells suppress the CD4+ T-cell response in infected individuals / F. Wang [et al.] // Microbiol Immunol. - 2006. -№50(10). -P 787-803.

238. Human Herpesviruses 6 and 7 / K. Yamanishi [et al.] // Fields virology. 6th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer / Lippincott Williams & Wilkins. - 2013. -P. 2058-79.

239. Human herpesviruses 6, 7 and 8 in solid organ transplant recipients / RR Razonable [et al.] // Am J Transplant. - 2013. - 13(3). - P. 67-77

240. Human Herpesviruses 6A, 6B, and 7 / H. Agut [et al.] // Microbiol Spectr. - 2016. -4(3). - P.38-46.

241. Human Herpesviruses HHV-6A, HHV-6B, and HHV-7. Diagnosis and Clinical Management / Edited by L. Flamand [et al.]. - Amsterdam, Elsevier, 2014. - 341.

242. Human telomeres that carry an integrated copy of human herpesvirus 6 are often short and unstable, facilitating release of the viral genome from the chromosome / Y. Huang [et al.] // Nucleic Acids Res. - 2014. -№42. -P. 315-327.

243. Identification of chromosomally integrated human herpesvirus 6 by droplet digital PCR // RH. Sedlak [et al.] // Clin Chem. - 2014. - 60. - P. 765-772.

244. Identification of herpesviruses types 1 to 8 and human papillomavirus in acute apical abscesses / D.C. Ferreira [et al.] //J. Endod. - 2011. - 37. - P. 10-16.

245. Identification of human herpesvirus 6 as a casual agent for exanthema subitum / K. Yamanishi [et al.] // Lancet. - 1988. - 1. - P. 1065.

246. Identification of human herpesvirus 6 variants A and B by primer-specific real-time PCR may help to revisit their respective role in pathology / D. Boutolleau [et al.] // J. Clin. Virol. - 2006. - 35. - P. 257-263.

247. IFITM3 and severe influenza virus infection. No evidence of genetic association/ M. López-Rodríguez, E. Herrera-Ramos, J. Solé-Violán [et al.]// Eur J Clin Microbiol Infect Dis. -2016. - 35(11). -P. 1811-1817.

248. IFITM3, TLR3, and CD55 Gene SNPs and Cumulative Genetic Risks for Severe Outcomes in Chinese Patients With H7N9/H1N1pdm09 Influenza / N. Lee , B. Cao, C. Ke [et al.]// J Infect Dis. - 2017. - № 1. - 216(1). P. 97-104.

249. IFP35 is involved in the antiviral function of interferon by association with the viral tas transactivator of bovine foamy virus / J. Tan, W. Qiao, J. Wang [et al.]// J Virol. - 2008. - 9. P. 4275-4283.

250. Immunohistological detection of human herpes virus 6 in formalin-fixed, paraffin-embedded lung tissues / A.K. Pitalia [et al.]// J. Med. Virol. - 1993. -№41. -P. 103-107.

251. Immunological and clinical study on therapeutic efficiacy of inosine pranobex / M. GoLebiowska-Wawrzyniak [et al.] // PoL Merkuriusc Lek. - 2005. -№19. -P. 379-382.

252. Immunomodulation by herpesvirus U51A chemokine receptor via CCL5 and FOG-2 down-regulation plus XCR1 and CCR7 mimicry in human leukocytes / Catusse J, Spinks J, Mattick C [et al.]// Eur J Immunol. - 2008. - 38(3). P. 763-777.

253. Immunosuppressive effect of human herpesvirus 6 on T-cell functions: suppression of interleukin-2 synthesis and cell proliferation / L. Flamand [et al.] // Blood. - 1995. -№85(5). -P 1263-71.

254. Improving nucleoside diphosphate kinase for antiviral nucleotide analogs activation / S. Gallois-Montbrun [et al.] // J. Biol. Chem. - 2002. -№ 277. -P.39953-39959.

255. In vitro cellular tropism of human B-lymphotropic virus (human herpesvirus-6) / P. Lusso [et al.] // J. Exp. Med. - 1988. - 167. - P. 1659-1670.

256. In vitro infibition of HHV-1 replication by inosine pranobex and interferon-a / A. Majewska [et al.] // Acta Pol Pharm. - 2016. -№73(3). -P.637-44.

257. In vitro sensitivity of human herpesvirus-6 to antiviral drugs /Agut H. [et al.] // Res Virol. - 1989. - 140. - P. 219-228.

258. Incidence and dynamics of active cytomegalovirus infection in allogeneic stem cell transplant patients according to single nucleotide polymorphisms in donor and recipient CCR5, MCP-1, IL-10, and TLR9 genes /Corrales I, Giménez E, Solano C [et al.]// J Med Virol. -2015. - 87(2). - P. 248-55.

259. Increased proportion of perforin-expressing CD8+ T-cells indicates control of herpesvirus reactivation in children after stem cell transplantation / P.J. de Pagter, J.J. Boelens, R. Jacobi [et al.]// Clin Immunol. - 2013. - 148(1). - P. 92-98.

260. Infection of infants with human herpesvirus type 6 may be associated with reduced allergic sensitization and T-helper type 2 development / I. Nordstrom [et al.]// Clin Exp Allergy. - 2010. - 40(6). - P. 882-890.

261. Infection with an endemic human herpesvirus disrupts critical glial precursor cell properties / J. Dietrich [et al.] // J. Neurosci. - 2004. - 24. - P. 4875-4883.

262. Inheritance of chromosomally integrated human herpesvirus 6 DNA / M. Daibata [et al.]

- Blood. - 1999. - 94. - P. 1545-1549.

263. Inherited chromosomally integrated human herpesvirus 6 as a predisposing risk factor for the development of angina pectoris/A. Gravel [et al.]// Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2015.112.- P. 8058-8063.

264. Inhibition of hepatitis B virus replication by cIAP2 involves accelerating the ubiquitin-proteasome-mediated destruction of polymerase/ Z. Wang, J. Ni, J. Li [et al.]// J Virol. - 2011.

- 21. -P. 11457-11467.

265. Inhibition of interleukin-2 gene expression by human herpesvirus 6B U54 tegument protein / M. Iampietro [et al.] // J Virol. - 2014. -№88(21). -P.12452-63.

266. Inhibition of transcription of the beta interferon gene by the human herpesvirus 6 immediate-early 1 protein / J. Jaworska [et al.] // J Virol. - 2007. -№81(11). -P 5737-48.

267. Integration and transcription of virus DNA in herpes simplex virus transformed cell lines / D.F. Moore [et al.] // J. Gen. Virol. - 1980. -№48. -P. 123-133.

268. Integration of human herpesvirus 6 in a Burkitt's lymphoma cell line / T. Taguchi [et al.] // Br. J. Haematol. - 1998. -№102. - P. 1307-1313.

269. Integration of human herpesvirus-6 (HHV-6) genome in chromosome 17 in two lymphoma patients / M. Luppi [et al.] // Leukemia. - 1994. - 8 (Suppl. 1). - P. 41-45.

270. Interferon and natural killer cell activity in patients with exanthem subitum / K. Takahashi [et al.] // Pediatr Infect Dis J. - 1992. -№11(5) -P.369-73.

271. Interferon induction by human herpesvirus 6 in human mononuclear cells / H.J. Kikuta, [et al.] // Infect. Dis. -1990. - 162. - P. 35-38.

272. Interferon-gamma (IFN-gamma) regulates production of IL-10 and IL-12 in human herpesvirus-6 (HHV-6)-infected monocyte / C. Li, J.M. Goodrich, X. Yang// macrophage lineage. Clin. Exp. Immunol. - 1997. -№109.- P. 421-425.

273. Interferon-a and inosine pranobex-mediated inhibition of reploication of human RNA viruses in vitro / A. Majewska [et al.] // Med Dosw Mikrobiol. - 2016. -№68(1). -P. 64-71.

274. Interstitial pneumonitis and coinfection of human herpesvirus 6 and Pneumocystis carinii in a patient with hypogammaglobulinemia / T. Vuorinen [et al.] // J Clin Microbiol. -2004. -№42(11). -P 5415-8.

275. Is There a Link between Human Herpesvirus Infection and Toll-like Receptors in the Pathogenesis of Pityriasis Rosea? A Case-control Study/ M.A. El-Ela, E. Shaarawy, M. El-Komy [et al.]// Sayed Amr KS Acta Dermatovenerol Croat. - 2016. - 24(4). P. 282-287.

276. Isolation of a new herpesvirus from human CD4+ T cells / N. Frenkel [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. - 1990. - 87. - P. 748-752.

277. Isolation of human lymphotropic herpesviruses from Uganda/ R.G. Downing, [et al.]// Lancet. - 1987. - 2. - C. 390.

278. Jaworska, J. Divergent susceptibilities of human herpesvirus 6 variants to type I interferons / J. Jaworska, A. Gravel, L.Flamand// Proc Natl Acad Sci USA. - 2010. - 107. - P. 8369-8374.

279. Kasolo, FC Infection with AIDS-related herpesviruses in human immunodeficiency virus-negative infants and endemic childhood Kaposi's sarcoma in Africa / F.C. Kasolo, E. Mpabalwani, U.A Gompels // J Gen Virol. - 1997. - 78(4). - P. 847-855.

280. Kaufer, B.B. Chromosomally integrated HHV-6: impact on virus, cell and organismal biology / B.B. Kaufer, L. Flamand // Curr. Opin. Virol. - 2014. - 9. - P. 111-118.

281. Kawaguchi, Y. Human Herpesviruses/Advances in Experimental Medicine and Biology book series / Yasushi Kawaguchi, Yasuko Mori, Hiroshi Kimura. - AEMB, volume 1045. -USA,- 2018. - 495 p.

282. Keynan, Y. The role of polymorphisms in host immune genes in determining the severity of respiratory illness caused by pandemic H1N1 influenza / Y. Keynan, S. Malik, K.R. Fowke // Public Health Genomics. - 2013. -№ 16(1-2). - P. 9-16.

283. KIR2DL2 inhibitory pathway enhances Th17 cytokine secretion by NK cells in response to herpesvirus infection in multiple sclerosis patient / R. Rizzo, D. Bortolotti, E.Fainardi [et al.]// J. Neuroimmunol. - 2016. - 294. - P. 1-5.

284. Knox, K.K. In vitro suppression of bone marrow progenitor cell differentiation by human herpesvirus 6 infection / K.K. Knox, D.R. Carrigan // J. Infect. Dis. - 1992. - 165. - P. 925-929.

285. Komaroff, AL Summary of the 9th international conference on human herpesviruses 6 and 7 (HHV-6A, HHV-6B, and HHV-7)/ A.L. Komaroff, T. Phan, L. Flamand, P.E. Pellett // J Med Virol. - 2016. - 88(12). - P. 2038-2043.

286. Kruppel-like Factor 2 Modulates CCR5 Expression and Susceptibility to HIV-1 Infection / M.W. Richardson, J. Jadlowsky, C.A. Didigu [et al.]// J Immunol. - 2012. - 189(8).

- P. 3815-3821.

287. Lack of correlation between human herpesvirus-6 infection and the course of human immunodeficiency virus infection / TJ Spira [et al.]// J Infect Dis. - 1990. - 161. - P. 567-570.

288. Latent infection of human herpesvirus 6 in astrocytoma cell line and alteration of cytokine synthesis / T. Yoshikawa [et al.] // J. Med. Virol. - 2002. - 66. - P. 497-505.

289. Lautenschlager, I. Human herpesvirus-6 infections in kidney, liver, lung, and heart transplantation: review / I. Lautenschlager, R.R. Razonable // Transpl. Int. - 2012. - 25. - P. 493-502.

290. Lee, Y.H. Association between functional NLRP3 polymorphisms and susceptibility to autoimmune and inflammatory diseases: a meta-analysis/ Y.H. Lee, S.C. Bae // Lupus. - 2016.

- 25(14). -P. 1558-1566.

291. Leibovitch, E.C. Evidence linking HHV-6 with multiple sclerosis: an update. / E.C. Leibovitch, S. Jacobson //Curr Opin Virol. - 2014. - 9. - P. 127-133.

292. Li, J. Inflammation-Related Gene Polymorphisms Associated With Primary Immune Thrombocytopenia/ J. Li, S. Ma, L. Shao// Front Immunol. - 2017. - 28(8). -P. 744.

293. Looking for biological factors to predict the risk of active cytomegalovirus infection in non-immunosuppressed critically ill patients / Bravo D, Clari MA, Aguilar G [et al.] // J Med Virol. - 2014.- 86(5). - P. 827-833.

294. Lusso, P. Human herpesvirus 6 in AIDS / P. Lusso, R.C. Gallo // Immunol Today -1995. - 16. - P. 67-71.

295. Lymphoproliferative responses to humanherpesvirus-6 variant A and variant B in healthy adults / F.Z. Wang [et al.]// J. Med. Virol. - 1999.- 57.- P. 134-139.

296. Measuring European Population Stratifcation with Microarray Genotype / M. Bauchet [et al.]// Data. - 2007. -№80. -P. 948-956.

297. Members 6B and 14 of the TNF receptor superfamily in multiple sclerosis predisposition / F. Blanco-Kelly [et al.] // Genes Immun. - 2011. -№12. - P. 145-148.

298. MHC2TA mRNA levels and human herpesvirus 6 in multiple sclerosis patients treated with interferon beta along two-year follow-up / M.I. Dominguez-Mozo [et al.] // BMC Neurol.

- 2012. -№12. - P. 107.

299. MHC2TA rs4774C and HHV-6A active replication in multiple sclerosis patients / R. Alvarez-Lafuente [et al.] // Eur. J. Neurol. - 2010. -№17. - P. 129-135.

300. Miyairi, I. Human genetic factors and respiratory syncytial virus disease severity /

Miyairi I., DeVincenzo J.P.// Clin Microbiol Rev. - 2008. - 21(4). - P. 686-703.

301. Molecular and virological evidence of viral activation from chromosomally integrated human herpesvirus 6A in a patient with X-linked severe combined immunodeficiency / A. Endo [et al.] // Clin Infect Dis. - 2014. -№59. -P. 545-8.

302. Molecular epidemiology of human Herpesviruses types 1-6 and 8 among Greek blood donors / E. Rouka [et al.]// Transfus Med. - 2015.- 25(4).- P. 276-279.

303. Molecular studies of HHV-6 / S.F. Josephs [ et al.] // J Virol Methods - 1988. - 21. - P. 179- 190.

304. Molecular tests in diagnosis of Cytomegalovirus (CMV), human herpesvirus 6(HHV-6) and Epstein-Barr virus (EBV) using real-time PCR in HIV positive and HIV-negative pregnant women in Ouagadougou, Burkina Faso]. [Article in French] / AR Ouedraogo [et al.] // J Pan Afr Med J. - 2016. - 12;24. - P. 223-232.

305. Monitoring of human herpesviruses-6 and -7 DNA in saliva samples during the acute and convalescent phases of exanthem subitum/ Y Miyazaki [et al.]// J Med Virol. -2017.- 89(4). - P. 696-702.

306. Mossman, K.L. Activation and inhibition of virus and interferon: the herpesvirus story / K.L. Mossman // Viral Immunol. -2002. -15. - P. 3-15.

307. Multicenter comparison of PCR assays for detection of human herpesvirus 6 DNA in serum / L. Flamand [et al.] // J Clin Microbiol. - 2008. -№46. -P. 2700-6.

308. MxA expression in patients with viral infection after allogeneic stem cell transplantation / T. Yoshimasu [et al.]// Bone Marrow Transplant. - 2003. - 32(3). - P. 313-316.

309. NLRP3 gene polymorphisms in Iranian patients with recurrent aphthous stomatitis / A.Z. Bidoki , S. Harsini, M. Sadr [et al.]// J Oral Pathol Med. - 2016. - 45(2). - P. 136-140.

310. NLRP3 inflammasome is associated with the response to IFN-ß in patients with multiple sclerosis/ S. Malhotra, J. Río, E. Urcelay [et al.]// Brain. - 2015. - 138(3). - P. 644652.

311. Novel marmoset (Callithrix jacchus) model of human herpesvirus 6A and 6B infections: immunologic, virologic and radiologic characterization / Leibovitch E. [et al.] // PLoS Pathog. -2013. -№9(1). - P. 1003138.

312. O'Grady, J.S. Fifth and sixth diseases: More than a fever and a rash / J.S. O'Grady // The Journal of Family Practice. 2014. - №10. -Vol. 63. - P. 1-5.

313. Ogata, M Antiviral therapy for the treatment of HHV-6-associated syndromes after transplant. / Ogata M, Phan TL, Fukuda T.// Am J Transplant. - 2019. - 19 (1). - P. 306-307

314. Ogata, M. Human herpesvirus 6 in hematological malignancies / M. Ogata // J Clin Exp Hematop. - 2009. - 49. - P.57-67.

315. Ong, P.Y. Bacterial and Viral Infections in Atopic Dermatitis: a Comprehensive Review / P.Y. Ong, D.Y. Leung// Clin Rev Allergy Immunol. - 2016. - 51(3). - P. 329-337.

316. Oral activity of ether lipid ester prodrugs of cidofovir against experimental human cytomegalovirus infection / DJ Bidanset [et al.] // J Infect Dis. - 2004. -№190(3). -P. 499-503.

317. Pantry, S.N. Latency, Integration, and Reactivation of Human Herpesvirus-6 / S.N.

Pantry, P.G. Medveczky // Viruses. - 2017. - 9(7).-P. 194-206.

318. Pathogenic effects of human herpesvirus 6 in human lymphoid tissue ex vivo / J.C. Grivel [et al.] // J. Virol. - 2003. - 77. - P. 8280-8289.

319. Periodic Fever with Aphthous Stomatitis, Pharyngitis, and Cervical Adenitis Syndrome Is Associated with a CARD8 Variant Unable To Bind the NLRP3 Inflammasome / M.S. Cheung, K. Theodoropoulou , J. Lugrin [et al.]// J Immunol. - 2017. - 198(5). - P. 2063-2069.

320. Persistence of human herpesvirus 6 according to site and variant: possible greater neurotropism of variant A / C.B. Hall // Clin. Infect. Dis. - 1998. - 26. - P. 132-137.

321. Persistent Human Herpesvirus-6 Infection in Patients with an Inherited Form of the Virus / Pantry S.N. [et al]// J Med Virol. - 2013.- 85(11). - P. 1940-1946.

322. Pilot screening study of targeted genetic polymorphisms for association with seasonal influenza hospital admission/ T.C. Carter, S.J. Hebbring, J. Liu [et al.]// J Med Virol. - 2018. -90(3). P. 436-446. -

323. Polymorphisms of Mannose-binding Lectin and Toll-like Receptors 2, 3, 4, 7 and 8 and the Risk of Respiratory Infections and Acute Otitis Media in Children / L. Toivonen, J. Vuononvirta, J. [et al.]// Pediatr Infect Dis J. - 2017. - 36(5). P. 114-122.

324. Pontejo, SM Chemokines encoded by herpesviruses / S.M. Pontejo, P.M. Murphy // J Leukoc Biol. - 2017. - 102(5). -P. 1199-1217.

325. Potent, selective and cell-mediated inhibition of human herpesvirus 6 at an early stage of viral replication by the non-nucleoside compound CMV423 / L. De Bolle [et al.] // Biochem Pharmacol. - 2004. -№67(2). -P. 325-36.

326. Practical diagnostic procedures for HHV6A, HHV-6B, and HHV-7 / A. Dejean [et al.] // 3rd ed. Amsterdam: Elsevier. - 2014. -P. 9-34

327. Predominant human herpesvirus 6 variant a infant infections in an HIV-1 endemic region of sub-Saharan Africa / M. Bates, M. Monze, H. Bima [et al.]// J. Med. Virol. 2009.81.- P. 779-789.

328. Presence of HHV-6 genome in spermatozoa in a context of couples with low fertility: what type of infection? / A. N. Godet [et al.] // Andrologia. - 2015. - 47 (5). - P. 531-535.

329. Presence of HHV-6A in endometrial epithelial cells from women with primary unexplained infertility / R. Marci [et al.]// PLoS ONE. - 2016. -№11.

330. Presentation, patterns of myocardial damage, and clinical course of viral myocarditis / H. Mahrholdt [et al.] // Circulation. - 2006. - 114(15). - P.1581-1590.

331. Prevalence and cellular reservoir of latent human herpesvirus 6 in tonsillar lymphoid tissue / K.S. Roush [et al.]// Am. J. Clin. Pathol. - 2001. -№116. -P. 648-654.

332. Prevalence and risk factors for betaherpesvirus DNAemia in children >3 weeks and <2 years of age admitted to a large referral hospital in sub-saharan afric / J. Tembo [et al.]//. Clin. Infect. Dis. - 2015.- 60.- P. 423-431.

333. Prevalence of CCR5D32 in allergic disease / C. Szalai, A. Bojszko, G. Beko, A. Falus// Lancet. - 2000. - № 4. -355: 366.

334. Prevalence of chromosomally integrated HHV-6 in patients with malignant disease and

healthy donors in the Czech Republic / P. Hubacek [et al.] // Folia Microbiol. - 2013. - 58. - P. 87-90.

335. Prospective characterization of the risk factors for transmission and symptoms of primary human herpesvirus infections among Ugandan infants / S. Gantt [et al.] // Journal of Infectious Diseases. - 2016.

336. Quantification of human herpesvirus 6 in immunocompetent persons and post-mortem tissues from AIDS patients by PCR / DA. Clark [et al.] // J Gen Virol. - 1996. -№77. -P 22715.

337. Quantitation of HHV-7 genome by real-time polymerase chain reaction assay using MGB probe technology / C. Fernandez [et al.] // J Virol Methods. - 2002. -№106. -P.11-6.

338. Quantitation of human herpesvirus-6A, -6B and -7 DNAs in whole blood, mononuclear and polymorphonuclear cell fractions from healthy blood donors / B. Geraudie [et al.] // J Clin Virol. - 2012. -№53(2) -P.151-5.

339. Quantitation of human herpesvirus-6A,-6B and-7 DNAs in whole blood, mononuclear and polymorphonuclear cell fractions from healthy blood donors / B. Geraudie [et al.] // J. Clin. Virol. - 2012. - 53. - P. 151-155.

340. Quantitative analysis of human herpesvirus-6 genome in blood and bone marrow samples from Tunisian patients with acute leukemia: a follow-up study / N. Faten [et al.] // Infect. Agent. Cancer. - 2012. - 7. - P. 31.

341. Reactivation of human herpesvirus-6 in natalizumab treated multiple sclerosis patients / K. Yao [et al.] // PLoS One. 2008. -№3. - P. 2028.

342. Recognition of virus-infected cells by natural killer cell clones is controlled by polymorphic target cell elements / MS. Malnati [et al.] // J Exp Med. - 1993. -№178(3). -P.961-9.

343. Reddy, S. Quantitative detection and differentiation of human herpesvirus 6 subtypes in bone marrow transplant patients by using a single real-time polymerase chain reaction assay / S. Reddy, P. Manna / Biol. Blood Marrow Transplant. // 2005. - 11. - P. 530-541.

344. Relapsing-remitting multiple sclerosis and human herpesvirus 6 active infection / R. Alvarez-Lafuente [et al.] // Arch. Neurol. - 2004. -№61. -P. 1523-1527.

345. Relationship between beta-herpesviruses reactivation and development of complications after autologous peripheral blood stem cell transplantation / S. Chapenko [et al.] // J. Med. Virol. - 2012. - 84. - P. 1953-1960.

346. Relationship of human herpes virus 6 and multiple sclerosis: A systematic review and meta-analysis./Pormohammad A [et al.]// J Cell Physiol. - 2018. - 233(4). P. 2850-2862.

347. Removal of shelterin reveals the telomere end-protection problem / A. Sfeir [et al.] // Science. - 2012. -№336. -P. 593-597.

348. Review, part 1: human herpesvirus-6-basic biology, diagnostic testing, and antiviral efficac/ Flamand L. [et al.] // J Med Virol. - 2010. - 82. - P. 1560-1568.

349. Reynaud, JM Human herpesvirus 6A infection in CD46 transgenic mice: viral persistence in the brain and increased production of proinflammatory chemokines via Toll-like

receptor 9 / J.M. Reynaud, J.F. Jégou, J.C. Welsch// J Virol. - 2014. - 88(10). -P. 5421-5436.

350. Risk of herpes zoster in children with asthma / C.I. Wi, B.S. Kim, S. Mehra [et al.] // Allergy Asthma Proc.- 2015. - 36(5). P. 372-378.

351. Role of terra in the regulation of telomere length / C. Wang [et al.] // J. Biol. Sci. -2015. -№11. -P.316-323.

352. Roseolovirus DNA in the colonic mucosa of HIV-seropositive patients with diarrhea / A. Gautheret-Dejean [et al.]// Clin Infect Dis. - 2003. - 36. - P. 1348-1349.

353. Rossi, D. The biology of chemokines and their receptors/ D. Rossi, A. Zlotnik // Annu Rev Immunol. - 2000. - 18. P. 217-242.

354. Salahuddin, S.Z. Isolation of a new virus, HBLV, in patients with lymphoproliferative disorders / S.Z. Salahuddin [et al.] // Science. - 1986. - 234(4776. - P. 596-601.

355. Selection of the same mutation in the U69 protein kinase gene of human herpesvirus-6 after prolonged exposure to ganciclovir in vitro and in vivo / C. Manichanh [et al.] // J Gen Virol. - 2001. -№82. -P. 2767-76.

356. Sero-epidemiological investigations on human herpesvirus 6 (HHV-6) infections using a newly developed early antigen assay / S. Iyengar [et al.]// Int J Cancer. - 1991. - 49. - P. 551-557.

357. Seroprevalence of 13 common pathogens in a rapidly growing U.S. minority population: Mexican Americans from San Antonio. / Rubicz R. [et.al.] // TX BMC Res Notes.

- 2011.- 4.- P. 433-441.

358. Seroprevalence of HHV-6 and HHV-8 among blood donors in Greece / M. Politou [et al.] // Virol J. - 2014/ - 27(11). P. 151-153.

359. Severity of human herpesvirus-6 viremia and clinical fndings in infants with exanthem subitu / Y. Asano [et al.] // J Pediatr - 1991. - 118. P. 891-895.

360. Siddon, A Human herpesvirus 6 positive Reed-Sternberg cells in nodular sclerosis Hodgkin lymphoma / A. Siddon, L. Lozovatsky, A. Mohamed, S.D. Hudnall// Br J Haematol. -2012. - 5. - P. 635-643.

361. Significance of the myxovirus resistance A (MxA) gene -123C>a single-nucleotide polymorphism in suppressed interferon beta induction of severe acute respiratory syndrome coronavirus infection / Ching JC, Chan KY, Lee EH [et al.]// J Infect Dis. - 2010. -201(12). -P. 1899-1908.

362. Simultaneous Detection of Beta and Gamma Human Herpesviruses by Multiplex qPCR Reveals Simple Infection and Coinfection Episodes Increasing Risk for Graft Rejection in Solid Organ Transplantation / Y. Sanchez-Ponce [et al.] // Viruses. - 2018. -19;10(12). pii: E730.

363. SNP-mediated disruption of CTCF binding at the IFITM3 promoter is associated with risk of severe influenza in humans/ E.K. Allen, A.G. Randolph, T. Bhangale [et al.]// Nat Med.

- 2017. - 23(8). - P. 975-983.

364. Standard and etiology-directed evidence-based therapies in myocarditis: state of the art and future perspectives / B. Maisch [et al.] // Heart Fail Rev. - 2013. -№18(6). -P.761-95.

365. Subtype-specific, probe-based, real-time PCR for detection and typing of human herpesvirus-6 encephalitis from pediatric patients under the age of 2 years/ J. Lou [et al.] // Diagn Microbiol Infect Dis. - 2011. - 70. - P. 223-229.

366. Systematic review and meta-analysis of the sero-epidemiological association between Epstein-Barr virus and rheumatoid arthritis /Ball R.J. [et al.]// Arthritis Research & Therapy. -2015. - №.17. - P. 274

367. Targeted integration of human herpesvirus 6 in the p arm of chromosome 17 of human peripheral blood mononuclear cells in vivo / G. Torelli, P. Barozzi, R. Marasca [et al.]// J Med Virol. - 1995. - 46. P. 178-88.

368. Telomere homeostasis in mammalian germ cells: A review / R. Reig-Viader [et al.] // Chromosoma. - 2016. -№125. -P.337-351.

369. Telomere length and cardiovascular disease / S. Saliques [et al.] // Arch. Cardiovasc. Dis. - 2010. -№103. -P. 454-459.

370. Telomere length dynamics in vascular disease: A review. Eur / H.Z. Butt [et al.] // J. Vasc. Endovasc. Surg. - 2010. -№40. -P.17-26.

371. Telomere transcripts target telomerase in human cancer cells / T. Kreilmeier [et al.] // Genes. - 2016. -№7. E46.

372. The aminoterminal domain of the CCR2 chemokine receptor acts as coreceptor for HIV-1 infection// J.M.R. Frade, M. Llorente, M. Mellado [et al.]// J Clin Invest. - 1997. - 100. - P. 497-502.

373. The CCR5A32 (rs333) polymorphism is not a predisposing factor for severe pandemic influenza in the Brazilian admixed population / A. Maestri , M.C. dos Santos , E.M. Ribeiro-Rodrigues [et al.] // BMC Res Notes. - 2015. - 30. - P. 318:326.

374. The development of new therapies for human herpesvirus 6 / MN Prichard H. Miura [et al.] // Curr Opin Virol. - 2014. -№9. -P. 148-53.

375. The diagnosis of a DRESS syndrome has been sufficiently established on the basis of typical clinical features and viral reactivations / T. Shiohara [et al.] // Br. J. Dermatol. - 2007. -156. - P. 1083-1084.

376. The Fcy receptor IIA-H/H131 genotype is associated with bacteremia in pneumococcal community-acquired pneumonia / J. Solé-Violan , M.I. Garcia-Laorden , J.A. Marcos-Ramos [et al.]// Crit Care Med. - 2011. - 39(6). - P. 1388-1393.

377. The HHV-6 genotypes in children with exanthem subitum in St. Petersburg, Russia / Nikolskiy M.A. [et al.]// 10th International Conferens on HHV-6&HHV-7, Berlin July 24-26, 2017, p.72-73

378. The impact of human herpesvirus 6B reactivation on early complications following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation / L.R. Wang [et al.] // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2006. - 12. - P. 1031-1037.

379. The Inflammatory Marker YKL40 Is Elevated in Cerebrospinal Fluid from Patients with Alzheimer's but Not Parkinson's Disease or Dementia with Lewy Bodies/ M. Wennstrom, Y. Surova, S. Hall [et al.]// PLoS One. - 2015. - 8. - P. 0135458.