Диагностика и тактика ведения беременных с пороком развития сердца плода на основании результатов расширенного генетического обследования тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Пак Виктория Сергеевна

• Пак Виктория Сергеевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Пак Виктория Сергеевна

Введение

1. Глава 1. Пороки развития сердца плода (обзор литературы)

1.1.Историческая справка

1.2.Факторы риска развития ПРС плода

1.3.Классификация пороков развития сердца

1.4.Ультразвуковая пренатальная диагностика ПРС плода

1.5.Протокол ведения беременных с ПРС плода в Российской Федерации

1.6.Генетический фактор при пороках развития сердца плода

1.7.Клеточная терапия в перспективе лечения ПРС плодов и новорожденных (данные литературы)

2. Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1.Критерии включения и невключения пациентов в группы исследования

2.2.Стандартное обследование

2.3.Специальное обследование

3. Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1.Характеристика перинатальных исходов и вклад генетического фактора при ПРС (ретроспективное исследование)

3.2.Результаты проспективного исследования беременных с ПРС плода

3.2.1 Клиническая характеристика группы беременных с ПРС плода

3.2.2 Результаты молекулярного кариотипирования образцов амниотической жидкости и аутопсийного материала при ПРС плода

3.2.3 Результаты секвенирования полного экзома образцов амниотической жидкости и аутопсийного материала при ПРС плода

3.2.4 Анализ клинической характеристики проспективной группы беременных с ПРС плода

3.3.Сравнительный анализ клеток амниотической жидкости у беременных с и без ПРС плода

3.4.Анализ течения и исходов беременности, состояния новорожденных и детей первого года жизни с ПРС в проспективной группе

4. Обсуждение результатов исследования

5. Выводы

6. Практические рекомендации

7. Список сокращений

8. Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диагностика и тактика ведения беременных с пороком развития сердца плода на основании результатов расширенного генетического обследования»

Введение Актуальность исследования

Среди всех пороков развития плода пороки развития сердца (ПРС) занимают лидирующее место, составляя около 30% в структуре аномалий развития. Частота встречаемости ПРС в популяции составляет от 4 до 13 на 1000 случаев живорождения (0,4-1,3%) и 10% от случаев мертворождения [1]. Частота неонатальной смертности при ПРС выше в ранний неонатальный период [2,3]. По данным Европейского регистра эпидемиологии и наблюдения за врожденными аномалиями развития (ЕЦКОСАТ) с 2017 по 2019 годы частота случаев пороков развития сердца плода составляет 0,8%, случаи живорождения составили 0,68%, антенатальная гибель плода с ПРС - в 0,01% случаев, прерывание беременности по медицинским показаниями в связи с ПРС - в 0,12 % наблюдений.

ПРС классифицируются по степени тяжести, влиянию на легочный кровоток, характеру нарушения гемодинамики. Также выделяют физиологическую и анатомическую классификации [4]. Ряд авторов выделяют изолированные и комбинированные ПРС плода (комбинированные пороки сочетаются с экстракардиальными аномалиями)

[5].

Этиология ПРС плода разнообразна и недостаточно изучена. По мнению различных авторов, около 20-30% случаев ПРС имеет генетическую причину развития заболевания [6]. Для оценки генетической составляющей, как причины формирования ПРС наиболее целесообразно исследовать группы пороков, имеющие неблагоприятный или сомнительный прогноз с точки зрения детской инвалидизации и смертности.

Поиск генетических маркеров ПРС плода на сегодняшний день является актуальной задачей исследований.

Доказано наличие ПРС при генетических заболеваниях / синдромах, таких как: трисомии хромосомы 18 - 90-100%, хромосомы 13 - 80%, хромосомы 9 - 65-80%, хромосомы 21 - 40-50%, хромосомы 8 - 25%; делеции: 20р12- 85-94%, 22q11- 75%, 4р в 50-65%, 7q11.23- 53-85%, 8р - 5075%, 5р в 30-60%, 1Ц - 56%, 10р - 50%; моносомия X - 25-35%, синдром Кляйнфельтера- 50%. [4]

К генетическим исследованиям относятся такие методы, как: кариотипирование, хромосомный микроматричный анализ, секвенирование экзома/генома. В проспективном когортном мета-анализе F. Мопе, К ЕЬеЛа^, 2021 [7] показано, что при ПРС плода дополнительная диагностическая ценность экзомного секвенирования по сравнению с кариотипированием и хромосомным микроматричным анализом составила около 12,7%.

Особую важность имеет исследование не только плодового экзома, но и родительского. В исследованиях L.Ru, F.Fang, 2020 [8] авторы проводили экзомное секвенирование в группе мать-отец-плод, такое исследование получило название секвенирования полного экзома в формате йт Показана дополнительная диагностическая ценность в 10% случаев ПРС плода за счет проведения секвенирования полного экзома в формате Мо.

Учитывая вышеизложенное, определение генетической причины ПРС плода позволит определить четкие показания для прерывания или пролонгирования беременности. Особую важность имеет разработка дифференцированного подхода к ведению беременности, включая определение сроков, способа родоразрешения, а также выбор учреждения для оказания высокоспециализированной помощи новорожденному. Предлагаемое исследование позволит не только определить прогноз для

плода, но и расширит возможности генетического консультирования данной семьи при последующих беременностях.

Расширенное обследование при ПРС плода с внедрением экзомного секвенирования семьи (Мо) позволит снизить младенческую смертность, детскую инвалидность и способствовать консультированию родителей уже на антенатальном этапе.

Цель исследования:

Оптимизация тактики ведения беременности и возможностей генетического консультирования супружеских пар при пороках развития сердца плода на основании результатов расширенного генетического обследования.

Задачи исследования:

1. Охарактеризовать перинатальные исходы и вклад генетического фактора при пороках развития сердца новорожденных с сомнительным и неблагоприятным прогнозом в ретроспективном исследовании.

2. Проанализировать клинико-анамнестические данные беременных с пороком развития сердца плода в проспективном исследовании.

3. Выполнить инвазивную пренатальную диагностику беременным с пороком развития сердца плода, включающую молекулярное кариотипирование и экзомное секвенирование.

3. Провести сравнительный анализ клеток амниотической жидкости беременных с и без пороков сердца плода, направленный на изучение представленности набора белков, определяющих эндотелиальный путь дифференцировки.

5. Проанализировать течение и исходы беременности, состояние новорожденных и детей первого года жизни с врожденным пороком развития сердца.

6. На основании полученных результатов разработать алгоритм обследования и ведения беременности при пороках развития сердца плода.

Научная новизна

Проведен сравнительный анализ вклада генетического фактора при простых и сложных врожденных пороках сердца у новорожденных в ретроспективном исследовании.

Впервые в стране проведено секвенирование экзома у плодов с пороками развития сердца и их биологических родителей (хю). Определена роль генетического фактора (хромосомной и моногенной патологии) при пороках развития сердца плода в проспективном исследовании. Охарактеризованы клетки амниотической жидкости у беременных во втором триместре с и без порока развития сердца плода, что позволило расширить понимание патогенетических механизмов, лежащих в основе формирования врожденной патологии сердца.

Полученные результаты исследования расширили понимание этиологии и патогенеза пороков развития сердца плода, что позволяет определить дальнейшую тактику ведения беременности.

Практическая значимость

Разработана тактика ведения беременности пациенток при сложных пороках развития сердца плода с учетом результатов расширенного генетического обследования, включающего молекулярное кариотипирование и секвенирование полного экзома. Необходимость генетического тестирования на антенатальном этапе подтверждена высокой частотой хромосомной (26%) патологии, а также наличием моногенных находок (14,3%), ухудшающими прогноз жизни и здоровья ребенка.. Результаты исследования позволили разработать дифференцированный подход к ведению беременности в зависимости от генетического статуса плода и родителей, расширить возможности медико-генетического

консультирования с определением рисков повторения порока сердца при последующих беременностях.

Методология и методы исследования

В период с 2021-2024 года в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» МЗ РФ) в 1-м и 2-м отделениях акушерской патологии беременности проведено проспективное когортное исследование, в которое были включены 77 беременных с ПРС плода. В рамках перинатального консилиума ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» МЗ РФ пациенткам на основании эхографии сердца плода установлен диагноз порока развития сердца. Далее был проведен отбор пациенток для проведения инвазивной пренатальной диагностики, все исследуемые подписали информированное добровольное согласие на участие в исследовании, проведение инвазивной пренатальной диагностики, проведение генетических методов обследования. Критерии включения в исследование были определены как: возраст пациенток 18 - 45 лет, одноплодная беременность, врожденный порок сердца плода, срок беременности 16-30 недель, подписанное информированное согласие, доступность биологического материала обоих родителей. Критериями не включения пациентов в группы исследования явились: наличие противопоказаний для инвазивной пренатальной диагностики, инфекционные заболевания в стадии обострения, преждевременный разрыв плодных оболочек, экстрагенитальная патология в стадии декомпенсации, являющаяся противопоказанием к пролонгированию беременности, хориоамнионит, отказ от участия в исследовании.

Ретроспективное когортное исследование основано на анализе историй 228 новорожденных с ПРС и их матерей.

Проведенное исследование было одобрено на заседании комиссии по этике биомедицинских исследований при ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России 25 ноября 2021 года (протокол заседания №12). Стандартные методы исследования проводились согласно приказу Министерства здравоохранения Российской Федерации от 20 октября 2020 года №1130н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология» и клиническим рекомендациям «Нормальная беременность». Специальные методы исследования включали проведение трансабдоминального амниоцентеза с последующим генетическим тестированием образцов амниотической методами QF-PCR (количественная флуоресцентная полимеразная цепная реакция), молекулярное кариотипирование на ДНК-микроматрицах и секвенирование полного экзома, в случаях прерывания беременности по тяжести порока сердца генетическое тестирование проводилось по образцам аутопсийного материала.

Степень достоверности результатов исследования

Статистическая обработка данных выполнялась с помощью программного обеспечения Graphpad Prism (США), StatTech (Россия) и Мюгшой Exel (США). Сравнение групп по качественным характеристикам производилось с помощью непараметрического теста Манна-Уитни, значение p<0,05 считалось достоверно значимым. Качественные показатели выражены в абсолютных и относительных величинах (%), количественные показатели выражались в виде среднего арифметического(М), медианы (Me) и стандартного отклонения (SD). Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей. Сравнение процентных долей при анализе многопольных таблиц сопряженности выполнялось с помощью критерия хи-квадрат Пирсона. В качестве количественной меры эффекта при сравнении относительных

показателей нами использовался показатель отношения шансов с 95% доверительным интервалом (ОШ; 95% ДИ). Различия считались статистически значимыми при р < 0,05.

Положения диссертации, выносимые на защиту

1. Наиболее распространенными сложными пороками сердца плода по данным перинатального консилиума ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» МЗ РФ являются: тетрада Фалло, коарктация аорты, транспозиция магистральных артерий, стеноз и атрезия легочной артерии. При анализе клинико-анамнестических данных беременных не удалось выявить факторов, предрасполагающих к развитию сложного порока развития сердца плода.

2. При сложных пороках развития сердца плода хромосомные аномалии (количественные и качественные) выявляются в 26% случаев, находки в экзоме - в 14,3% случаев, в связи с чем у беременных обосновано проведение инвазивной пренатальной диагностики с последующим молекулярным кариотипированием и секвенированием полного экзома.

3. При пороках развития сердца плода в клетках амниотической жидкости достоверно изменяется уровень белковых факторов, критичных для реализации адаптационных процессов на территории плода: SОX2, ВАХ, VEGFR, CD31, виментин, митохондриальная креатинкиназа. Данные изменения в клетках амниотической жидкости отражают дисбаланс клеточного гомеостаза, пролиферации, дифференцировки, апоптоза и энергетического метаболизма при пороках развития сердца.

4. Расширенное генетическое обследование на антенатальном этапе позволяет дополнить консультирование семей с пороками развития сердца плода, предоставить информацию о прогнозе жизни и развития данного

ребенка, определить риски повторений пороков сердца у последующих детей в данной супружеской паре.

Личный вклад автора

Автор принимал личное участие на всех этапах диссертационного исследования, осуществлял отбор пациенток, проводил анализ клинико-анамнестических данных 228 женщин и новорожденных в ретроспективной группе, 77 женщин и новорожденных первого года жизни в проспективной группе. Автор участвовал в ведении беременности, обследовании и родоразрешении женщин проспективной группы, самостоятельно проводил инвазивную пренатальную диагностику, консультирование супружеских пар на этапе перинатального консилиума. Автор лично проводил забор, учет, хранение биологического материала, а также участвовал в проведении генетических исследований. Диссертантом в ходе проведения работы было выполнено: изучение и систематизация литературных источников по теме исследования, сформулированы цель и задачи исследования, проведена статистическая обработка полученных данных, научное обобщение результатов, что позволило изложить их в форме диссертации, сформулировать выводы и разработать практические рекомендации.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 3.1.4. Акушерство и гинекология. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования указанной специальности, конкретно пунктам 1, 4, 5 паспорта специальности 3.1.4. Акушерство и гинекология.

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы представлены и доложены на XV, XVI Региональном научно-образовательном форуме

«Мать и Дитя» (Санкт-Петербург, 2022, 2023), XXIII, XXIV, XXV Всероссийских научно-образовательных форумах «Мать и Дитя» (Москва, 2022, 2023, 2024), XVII Региональном научно-образовательном форуме «Мать и Дитя» (Волгоград, 2024), Национальном научно-образовательном эхографическом конгрессе «Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и перинатологии - сложные вопросы и пути их решения» (Москва 2024г.), III Всероссийском конгрессе «Право на жизнь» (Москва 2024), V Национальном конгрессе с международным участием «Лабораторные технологии в репродуктивной медицине и неонатологии» (Москва 2024). Работа обсуждена на заседании апробационной комиссии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (19 августа 2024 года, протокол № 13).

Внедрение результатов исследования

Практические рекомендации и созданный алгоритм ведения беременных с пороками развития сердца плода применяются в работе акушерских отделений ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Материалы и результаты, полученные в ходе работы, рекомендованы для использования врачам различных регионов России, участвующим в перинатальных консилиумах и работающих в системе специализированной акушерско-гинекологической помощи.

Публикации результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 4 научных работ, в том числе 3 статей в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 151 страницах компьютерного текста, состоит из введения, пяти глав, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, включающей 149 работ цитируемых авторов, из них 27 на русском и 122 на английском языках. В работе представлены 44 таблицы и 17 рисунков.

Глава 1

Пороки развития сердца плода Обзор литературы

Пороки развития сердца (ПРС) - это аномалии строения сердца и крупных сосудов, которые возникают в период эмбрионального развития (эмбриопатии), в результате которых развиваются нарушения гемодинамики, что может привести к сердечной недостаточности и дистрофическим изменениям в тканях организма [9].

ПРС являются наиболее частой врожденной патологией в популяции, составляя около 28% от всей структуры врожденных пороков развития (ВПР) плода [10]. Частота встречаемости среди населения около 1% от всех случаев живорождения [11]. Ежегодно в Российской Федерации рождаются порядка 20 тысяч детей с врожденными пороками сердца. В структуре ранней неонатальной смертности в РФ врожденные аномалии развития занимают второе место, среди которых врожденные пороки сердца встречаются в каждом третьем случае (28,3%). В структуре детской инвалидности в РФ врожденные аномалии развития составляют 17,7%, из них наиболее часто встречаются аномалии системы кровообращения -24,7% [12].

Примерно каждый четвертый ребенок, рожденный с пороком сердца, имеет критический вариант заболевания. Младенцы с критическим врожденным пороком сердца нуждаются в хирургическом вмешательстве или других процедурах в течение первой недели жизни [13]. По данным Росстата 10 детей из 1000 случаев живорождений в РФ нуждаются в кардиохирургическом лечении. Более 90% прооперированных детей доживают до взрослого возраста [14].

Точность пренатальной диагностики ПРС плода и корректное ведение беременности, маршрутизация пациенток с ПРС плода помогает

снизить частоту неонатальной смертности и инвалидизации при данной нозологии. Существуют исследования, в которых показано, что после 30 недель беременности у пациенток с ПРС плода нарушается перфузия крови в плаценте, изменяется микроструктура, строение ворсинок [15]. Эти процессы в дальнейшем могут приводить к таким большим акушерским синдромам как задержка роста плода, преэклампсия, эклампсия, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты и антенатальная гибель плода.

В исследовании M.Gоwda, M.Thiagarajan, 2021 [16] на этапе пренатальной диагностики пациентки с ПРС плода были разделены на 4 группы по степени риска. По данным авторов такое разделение помогает структурировать когорту пациентов, облегчает и ускоряет принятие решений на разных этапах перинатального консультирования. В данном исследовании в группу А (чрезвычайно высокий риск) вошли пациенты с тяжелыми ПРС плода и летальными экстракардиальными поражениями, в группу В (высокий риск) - пациенты с изолированными тяжелыми ПРС плода, требующие неоднократных хирургических вмешательств и неблагоприятным прогнозом для жизни, в группу С (умеренный риск) отнесены пациенты с изолированным ПРС плода, имеющие сомнительный прогноз для жизни, в группу D (низкий риск) - пациенты с изолированным ПРС плода, имеющим благоприятный прогноз для жизни после хирургического вмешательства или не требующим его вовсе. Данное разделение на группы позволило авторам структурировать и облегчить перинатальное консультирование, оптимизировать тактику ведения данных пациентов.

1.1. Историческая справка

История изучения пороков сердца насчитывает более пяти веков. Полагают, что художник и ученый эпохи Возрождения, Леонардо Да Винчи, начал изучать анатомию сердца взрослого человека и описал открытое овальное окно, канал, соединяющий левое и правое предсердия.

Одним из первых Tornas Bevill Peaœck в 1858 году классифицировал и дал анатомическое описание ПРС. Так же в своей работе "Ма1&гтайош оf the Human Heart" Т.В.Реасоск предположил, что причиной ПРС плода может быть сильное эмоциональное воздействие на мать во время ранних сроков беременности [17].

В середине XX века кардиохирургами Rоbert Edward Gross, Helen Вгоок Taussig, Вгоск Russell Claude были проведены первые кардиохиругические вмешательства при ПРС. Параллельно этому ученные D. Campbell, D. №ra проводили исследования по поиску причин, в том числе и генетических, развития ПРС [18].

В России автором первого описания ПРС можно считать анатома П.А.Загорского, который в конце XVIII, а в последующем в XIX веке описал открытое овальное окно и несколько вариантов врожденной патологии дуги аорты.

В 1948 году А.Н. Бакулев провел первую операцию по коррекции порока сердца в СССР. Именно с этого момента начинается история развития отечественной кардиохирургии пороков сердца. Среди других ученых, изучавших вопросы анатомии врожденных пороков можно отметить Г.Э.Фальковского, А.В.Иваницкого, О.М.Махачева. Итогом долгих лет работы НМИЦ им. Бакулева по проблеме анатомии патологии сердца, включая и врожденную, стал фундаментальный труд в трех томах

Л.А.Бокерия и И.И.Беришвили «Хирургическая анатомия сердца», опубликованный в 2006 году [19].

С 1959 по 1966 годы под руководством профессора С.А. Колесникова началось внедрение операций на «открытом сердце» при врожденных и приобретенных пороках сердца [20]. А к 1980-м годам под руководством профессора В.И. Бураковского в ФГБУ «НМИЦ им. А.Н. Бакулева» МЗ РФ уже активно внедрены в практику операции с искусственным кровообращением, без которых современное развитие лечения пороков сердца не представляется возможным.

Генетические исследования при ПРС плода тесно связаны с развитием новых методов диагностики. В 1908г. английский врач Archibald Garrad первый задокументировал врожденный порок сердца плода, как компонент синдрома Дауна.

Первые публикации, изучающие связь врожденных пороков сердца с хромосомными аномалиями, принадлежат авторам K.Faller, J.D. Szоllar 1984г. [21], авторы впервые указали на важность семейного консультирования при ПРС плода, риски повторения данной патологии у следующих детей.

В период с 1982 по 1987 годы авторами K.Kanalikоva, E.Halasоva [22] впервые проведены генетические исследования на большой когорте пациентов с ПРС, согласно которым хромосомная и моногенная патология встречается в 5,6% случаев.

В 1987 году в Институте акушерства и гинекологии АМН СССР (ныне ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта») была основана лаборатория пренатальной диагностики наследственных и врожденных болезней, которая проводила исследования в области пренатальной

диагностики, одна из первых внедряла в клиническую практику преимплантационный генетический и неинвазивный пренатальный скринингов. Также в Центре в 1988 году впервые в СССР проведен кордоцентез.

Конец XX века можно назвать эрой молекулярной генетики в изучении причин формирования ПРС плода. Были обнаружены патогенные вариации числа копий (СNV), такие как делеции 22q11, участвующие в формировании фенотипа ПРС, мутации de nоvо.

В СССР развитие генетики и изучение причин ПРС было невозможно с 1930 по 1960 годы из-за репрессий. После отмены запрета на исследования в области генетики, в 60-х годах началось активное изучение генетических причин врожденных пороков сердца, были открыты кабинеты генетического консультирования в регионах, выполнены научные работы. В 1967 году Г. И. Лазюк организовал в Минске Лабораторию тератологии и медицинской генетики, которая со временем стала крупнейшим в стране учреждением по изучению причин возникновения и эпидемиологии врожденных пороков развития. В 1969 году был создан Институт медицинской генетики АМН СССР в г. Москва под руководством Н.П. Бочкова, на базе которого уже через пару лет функционировало порядка 11 лабораторий, занимающихся изучением генетических процессов в норме и при патологии [23].

1.2. Факторы риска развития ПРС плода

Причины возникновения ПРС плода до конца не изучены. По мнению некоторых авторов определенный вклад в развитие ПРС плода вносят такие факторы, как: высокий индекс массы тела (ИМТ) матери, влияние лекарственных, производственных факторов в раннем эмбриональном

периоде, недостаток/избыток фолиевой кислоты, прием алкоголя и курение матерью, генетические мутации и т.п. [24, 25, 26, 27].

В метаанализ Y.Feng, S.Wang, 2015г [28] были включены в общей сложности 1 рандомизированное контролируемое исследование, 1 когортное исследование и 16 исследований типа «случай-контроль». Общие результаты этого метаанализа свидетельствуют о том, что прием добавок с фолиевой кислотой у матери связан со значительным снижением риска ПРС (ОР = 0,72, 95% ДИ: 0,63-0,82). Патоморфология влияния фолиевой кислоты на риск развития ПРС до конца не изучена, однако авторы исследования предположили роль фолиевой кислоты в миграции клеток нервного гребня сердца, которые способствуют формированию артериального ствола и его делению на легочную артерию и аорту и, таким образом, вероятно влияют на образование конотрункальных дефектов.

В исследование K.Taytor, A.Elhakeem, 2021 года [29] было включено 7 европейских когорт в которых 2469 новорожденных имели пороки развития сердца. Доказано влияние курения матери в любом количестве и на любом сроке беременности на развитие ПРС (ОШ: 1,11, 95% ДИ: 0,97, 1,25), в то время как курение отца во время беременности партнерши не оказывало эффекта на развитие ПРС плода (ОШ: 0,96, 95%, ДИ: 0,85, 1,07) (P разн = 0,09).

В метаанализ Z. Zheng, T.Yang, 2018г [30] были включены двадцать девять исследований, суммарно - 6 467 422 участников, из них 99 205 случаев были с ПРС плода. У женщин с избыточным весом (ОШ 1,07; 95%, ДИ1,00-1,13) и ожирением (ОШ 1,32; 95%, ДИ: 1,21-1,43) вероятность ПРС плода была выше, чем у женщин с низкой или нормальной массой тела.

В исследовании S.Zhang, L.Wang, 2019г [31] было проанализировано 55 исследований, включающих 41 747 случаев с ПРС плода и 297 587 без ПРС. Авторы обнаружили, что материнский алкоголизм (авторами

определяется как употребление 5 и более напитков за один прием, в течение 3 месяцев до беременности и в первом триместре беременности) (ОШ 1,16; 95%, ДИ: 1,05-1,27) и отцовский алкоголизм (ОШ = 1,44; 95%, ДИ: 1,19— 1,74) значимо увеличивали риск развития ПРС у потомства. Кроме того, авторы наблюдали нелинейную зависимость «доза-реакция» между употреблением алкоголя родителями и риском развития ПРС плода.

Авторы Z. Ye, L. Wang в 2019г. [32] в метаанализе показали, что у матерей, перенесших вирусную инфекцию на ранних сроках беременности, риск возникновения ПРС плода выше, чем у женщин без перенесенных вирусных заболеваний. Также в данном исследовании авторы показали, что при воздействии определенных вирусных инфекций на ранних сроках беременности риск развития ПРС у потомства был значительно выше, в частности, среди матерей, перенесших краснуху (OR, 3,49; 95% ДИ, 2,39— 5,11) и цитомегаловирус (OR, 3,95; 95% ДИ, 1,87—8,36). В тоже время, влияние других вирусных инфекций не было доказано.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Пак Виктория Сергеевна, 2025 год

Список литературы

1. Prenatal chromosomal microarray analysis in fetuses with congenital heart disease: a prospective cohort study / Y. Wang, L. Cao, D. Liang [ et al.] // American J Obstetrics Gynecology. - 2018. - Vol.218, N 2. - P.244.e1-244.e17.

2. Analysis of Biomarkers for Congenital Heart Disease Based on Maternal Amniotic Fluid Metabolomics / Y. Li, Y. Sun, L. Yang [ et al.] // Front Cardiovascular Medicine. - 2021.- Vol.7, N 8. - P.671191.

3. Перинатальная кардиoлoгия: настоящее и будущее. Часть I: врoжденные nopora сердца / Е. Л. Бoкерия // Рoссийский вестник перината^ши и педиатрии. - 2019. -Т. 64, N 3. - C. 5-10.

4. Министеpствo здpавooхpанения Рoссийскoй Федерации, ^юз педиатpoв Рoссии, Асшциация детских каpдиoлoгoв Рoссии. Федеральные клинические регамендации no oказанию медицинсгай пoмoщи детям с вpoжденными пopoками сердца. - М. - 2015.

5. Comprehensive evaluation of genetic variants using chromosomal microarray analysis and exome sequencing in fetuses with congenital heart defect / F. Qiao, Y. Wang, C. Zhang [ et al.] // Ultrasound Obstetrics Gynecology. -2021. - Vol.58, N 3. - P.377-387.

6. Genetics and genetic testing in congenital heart disease / J. Cowan, S. Ware // Clinics in perinatology. -2015.- Vol.426, N 2.- P. 373-393

7. CODE Study Collaborators. Congenital heart disease and the Diagnostic yield with Exome sequencing (CODE) study: prospective cohort study and systematic review / F. Mone, RY. Eberhardt, RK. Morris [ et al.] // Ultrasound Obstetrics Gynecology. - 2021. - Vol.57, N 1. - P.43-51.

8. Prenatal exome sequencing in fetuses with congenital heart defects / R. Li, F. Fu, Q. Yu [ et al.] // Clinical Genetic. - 2020. - Vol.98, N 3. - P.215-230.

9. Клинические рекомендации. диагностика и тактика ведения врожденных пороков сердца в неонатальном периоде. - 2016.

10. Genetic Diag^stic Yield and №vel Causal Genes оf ^ngenital Heart Disease / M. Tan, X. Wang, H. Liu [ et al.] // Front Genetic. - 2022. =- 13:941364. 941364

11. Ключевая функция плаценты в формировании врожденного порока сердца плода / В. И. Цибизова, Т. М. Первунина, В. А. Артеменко [и др.] // Акушерство, Гинекология и Репродукция. -2022. -Т. 16. N1. -С.66-72.

12. Проблемы детской инвалидности в современной России / А. А. Баранов, Л. С. Намазова-Баранова, Р. Н. Терлецкая [и др.] // Вестник РАМН. - 2017. - T. 72, N 4. - C.305-312.

13. Врожденные пороки сердца - одна из основных причин перинатальной и младенческой смертности / Г.Н. Балмагамбетова, Ж.М. Нугманова, С.А. Лисогор, А.Б. Шамшетова [и др.] // Актуальные проблемы теоретической и клинической медицины. -2022. - T. 35, N 1. - C. 49-56.

14. Cardiac surgery and ^ngenital heart disease: reflectiоns оп a mоdern гетокйюп / JCE. Lim, MJ. ЕШой, J. Wal^rk [ et al.] // Heart. - 2022. -УоП08, N10. - P.787-793.

15. Advanced magnetic resоnance imaging detects altered placental devetopment in pregnancies affected by ^ngenital heart disease / D. Cromb, P. Slater, M. Hall [ et al.] // J. Res Sq [Preprint]. - 2024. - Jan 23:rs.3.rs-3873412.

16. Prenatal grading оf fetal ^ngenital heart disease and its influence оп deciswn making during pregnancy and pоstnatal perted: a prospective study / M. Gоwda, M. Thiagarajan, S. Satheesh, [ et al.] // J Maternal Fetal Neоnatal Medicine. - 2022. - Уо!.35, N 16. - P.3158-3166.

17. The nineteenth-century physician and cardiologist / IH. Porter // Thomas Bevill PEACOCK (1812-82) Med Hist. - 1962. - N6. - P. 240-254.

18. History of Our Understanding of the Causes of Congenital Heart Disease/ BD. Gelb // Circ Cardiovasc Genetic. - 2015. - Vol.8, N 3. - P.529-536.

19. Секцшнше заседание 2.6 «История развития хирургичесгай анатомии сердца» Асшциация сеpдечнo-сoсудистых хирургов Poссии 24.11.2014. Чиаурели М. Р

20. История Научшго центра сеpдечнo-сoсудистoй хирургии им. А.Н. Бакулева. - 2016. - 828 C.

21.Faller, K. A genetic study of children with congenital heart defect / K. Faller, J. Szollar // Acta Pediatrics Hung. - 1984. - Vol.25, N 4. - P.347-354.

22. Echocardiography in the diagnosis and prevention of congenital heart defects of a primarily genetic etiology] / K. Kanalikova, E. Halasova, E. Vanzurova, [ et al.] // Bratisl Lek Listy. - 1993. - Vol. 94, N 5. - P.237-240.

23. Медицинская генетика: нацшнальше pукoвoдствo / Шд ред. Е.К. Гинтера, В.П. Пузырева, С.И. Куцева. - Мoсква: T3OTAP-M^m, 2022. - 896 С.

24. Вpoжденные пopoки сердца у детей: pаспpoстpаненнoсть, факторы риска, смертшсть / Е. В. Сапеpoва, И. В. Вахгова // Bonpo^i швременшй педиатрии. - 2017. -Т. 16, N 2. - C. 126-133.

25. Oсoбеннoсти oснoвных фактopoв риска развития вpoжденных пopoкoв сердца / М. Э. Aхмедoв // Вестник НДМЦ. -2022. - №2.

26. The effect of maternal pre-/early-pregnancy BMI and pregnancy smoking and alcohol on congenital heart diseases: a parental negative control study / K. Taylor, A. Elhakeem, JLT. Nader, [ et al.] // med Rxiv [Preprint]. -2020. - Nov 4:2020.09.29.20203786.

27. Неонатальные исходы при сахарном диабете у матери: анализ данных исследования DAPSY / Р. В. Капустин, Е. В. Коптеева, И.Ю. Коган [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2024. - Т. 73. - №2. - C. 15-26.

28. Maternal folic acid supplementatfon and the risk оf TOngernta! heart defects in оffspring: a meta-analysis оf epidemiоlоgical оbservatiоnal studies / Y. Feng, S. Wang, R. Chen [ et al.] // Sci Reproductfon. - 2015. -Ш.17, N 5. - P.8506.

29. Effect оf Maternal Prepregnancy/Early-Pregnancy Bоdy Mass Index and Pregnancy Smоking and A^tol оп ^ngenital Heart Diseases: A Parental Negative сопйю1 Study / K. Tayfor, A. Elhakeem, N. Thоrbjоrnsrud [ et al.] // Jоurnal оf the American Heart Assоciatiоn.- 2021. - Vоl.10, N 11.

30. Increased maternal Bоdy Mass Index is assоciated with cоngenital heart defects: An updated meta-analysis оf оbservatiоnal studies / Z. Zheng, T. Yang, L. Chen [ et al.] // Int J Cardfofogy. - 2018. - Ш. 15, N273. - P. 112120.

31. Parental al^^l ^nsumptfon and the risk оf cоngenital heart diseases in оffspring: An updated systematic review and meta-analysis / S. Zhang, L. Wang, T. Yang [ et al.] //J. European J Prev Cardfofogy. - 2020. - Vоl.27, N 4. - P.410-421.

32. Maternal Viral Infectfon and Risk оf Fetal ^ngen^ Heart Diseases: A Meta-Analysis оf Observatfonal Studies / Z. Ye, L. Wang, T. Yang [ et al.] // J Am Heart Assоc. - 2019. - Ш. 7;8(9). -e011264.

33. American Heart Assоciatiоn Cоuncil оп Cardiоvascular Disease in the Yоung. Nоniпherited risk factors and ^ngen^ cardiоvascular defects: current k^wledge: a scientific statement from the American Heart Assоciatiоn ^until оп Cardiоvascular Disease in the Yоung: endоrsed by the American Academy оf Pediatrics. Circulatiоn / KJ. Jenkins, A. ^irea, JA. Feinstein [ et al.]. - 2007. - Jun 12;115(23). - P.2995-3014.

34. От имени рабочей группы ESC. Рекомендации ESC по ведению взрослых пациентов с врожденными пороками сердца 2020. / H. Baumgartner, J. De Backer, SV. Babu-Narayan [et al.] // Российский кардиологический журнал. - 2021. - T.26, N 9. - C. 4702.

35. Nattonal Birth Defects Prevents Study. Seeking causes: Classifying and evaluating ^ngenital heart defects in ettotogic studies / LD. Bоttо, AE. Lin, T. RieЫe-Cоlarussо [ et a!.] // Birth Defects Res A Clinical Мокшкг Teratotogy. - 2007. - Ш.79, N 10. - P.714-727.

36. Врожденные пороки cердца // Сердечно- cоcудиcтая хирургия / В. А. Бураковтеий, В. А. Бухарин, В. П. Подзолков [и др.]; Под ред. В. И. Бураков^ого, Л. А. Бокерия. -М.: Медицина, 1989. - С. 345-382.

37. Pregnancy toss in majоr fetal ^ngenital heart disease: incidence, risk factors and timing. / BM. Jepsоn, TD. Metz, TA. Miller [ et al.] // at^und Obstetrics Gyne^togy. - 2023. - Ш.62, N 1. - P.75-87.

38. ISUOG Practice Guidelines (updated): fetal cardiac screening / JS. Carvalto, R. Axt-Fliedner, R. Chaоui [ et al.] // Ultrasоund Obstetrics Gyne^togy. - 2023. - Ш.61, N 6. - P. 788-803.

39. Приказ Минздрава России от 20.10.2020 N 1130н "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю "акушерство и гинекология", приложение N1, раздел 2.

40. МоЬш^г Genetics and implex Inheritance оf ^ngenital Heart Disease / NS. Diab, S. Barish, W. Dоng [ et al.] // Genes (Basel). - 2021. - Ш. 30;12, N7. - P.1020.

41. Chaix, MA. Genetic testing in ^ngenital heart disease: A clinical approach / MA. Chaix, G. Andelfinger, P. Khairy // Wbrld J Cardtotogy. -2016. - Ш. 26;8, N 2. - P.180-191.

42. Cоngenita! heart defects assоciated with aneuplоidy syndrоmes: New insights into familiar assоciatiоns / AE. Lin, S. Santoro, FA. High [ et al.]

// Am J Med Genet C Seminar Medicine Genetic. - 2020. - Vol.184, N 1. - P.53-63.

43. Pediatric sub-specialist controversies in the treatment of congenital heart disease in trisomy 13 or 18 / AR. Yates, TM. Hoffman, E. Shepherd [ et al.] // J Genetic Couns. - 2011. - Vol.20, N 5. - P.495-509.

44. For Down Syndrome International (DSi). Cardiovascular Complications of Down Syndrome: Scoping Review and Expert Consensus / K. Dimopoulos, A. Constantine, P. Clift [ et al.] // Circulation. -2023. -Vol.31;147, N 5. - P. 425-441.

45. A Review of Recent Developments in Turner Syndrome Research / AC. Huang, SB. Olson, CL. Maslen // J Cardiovasc Dev Dis. - 2021. - Oct 23;8, N 11. - P.138.

46. Variety of prenatally diagnosed congenital heart disease in 22q11.2 deletions syndrome / MY. Lee, HS. Won, JW. Baek [ et al.] // Obstetrics Gynecology Sci. - 2014. - Vol.57, N 1. - P.11-16.

47. Chromosomal abnormalities in fetuses with congenital heart disease: a meta-analysis / H. Wang, X. Lin, G. Lyu [ et al.] // Arch Gynecology Obstetrics. - 2023. - Vol.308, N 3. - P.797-811.

48. Congenital heart defects among Down's syndrome cases: an updated review from basic research to an emerging diagnostic technology and genetic counselling / A. Asim, S. Agarwal // J Genetic. - 2021. - P. 100.

49. Genetics and Molecular Basis of Congenital Heart Defects in Down Syndrome: Role of Extracellular Matrix Regulation / N. Mollo, R. Scognamiglio, A. Conti [ et al.] // International J Molecular Sci. - 2023. -Vol.24, N 3.

50. Cardiac Embryology and Molecular Mechanisms of Congenital Heart Disease: A Primer for Anesthesiologists / B. Kloesel, JA. Di Nardo, S. C. Body // Anesthesia Analgesia. - 2016. - Vol.123, N 3. - P. 551-569.

51. Кардиальная патология в случаях монозиготных двоен с синдромом делеции хромотомы 22 (22q11DS) / Т. А. Ярыгина, Р. М. Гасанова, А. С. Большакова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2022. - N 6. -C.140-151.

52. Роль хромосомных аномалий при врожденных пороках сердца плода / В. С. Пак, Н. К. Тетруашвили, Е. Л. Бокерия [и др.] // Акушерство и гинекология. -2023. - N10. - C. 86-93.

53. Updated clinical practice recоmmendatiоns for managing children with 22q11.2 deletton syndrome / S. Oskarsdottir, E. Bооt, T. B. Crowley [et al.] // Genetic Medicine. - 2023. - Ш. 25, N 3. - P. 100338.

54. Chгоmоsоme 22q11.2 Deletton (Di Geоrge Syndrome): Immunоlоgic Features, Diagrnsis, and Management / S. E. Biggs, B. Gilchrist, K. R. May // Current Allergy Asthma Rep. - 2023. - Ш. 23, N 4. - P.213-222.

55. The diverse clinical features оf chгоmоsоme 22q11.2 deletton syndrome (DiGeоrge syndrome). / S. Maggadоttir, K. Sullivan // J Allergy Clin Immurnl Pract. - 2013.- Ш. 1, N 6 - P. 589-594

56. Assessment оf ^ngen^ Heart Disease Genes to Enable Returning Results in a Gemmic Study / EL. Griffin, SN. Nees, SU. могоп, J. Wynn [ et al.] //Circ Gemme Precis Medicine. - 2023. - Ш. 16, N 2. -e003791.

57. Chгоmоsоmal abmrmalities in fetuses with ^ngenital heart disease: a meta-analysis / H. Wang, X. Lin, G. Lyu [ et al.] / Arch Gyne^togy Obstetrics. - 2023. - Ш.308, N 3. - P.797-811.

58. Prenatal exоme sequencing for fetuses with structural abermaliges: the next step / SC. Hillman, D. Willams, KJ. Carss, DJ. McMullan [ et al.] // at^und Obstetrics Gyne^togy. - 2015. - Ш.45, N 1. - P.4-9.

59. Genetics and gemmics оf cоngenita! heart disease [Internet] / S. Zaidi, M. Brueckner // Circ Res. - 2017. -N 120.- P. 923-940.

60. Evidence-Based Assessment оf ^ngen^ Heart Disease Genes to Enable Returning Results in a Gemmic Study / EL. Griffin, SN. Nees, SU.

Mоrtоn, J. Wynn [ et al.] // Circ Genоme Precis Medicine. - 2023. -УоП6, N 2. -e003791.

61. Мезенхимальные стволовые клетки в процессах роста и репарации тканей / Н. И. Калинина, В. Ю. Сысоева, Л. А. Рубина [и др.] // Acta Nature (русскоязычная версия). - 2011. - №4.

62. incise Review: Multifaceted Characterizatiоn оf Human Mesenchymal Stem Cells for Use in Regenerative Medicine / RM. Samsоnraj, M. Raghunath, V. Nurcоmbe [ et al.] // Stem Cells Transplantatfon Medicine. - 2017. - Ш.6, N 12. - P.2173-2185.

63.Стволовые клетки сердца: надежда или миф? / П. М. Докшин, А. Б. Малашичева // Российский кардиологический журнал. - 2021. - Т. 26. № 10. - С. 143-146.

64. Rоdrigues, M. Amпiоtic Fluid Cells, Stem Cells, and p53: Can We Ste^type p53 Functfons? / M. Rоdrigues, C. Blattner, L. Stuppia // Internatiоnal J Mоlecular Sci. - 2019. - May 7;20, N 9. - P.2236.

65. Особенности состава амниотической жидкости у беременных высокого риска преждевременных родов / З. С. Ходжаева, К. А. Горина, К. Т. Муминова, Т. Ю. Иванец [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2020. - N 8. - C. 82-87.

66. ЬоЫюп and mоlecular characterizatiоn оf amnfotic fluid-derived mesenchymal stem cells оbtained from caesarean sectfons / L. S. Spitz^m, MS. Rahman, L. Schwindt, HT. Ш [ et al.] // Stem Cells Interna^a! - 2017. -5932706.

67. Therapeutic pоtential оf amnfotic fluid derived mesenchymal stem cells based оп their differentiatiоn capacity and immunоmоdulatоry properties / CR. Harrell, M. Gazdic, C. Fellabaum, N. Jоvicic [ e tl.] // Current Stem Cell Res Therapy. - 2019. - N 14. - P.327-336.

68. Rat full term amniotic fluid harbors highly potent stem cells / H. Mun-Fun, N. Ferdaos, SN. Hamzah, N. Ridzuan [ et al.] // Res Vet Sci. - 2015.

- N102. - P. 89-99.

69. The presence of human mesenchymal stem cells of renal origin in amniotic fluid increases with gestational time / MS. Rahman, LS. Spitzhorn, W. Wruck, C. Hagenbeck [ et al/] // Stem Cell Res Therapy. - 2018. - N 9. -P.113

70. Endothelial properties of third-trimester amniotic fluid stem cells cultured in hypoxia / AA. Schiavo, C. Franzin, M. Albiero, M. Piccoli [ et al.] // Stem Cells Therapy. - 2015. - N 6. - P. 209.

71. Human amniotic fluid mesenchymal stem cells from second- and third-trimester amniocentesis: differentiation potential, molecular signature, and proteome Analysis / J. Savickiene, G. Treigyte, S. Baronaite, G. Valiuliene [et al.] // Stem Cells International. - 2015. - N 1. -P. 15.

72. Comparison of the Cardiomyogenic Potency of Human Amniotic Fluid and Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells / M. Jain, E. Minocha, NK. Tripathy, N. Singh [ et al.] // International J Stem Cells. - 2019. - Vol. 30;12, N3. -P. 449-456.

73. Amniotic Fluid Mesenchymal Stromal Cells Derived from Fetuses with Isolated Cardiac Defects Exhibit Decreased Proliferation and Cardiomyogenic Potential /M. Jain, N. Singh, R. Fatima, A. Nachanekar [ et al.] // Biology (Basel). - 2023. - Apr 5;12, N 4. - P.552.

74. Stem cell therapy and tissue engineering for correction of congenital heart disease / E. Avolio, M. Caputo, P. Madeddu // Front Cell Dev Biology. -2015. - Vol. 30, N 3. - P.39.

75. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4. / UK. Laemmli // Nature. -1970. - Vol. 15, N 227(5259).

- P.680-685.

76. Western blotting": electrophoretic transfer of proteins from sodium dodecyl sulfate--polyacrylamide gels to unmodified nitrocellulose and radiographic detection with antibody and radioiodinated protein A. / WN. Burnette // Anal Biochemie - 1981. - Vol.112, N 2. - P.195-203.

77. Percutaneous closure of simple congenital heart diseases under echocardiography guidance / Y. Jiang, F. Luo, H. Bu // European J Medicine Res. - 2023. - Oct 7;28, N1. - P.408.

78. Biophysical mechanisms of myocardium sodium channelopathies. Pflugers / AK. Zaytseva, OE. Kulichik, AA. Kostareva [ et al.] // Arch. -2024. - Vol. 476, N 5. - P.735-753.

79. Association Between Deleterious SCN5A Variants and Ventricular Septal Defect in Young Patients Weith Brugada Syndrome / K. Suzuki, k. Sonoda, H. Aoki, Y. Nakamura [ et al.] // JACC Clinical Electrophysiology. -2022. - Vol.8, N 3. - P.297-305.

80. Alagille Syndrome: A Focused Review on Clinical Features, Genetics, and Treatment / TJ. Kohut MA., Gilbert, KM. Loomes // Seminar Liver Dis. -2021. - Vol.41, N 4. - P. 525-537.

81. Alagille syndrome mutation update: Comprehensive overview of JAG1 and NOTCH2 mutation frequencies and insight into missense variant classification / MA. Gilbert, RC. Bauer, R. Rajagopalan, CM. Grochowski [ et al.] // Human Mutat. - 2019. - Vol. 40, N 12. -P. 2197-2220.

82. Variable phenotypic expression in a large Noonan syndrome family segregating a novel SOS1 mutation / DC. van Trier, T. Rinne, K. Noordam, JM. Draaisma [ et al.] // Am J Medicine Genetic A. - 2017. - Vol.173, N 11. - P. 2968-2972.

83. Clinical heterogeneity of NADSYN1-associated VCRL syndrome / M. Aubert-Mucca, C. Janel, V. Porquet-Bordes, O. Patat [ et al.] // Clinical Genetic. - 2023. - Vol.104, N 1. - P. 114-120.

84. Mark, P. Dunwoodie S. Congenital NAD Deficiency Disorder. 2023 Jul 27. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024. PMID: 37499065.

85. MMP21 is mutated in human heterotaxy and is required for normal left-right asymmetry in vertebrates / A. Guimier, GC. Gabriel, F. Bajolle, M. Tsang [ et al.] // Nature Genetic. - 2015. - Vol.47, N 11. - P.1260-1263.

86. Гетерoтаксический №^,poM: генетические факторы (o63op литературы) / С. Н. Феденев, Е. В. Кудрявцева, В. В. ^валев, Н. В. MocTOBa [и др.] // Медицинская генетика. - 2024. - T..3, N 2. - C.14-26.

87. A novel NR2F2 loss-of-function mutation predisposes to congenital heart defect / XH. Qiao, Q. Wang, J. Wang, XY. Liu [ et al.] // European J Medicine Genetic. - 2018. - Vol. 61, N 4. - P. 197-203.

88. UK10K Consortium; Wilson DI, Mital S, Hurles ME. Rare variants in NR2F2 cause congenital heart defects in humans / S. Al Turki, AK. Manickaraj, CL. Mercer, SS. Geretytzpatrick DF // Am J Human Genetics.

- 2014. - Apr 3;94, N 4. -P. 574-585.

89. De novo DDX3X missense variants in males appear viable and contribute to syndromic intellectual disability / P. Nicola, PR. Blackburn, KJ. Rasmussen, NL. Bertsch [ et al.] // J. Am J Medicine Genetic A. - 2019. -Vol.179, N 4. - P.570-578.

90. Contribution of rare inherited and de novo variants in 2,871 congenital heart disease probands / SC. Jin, J. Homsy, S. Zaidi, Q. Lu [ et al.] // Nature Genetic. - 2017. - Vol. 49, N 11. -P. 1593-1601.

91. Dysregulation of Lymphatic Endothelial VEGFR3 Signaling in Disease / K. Kuonqui, AC. Campbell, A. Sarker, A. Roberts [ et al.] //Cells. - 2023.

- Dec 28;13, N 1. - P.68.

92. Fetal Congenital Heart Disease Caused by Compound Heterozygous Mutations in the DNAH9 Gene: A Case Report / T. Zhang, H. Yuan, H. Zhu, Y. Ying [ et al.] // Front Genetic. - 2022. - Vol.18, N 12. -P.771756.

93. Randomization of Left-right Asymmetry and Congenital Heart Defects: The Role of DNAH5 in Humans and Mice / T. Nöthe-Menchen, J. Wallmeier, P. Pennekamp, IM. Höben [ et al.] // Circ Genome Precis Medicine. - 2019. - Vol. 22, N 10. -P. 1161/CIRCGEN.119.002686.

94. WD40 repeat and FYVE domain containing 3 is essential for cardiac development / S. Zhang, Z. Song, L. An, X. Liu [ et al.] // Cardiovascular Res. - 2019. - Jul 1;115, N 8. - P.1320-1331.

95. High-Throughput Genomics Identify Novel FBN1/2 Variants in Severe Neonatal Marfan Syndrome and Congenital Heart Defects / GKE. Zodanu, JH. Hwang, Z. Mehta, C. Sisniega [ et al.] // International J Molecular Sci. - 2024. - May 17;25, N 10. - P.5469.

96. CHEDDA syndrome is an underrecognized neurodevelopmental disorder with a highly restricted ATN1 mutation spectrum / EE. Palmer, C. Whitton, MO. Hashem, RD. Clark [ et al.] // Clinical Genetic. - 2021. -Vol.100, N 4. - P.468-477.

97. Singh, E. Dynamic changes in endoglin expression in the developing mouse heart / E. Singh, HM. Phillips, HM. Arthur // Gene Expr Patterns. -2021. -N39. - P.119165.

98. SOX2 transcription factor binding and function / DW. Hagey, M. Bergsland, J. Muhr // Development. - 2022. - Jul 15;149, N 14. -dev200547.

99. SOX2 function in cancers: Association with growth, invasion, stemness and therapy response / S. Mirzaei, MDA. Paskeh, M. Entezari, SR. Mirmazloomi [ et al.] // Biomed Pharmacotherapy. - 2022. - N156. -P.113860.

100. Williamson, KA, Yates TM, FitzPatrick DR. SOX2 Disorder. 2006 Feb 23 [updated 2020 Jul 30]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Gripp KW, Amemiya A, editors. Gene Reviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 19932024.

101. Effect of interleukin 6 deficiency on the expression of Bcl-2 and Bax in the murine heart / KA. Kaminski, M. Kozuch, TA. Bonda, MM. Stepaniuk [ et al.] // Pharmacology Reproduction. - 2009. - Vol.61, N 3. -P.504-513.

102. Physiological and pharmacological modulation of BAX. / AZ. Spitz, E. Gavathiotis // Trends Pharmacology Sci. - 2022. - Vol.43, N 3. - P.206-220.

103. Exercise training attenuates age-induced elevation in Bax/Bcl-2 ratio, apoptosis, and remodeling in the rat heart / HB. Kwak, W. Song, JM. Lawler // FASEB J. -2006. - Vol. 20, N 6. - P.791-793.

104. VEGFR endocytosis: Implications for angiogenesis / Q. Saikia, H. Reeve, A. Alzahrani, WR. Critchley [ et al.] //Prog Molecular Biology Transplantation Sci. - 2023. - N 194. - P.109-139.

105. Rare variants in KDR, encoding VEGF Receptor 2, are associated with tetralogy of Fallot / D. Skoric-Milosavljevic, N. Lahrouchi, FM. Bosada, G. Dombrowsky [ et al.] // Genetic Medicine. - 2021. - Vol. 23, N 10. - P.1952-1960.

106. Clinical Genetic Risk Variants Inform a Functional Protein Interaction Network for Tetralogy of Fallot / MS. Reuter, RR. Chaturvedi, RK. Jobling, G. Pellecchia [ et al.] //Circ Genome Precis Medicine. - 2021. - Vol.14, N 4. -e003410.

107. Endothelial functions of platelet/endothelial cell adhesion molecule-1 (CD31) / P. Lertkiatmongkol, D. Liao, H. Mei [ et al.] // Current Opinion Hematology. - 2016. - Vol.23, N 3. - P.253-259.

108. Regulation and pathogenesis / D. Paulin, A. Lilienbaum, S. Kardjian, О. Agbulut [ et al.] // Biochimie. - 2022. - Vol.197. - P.96-112.

109. Schlattner, U. Mitochondrial creatine kinase in human health and disease / U. Schlattner, M. Tokarska-Schlattner, T. Wallimann // Biochim Biophys Acta. - 2006. - Vol.1762, N2. - P.164-180.

110. Клинические термы. Педиатрия / Р. Р. Кильдиярoва. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. - 384 C.

111. The combination of deep learning and pseudo-MS image improves the applicability of metabolomics to congenital heart defect prenatal screening / B. Sun, Y. Fang, H. Yang, F. Meng [ et al.] // Talanta. - 2024. - Vol. 1, N 275. - P.126109.

112. Surveillance of adults with congenital heart disease: Current guidelines and actual clinical practice / JW. Roos-Hesselink, C. Pelosi, M. Brida, J. De Backer [ et al.] // International J Cardiology. - 2024. -Vol. 15, N 407. - P.132022.

113. Zaidi, S. Genetics and Genomics of Congenital Heart Disease / S. Zaidi, M. Brueckner // Circ Res. - 2017. - Mar 17;120, N 6. -P. 923-940.

114. The value of lipid metabolites 9,10-D0A and 11,12-EET in prenatal diagnosis of fetal heart defects / Y. Fang, Z. Zhang, Y. Zhao, G. Sun [ et al.] //Clinical Chim Acta. - 2023. - Vol.1, N 544. - P. 117330.

115. Geographical and Socioeconomic Factors Influence the Birth Prevalence of Congenital Heart Disease: A Population-based Cross-sectional Study in Eastern China / F. Pan, J. Li, H. Lou, J. Li [ et al.] // Current Problems Cardiology. - 2022. - Vol.47, N 11. -P.:101341.

116. Environmental Risk Factors and Congenital Heart Disease: An Umbrella Review of 165 Systematic Reviews and Meta-Analyses Weith More Than 120 Million Participants / TN. Zhang, QJ. Wu, YS. Liu, JL. Lv [ et al.] // Front Cardiovascular Medicine. - 2021. - Vol.11, N 8. -P. 640729.

117. Signal Detection in EUR Omedi CAT: Identification and Evaluation of Medication-Congenital Anomaly Associations and Use of VigiBase as a Complementary Source of Reference / A. Cavadino, L. Sandberg, I. Öhman, T. Bergvall [ et al.] // Drug Saferi. - 2021. - Vol. 44, N 7. - P.765-785.

118. The genetics of isolated congenital heart disease / SN. Nees, WK. Chung // Am J Medicine Genetic C Seminar Medicine Genetic. - 2020. -Vol.184, N 1. - P.97-106.

119. Muntean, I. Genetics of Congenital Heart Disease: Past and Present / I. Muntean, R. Togänel, T. Benedek // Biochem Genetics. - 2017. -Vol.55, N 2. - P.105-123.

120. Choudhury, TZ. Molecular genetic mechanisms of congenital heart disease / TZ. Choudhury, V. Garg // Current Opinion Genetic Dev. - 2022.

- Vol.75. - P.101949.

121. Огожные врoжденные nopora сердца у нoвoрoжденных в Якутии / Т. И. Нелушва, Г. И. Образдова, Т.Е. Бурцева // Визуализация в медицине. - 2021. - №2.

122. Гемoдинамическая гаррекция сгожных вpoжденных пopoкoв сердца при ЕЖС / А. А. Агрусева, К. А. ^шелева // FORCIPE. - 2022.

- №S1.

123. Associated factors for prenatally diagnosed fetal congenital heart diseases / Y. Ruan, Z. Xie, X. Liu X, Y. He // BMC Cardiovascular Disorders. -2023. - Jan 27;23, N 1. - P.52.

124. Prenatal diagnosis and pregnancy outcomes of 1492 fetuses with congenital heart disease: role of multidisciplinary-joint consultation in prenatal diagnosis / X. Qiu, Z. Weng, M. Liu, X. Chen [ et al.] // Sci Reproduction. - 2020. - May 5;10, N1. - P.7564.

125. The Association Between Maternal Age and the Prevalence of Congenital Heart Disease in Newborns from 2016 to 2018 in Single

Cardiac Center in Jeddah, Saudi Arabia / ST. Jr. Hashimr, RA. Alamri, R. Bakraa, R. Rawas [ et al.] // Cureus. - 2020. -Mar 29;12, N 3. -e7463.

126. Is advanced maternal age a risk factor for congenital heart disease? / KE. Best, J. Rankin // Birth Defects Res A Clinical Molecular Teratology.

- 2016. - Vol.106, N 6. - P.461-467.

127. Association between maternal body mass index and congenital heart defects in infants: A meta-analysis / Y. Zhu, Y. Chen, Y. Feng [ et al.] //Congenital Heart Dis. - 2018. - Vol.13, N 2. - P.271-281.

128. National Birth Defects Prevention Study. Maternal Smoking and Congenital Heart Defects, National Birth Defects Prevention Study, 19972011 / EH. Bolin, Y. Gokun, PA. Romitti, SC. Tinker [ et al.] //J Pediatrics.

- 2022. - Vol.240. - P.79-86. -e1.

129. Maternal cigarette smoking and congenital heart defects / A. Correa, DM. Levis, SC. Tinker [ et al.] //J Pediatrics. - 2015. - Vol.166, N 4. -P.801-804.

130. Recurrence risks in offspring of adults with major heart defects: results from first cohort of British collaborative study / J. Burn, P. Brennan, J. Little, S. Holloway [ et al.] // Lancet. - 1998. - Jan 31;351(9099). - P.311-316.

131. Prenatal chromosomal microarray analysis in fetuses with congenital heart disease: a prospective cohort study. / Y. Wang, L. Cao, D. Liang, L. Meng [ et al.] // Am J Obstetrics Gynecology. - 2018. - Vol.218, N 2. - P. 244.e1-244.e17.

132. Estimating the frequency of causal genetic variants in foetuses with congenital heart defects: a Chinese cohort study / F. Lu, P. Xue, B. Zhang, J. Wang [ et al.] // Orphanet J Rare Dis. - 2022. - Jan 4;17, N 1). - P.2.

133. Chromosome 22q11.2 Deletion (Di George Syndrome): Immunologic Features, Diagnosis, and Management / SE. Biggs, B.

Gilchrist, KR. May // Current Allergy Asthma Rep. - 2023. - Vol.23, N 4. - P. 213-222.

134. Синдром Ди Джорджи: ранняя диагностика в практике педиатра / А. А. Павликов, И. М. Мельникова, Т. И. Пахомова [и др.] // Лечащий Врач. - 2023. - T. 9, N26. - C. 64-69.

135. Bayat, M. Neurological manifestation of 22q11.2 deletion syndrome / M. Bayat, A. Bayat // Neurology Sci. - 2022. - Vol.43, N 3. - P.1695-1700.

136. Kirkland, JB. Niacin requirements for genomic stability / JB. Kirkland // Mutat Res. - 2012. - May 1;733, N 1-2. - P. 14-20.

137. Bi-allelic Mutations in NADSYN1 Cause Multiple Organ Defects and Expand the Genotypic Spectrum of Congenital NAD Deficiency Disorders / JO. Szot, C. Campagnolo, Y. Cao, KR. Iyer [ et al.] // Am J Human Genetic. -2020. - Jan 2;106, N1. - P. 129-136.

138. Перспективы преконцепционного генетического скрининга на этапе планирования беременности / А. С. Глотов, Ю. А. Насыхова, Н. М. Двойнова, И.Ю. Коган [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2023. - Т. 72., №6. - C. 173-192.

139. Genetic etfofogy distribution of 398 foetuses with congenital heart disease in the prenatal setting / T. Yi, X. Hao, H. Sun, Y. Zhang [ et al.] // ESC Heart Fail. - 2023. - Vol.10, N 2. - P.917-930.

140. Prenatal exome sequencing in fetuses with congenital heart defects / R. Li, F. Fu, Q. Yu, D. Wang [ et al.] // Clinical Genetic. - 2020. - Vol.98, N 3. - P.215-230.

141. Ближайшие и отдаленные исходы угрозы прерывания беременности в первом триместре / И.М. Ордиянц, А.А. Гашенко, А.Г. Погасов, Т.П. Голикова [и др.] // Вестник РУДН. Серия: Медицина. - 2010. - №6.

142. Associations of maternal upper respiratory tract infection/influenza during early pregnancy with congenital heart disease in offspring: evidence from a case-control study and meta-analysis / YQ. Xia, KN. Zhao, AD. Zhao, JZ. Zhu [ et al.] // BMC Cardiovascular Disorders. - 2019. - Dec 2;19, N 1. - P. 277.

143. Critical congenital heart defects and abnormal levels of routinely collected first- and second-trimester biomarkers / M. Borelli, RJ. Baer, CD. Chambers, TC. Smith [ et al.] // Am J Medical Genetic A. - 2017. -Vol.173, N 2. - P.368-374.

144. ^ижение частоты кесарева сечения и перинатальных noTepb в стацшнаре урoвня 3 а с испoльзoванием классификации Poö^rn / Д. Л. Гурьев, М. Б. Охапкин, М. С. Гурьева [и др.] // Дoктoр. Ру. -2019. -№4 (159).

145. Mesenchymal stem cells preserve neonatal right ventricular function in a porcine model of pressure overload / B. Wehman, S. Sharma, N. Pietris, R. Mishr [ etg al.] //J Physiology Heart Circ Physiology. - 2016. -Jun 1;310, N 11. -H1816-26.

146. Autologous Cardiac Stem Cell Injection in Patients with Hypoplastic Left Heart Syndrome (CHILD Study) / S. Kaushal, JM. Hare, AM. Shah, NP. Pietris, JL. Bettencourt [ et al.] // Pediatrics Cardiology. -2022. - Vol.43, N 7. - P.1481-1493.

147. Assessing the impact of gestational age of donors on the efficacy of amniotic epithelial cell-derived extracellular vesicles in experimental bronchopulmonary dysplasia / D. Zhu, M. Krause, T. Yawno, GD. Kusuma [ et al.] // Stem Cell Res Therapy. - 2022. - May 12;13, N1. - P. 196.

148. Stem cell characteristics and the therapeutic potential of amniotic epithelial cell / T. S. Miki // Am J Reproduction Immunology. - 2018. -Vol.80, N 4. -e13003.

149. Cell Therapy for Bronchopulmonary Dysplasia: Promises and Peril / MA. Möbius, BS. Thebaud // Pediatrics Respir Rev. - 2016. - Vol.20. - P.33-41.