Диагностическое значение выявления морфологических и молекулярных маркеров микробиоты при кардиоваскулярной патологии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Кузнецова Марина Вадимовна

• Кузнецова Марина Вадимовна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Кузнецова Марина Вадимовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ АТЕРОСКЛЕРОЗА

1.1 Современный взгляд на этиологию и патогенез атеросклероза

1.2 Вклад микробиоты в патогенез кардиоваскулярной патологии

1.2.1 Системные эффекты микробиоты полости рта и кишечника

1.2.2 Влияние P. gingivalis на ожирение, метаболизм и гомеостаз микробиоты кишечника

1.2.3 Клинические последствия лечения пародонтита

1.3 Биопленки

1.4 Возбудители нозокомиальных инфекций и биопленки

1.5 Методы визуализации микробов

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика обследованных пациентов

2.2 Исследуемый материал

2.3 Лабораторные методы исследований

2.3.1 Определение ДНК микробов молекулярно-генетическими методами

2.3.2 Бактериологический метод исследований

2.3.3 Сканирующая электронная микроскопия (СЭМ)

2.4 Методы клинического обследования пациентов

2.4.1 Клинико-лабораторные методы исследования сердечно-сосудистой системы

2.4.2 Методы клинико-стоматологического обследования

2.5 Статистический анализ

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ МИКРОБИОТЫ

ГЛАВА 5. ВЫДЕЛЕНИЕ И ИДЕНТИФИКАЦИЯ БИОПЛЕНКООБРАЗУЮЩИХ МИКРОБОВ В

АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКИХ БЛЯШКАХ

5.1 Разработка способа моделирования биопленок в

АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКИХ БЛЯШКАХ НА ОСНОВЕ ТЕХНОЛОГИИ ТЕКУЧИХ СРЕД

5.2 Идентификация микробиоты в биопленках атеросклеротических

бляшек

5.3 Морфологические аспекты формирования биопленки на фрагментах

АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКИХ БЛЯШЕК

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диагностическое значение выявления морфологических и молекулярных маркеров микробиоты при кардиоваскулярной патологии»

Актуальность темы исследования

Болезни системы кровообращения остаются одним из важнейших социально-значимых классов неинфекционных патологий на протяжении второй половины XX и в первых двух декадах XXI веков [1].

Сердечно - сосудистые заболевания (ССЗ) ежегодно являются причиной более чем 17,3 миллионов смертей во всем мире. Суммарно их доля составляет 32% от общей мировой смертности, 45% среди всех смертей от неинфекционных заболеваний и более чем в 2 раза превышает смертность от новообразований [20,246].

Среди множества болезней системы кровообращения до 80% летальных исходов приходится на долю основных трех нозологий: острого и повторного инфаркта миокарда, артериальной гипертонии и цереброваскулярных болезней, включая инсульт [13,39].

Полное излечение от ССЗ на сегодняшний день недостижимо, а высокотехнологичные методы хирургического лечения при ИБС и цереброваскулярных болезнях, занимающие на сегодня лидирующие позиции среди всех высокотехнологичных видов помощи, носят паллиативный характер и не всегда приводят к увеличению продолжительности жизни, а в ряде случаев направлены лишь на улучшение ее качества [7,9,183,256].

В основе патогенеза большинства хронических болезней системы кровообращения и острых сосудистых катастроф лежит системное атеросклеротическое поражение [38,212]. В качестве ключевого патогенетического события атеросклероза все чаще рассматривают иммунное воспаление артериальной стенки [19,118,165]. Показано, что на начальных стадиях развития атеросклеротических поражений стенок сосудов преобладающая роль принадлежит иммунным клеткам, эффекторные

молекулы которых запускают прогрессирование атеросклероза [107,170,208,236,254].

В развитии атеросклероза и ишемической болезни сердца, а также сопряжённых с ними заболеваний периферических сосудов, в числе прочих причин, играют важную роль инфекционные агенты - вирусы, некоторые резидентные бактерии, колонизирующие слизистые оболочки в норме и при сопутствующей патологии, эндотоксины и метаболиты микробов [13,57,63,116,157]. Наличие ДНК пародонтопатогенов в атеросклеротических бляшках показано в многочисленных исследованиях [5,6,221,261], в некоторых из образцов бляшек в экспериментах с модельными животными обнаружены жизнеспособные Porphyromonas gingivalis и Aggregatibacter actinomycetemcomitans [146,245], по результатам единичных работ также можно предполагать наличие живых бактерий в атеросклеротических бляшках человека [153,154].

Тем не менее, отдельные звенья патогенеза атеросклероза все еще остаются не до конца изученными, а данные об этиологических факторах развития атеросклероза - неоднозначными и порой противоречивыми. Отсутствуют чёткие представления об участии микробных компонентов, хотя бы частично в патогенезе атеросклероза, или они являются контаминирующими агентами, не оказывающими вклад в воспалительные процессы атеросклероза [5,63,193,221].

При изучении связи инфекционных агентов с атеросклерозом уделяется мало внимания потенциалу бактерий в образовании биопленок в артериальных бляшках. Хотя в клинической практике при патологии внутренних органов инфекционного и неинфекционного генеза большое внимание уделяется концепции микробных биопленок. Предполагается, что смешанные биопленки, формирующиеся на слизистой оболочке респираторного тракта, полости рта и кишечника, мочевыводящих путей, раневых поверхностей, обеспечивают синергизм действия патогенов, что,

особенно, важно при развитии вторичной инфекции в послеоперационном периоде и при внутрибольничных инфекциях, которые получают всё большее распространение. В литературе описаны модели создания смешанных биопленок [12,32,156,230], однако недостатком этих моделей является отсутствие механизма создания текучих сред, который является безусловным фактором формирования биопленки в организме.

Вышеизложенное определяет актуальность исследования по моделированию микробных биопленок, изучению их структуры с использованием методов микроскопии и молекулярной диагностики, автоматизированного культивирования в режиме реального времени, а также определения молекулярных маркеров резистентности с целью коррекции проводимой антибактериальной терапии при внутриорганной патологии и раневой инфекции у пациентов хирургического, в том числе кардиологического профиля.

Следовательно, исследования с высоким разрешением крайне необходимы для дальнейшей идентификации основных видов микробов, которые могут играть роль в развитии атеросклеротических процессов у человека в зависимости от предыдущих и текущих заболеваний, факторов образа жизни и проведенных терапевтических мероприятий.

Степень разработанности темы исследования

История изучения АС насчитывает более 250 лет, начиная с А. НаПег (1755) описавшего атеросклеротическое поражение сосудов и предложившего термин "атерома". Ещё через 100 лет была появилась гипотеза о связи АС с инфекциями. Тем не менее отсутствует единая всеми признанная теория, объясняющая все стадии развития данной патологии. Известно порядка 20 теорий атерогенеза, среди которых доминируют липидно-инфильтративная и иммуновоспалительная (165), согласно которым АС вызывается воспалением как реакцией на задержку липопротеинов (236). Воспаление не возникает

спонтанно, а является ответом либо на вторжение патогенов, либо на непатогенные " стерильные" стимулы, в том числе те, которые возникают в результате повреждения тканей.

Многочисленные данные указывают на ассоциации АС и ССЗ не только с патогенами, но и с микробами, входящими в состав нормальной микробиоты организма человека, в том числе полости рта (22,35,44,144,154,194) и кишечника (13,57,76,129). Наличие ДНК пародонтопатогенов в атеросклеротических бляшках (АБ) показано во многих исследованиях (6,11,13,34,35,221).

Однако жизнеспособными из атеросклеротических бляшек выделяли только Chlamydophila pneumoniae. Впервые в некоторых из образцов в экспериментах с модельными животными обнаружены жизнеспособные Porphyromonas gingivalis и Aggregatibacter actinomycetemcomitans (146). По результатам единичных работ можно предполагать наличие живых бактерий в атеросклеротических бляшках человека. Так, Шарифуллина Д.М. с соавт. (2015) культивируя отпечатки фрагментов атеросклеротических бляшек из сонных артерий на плотных питательных средах в аэробных и анаэробных условиях выявили Propionibacterium acnes в 41% и Staphylococcus spp. - 51% из 71 образца. В 2 из 13 участков коронарных артерий были идентифицированы P. acnes. Lanter B.B. et al., (2014) используя метод гибридизации in situ показали, что микробы в сосудистой стенке, по-видимому, формировали биопленку. Неудачи, связанные с выделением жизнеспособной микробиоты могут быть связаны с низкой чувствительностью применяемых методов исследований, низкой концентрацией микробов в тканях, их быстрой транслокацией. Влияние микробиоты на атерогенез остается под вопросом. Поэтому разработка современного метода выявления микробиоты и нового научно обоснованного подхода к проблеме изучения и лечения атеросклероза в научной и клинической практике является актуальной задачей медицины.

Цель исследования

Повышение эффективности диагностики сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротической природы на основе совершенствования выделения, молекулярной детекции и идентификации с высоким разрешением биопленкообразующих патогенов из сосудистого русла пациентов.

Задачи исследования

1. Определить частоту встречаемости и видовой состав микробиоты, включая пародонтопатогенные виды I порядка (Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis, Tannerella forsythia), II порядка (Fusobacterium nucleatum/periodonticum, Prevotella intermedia, Treponema denticola) и некоторых возбудителей гнойно-воспалительных инфекций в атеросклеротических бляшках больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями с помощью молекулярно-генетических методов исследований.

2. Разработать и апробировать методику моделирования микробных биопленок на основе технологии текучих сред, для выявления микробиоты в атеросклеротических бляшках кровеносных сосудов.

3. Изучить видовой состав микробов, выделенных с помощью бактериологических методов исследований в аэробных и анаэробных условиях из биопленок при культивировании фрагментов атеросклеротических бляшек in vitro.

4. Определить морфологические особенности формирования микробной биопленки на фрагментах атеросклеротических бляшек методом сканирующей электронной микроскопии.

5. Оценить клинические проявления кардиоваскулярной патологии (ИБС) у пациентов, имеющих показания к реваскуляризации миокарда, перед проведением коронарного шунтирования, и изучить ранние послеоперационные осложнения на основе историй болезни обследованных пациентов.

6. Оценить ассоциации клинических показателей состояния сердечнососудистой системы и выявленной микробиоты у больных ИБС по данным лабораторных исследований.

Научная новизна исследования

Впервые с помощью метода сканирующей электронной микроскопии выявлены единичные бактерии на внутренней поверхности интраоперационно фиксированных формалином 100% исследованных фрагментов атеросклеротических бляшек.

Показано, что во всех атеросклеротических бляшках, удаленных при коронарном шунтировании, выявлены молекулярно-генетические маркеры микробиоты и /или жизнеспособные бактерии и грибы. Установлено наличие некоторых ранее не выявляемых видов анаэробных бактерий пародонтопатогенной группы и других возбудителей гнойно-воспалительных заболеваний.

Определен микробиот и доказан более разнообразный видовой состав участков, выделяемый из участков атеросклеротического повреждения (P. gingivalis, A. actinomycetemcomitans; дрожжевые грибы Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis; Streptococcus spp., Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp., Escherichia coli, Proteus spp ), чем считалось ранее, и варьирует у отдельных пациентов.

Во всех фрагментах атеросклеротических бляшек после культивирования in vitro выявлены смешанные биопленки, представленные бактериями палочковидной и кокковой форм. Характерная ультраструктура этих биопленок, определенная с помощью сканирующей электронной микроскопии, позволила подтвердить основные этапы жизненного цикла микробной биопленки.

Теоретическая и практическая значимость работы

Получены новые данные о частоте встречаемости и видовом составе микробиоты в участках атеросклеротического повреждения кровеносных сосудов у пациентов с ССЗ, свидетельствующие об ассоциациях инфекционных агентов с атеросклерозом.

Разработана и апробирована методика моделирования биопленок на основе технологии текучих сред в анаэробных условиях, которая позволяет повысить эффективность выделения и идентификации с высоким разрешением основных видов биопленкообразующих микробов у больных с кардиоваскулярной патологией.

На основании результатов молекулярно-генетических и микробиологических исследований получены новые данные о микробиоме организма людей с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и полости рта, дисбиотических состояниях бактериальных, вирусных и грибковых сообществ различных отделов организма (включая полость рта и ЖКТ) в качестве сопутствующих причин или кофакторов кардиоваскулярных заболеваний атеросклеротической природы, которые позволят оценить их возможную роль в этиопатогенезе сердечно-сосудистых заболеваний, улучшить персонифицированную диагностику и прогноз развития данной патологии.

Полученные данные могут быть применены как контрольные при дальнейших исследованиях.

Методология и методы исследования

Теоретической основой исследования являлось изучение связи инфекционных агентов с атеросклерозом. Результаты анализа литературных источников послужили предпосылкой дальнейшего изучения роли микробиоты организма человека в атеросклеротических процессах у

пациентов с ИБС с помощью микробиологических методов исследований высокого разрешения.

Методологической базой исследования являлось применение стандартных клинических инструментальных и лабораторных методов обследований, необходимых для оценки показаний для реваскуляризации миокарда пациентов с ИБС и сопутствующим ХП, госпитализированных в отделение хирургического лечения ишемической болезни сердца Института коронарной и сосудистой хирургии ФГБУ «НМИЦ ССХ им. А.Н. Бакулева» МЗ РФ. Разработка и апробация методики выделения жизнеспособных микробов из участков атеросклеротического повреждения, выделенных при проведении коронарного шунтирования у 60 больных ИБС. Изучение наличия микробов с помощью метода сканирующей электронной микроскопии и их видового состава бактериологическими и молекулярно-генетическими методами исследований из исходного клинического материала, ротовой жидкости, биопленки, полученной в разные периоды ее созревания при культивировании in vitro. Анализ взаимосвязи компонентов формируемых микробных ассоциаций с клиническими показателями состояния сердечнососудистой системы и стоматологического статуса обследованных больных.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Во всех образцах, выделенных из атеросклеротических бляшек, идентифицирован генетический материал не менее одного вида микробиоты, включая ДНК пародонтопатогенных видов бактерий I и II порядков, некоторых возбудителей гнойно-воспалительных заболеваний, вирусов семейства Herpesviridae и Candida spp.

2. Разработанная и апробированная методика моделирования биопленок на основе технологии текучих сред в анаэробных условиях, позволяет выявлять ранее не определяемые виды микробиоты в стенках кровеносных сосудов и атеросклеротических бляшках, на сосудистых стентах и катетерах в

достаточных количествах для идентификации и изучения их свойств, включая толерантность и резистентность к антибактериальным препаратам.

3. Выделение жизнеспособных, ранее не определяемых видов микробиоты в атеросклеротических бляшках кровеносных сосудов человека, вследствие ограничения их распространения факторами неспецифической резистентности и иммунной системы организма человека in vivo, а также выявленные статистически достоверно значимые корреляционные связи между микробиотой и некоторыми клиническими показателями состояния ССС у обследованных пациентов представляют новые доказательства прямого и опосредованного участия микроорганизмов в этиопатогенезе неинфекционных заболеваний человека.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов исследования обусловлена обоснованностью исходных теоретических данных, обеспечена репрезентативными объемом и однородностью выборки группы наблюдения (60 больных ИБС), строгим соблюдением дизайна, использованием современных, информативных клинико-функциональных, инструментальных, лабораторных, микробиологических, молекулярно-генетических и статистических методов исследований с высокой степенью воспроизводимости, чувствительности и специфичности для диагностики ИБС и сопутствующих заболеваний полости рта на сертифицированном оборудовании в соответствии с международными и российскими рекомендациями.

Работа выполнена в соответствии с научной отраслевой программой Федерального государственного бюджетного учреждения высшего образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения России 007-29 «Роль микрофлоры полости рта в патогенезе кардиоваскулярной

патологии», 11.00 «Общая микробиология» и 17.00 «Сердечно-сосудистые заболевания». Регистрационный номер темы НИР 01201252718. Исследования проведены на оборудовании, имеющем сертификаты качества, свидетельства и аттестаты о метрологической поверке. Оценку стоматологического статуса выполнили сертифицированные сотрудники Центра клинической стоматологии ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова. Сканирующая электронная микроскопия проведена в лаборатории анатомии микроорганизмов НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи.

Апробация работы проведена на совместном заседании сотрудников стоматологического факультета кафедр микробиологии, вирусологии, иммунологии; пропедевтики стоматологических заболеваний; хирургической стоматологии; лаборатории пульмонологии; лаборатории молекулярно-биологических исследований; лаборатории патогенеза инфекционных заболеваний ФГБОУ ВО НИМСИ МГМСУ им. А.И. Евдокимова, отделения хирургического лечения ишемической болезни сердца Института коронарной и сосудистой хирургии ФГБУ «НМИЦ ССХ им. А.Н. Бакулева»; отделения кардиохирургии ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова МЗ РФ (Сеченовский Университет) «НПЦ интервенционной кардиоангиологии» (протокол № 06/21 от 25 декабря 2021 г.).

Результаты диссертационной работы представлены, доложены и обсуждены на Всероссийских и международных конференциях: Всероссийском стоматологическом форуме Дентал Ревю 2017 г. 6 - 8 февраля

2017 г., Москва; Форум университетской науки - 2017 «Научное медицинское прогнозирование: молекулярно-генетические аспекты, триггеры патогенеза, ятрогенные влияния» 16 мая 2017 г., Москва; Российско-китайском конгрессе по медицинской микробиологии, эпидемиологии и клинической микологии (ХХ Кашкинские чтения) 14-16 июня 2017 г., Санкт-Петербург; IX Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» 23-25 мая

2018 г., Тюмень; XXV Российском национальном конгрессе «Человек и

лекарство» 09-12 апреля 2018 г., Москва; Международной научно-практической конференция «Молекулярная диагностика 2018», 27-28 сентября 2018 г., Минск; V национальном конгрессе бактериологов, 16-17 сентября 2019 г., Москва; International Conference «Process Management and Scientific developments», January 16, 2020, Birmingham, United Kingdom, Всероссийском конгрессе по медицинской микробиологии, эпидемиологии, клинической микологии и иммунологии (XXIII Кашкинские чтения), 9-11 ноября 2020 г.

Личное участие автора в получении результатов

Личное участие автора заключалось в анализе и систематизации научной литературы, планировании исследований, формировании группы пациентов на основании данных анамнеза и результатов объективных клинико-лабораторных исследований под руководством заведующего отделением М.Д. Алшибая; создании банка (наборе) клинического материала (участков сосудов с атеросклеротическими поражениями, ротовой жидкости, выделенной ДНК); сборе и анализе анамнеза пациентов и историй болезни; в выполнении микробиологических и молекулярно-генетических исследований, анализе полученных результатов, подготовке материалов для публикаций, представлении докладов на конференциях под руководством научного руководителя В.Н. Царева. Оценку стоматологического статуса выполнили сертифицированные сотрудники Центра клинической стоматологии ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова: Ласточкин А.А., Ходоров А.В.

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертационной работы внедрены в клинико-лабораторную практику лаборатории молекулярно-биологических исследований Научно-исследовательского медико-стоматологического института МГМСУ им. А.И. Евдокимова и Центра клинической стоматологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова.

Полученные новые данные также внедрены в учебно-образовательный процесс кафедр: микробиологии, вирусологии, иммунологии; пропедевтики стоматологических заболеваний; хирургической стоматологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова в виде лекций и оснащения учебного процесса на занятиях по теме «Биопленки» и «Молекулярно-биологические методы исследований», учебных пособий, тетрадей-практикумов для студентов и «Лабораторный практикум по микробиологии полости рта с формируемыми компетенциями. Царев В.Н., Давыдова М.М., Николаева Е.Н., Ипполитов Е.В., Царева Т.В., Ходоров А.В., Ягодина Е.А., Трефилова Ю.А., Лабазанов А.А., Подпорин М.С., Арутюнян А.А., Витович М.В. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. Москва, - 2018. - Часть 2. 76 с.». Практические рекомендации внедрены в работу отделения кардиохирургии ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова МЗ РФ (Сеченовский Университет) «НПЦ интервенционной кардиоангиологии».

Публикации по материалам исследования

По теме диссертационной работы опубликовано 9 печатных работ, из них: 8 публикаций - в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, рецензируемых изданиях, 4 - тезисы в рецензируемых изданиях и 3 - в материалах научных конференций:

1. Горелова Л.А., Цефалоспорин 5-го поколения против биопленок и супербактерий / Горелова Л.А., Витович М.В. // Российская стоматология. 2017; 10 (1):99-100.

2. Николаева Е.Н., Оценка распространенности инфекционных агентов в атеросклеротических бляшках у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями / Николаева Е.Н., Алшибая М.М., Витович М.В. // Российская стоматология. 2017; 10 (1):102-103.

3. Царев В.Н. Взаимосвязь сердечно-сосудистых заболеваний с анаэробными бактериями субгингивальной биопленки / Царев В.Н., Николаева Е.Н., Витович М.В., Ипполитов Е.В., Ушаков А.Р., Ушаков Р.В. // Проблемы медицинской микологии. 2017; 2:19:153.

4. Алшибая М.М., Витович М.В., Николаева Е.Н., Царев В.Н. с соавт. Пародонтопатогенная микрофлора в атеросклеротических бляшках у пациента с сердечно-сосудистым заболеванием. Атеросклероз и дислипидемии. 2019; 4:64-68. SCOPUS

5. Царев В.Н. Моделирование микробных биоплёнок атеросклеротических бляшек при сердечно-сосудистых заболеваниях / Царев В.Н., Николаева Е.Н., Витович М.В. // Проблемы медицинской микологии. 2020; 3(22):143.

6. Tsarev, V.N. Identification of biofilm-forming microbes in atheroscleroticplaques in patients with cardiovascular diseases / V.N. Tsarev, M.V. Vitovich et al. // Process Management and Scientific Developments. - 2020. - P. 90-97.

7. Царев В.Н. Биопленкообразующие бактерии в атеросклеротических бляшках у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и хроническим пародонтитом / Царев В.Н., Николаева Е.Н., Витович М.В., Подпорин М.С. // Клиническая стоматология. 2020; 2:38-43.

8. Царев, В.Н. Морфологические аспекты формирования микробной биопленки на фрагментах атеросклеротических бляшек пациентов / В.Н. Царёв, Е.Н. Николаева, М.В. Витович (с соавт.) // Бактериология. - 2020. - Т. 5, N 2. - C. 8-17. DOI: 10.20953/2500-1027-2020-2-8-17.

9. Царев В.Н. Сопоставление результатов сканирующей электронной микроскопии атеросклеротических бляшек и моделирования микробных биоплёнок in vitro / Царев В.Н., Николаева Е.Н., Ипполитов Е.В., Витович М.В., Подпорин М.С. // Национальные приоритеты России. - 2021. - №3 (42) - С.340-345.

Объем и структура работы

Диссертационная работа изложена на 149 страницах, состоит из введения, обзора литературы, 5 глав, посвященных изложению материалов и методов, а также результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 261 источник, в том числе 43 отечественных и 218 зарубежных. Работа иллюстрирована 20 рисунками и 22 таблицами.

ГЛАВА 1. АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ АТЕРОСКЛЕРОЗА

1.1 Современный взгляд на этиологию и патогенез атеросклероза

Актуальность проблемы сердечно-сосудистых заболеваний определяется их высокой распространенностью в популяции, а также тем, что болезни системы кровообращения являются одной из основных причин инвалидизации и смертности населения как глобально в мире, так и в Российской Федерации [9,246]. По данным Росстата в 2018 г. показатель смертности от болезней кровообращения составил 583,1 на 100 тыс. населения [15].

Атеросклеротическое заболевание сердечно-сосудистой системы -воспалительное состояние многофакторной этиологии, являющееся основной причиной смерти во всем мире.

В настоящее время преобладает взгляд на атеросклероз как на комплексную патологию, описываемую как следствие воспалительного повреждения сосудов, характеризующуюся сужением их просвета вследствие накопления в стенке липидов, иммунных клеток, пролиферацией и нарушением функции гладкомышечных клеток, агрегацией тромбоцитов, ассоциированных с течением перекисного окисления липидов, развитием эндотелиальной дисфункции, высвобождением воспалительных медиаторов активированными макрофагами.

Коронарный атеросклероз - длительное и постоянно развивающееся заболевание с множественными клиническими проявлениями, от бессимптомного до стабильной стенокардии, сердечной недостаточности, острого коронарного синдрома и внезапной сердечной смерти. Генетические и экологические факторы способствуют развитию и прогрессированию коронарного атеросклероза [61].

Кардиосклероз представляет собой заболевание сердечной мышцы. Основными его признаками являются деформация сердечных клапанов и

замещение мышечной ткани сердца соединительной. К формам заболевания относятся очаговый и диффузный кардиосклероз, где в первом случае образуются различные по величине отдельные рубцы, а во втором - ткани поражаются равномерно, а рубцы - по всей сердечной мышце. Данная болезнь может возникать в любом возрасте, однако при наличии сосудистых поражений характерна для пациентов среднего и пожилого возраста. Причиной возникновения подобной патологии является осложнение после таких заболеваний, как инфаркт миокарда, дистрофия сердечных мышц, атеросклероз коронарных артерий, ревматизм, миокардиты. К симптомам заболевания относят быструю утомляемость, отечность нижних конечностей, одышку, аритмию, боли в сердце. При этом в случае очаговой формы течение болезни может быть бессимптомным [21].

Если кардиосклероз развивается как следствие инфаркта миокарда, это постинфарктный кардиосклероз [33]. Его относят к клиническим формам ИБС. Развитие кардиосклероза в сочетании с артериальной гипертензией приводит к ремоделированию желудочков и предсердий. Эти процессы вызывают механическую, морфологическую и электрофизиологическую перестройку миокарда. А это, в свою очередь, становится вероятным фактором развития рецидивов фибрилляции предсердий у пациентов старшего возраста [26].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кузнецова Марина Вадимовна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адашева, Т.В. Паллиативная медицинская помощь в кардиологии паллиативная медицинская помощь пациентам с неонкологическими заболеваниями / Т. В. Адашева, О. И. Нестеренко, В. С. Задионченко, [и др.] // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2018. - № 2. - C. 42-47.

2. Алшибая, М.М. Пародонтопатогенная микрофлора в атеросклеротических бляшках у пациента с сердечно-сосудистым заболеванием / М.М. Алшибая, М.В. Витович, Е.Н. Николаева, [и др.] // Атеросклероз и дислипидемии. - 2019. - Т.37, №4. - С. 64-68.

3. Ардашев, В.Н. Стратификация факторов высокого риска внезапной сосудистой смерти в условиях многопрофильного стационара / В.Н. Ардашев, П.В. Мезенцев, Г.Е. Кубенский, [и др.] // Кремлевская медицина. - 2015. - № 2. - С. 79-82.

4. Афанасьева, Т.М. Эндотелиальная дисфункция. Возможности ранней диагностики / Т.М. Афанасьева // Здоровье и образование в XXI веке. - 2016. -Т.18, № 11. - С. 101-104.

5. Балмасова, И.П. Заболевания пародонта и атеросклероз: микроэкологические, метаболические и иммунологические механизмы взаимосвязи / И.П. Балмасова, В.Н. Царев, Е.Н. Ющук, [и др.] // Иммунология. - 2020. - Т. 41, №4. - С. 370-380.

6. Бокерия, Л.А. Разработка молекулярно-генетических методов диагностики и антибактериальной профилактики инфекционного эндокардита одонтогенной природы / Л.А. Бокерия, В.Н. Царев, Е.Н. Николаева [и др.] // Dental Forum. -2011. - T.37, №1. - С. 6-9.

7. Бокерия, Л.А. Хирургическое лечение болезней системы кровообращения в Российской Федерации (2010-2014 гг.) / Л.А. Бокерия, И.Н. Ступаков, Р.Г. Гудкова, [и др.] // Вестник Росздравнадзора. - 2016. - № 1. - С. 63-69.

8. Вёрткин, А.Л. За рамками инвазивной кардиологии / А.Л. Вёрткин, Г.Ю. Кнорринг // Поликлиника. - 2018. - №5. - C. 50-54.

9. Вёрткин, А.Л., Артериальная гипертензия и когнитивные нарушения / А.Л. Вёрткин, А.У. Абдуллаева, Г.Ю. Кнорринг // Амбулаторный прием - 2017. - Т.3, №2 (8). - С.57-61.

10. Гороховская, Г.Н. Взаимосвязь сахарного диабета 2 - го типа и сердечно -сосудистой патологии: значение контроля гликемии на пути решения проблемы / Г.Н. Гороховская, В.Л. Юн, Ю.А. Васюк, [и др.] // Медицинский совет. - 2020. - №4. - С. 22-28.

11. Горшков, А.Ю. Дисфункция эндотелия при артериальной гипертензии: причина или следствие? / А.Ю. Горшков, А.А. Федорович, О.М. Драпкина // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2019. - №.18 (6). - С. 62-68.

12. Диденко, Л.В. Исследование процессов колонизации и персистенции микроорганизмов на искусственных материалах медицинского назначения / Л.В. Диденко, Г.А. Автандилов, Т.А. Смирнова, [и др.] // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2015. - №5. - С. 64-69.

13. Драпкина, О.М. Состав и метаболиты кишечной микробиоты как новые детерминанты развития сердечно - сосудистой патологии / О.М. Драпкина, А.Н. Кабурова // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2020. - №16 (2). -С. 277-285.

14. Евдокимов, В.В. Функциональное состояние тромбоцитов и реологических свойств крови у больных хронической сердечной недостаточностью с кардиопульмональной патологией / В.В. Евдокимов, Е.В. Коваленко, А.Г. Евдокимова, [и др.] // Терапия. - 2018. - №7 (25). - С. 96-105.

15. Заболеваемость населения по основным классам болезней в 2018 г. Российский статистический ежегодник. 2019: Стат. сб. /Росстат. - Р76 М., 2019. - C. 708.

16. Ипполитов, Е.В. Мониторинг формирования микробной биоплёнки и оптимизация диагностики воспалительных заболеваний пародонта [Текст]: автореф. дис. ... докт. мед. наук: 03.02.03 / Ипполитов Евгений Валерьевич. - М., 2016. - 46 с.

17. Ипполитов, Е.В. Особенности морфологии биопленки пародонта при воспалительных заболеваниях десен (хронический катаральный гингивит,

хронический пародонтит, кандида - ассоциированный пародонтит) по данным электронной микроскопии / Е.В. Ипполитов, Л.В. Диденко, В.Н. Царев // Клиническая лабораторная диагностика. - 2015. - Т. 60. - № 12. - С. 59-64.

18. Калинская, А.И. Тромбообразование и эндогенный фибринолиз в отдаленном периоде инфаркта миокарда / А.И. Калинская, О.А. Духин, Х.М. Ужахова, А.В. Шпектор, Е.Ю. Васильева // Креативная кардиология. - 2020 - №14 (1). - С. 2434.

19. Карагодин, В.П. Воспаление, иммунокомпетентные клетки, цитокины - роль в атерогенезе / В.П. Карагодин, В.Ю. Бобрышев, [и др.] // Патогенез. - 2014. - Т. 12. - № 1. - С. 21-35.

20. Концевая, А.В. Биомаркеры в прогнозировании сердечно - сосудистого риска: новые возможности тропонина I / А.В. Концевая, А.О. Мырзаматова, О.М. Драпкина // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2020 - 19(3). - С. 2584.

21. Коныртаева, Н.Н. Актуальность проблемы поиска новых методов комплексной терапии и профилактики болезней системы кровообращения в республике Казахстан / Н.Н. Коныртаева, Г.К. Каусова // Фармация Казахстана. - 2016 - №9 (184). - С. 43-48.

22. Лебедева, А.М. Цитомегаловирусная инфекция при сердечнососудистых заболеваниях / А.М. Лебедева, А.В. Шпектор, Е.Ю. Васильева, [и др.] // Биохимия. - 2018. - Т. 83. - № 12 - С. 1767-1778.

23. Литовский, И.А. Атеросклероз и гипертоническая болезнь. Вопросы патогенеза, диагностики и лечения / И.А. Литовский, А.В. Гордиенко. - СПб.: СпецЛит, 2013. - 304 с.

24. Лукичев, М.М. Современные представления о роли микрофлоры в патогенезе заболеваний пародонта / М. М. Лукичев, Л. А. Ермолаева // Институт стоматологии. - 2018. - №1 (78). - С. 92-94.

25. Москаленко, С.А. Роль системы интерлейкина - 6 в развитии атеросклероза / С.А. Москаленко, Ю.А. Шувалова, А.И. Каминный // Атеросклероз и дислипидемии. - 2020. - №2(39). С. - 5-11.

26. Мостовнек, М.В. Некоторые ранние предикторы рецидивов фибрилляции предсердий у больных, перенесших операцию РЧА / М.В. Мостовнек, З.О. Шохзодаева, Г.В. Рябыкина, [и др.] // Евразийский кардиологический журнал. -2018. - № 1. - С. 36-40.

27. Николаева, Е.Н. Маркеры риска генерализованного пародонтита. Молекулярно - генетические аспекты. Изд. Saarbrücken., LAP LAMBERT Academic Publishing GmbH & Co. KG, Germany. - 2011. - 384 с.

28. Окулич, В.К. Микробные биопленки в клинической микробиологии и антибактериальной терапии / В.К. Окулич, А.А. Кабанова, Ф.Б. Плотников. -Витебск: ВГМУ, 2017. - 300 с.

29. Окулич, В.К. Роль микробных биопленок в патогенезе инфекционных процессов на современном этапе / В.К. Окулич, Ф.В. Плотников, А.А. Кабанова // Иммунология, аллергология, инфектология. - 2012. - №4. - С. 70 - 82.

30. Саркисов, Д.С. Очерки истории общей патологии. - М.: Медицина, 1988. - С. 176.

31. Стрюк, Р.И. Дисфункция эндотелия-ранний маркер дебюта артериальной гипертонии этапе / Р.И. Стрюк, Я.В. Брыткова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2014. - Т.13. - №2. - С. 110-110a.

32. Тец, Г.В. Роль компонентов матрикса во взаимодействии бактериофагов с бактериями биопленок / Г.В. Тец, Н.К. Артеменко, М.Ф. Вечерковская, [и др.] // Практическая пульмонология. - 2017. - №3. - C. 55-57.

33. Токарева, Е.А. Этиология, патогенез и динамика заболеваемости кардиосклерозом в воронежской области / Е.А. Токарева, Ю.А. Хатунцева, А.В. Макеева // Международный студенческий научный вестник. - 2016. - №4. - C. 166-167.

34. Царев, В.Н. Биопленкообразующие бактерии в атеросклеротических бляшках у пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями и хроническим пародонтитом / В.Н. Царев, Е.Н. Николаева, М.В. Витович, М.С. Подпорин // Клиническая стоматология. - 2020. - № 2. - С. 8-43.

35. Царев, В.Н. Выявление маркеров пародонтопатогенных бактерий у пациентов с инфекционным эндокардитом / В.Н. Царев, Е.Н. Николаева, М.А. Саркисян // Российский стоматологический журнал. - 2009. - №2. - С. 32-34.

36. Царев, В.Н. Микробиология, вирусология, иммунология полости рта- 2 изд / В. Н. Царев // - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2019. - 714 с.

37. Царева, Т.В. Лечебно-диагностическая тактика при дентальной имплантации у пациентов - носителей вирусов семейства HERPESVIRIDAE: автореф. дис. на соискание уч. степени к. мед. н. : спец. 14.01.14 «Стоматология» / Т.В. Царева. -Москва, 2012. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.referun.eom/n/

38. Чазов, Е.И. Проблема лечения больных ишемической болезнью сердца / Е. И. Чазов // Терапевтический архив. - 2000. - № 9. - С. 5-9.

39. Чазова, И.Е. Опыт борьбы с сердечно-сосудистыми заболеваниями в России / И.Е. Чазова, Е.В. Ощепкова // Аналитический вестник Совета Федерации Федерального Собрания Российской Федерации. - 2015. - № 44 (597). - С. 4-8.

40. Шальнова, С.А. Ассоциации липопротеида(а) с факторами риска атеросклероза в российской популяции (данные наблюдательного исследования ЭССЕ - РФ) / С.А. Шальнова, М.В. Ежов, В.А. Метельская, [и др.] // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2019. - Т.15, №5. - С. - 612-621.

41. Шальнова, С.А. Значение исследования ЭССЕ - РФ для развития профилактики в России / С.А. Шальнова, О.М. Драпкина // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2020. - 19(3). - С. 2602.

42. Шарифуллина, Д.М. Микробный пейзаж биоптатов атеросклеротических бляшек / Д.М. Шарифуллина, Р.М. Васильева, Т.И. Яковлева, [и др.] // Казанский медицинский журнал. 2015. - Т. 96, №6. - С. 979-982.

43. Янушевич, О.О. Клинико - инструментальные взаимосвязи показателей суточного мониторирования артериального давления и регионарного кровотока при заболеваниях пародонта. Часть 2 / О.О. Янушевич, Ю.А. Васюк, С.Д. Арутюнов, [и др.] // Российская стоматология. - 2019. - Т.12, №1. - С. 3-8.

44. Aarabi, G. Oral Infections in the Pathomechanism of Atherosclerosis / G. Aarabi, G. Heydecke, U. Seedorf // Roles of Int J MolSci. - 2018. - Vol. - 19 (7). - P. 1978.

45. Ahn, S.H. NOX1/2 activation inhuman gingival fibroblasts by Fusobacterium nucleatum facilitates attachment of Porphyromonasgingivalis / S.H. Ahn, J.E. Song, S. Kim, S.H. Cho, [et al.] // Archives of Microbiology. - 2016. - Vol. - 198. - P. -573-583.

46. Al - Ghamdi, A. Role of herpes simplex virus - 1, cytomegalovirus and Epstein - Barr virus in atherosclerosis / A. Al - Ghamdi // Pak J Pharm Sci. - 2012. - Vol. - 25. - P. 89-97.

47.Alexander, H.K. Stochastic bacterial population dynamics restrict the establishment of antibiotic resistance from single cells / H.K. Alexander, R.C. MacLean // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2020. - Vol. - 117(32). - P. - 19455-19464.

48. Alnimr, A.M. Dormancy models for Mycobacterium tuberculosis: a minireview // Brazilian Journal of Microbiology. - 2015. - Vol. - 46. - P. - 641-647.

49. Altay, U. Changes in Inflammatory and Metabolic Parameters after Periodontal Treatmentin Patients with and without Obesity / U. Altay, C.A. Gürgan, K. Awgbaht // J. Periodontol. - 2013. - Vol. - 84. - P. - 13-23.

50. Andraws, R. Effects of antibiotic therapy on outcomes of patients with coronary artery disease: a meta - analysis of randomized controlled trials / R. Andraws, J.S. Berger, D.L. Brown // JAMA. - 2005. - Vol. - 293. - P. - 2641-2647.

51. Ardila, C.M. Association between the presence of Treponema denticola and reduced levels of antiatherogenic high density lipoprotein in periodontitis / C.M. Ardila, M. Olarte - Sossa, A.A. Ariza - Garces // Quintessence Int. - 2015. - Vol. - 46(3). - P. -207-215.

52. Ardila, C.M. Tannerella forsythia is associated with increased levels of atherogenic low density lipoprotein and total cholesterol in chronic periodontitis / C.M. Ardila, A.Y. Perez - Valencia, W.L. Rendon - Osorio // J Clin Exp Dent. - 2015. - Vol. -7(2). - e254 - e260.

53. Arimatsu, K. Oral pathobiont induces systemic inflammation and metabolic changes associated with alteration of gut microbiota / K. Arimatsu, H. Yamada, H. Miyazawa, T. Minagawa, [et al.] // Sci. Rep. - 2014. - Vol. 4. - P. - 4828.

54. Armingohar, Z. Bacteria and bacterial DNA in atherosclerotic plaque and aneurysmal wall biopsies from patients with and without periodontitis / Z. Armingohar, J. Jorgensen, A. K. Kristoffersen, [et al.] // Journal of Oral Microbiology. - 2014. - Vol. 6. - 23408.

55. Asai, K. Tooth loss and atherosclerosis: the Nagahama Study / K. Asai, M. Yamori, T. Yamazaki, A. Yamaguchi, [et al.] // J Dent Res. - 2015. - Vol. - 94. - P. 52-58.

56. Baquero, F. The microbiome as a human organ / F. Baquero, C. Nombela // Clin. Microbiol. Infect. Off. Publ. Eur. Soc. Clin. Microbiol. Infect. Dis. - 2012. - Vol. -18. - P. 2-4.

57. Barrington, WT. Atherosclerosis: Association between the gut microbiome and atherosclerosis / WT. Barrington, AJ. Lusis // NatRevCardiol. - 2017. - Vol. - 14(12). P. 699-700.

58. Bjarnsholt, T. Applying insights from biofilm biology to drug development - can a new approach be developed? / T. Bjarnsholt, O. Ciofu, S. Molin, M. Givskov, N. H0iby // Nat Rev Drug Discov. - 2013. - Vol. - 12. P. 791-808.

59. Blasco - Baque, V. Periodontitis induced by Porphyromonasgingivalis drives periodontal microbiotadysbiosis and insulin resistance via an impaired adaptive immune response / V. Blasco - Baque, L. Garidou, C. Pomie, Q. Escoula, [et al.] // Gut. - 2017. - Vol. - 66. - P. 872-885.

60. Bokhari, SA. Periodontitis in coronary heart disease patients: Strong association between bleeding on probing and systemic biomarkers / SA. Bokhari, AA. Khan, AK. Butt, [et al.] // J ClinPeriodontol. - 2014. - Vol. - 41. - P. 1048-1054.

61. Boudoulas, KD. Coronary atherosclerosis: pathophysiologic basis for diagnosis and management biomarkers / KD. Boudoulas, F. Triposciadis, P. Geleris, [et al.] // Prog Cardiovasc Dis. - 2016. - Vol. - 58(6). - P. 676-692.

62. Bouza, E. Mixed bloodstream infections involving bacteria and Candida spp / E. Bouza, A. Burillo, P. Muñoz, [et al.] // J Antimicrob Chemother. - 2013. - Vol. -68(8). - P. 1881 -1888.

63. Brown, JM. Microbiome series: Microbial modulation of cardiovascular disease / JM. Brown, SL. Hazen // Nature reviews Microbiology. - 2018. - Vol. - 16(3). - P. 171 -181.

64. Bugueno, I.M. Porphyromonas gingivalis Differentially Modulates Apoptosome Apoptotic Peptidase Activating Factor 1 in Epithelial Cells and Fibroblasts / I.M. Bugueno, F. Batool, L. Korah, [et al.] // AJPA/ - 2018. - Vol. - 188. - P. - 404-416.

65. Bugueno, I.M. Porphyromonas gingivalis Differentially Modulates Cell Death Profile in Ox - LDL and TNF - a Pre - Treated Endothelial Cells / I.M. Bugueno, Y. Khelif, N. Seelam, [et al.] // PLoS ONE. - 2016. - Vol. - 11: e0154590 - 18.

66. Campbell, L.A. Infection and Atherosclerosis Development / L.A. Campbell, M.E. Rosenfeld // Arch. Med. Res. - 2015. - Vo. - 46. - P. - 339-350.

67. Cani, P.D. Next - Generation Beneficial Microbes: The Case of Akkermansiamuciniphila / P.D. Cani, W.M. de Vos // Front. Microbiol. - 2017. -Vol. 8. - P. - 1765.

68. Cani, P.D. Human gut microbiome: Hopes, threats and promises // Gut. - 2018. - Vol. 67. - P. 1716-1725.

69. Cani, P.D. Involvement of gut microbiota in the development of low -gradeinflammation and type 2 diabetes associated with obesity / P.D. Cani, M. Osto, l. Geurts, A. Everard // Gut Microbes. - 2012. - Vol. 3. - P. 279-288.

70. Cardoso, EM. Chronic periodontitis, inflammatory cyto - kines, and interrelationship with other chronic diseases / EM. Cardoso, C. Reis, MC. Manzanares - Céspedes // Postgrad Med. - 2018. -Vol. 130(1). - P. 98 - 104.

71. Cecoro, G. Periodontitis, Low - Grade Inflammation and Systemic Health: A Scoping Review / G. Cecoro, M. Annunziata, M.T. Iuorio, [et al.] // Medicina (Kaunas). - 2020. - Vol. - 56(6). - P. - 272.

72. Cepas, V. Relationship between Virulence and Resistance among Gram - Negative Bacteria / V. Cepas, S.M. Soto // Antibiotics (Basel). - 2020. -Vol. - 9(10). - P. - 719.

73. Chait, A. Adipose Tissue Distribution, Inflammation and Its Metabolic Consequences, Including Diabetes and Cardiovascular Disease / A. Chait, L.J. den Hartigh // Front Cardiovasc Med. - 2020. - Vol. - 7. - P. - 22.

74. Chatterjee, S. Correlation of C - reactive proteins with chronic periodontitis / S. Chatterjee // SRM J Res Dent Sci. - 2020. - Vol. - 11. - P. - 117-22.

75. Chen, T. Porphyromonas gingivalis and its CRISPR - Cas system / T Chen, I. Olsen // J. Oral Microbiol. - 2019. 11(1), 1638196.

76. Chistiakov, D. A. Role of gut microbiota in the modulation of atherosclerosis -associated immune response /, Y.V. Bobryshev, E. Kozarov, I.A. Sobenin, A.N. Orekhov // Frontiers In Microbiology. - 2015. - Vol. - 6. - P. 1-7.

77. Choi, YH. Relationship between the burden of major periodontal bacteria and serum lipid profile in a cross - sectional Japanese study / Y.-H. Choi, T. Kosaka, M. Ojima, [et al.] // BMC Oral Health. - 2018. - Vol. - 18(1). - P. 77.

78. Chukkapalli, S. S. Polymicrobial Oral Infection with Four Periodontal Bacteria Orchestrates a Distinct Inflammatory Response and Atherosclerosis in ApoE null Mice / S. S. Chukkapalli, I. M. Velsko, M. F. Rivera - Kweh, [et al.] // PLoS One. - 2015. -Vol. - 10 (11). - e0143291.

79. Chukkapalli, S.S. Impaired innate immune signaling due to combined Toll - like receptor 2 and 4 deficiency affects both periodontitis and atherosclerosis in response to polybacterial infection / SS. Chukkapalli, S. Ambadapadi, K. Varkoly, [et al.] // Pathog Dis. - 2018. - Vol. - 76(8). - fty076.

80. Cui, D. Nonsurgical periodontal treatment reduced aortic inflammation in ApoE(-/-) mice with periodontitis / D. Cui, H. Li, L. Lei, [et al.] // Springerplus. - 2016. - Vol. - 5(1). - P. - 940.

81. Depommier, C. Supplementation with Akkermansia muciniphila in overweight and obese human volunteers: A proof - of - concept exploratory study / C. Depommier, A. Everard, C. Druart, [et al.] // Nat. Med. - 2019. - Vol. - 25. - P. - 1096-1103.

82. dePunder, K. Stress induces endotoxemia and low-grade inflammation by increasing barrier permeability / K. dePunder, L. Pruimboom // Frontiers in Immunology. - 2015. -Vol. - 6. - P. - 223.

83. Dhotre, S. Periodontitis, bacteremia and infective endocarditis: a review study / S. V Dhotre, M.S. Davane, B.S. Nagoba // Archives of Pediatric Infectious Diseases. -2017. - Vol. - 5. - e41067.

84. Dodd, D. A gut bacterial pathway metabolizes aromatic amino acids into nine circulating metabolites / D. Dodd, M.H. Spitzer, W. Van Treuren, [et al.] // Nature. -2017. - Vol. - 551. - P. - 648-652.

85. Du, Y. Human cytomegalovirus infection and coronary heart disease: a systematic review / Y. Du, G. Zhang, Z. Liu // Virol J. - 2018. - Vol. - 15(1). - P. - 31.

86. Durand, P. Cell Death in Evolutionary Transitions in Individuality / P. Durand, MM. Barreto Filho, RE. Michod // Yale J Biol Med. - 2019. - Vol. - 92(4). - P. - 651662.

87. Eckel, R.H. The metabolic syndrome / R.H. Eckel, S.M. Grundy, P.Z. Zimmet // Lancet. - 2005. - Vol. 365. - P. 1415-1428.

88. El - Awady, A. Polymicrobial synergy within oral biofilm promotes invasion of dendritic cells and survival of consortia members / A. El - Awady, M. de Sousa Rabelo, MM. Meghil, [et al.] // NpjBiofilmsMicrobiomes. - 2019. - Vol. - 5. - P. - 112.

89. Elliott, MR. Efferocytosis Signaling in the Regulation of Macrophage Inflammatory Responses / MR. Elliott, KM Koster, PS Murphy // J Immunol. - 2017. - Vol. - 198(4).

- P. - 1387-1394.

90. Eltoft, A. Creactive protein in atherosclerosis - a risk marker but not a causal factor? A 13 - year population - based longitudinal study: the Troms0 study / A. Eltoft, KA. Arntzen, JB. Hansen, [et al.] // Atherosclerosis. - 2017. - Vol. - 263. - P. - 293-300.

91. Emecen - Huja, P. Relationship between herpesviruses and periodontal disease progression / P. Emecen - Huja, RJ. Danaher, C. Wang, [et al.] // J Clin Periodontol .

- 2020. - Vol. - 47(4). - P. - 442-450.

92. Everard, A. Intestinal epithelial N - acylphosphatidylethanolamine phospholipase D links dietary fat to metabolic adaptations in obesity and steatosis / A. Everard, H. Plovier, M. Rastelli, [et al.] // Nat. Commun. - 2019. - Vol. - 10. - P. - 457.

93. Farrugia, C. Mechanisms of vascular damage by systemic dissemination of the oral pathogen Porphyromonas gingivalis / C. Farrugia, GP. Stafford, J. Potempa, [et al.] // FEBS J. - 2020. - Vol. - 10. - P. -1479-1495.

94. Fiehn, NE. Identification of periodontal pathogens in atherosclerotic vessels / NE. Fiehn, T. Larsen, N. Christiansen, P. Holmstrup, TV. Schroeder // J Periodontol. -2005. - Vol. - 76(5). - P. - 731-736.

95. Figuero, E. Quantification of Periodontal Pathogens in Vascular, Blood, and Subgingival Samples from Patients with Peripheral Arterial Disease or Abdominal Aortic Aneurysms / E. Figuero, C. Lindahl, M. J. Marin [et al.] // Journal of Periodontoly. - 2014. - Vol. 85 (9). - P. 1182-1193.

96. Fornai, F. The inflammatory protein Pentraxin 3 in cardiovascular disease / F. Fornai, A. Carrizzo, M. Forte, [et al.] // Immun Ageing. - 2016. - Vol. - 13. - P. - 1-9.

97. Founou, RC. Clinical and economic impact of antibiotic resistance in developing countries: A systematic review and meta - analysis / RC. Founou, LL. Founou, SY. Essack // PLoS One. - 2017/ - Vol. - 12(12): e0189621.

98. Fran5a, A. Characterization of an in vitro fed - batch model to obtain cells released from S. epidermidis biofilms / A. Fran5a, V. Carvalhais, M. Vilanova, GB. Pier, N. Cerca // AMB Express. - 2016. - Vol. - 6(1). - P. - 23.

99. Gargano, L. M. Microbial origins of chronic diseases / L. M. Gargano, M. Hughes // JAnnual Review of Public Health. - 2014. - Vol. - 35. - P. - 65-82.

100. Geraldo, B.M.C. Heat - killed Lactobacillus reuteri and cell - free culture supernatant have similar effects to viable probiotics during interaction with Porphyromonas gingivalis / B.M.C. Geraldo, M.N. Batalha, N.V.M. Milhan, [et al.] // J. Periodontal Res. - 2020. - Vol. - 55(2). - P. - 215 - 220.

101. Gibson, SER. Modelling a Silent Epidemic: A Review of the In Vitro Models of Latent Tuberculosis / SER. Gibson, J. Harrison, JAG. Cox // Pathogens. - 2018. -Vol. - 7(4). - P. - 88

102. Gomes - Filho, I.S. Periodontitis and respiratory diseases: a systematic review with meta - analysis / I.S. Gomes - Filho, S.S.D. Cruz, S.C. Trindade //Oral Dis. - 2020. -Vol. - 26(2). - P. - 439-446.

103. Gomes, JMG. Metabolic endotoxemia and diabetes mellitus: A systematic review / JMG. Gomes, JA. Costa, RCG. Alfenas // Metabolism. - 2017. - Vol. - 68. - P. - 133

- 144.

104. Gon5alves, TE. Braga PG Effects of Scaling and Root Planing on Clinical Response and Serum Levels of Adipocytokines in Patients With Obesity and Chronic Periodontitis / TE. Gon5alves, M. Feres, GS. Zimmermann, [et al.] // J. Periodontol. 2015.

- Vol. - 86. - N1. - P. - 53 - 61.

105. Gonzalez, L. Macrophage Apoptosis and Necrotic Core Development in Atherosclerosis: A Rapidly Advancing Field with Clinical Relevance to Imaging and Therapy / L. Gonzalez, BL. Trigatti // Can J Cardiol. - 2017. - Vol. - 33(3). - P. - 303 -312.

106. Gowdak, LHW. Atherosclerosis, Inflammation, and Genetics - And you Thought it Was Just LDL - cholesterol / LHW. Gowdak // Arq Bras Cardiol. - 2020. - Vol. -114(2). - P. - 273 - 274.

107. Groh, L. Monocyte and macrophage immunometabolism in atherosclerosis / L. Groh, S. T. Keating, L. Joosten [et al.] // Semin Immunopathol. - 2017. - Vol. 40 (2). -P. 203 - 214.

108. Guevara - Cruz, M. Improvement of Lipoprote in Profile and Metabolic Endotoxemia by a Lifestyle Intervention That Modifies the Gut Microbiota in Subjects with Metabolic Syndrome / M. Guevara - Cruz, AG. Flores - López, M. Aguilar - López, [et al.] //J Am Heart Assoc. - 2019. - Vol. - 8(17): e012401.

109. Gupta, N. TRPV4 is a regulator in P. gingivalis lipopolysaccharide - induced exacerbation of macrophage foam cell formation / N. Gupta, R. Goswami, MO. Alharbi, [et al.] // Physiol Rep. - 2019. - Vol. - 7(7): e14069.

110. Gupta, S. Comparative evaluation of role of hs C - reactive protein as a diagnostic marker in chronic periodontitis patients/ S. Gupta, P. Suri, PB. Patil, [et al.] // J Family Med Prim Care. - 2020. - Vol. - 9. P. - 1340 - 7.

111. Hoiby N. The ESCMID Study Group for Biofilms (ESGB) and Consulting External Expert Werner Zimmerli ESCMID guideline for the diagnosis and treatment of

biofilm infections / N Hoiby, T. Bjarnsholt, C. Moser, GL Bassi // Clin Microbiol Infect.

- 2015. - Vol. - 21. - P. - S1-S25.

112. Hajishengallis, G. Periodontitis: From microbial immune subversion to systemic inflammation / G. Hajishengallis // Nat. Rev. Immunol. - 2015. - Vol. - 15. - P. - 3044.

113. Hall - Stoodley, L. Towards diagnostic guidelines for biofilm - associated infections / L. Hall - Stoodley, P. Stoodley, S. Kathju, [et al.] // FEMS Immunol Med Microbiol. - 2012. - Vol. - 65. - P. - 127 - 45.

114. Haque N.S. Staphylococcus pasteuri isolates (Spvs) from human atherosclerotic plaques mediate virulence, intracellular resistance and transendothelial invasion of macrophages // A mechanistic paradigm for microbial pathogenicity in atherosclerosis. -2019. - bioRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/721571.

115. Harms, A. Maisonneuve, E. & Gerdes, K. Mechanisms of bacterial persistence during stress and antibiotic exposure. // Science. - 2016. - Vol. - 354. - P. - 1390.

116. Helmi, M. Annual alveolar bone loss in subjects with cardiovascular disease adjusting for associated systemic diseases and risk factors: a retrospective study / M. Helmi, JM. Goodson, H. Hasturk, ZS. Natto // BMC Oral Health. - 2020. - Vol. - 20(1).

- P. - 28.

117. Hemmat, N. Viral infection and atherosclerosis / N. Hemmat, A. Ebadi, R. Badalzadeh, MY. Memar, HB. Baghi // Eur J Clin Microbiol Infect Dis. - 2018. - Vol. -37(12). - P. - 2225 - 2233.

118. Hennequin, C. Antibiotic resistance and plasmid transfer capacity in biofilm formed with a CTX - M - 15 - producing Klebsiella pneumoniae isolate / C. Hennequin, C. Aumeran, F. Robin, [et al.] // J. Antimicrob. Chemother. - 2012. - Vol. - 67. - P. -2123-2130

119. Herrero - Fernandez, B. Immunobiology of Atherosclerosis: A Complex Net of Interactions / B. Herrero - Fernandez, R. Gomez - Bris, B. Somovilla - Crespo, JM. Gonzalez - Granado // Int J Mol Sci. - 2019. - Vol. - 20(21). - P. - 5293.

120. Holland, T.L. Clinical management of Staphylococcus aureus bacteremia: a review / T.L. Holland, C. Arnold, V. G. Jr. Fowler //JAMA. - 2014. - Vol. - 312. - P. - 13301341.

121. Huang, X. High glucose disrupts autophagy lysosomal pathway in gingival epithelial cells via ATP6V0C / X. Huang, S. Kuang, Z. Shen, M. Liang, Z. Lin // J. Periodontol. - 2020. - Vol. - 91. - №5. - P. - 705 -714.

122. Huck, O. Akkermansia muciniphila reduces Porphyromonas gingivalis - induced inflammation and periodontal bone destruction / O. Huck, H. Mulhall, G. Rubin, Z. Kizelnik, [et al.] // J. Clin. Periodontol. - 2019. - Vol. - 47 (2). - P. - 202 - 212.

123. Ikryannikova, LN. Harnessing the Potential of Killers and Altruists within the Microbial Community: A Possible Alternative to Antibiotic Therapy? / LN. Ikryannikova, LK. Kurbatov, SM. Soond, AAJr. Zamyatnin // Antibiotics. - 2019. - Vol.

- 8. - P. - 230.

124. Iwauchi, M. Relationship between oral and gut microbiota in elderly people / M. Iwauchi, A. Horigome, K. Ishikawa, [et al.] // ImmunInflamm Dis. - 2019. - Vol. - 7(3).

- P. - 229 - 236.

125. Jawi, MM. Lipoprotein(a) the Insurgent: A New Insight into the Structure, Function, Metabolism, Pathogenicity, and Medications Affecting Lipoprotein(a) Molecule / MM. Jawi, J. Frohlich, SY. Chan. // J Lipids. - 2020. - 2020:3491764.

126. Jia, YJ. Cytomegalovirus infection and atherosclerosis risk: A meta - analysis / YJ. Jia, J. Liu, FF. Han, ZR. Wan, [et al.] // J Med Virol. - 2017. - Vol. - 89 (12). - P. - 2196

- 2206.

127. Jönsson, D. Periodontal disease is associated with carotid plaque area: the Malmö Offspring Dental Study (MODS) / D. Jönsson, M. Orho - Melander, RT. Demmer, [et al.] // J Intern Med. - 2020. - Vol. - 287(3). - P. - 301 - 309.

128. Jung, SH. Bacterial persistence: Fundamentals and clinical importance / SH. Jung, CM. Ryu, JS. Kim //J Microbiol. - 2019. - Vol. - 57(10). - P. - 829 - 835.

129. Kappel, BA. Cross - omics analysis revealed gut microbiome - related metabolic pathways underlying atherosclerosis development after antibiotics treatment / BA. Kappel, L. De Angelis, M. Heiser, [et al.] // Mol Metab. - 2020. - Vol. - 36. - 100976.

130. Kato, T. Lubiprostone improves intestinal permeability in humans, a novel therapy for the leaky gut: a prospective randomized pilot study in healthy volunteers / T. Kato, Y. Honda, Y. Kurita, [et al.] // PLoS One. - 2017. - Vol. - 12. - e0175626.

131. Kato, T. Oral Administration of Porphyromonasgingivalis Alters the Gut Microbiome and Serum Metabolome / T. Kato, K. Yamazaki, M. Nakajima, [et al.] // mSphere. - 2018. -Vol. - 3. - e00460 - 18.

132. Kean, R. Transcriptome assembly and profiling of Candida auris reveals novel insights into biofilm - mediated resistance / R. Kean, C. Delaney, L. Sherry, A. Borman, [et al.] // mSphere. - 2018. - Vol. - 3. - e00334 - 18.

133. Kell, D. Individuality, phenotypic differentiation, dormancy and 'persistence' in culturable bacterial systems: commonalities shared by environmental, laboratory, and clinical microbiology / D. Kell, M. Potgieter, E. Pretorius // F1000Res. - 2015. - Vol. -4. - P. - 179.

134. Kell, D.B. Pretorius, E. On the translocation of bacteria and their lipopolysaccharides between blood and peripheral locations in chronic, inflammatory diseases: the central roles of LPS and LPS-induced cell death / D.B. Kell, E. Pretorius, // Integrative Biology. - 2015. - Vol. - 7. - P. - 1339-1377.

135. Kell, DB. No effects without causes: the Iron Dysregulation and Dormant Microbes hypothesis for chronic, inflammatory diseases / DB. Kell, E. Pretorius // Biol Rev Camb Philos Soc. - 2018. - Vol. - 93(3). - P. - 1518 - 1557.

136. Keller, A. The Association between Periodontal Disease and Overweight and Obesity: A Systematic Review / A. Keller, J.F. Rohde, K. Raymond, B.L. Heitmann // J. Periodontol. - 2015. - Vol. - 1. P. - 15.

137. Kester, J.C. Persisters and beyond: mechanisms of phenotypic drug resistance and drug tolerance in bacteria / J.C. Kester, S.M. Fortune // Crit Rev Biochem Mol Biol. -2014. - Vol. - 49(2). - P. - 91 - 101.

138. Ketabi, M. The association between periodontal disease parameters and severity of atherosclerosis / M. Ketabi, FR. Meybodi, MR. Asgari. // Dent Res J (Isfahan). - 2016. - Vol. - 13(3). - P. - 250 - 5.

139. Kilian, M. The oral microbiome - an update for oral healthcare professionals / M. Kilian, I.L.C. Chapple, M. Hannig, [et al.] //British Dental Journal. - 2016. - Vol. - 221.

- P. - 657-666.

140. Kirichenko, TV. A Novel Insight at Atherogenesis: The Role of Microbiome / TV. Kirichenko, YV. Markina, VN. Sukhorukov, [et al.] // Front Cell Dev Biol. - 2020. -Vol. - 8. - 586189.

141. Kitamoto, S. The Bacterial Connection between the Oral Cavity and the Gut Diseases / S. Kitamoto, H. Nagao - Kitamoto, R. Hein, [et al.] // J Dent Res. - 2020. -Vol. - 99(9). - P. - 1021-1029.

142. Koeth, RA. Intestinal microbiota metabolism of l - carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis / RA. Koeth, Z. Wang, BS. Levison, JA. Buffa, [et al.] // Nat Med. - 2013. - Vol. - 19. - P. - 576 - 585.

143. Konradt, C. Pathogen interactions with endothelial cells and the induction of innate and adaptive immunity / C. Konradt, CA. Hunter // Eur J Immunol. - 2018. - Vol. -48(10). - P. - 1607 - 1620.

144. Koren, O. Human oral, gut, and plaque microbiota in patients with atherosclerosis / O. Koren // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2011. - Vol. 1. - P. 4592 - 4598.

145. Kornman, KS. Future of preventing and managing common chronic inflammatory diseases / KS. Kornman // J Periodontol. - 2020. -Vol. - 91. - Suppl 1. - P. - S12-S18.

146. Kozarov, E. Bacterial invasion of vascular cell types: vascular infectology and atherogenesis / E. Kozarov // Future Cardiol. - 2012. - Vol. - 8 (1). - P. - 123 - 38.

147. Kozarov, E. View of statins as antimicrobials in cardiovascular risk modification / E. Kozarov, T. Padro, L. Badimon //Cardiovasc Res. - 2014. - Vol. - 102(3). - P. - 362

- 374.

148. Kundu, P. OurGutMicrobiome: The Evolving Inner. Self / P. Kundu, E. Blacher, E. Elinav, S. Pettersson //Cell. - 2017. - Vol. - 171. - P. - 1481-1493.

149. Kyrklund, M. Immunization with gingipain A hemagglutinin domain of Porphyromonas gingivalis induces IgM antibodies binding to malondialdehyde -acetaldehyde modified low - density lipoprotein / M. Kyrklund, O. Kummu, J. Kankaanpää, [et al.] // PLoS ONE. - 2018. - Vol. - 13. - e0191216.

150. Lamont, R.J. Hajishengallis, G. The oral microbiota: Dynamic communities and host interactions / R.J. Lamont, H. Koo // Nat. Rev. Microbiol. - 2018. - Vol. - 16. - P.

- 745-759.

151. Lang, N.P. Nonsurgical therapy for teeth and implants - When and why? / N.P. Lang, G.E. Salvi, A. Sculean, // Periodontology. - 2019. - Vol. - 79. - P. - 15-21.

152. Langstraat, M. Coronary artery disease in heart transplantation: new concepts for an old disease / M. Langstraat, KJS. Musters, O. Manintveld, M. Masetti, L. Potena // Transpl Int. - 2018. - Vol. - 31(8). - P. - 787 - 827.

153. Lanter B.B. Propionibacterium acnes Recovered from Atherosclerotic Human Carotid Arteries Undergoes Biofilm Dispersion and Releases Lipolytic and Proteolytic Enzymes in Response to Norepinephrine Challenge In Vitro / B.B. Lanter // Infection and Immunity. - 2015. - Vol. - 83(10):3960 - 3971.

154. Lanter, B.B. Bacteria present in carotid arterial plaques are found as biofilm deposits which may contribute to enhanced risk of plaque rupture / B. B. Lanter, K. Sauer, D. G. Davies // MBio. - 2014. - Vol. - 5 (3). - e01206 - 14.

155. Le Sage, F. Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide induces pro -inflammatory adipokine secretion and oxidative stress by regulating Toll - like receptor

- mediated signaling pathways and redox enzymes in adipocytes / F. Le Sage, O. Meilhac, M. - P. Gonthier, // Mol. Cell. Endocrinol. - 2017. - Vol. - 446. - P. - 102-110.

156. Lebeaux, D. From in vitro to in vivo models of bacterial biofilm - related infections / D. Lebeaux, A. Chauhan, O. Rendueles, C. Beloin // Pathogens. - 2013. - P. - 288 -356.

157. Lebedeva, A. Productive cytomegalovirus infection is associated with impaired endothelial function in ST - elevation myocardial infarction / A. Lebedeva, E. Maryukhnich, J.C. Grivel, E. Vasilieva, L. Margolis, A. Shpektor //Am. J. Med. - 2020.

- Vol. - 133 (1). - P. - 133-42.

158. Lederberg, J. 'Ome sweet 'omics - a genealogical treasury of words / J. Lederberg, AT. McCray // Scientist. - 2001. - Vol. - 15(7). P. - 8-8.

159. Lee, C.J. Gut microbiome and its role in obesity and insulin resistance Ann / C.J. Lee, C.L. Sears, N. Maruthur // N. Y. Acad. Sci. - 2020. - Vol. - 1461. - N1. - Special Issue: The Year in Diabetes and Obesity. - P. - 37 - 52.

160. Lee, K. Porphyromonasgingivalis traffics into endoplasmic reticulum - rich -autophagosomes for successful survival in human gingival epithelial cells / K. Lee, JS. Roberts, CH. Choi, KR. Atanasova, Ö.Yilmaz // Virulence. - 2018. - Vol. - 9(1). - P. -845 - 859.

161. Leira, Y. Periodontitis and vascular inflammatory biomarkers: an experimental in vivo study in rats / Y. Leira, R. Iglesias - Rey, N. Gómez - Lado, [et al.] // Odontology.

- 2020. - Vol. - 108(2). - P. - 202 - 212.

162. Leite, FRM. Collider bias in the association of periodontitis and carotid intima -media thickness / FRM. Leite, GG. Nascimento, KG. Peres, [et al.] // Community Dent Oral Epidemiol. - 2020. - Vol. - 48(4). - P. - 264 - 270.

163. Li, L. Lipid metabolism in vascular smooth muscle cells Infuenced by HCMV infection / L. Li, Y. Li, Z. Dai, M. Liu, [et al.] // Cell Physiol Biochem. - 2016. - Vol. -39. - P. - 1804-1812.

164. Li, Q.LOX - 1 Regulates P. gingivalis - Induced Monocyte Migration and Adhesion to Human Umbilical Vein Endothelial Cells / Q. Li, J. Liu, W. Liu, [et al.] // Front Cell Dev Biol. - 2020. - Vol. - 8. - P. - 596.

165. Libby, P. Atherosclerosis / P. Libby, JE. Buring, L. Badimon, [et al.] // Nat Rev Dis Primers. - 2019. - Vol. - 5(1). - P. - 56.

166. Liccardo, D. Periodontal Disease: A Risk Factor for Diabetes and Cardiovascular Disease / D. Liccardo, A. Cannavo, G. Spagnuolo, [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2019. -Vol. - 20. - P. - 1414.

167. Linden, GJ. All - cause mortality and periodontitis in 60 - 70 - year - old men: a prospective cohort study/ GJ, Linden, K. Linden, J. Yarnell // J Clin Periodontol. - 2012.

- Vol. - 39(10). - P. - 940-946.

168. Linton, MF. Macrophage Apoptosis and Efferocytosis in the Pathogenesis of Atherosclerosis / MF. Linton, VR. Babaev, J. Huang, EF. Linton, H. Tao, PG. Yancey. // Circ J. - 2016. - Vol. - 80(11). - P. - 2259-2268.

169. Ljunggren, S. Modified lipoproteins in periodontitis: a link to cardiovascular disease? / S. Ljunggren, T. Bengtsson, H. Karlsson, [et al.] // Biosci Rep. - 2019. - Vol.

- 39(3). - BSR20181665.

170. Loguinova, M./ Loguinova M., Pinegina N., Kogan V., Vagida M., Arakelyan A., Shpektor A., Margolis L., Vasilieva E. // Thromb. Haemost. - 2018. - Vol. - 118 (11).

- P. - 1969-81.

171. López - Botet, M. Development of the adaptive NK cell response to human cytomegalovirus in the context of aging / M. López - Botet, A. Muntasell, JE. Martínez

- Rodríguez, [et al.] // Mech Ageing Dev. - 2016. - Vol. - 158. - P. - 23 - 6.

172. Louren^o, T.G.B. Defining the gut microbiota in individuals with periodontal diseases: An exploratory study / T.G.B. Louren^o, S.J. Spencer, E.J. Alm, A.P. Colombo, // J. Oral Microbiol. - 2018. - Vol. - 10. - 1487741.

173. Lund Háheim, L. Low levels of antibodies for the oral bacterium Tannerella forsythia predict cardiovascular disease mortality in men with myocardial infarction: A prospective cohort study / L. Lund Háheim, PE. Schwarze, DS. Thelle, [et al.] // Med Hypotheses. - 2020. - Vol. - 138. - 109575.

174. Luo, Y. Macrophagic CD146 promotes foam cell formation and retention during atherosclerosis / Y. Luo, H. Duan, Y. Qian, L. [et al.] // Cell Res. - 2017. - Vol. - 27(3).

- P. - 352 - 372.

175. Machado V, Aguilera EM, Botelho J, etal. Association between Periodontitis and High Blood Pressure: Results from the Study of Periodontal Health in Almada - Seixal (SoPHiAS) / //J ClinMed. - 2020. - Vol. - 9(5). - 1585.

176. Macias, AE. The disease burden of influenza beyond respiratory illness / AE. Macias, JE. McElhaney, SS. Chaves, [et al.] // Vaccine. - 2020. - S0264 -410X(20)31209 - 3.

177. Marchesi, JR. The vocabulary of microbiome research: a proposal / Marchesi JR, Ravel J. // Microbiome. - 2015. -Vol. - 3. - P. 31.

178. Marques Filho, JS. Cytokine Levels and Human Herpesviruses in Saliva from Clinical Periodontal Healthy Subjects with Peri - Implantitis: A Case - Control Study /

JS. Marques Filho, J Jr. Gobara, GV. da Silva Salomao, [et al.] // Mediators Inflamm. -2018. -Vol. - 6. - 2018:6020625.

179. Martin - Cabezas, R. Clinical efficacy of probiotic as an adjunctivetherapy to non

- surgical periodontal treatment of chronic periodontitis: A systematic review and meta

- analysis / R. Martin - Cabezas, J. - L. Davideau, H. Tenenbaum, O. Huck // J. Clin. Periodontol. - 2016. - P. - 43.

180. Martinez, E. Review of serum biomarkers in carotid atherosclerosis / E. Martinez, J. Martorell, V. Riambau // J Vasc Surg. - 2020. - Vol. - 71(1). - P. - 329 - 341.

181. Matsuda, Y. Ligature - induced periodontitis in mice induces elevated levels of circulating interleukin - 6 but shows only weak effects on adipose and liver tissues / Y. Matsuda, T. Kato, N. Takahashi, [et al.] // J. Periodontal. Res. - 2016. - Vol. - 51. - P. -639-646.

182. Mattos - Graner R.O.,Duncan M.J. Two - component signal transduction systems in oral bacteria / // J. Oral Microbiol. - 2017. -Vol. - 9. - P. - 1 - 22.

183. McKellar, SH. Value - driven cardiac surgery: Achieving "perfect care" after coronary artery bypass grafting / SH. McKellar, AW. Eckhauser, TK. Jr. Varghese, CH. Selzman // J Thorac Cardiovasc Surg. - 2018. - Vol. - 156(4). - P. - 1436 - 1448.

184. Mendes, RT. Endothelial Cell Response to Fusobacterium nucleatum / RT. Mendes, D. Nguyen, [et al.] // Infect Immun. - 2016. - Vol. - 84(7). - P. - 2141 - 2148.

185. Mitra, S. In silico analyses of metagenomes from human atherosclerotic plaque samples / S. Mitra, D. I. Drautz - Moses, M. Alhade [et al.] // Microbiome. - 2015. -Vol. - 3. - P. - 38.

186. Mombelli, A. Maintenance therapy for teeth and implants / A. Mombelli // Periodontol 2000. - 2019. - V. - 79. - N1. - P. - 190 - 199.

187. Mougeot, JLC. Porphyromonas gingivalis is the most abundant species detected in coronary and femoral arteries / JLC. Mougeot, CB. Stevens, BJ. Paster // J Oral Microbiol

- 2017. - Vol. - P. - 1281562.

188. Mulani, M.S. Emerging Strategies to Combat ESKAPE Pathogens in the Era of Antimicrobial Resistance: A Review/ M.S. Mulani, E.E. Kamble, S.N. Kumkar, [et al.] // Front Microbiol. - 2019. - Vol. - 10. - P. - 539.

189. Mulhall, H. Porphyromonas gingivalis, a Long - Range Pathogen: Systemic Impact and Therapeutic Implications / H. Mulhall, O. Huck, S. Amar // Microorganisms. 2020. - Vol. - 8(6). - E869.

190. Nakajima, M. Oral Administration of P. gingivalis Induces Dysbiosis of Gut Microbiota and Impaired Barrier Function Leading to Dissemination of Enterobacteria to the Liver / M. Nakajima, K. Arimatsu, T. Kato, [et al.] // PLoSONE. - 2015. -Vol. - 10.

- e0134234.

191. Navidinia, M. The clinical importance of emerging ESKAPE pathogens in nosocomial infections / Navidinia M. // J. Paramed. Sci. - 2016. - Vol. - 7. - 20084978.

192. Nguyen, T.L. How informative is the mouse for human gut microbiota research? / T.L. Nguyen, S. Vieira - Silva, A. Liston, J. Raes // Dis. Model. Mech. - 2015. - Vol. -8. - P. - 1-16.

193. Nikitskaya, E. Cytomegalovirus - Productive Infection Is Associated With Acute Coronary Syndrome / E. Nikitskaya, A. Lebedeva, O. Ivanova, [et al.] // J Am Heart Assoc. - 2016. - Vol. - 5(8). - e003759.

194. Nikolaeva, EN. Interrelation of Cardiovascular Diseases with Anaerobic Bacteria of Subgingival Biofilm / EN. Nikolaeva, VN. Tsarev, TV. Tsareva, EV. Ippolitov, SD. Arutyunov // Contemp Clin Dent. - 2019. - Vol. - 10(4). - P. - 637-642.

195. Omori, C. Quasi - Randomized Trial of Effects of Perioperative Oral Hygiene Instruction on In patients with Heart Diseases Using a Behavioral Six - Step Method / C. Omori, D. Ekuni, Y. Ohbayashi, M. Miyake, M.Morita // Int J Environ Res Public Health.

- 2019. - Vol. - 16(21). - P. - 4252

196. Ottman, N. Pili - like proteins of Akkermansia muciniphila modulate host immune responses and gut barrier function / N. Ottman, J. Reunanen, M. Meijerink, T.E. Pietilä, [et al.] // PLoSONE. - 2017. - Vol. - 12. - e0173004.

197. Ottman, N.The function of our microbiota: who is out there and what do they do? / N. Ottman, H. Smidt, WM. de Vos, C. Belzer // Front Cell Infect Microbiol. - 2012. -Vol. - 2. - P. - 104.

198. Otto, M. Staphylococcal Infections: mechanisms of biofilm maturation and detachment as critical determinants of pathogenicity / M. Otto // Annu Rev Med. - 2013.

- Vol. - 64. - P. - 175 - 88.

199. Otto, M. Staphylococcus epidermidis-the 'accidental' pathogen / M. Otto // Nat Rev Microbiol. - 2009. - Vol. - 7. - P. - 555 - 67.

200. Padro, T. Dyslipidemias and Microcirculation / T. Padro, G. Vilahur, L. Badimon // Curr Pharm Des. - 2018. - Vol. - 24(25). - P. - 2921 - 2926.

201. Patini, R. Oral Microbiota: Discovering and Facing the New Associations with Systemic Diseases / R. Patini // Pathogens. - 2020. - Vol. - 9(4). - P. - 313.

202. Paudel, K. R. Circulating Endothelial Microparticles: A Key Hallmark of Atherosclerosis Progression / K. R. Paudel, N. Panth, D. W. Kim // Scientifica (Cairo). -2016. - Vol. - 2016. - P. - 8514056.

203. Pedersen, A.M.L. Salivary secretion in health and disease / A.M.L. Pedersen, C.E. S0rensen, G.B Proctor, [et al.] // J. Oral Rehabil. - 2018. - Vol. - 45. - P. - 730-746.

204. Peng, J. The relationship between tooth loss and mortality from all causes, cardiovascular diseases, and coronary heart disease in the general population: systematic review and dose - response meta - analysis of prospective cohort studies / J. Peng, J. Song, J. Han, // Biosci Rep. - 2019. - Vol. - 39(1). - BSR20181773.

205. Pereira, LC. Apolipoprotein E, periodontal disease and the risk for atherosclerosis: a review / LC. Pereira, JCR. Nascimento, JMC. Rego, [et al.] // Arch Oral Biol. - 2019.

- Vol. - 98. - P. - 204 - 212.

206. Petit, C. Risk factors as sociated with long - term outcomes after active and supporting periodontal treatments: Impact of various compliance definitions on tooth loss. Clin / C. Petit, S. Schmeltz, A. Burgy, [et al.] // Oral Investig. - 2019. - Vol. - 62.

- P. - 218-219.

207. Pietiainen, M. Mediators between oral dysbiosis and cardiovascular diseases / M. Pietiainen, JM. Liljestrand, E. Kopra, PJ. Pussinen. // Eur J Oral Sci. - 2018. - 126. -Suppl. - 1. -P. - 26-36.

208. Pinegina, N. Different subpopulations of monocytes in platelet - monocyte complexes in patients with acute coronary syndrome / N. Pinegina, M. Loguinova A.

Shpektor, E. Vasilieva, L.B Margolis //Atherosclerosis. - 2017. - Т. - 263. - С. - e164

- e165.

209. Plovier, H. A purified membrane protein from Akkermansia muciniphila or the pasteurized bacterium improves metabolism in obese and diabetic mice / H. Plovier, A. Everard, C. Druart, [et al.] // Nat. Med. - 2017. - Vol. - 23. - P. - 107-113.

210. Popp, PF. Coordinated Cell Death in Isogenic Bacterial Populations: Sacrificing Some for the Benefit of Many? / PF. Popp, T. Mascher // J Mol Biol. - 2019. - Vol. -431(23). - P. - 4656 - 69.

211. Potgieter, M. The dormant blood microbiome in chronic, inflammatory diseases / M. Potgieter, J. Bester, D.B. Kell, E. Pretorius, // FEMS Microbiology Reviews. - 2015.

- Vol. - 39. - P. - 567-591.

212. Poznyak, AV. A brief overview of currently used atherosclerosis treatment approaches targeting lipid metabolism alterations / AV. Poznyak, D. Zhang, V. Orekhova, [et al.] // Am J CardiovascDis. - 2020. - Vol. - 10(2). - P. - 62 - 71.

213. Ramos, JN. Bloodstream and catheter - related infections due to different clones of multidrug - resistant and biofilm producer Corynebacterium striatum / JN. Ramos, C. Souza, YV. Faria, [et al.] // BMC Infect Dis. - 2019. - Vol. - 19(1). - P. - 672.

214. Rangé, H. O. Periodontal bacteria in human carotid atherothrombosis as a potential trigger for neutrophil activation / H. Rangé, J. Labreuche, L. Louedec, P. Rondeau, [et al.] // Atherosclerosis. - 2014. - Vol. - 236. - P. - 448-455.

215. Reichert, S. Use of floss/interdental brushes is associated with lower risk for new cardiovascular events among patients with coronary heart disease / S. Reichert, A. Schlitt, V. Beschow, A. Lutze, [et al.] // J Periodontal Res. - 2015. -Vol. - 50. - P. - 180-8.

216. Richard, G. Partial restoration of macrophage alteration from diet - induced obesity inresponse to Porphyromonas gingivalis infection / G. Richard, N. Trivedi, C. Belta, S. Amar // PLoS ONE. - 2013. - Vol. - 8. - e70320.

217. Rossi, CC. Underrated Staphylococcus species and their role in antimicrobial resistance spreading / CC. Rossi, MF. Pereira, M. Giambiagi - deMarval // Genet Mol Biol. - 2020. - Vol. - 43. - (1 suppl 2). - e20190065.

218. Saffi, MAL. Periodontal therapy and endothelial function in coronary artery disease: A randomized controlled trial / MAL. Saffi, ER. Rabelo - Silva, CA. Polanczyk, [et al.] // Oral Dis. - 2018. -Vol. - 24(7). - P. - 1349 - 1357.

219. Saltiel, AR. Inflammatory mechanisms linking obesity and metabolic disease / AR. Saltiel, JM. Olefsky // J Clin Invest. - 2017. - Vol. - 127. - P. - 1-4.

220. Santajit, S. Mechanisms of Antimicrobial Resistance in ESKAPE Pathogens / S. Santajit, N. Indrawattana // Biomed Res Int. - 2016:2475067

221. Sanz M. Periodontitis and Cardiovascular Diseases. Consensus Report / M. Sanz, A.M. Del Castillo, S. Jepsen, [et al.] // Glob Heart. - 2020. - Vol. - 15(1). - P. - 1 - 23.

222. Sarowska, J. Virulence factors, prevalence and potential transmission of extraintestinal pathogenic Escherichia coli isolated from different sources: recent reports / J. Sarowska, B. Futoma - Koloch, A. Jama - Kmiecik, [et al.] // Gut Pathog. - 2019. -Vol. - 11. - P. - 10.

223. Sato, K. An orally administered oral pathobiont and commensal have comparable and innocuous systemic effects in germ - free mice / K. Sato, M. Yokoji, M. Yamada, [et al.] // J Periodontal Res. - 2018. - Vol. - 53(6). -P. - 950 - 960.

224. Schenkein, HA. Mechanisms underlying the association between periodontitis and atherosclerotic disease / HA. Schenkein, PN. Papapanou, R. Genco, M. Sanz // Periodontol 2000. - 2000. - Vol. - 83(1). - P. - 90 - 106.

225. Segata, N. Composition of the adult digestive tract bacterial microbiome based on seven mouth surfaces, tonsils, throat and stool samples / N. Segata, S.K. Haake, P. Mannon, [et al.] // GenomeBiol. 2012. -Vol. - 13.R42.

226. Slots, J. Periodontal herpesvirus morbidity and treatment / J. Slots, H. Slots // Periodontol 2000. - 2019. - Vol. - 79(1). - P. - 210 - 220.

227. Slots, J. Periodontitis: facts, fallacies and the future / J. Slots // Periodontol 2000. - 2017. - Vol. - 75(1). - P. - 7 - 23.

228. Snow, DE. The presence of biofilm structures in atherosclerotic plaques of arteries from legs amputated as a complication of diabetic foot ulcers / DE. Snow, J Everett, G. Mayer, SB. Cox, [et al.] // J Wound Care. - 2016. - Vol. - 25(2). - P. - S16 - 22.

229. Sochalska, M. Manipulation of Neutrophils by Porphyromonas gingivalis in the Development of Periodontitis / M. Sochalska, J. Potempa // Front Cell Infect Microbiol.

- 2017. - Vol. - 23(7). - P. - 197.

230. Steenackers, HP. Experimental evolution in biofilm populations / HP. Steenackers, I. Parijs, A. Dubey, KR. Foster, J. Vanderleyden // FEMS Microbiol Rev. - 2016. - Vol.

- 40(3). - P. - 373 - 97.

231. Sugimoto, S. Broad impact of extracellular DNA on biofilm formation by clinically isolated Methicillin - resistant and - sensitive strains of Staphylococcus aureus / S. Sugimoto, F. Sato, R. Miyakawa, [et al.] // Sci Rep. - 2018. -Vol. - 8. - P. - 2254.

232. Suh, JS. Periodontitis - induced systemic inflammation exacerbates atherosclerosis partly via endothelial - mesenchymal transition in mice / JS. Suh, S. Kim, KI. Boström, [et al.] // Int J Oral Sci. - 2019. - Vol. - 11(3). - P. - 21.

233. Summerhill, VI. The Atherogenic Role of Circulating Modified Lipids in Atherosclerosis / VI. Summerhill, AV. Grechko, SF. Yet, [et al.] // Int J Mol Sci. - 2019.

- Vol. - 20(14).

234. Sun, M. The ameliorative effect of Lactobacillus plantarum - 12 on DSS - induced murine colitis / M. Sun, Y. Liu, Y. Song, Y. Gao, [et al.] // Food Funct. - 2020.

235. Swidergall, M. Candidalysin Is Required for Neutrophil Recruitment and Virulence During Systemic Candida albicans Infection / M. Swidergall, M. Khalaji, NV. Solis, DL. Moyes, [et al.] // J Infect Dis. - 2019. - Vol. - 220(9). - P. - 1477 - 1488.

236. Tabas, I. Monocyte - Macrophages and T Cells in Atherosclerosis / I. Tabas, A. H. Lichtman // Immunity. - 2017. - Vol. 47(4). - P. 621 - 634.

237. Tacconelli, E. WHO Pathogens Priority List Working Group. Discovery, research, and development of new antibiotics: the WHO priority list of antibiotic - resistant bacteria and tuberculosis / E. Tacconelli, E. Carrara, A. Savoldi, S. Harbarth, [et al.] // Lancet Infect Dis. - 2018. - Vol. - 18(3). - P. - 318 - 327.

238. Tada, A. Effect of thymoquinone on Fusobacterium nucleatum-associated biofilm and inflammation / A. Tada, H. Nakayama - Imaohji, H. Yamasaki, M. Elahi, T. Nagao, [et al.] // Mol Med Rep. - 2020. - Vol. - 22(2). - P. - 643 - 650.

239. Taleb, S. Inflammation in atherosclerosis/ S. Taleb // Arch Cardiovasc Dis. -2016. - Vol. - 109(12). - P. - 708-715.

240. Temelli, B. Platelet indices (mean platelet volume and platelet distribution width) have correlations with periodontal inflamed surface area in coronary artery disease patients: A pilot study / B. Temelli, Z. Yetkin Ay, F. Aksoy, [et al.] // J Periodontol. -2018. -Vol. - 89(10). - P. - 1203-1212.

241. Thevaranjan, N. Age-associated microbial dysbiosis promotes intestinal permeability, systemic inflammation, and macrophage dysfunction / N. Thevaranjan, A. Puchta, C. Schulz, [et al.] // Cell Host & Microbe. - 2017. - Vol. - 21. - P. - 455-466.

242. Tsarev, VN. Identification of biofilm - forming microbes in atherosclerotic plaques in patients with cardiovascular diseases. Process Management and Scientific Developments / VN. Tsarev, EN. Nikolaeva, MV. Vitovich // Birmingham, UK. - 2020.

- P. - 90 - 97.

243. Van den Bergh, B. Formation, physiology, ecology, evolution and clinical importance of bacterial persisters / B. Van den Bergh, M. Fauvart, J. Michiels // FEMS Microbiol Rev. - 2017. - Vol. - 41(3). - P. - 219 - 251.

244. Van der Meulen, T. A. The microbiome systemic diseases connection / T. A. Van der Meulen, H. J. M. Harmsen, H. Bootsma, [et al.] // Oral Diseases. - 2016. - Vol. - 22.

- P. - 719-724.

245. Velsko, I. M. Periodontal pathogens invade gingiva and aortic adventitia and elicit inflammasome activation in avß6 integrin - deficient mice / I. M. Velsko, S. S. Chukkapalli, M. F. Rivera - Kweh [et al.] // Infection and Immunity. - 2015. - Vol. - 83 (12). - P. - 4582-4593.

246. Virani, SS. Heart disease and stroke statistics - 2020 update / SS. Virani, A. Alonso, EJ. Benjamin, MS. Bittencourt, [et al.] // A report from the American Heart Association. Circulation. - 2020. - E139-E596.

247. Wade, WG. Profiling of Oral Bacterial Communities / WG. Wade, EM. Prosdocimi // J Dent Res. - 2020. - Vol. - 99(6). - P. - 621 - 629.

248. Wang, C. Metronidazole - Treated Porphyromonas gingivalis Persisters Invade Human Gingival Epithelial Cells and Perturb Innate Responses / C. Wang, T. Cheng, X. Li, L. Jin // Antimicrob Agents Chemother. - 2020. - Vol. - 64(6). - e02529 - 19.

249. Wijeratne, T. Carotid artery stenosis and inflammatory biomarkers: the role of inflammation - induced immunological responses affecting the vasculares systems / T. Wijeratne, R. Menon, C. Sales, [et al.] // Ann Transl Med. - 2020. - Vol. - 8(19). - P. -1276.

250. Willemsen, L. Macrophage subsets in atherosclerosis as defined by single - cell technologies / L. Willemsen, MP. de Winther // J Pathol. - 2020. - Vol. - 250(5). - P. -705 - 714.

251. Windels, E.M. Bacteria under antibiotic attack: Different strategies for evolutionary adaptation / E.M. Windels, B. Van den Bergh, J. Michiels // PLoSPathog. -2020. - Vol. - 16(5). - e1008431.

252. Winkels, H. Atlas of the immune cell repertoire in mouse atherosclerosis defined by single - cell RNA - sequencing and mass cytometry / H. Winkels, E. Ehinger, M. Vassallo, [et al.] // CircRes. - 2018. - Vol. - 122. - P. - 1675-1688.

253. Winning, L. Periodontitis and Systemic Disease: Association or Causality? / L. Winning, G. Linden // Curr. Oral Health Rep. - 2017. - Vol. - 4. - P. - 1-7.

254. Wolf, D. Immunity and Inflammation in Atherosclerosis / D. Wolf, K. Ley // Circ Res. - 2019. - Vol. - 124(2). - P. - 315-327.

255. Xu, S. The association between periodontal disease and the risk of myocardial infarction: a pooled analysis of observational studies / S. Xu, M. Song, Y. Xiong [et al.] // BMC Cardiovascular Disorder. - 2017. - Vol. 17 (1). - P. 50.

256. Yang, B.G. Comparison on the long - term outcomes post percutaneous coronary intervention or coronary artery bypass grafting for bifurcation lesions in unprotected left main coronary artery / BG. Yang, XP. Yu, F. Chen, [et al.] // Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. 2017. - T. 45. - № 1. - P. - 19-25.

257. Yu, S. Porphyromonas gingivalis inhibits M2 activation of macrophages by suppressinga - ketoglutarate production in mice / S. Yu, L. Ding, D. Liang, L. Luo // Mol. OralMicrobiol. - 2018. -Vol. - 33. - P. - 388-395.

258. Zandri, G. Detection of viable but non - culturable staphylococci in biofilms from central venous catheters negative on standard microbiological assays / G. Zandri, S. Pasquaroli, C. Vignaroli, S. Talevi, E. Manso, G. Donelli, F. Biavasco // Clin Microbiol Infect. - 2012. - Vol. - 18(7). - P.259 -261.

259. Zarrinpar, A. Antibiotic - induced microbiome depletion alters metabolic homeostasis by affecting gut signaling and colonic metabolism / A. Zarrinpar, A. Chaix, ZZ. Xu, MW. Chang, [et al.] // Nat Commun. - 2018. - Vol. - 9. - P. - 2872.

260. Zhai, R. Strain - Specific Anti - inflammatory Properties of Two Akkermansia muciniphila Strains on Chronic Colitis in Mice / R. Zhai, X. Xue, L. Zhang, X. Yang, L. Zhao, C. Zhang // Front Cell Infect Microbiol. - 2019. - Vol. - 9. -P. - 239.

261. Ziganshina, EE. Bacterial Communities Associated with Atherosclerotic Plaques from Russian Individuals with Atherosclerosis / EE. Ziganshina, DM. Sharifullina, AP. Lozhkin, RN. [et al.] // PLoS One. - 2016. - Vol. - 11(10). - e0164836.