Клиническое значение исследования инсулиноподобных факторов роста и ИФР-связывающих белков у больных раком яичников тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Исаева Эмилия Расим кызы

• Исаева Эмилия Расим кызы
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Исаева Эмилия Расим кызы

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Основные представления об эпидемиологии, диагностике

и лечении рака яичников

1.2. Компоненты системы инсулиноподобных факторов роста как факторы прогноза и мишени молекулярно-направленной терапии рака яичников

1.3. Заключение

Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Характеристика больных новообразованиями яичников

2.1.1. Характеристика больных доброкачественными новообразованиями яичников

2.1.2. Характеристика больных пограничными опухолями яичников

2.1.3. Характеристика больных злокачественными опухолями яичников

2.2. Биохимические исследования

2.2.1. Получение и обработка материала

2.2.2. Иммуноферментные исследования

2.3. Статистический анализ

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Содержание инсулиноподобных факторов роста и ИФР-связывающих

белков в опухолях больных различными новообразованиями яичников

3.1.1. Сравнение содержания ИФР и ИФРСБ в доброкачественных, пограничных и злокачественных опухолях яичников

3.1.2. Взаимосвязь экспрессии ИФР и ИФРСБ с клинико-морфологическими особенностями рака яичников

3.1.2.1. Взаимосвязь с возрастом и состоянием репродуктивной функции пациенток

3.1.2.2. Взаимосвязь со стадией заболевания (FIGO) и отдельными показателями распространенности рака яичников

3.1.2.3. Взаимосвязь с гистологическим строением и степенью

дифференцировки рака яичников

3.1.3. Заключение

3.2. Содержание инсулиноподобных факторов роста и ИФР-связывающих

белков в сыворотке крови больных новообразованиями яичников

3.2.1. Сравнение содержания ИФР и ИФРСБ в сыворотке крови больных доброкачественными, пограничными и

злокачественными опухолями яичников и контрольной группы

3.2.2. Взаимосвязь показателей содержания ИФР и ИФР-связывающих белков в сыворотке крови больных различными

новообразованиями яичников

3.2.3. Анализ диагностической значимости определения содержания ИФР и ИФР-связывающих белков в сыворотке крови больных новообразованиями яичников

3.2.3.1. Анализ чувствительности при пороговых уровнях, соответствующих 95% доверительному интервалу

3.2.3.2. Выбор оптимальных пороговых уровней на основе построения кривых ROC

3.2.3.3. Оценка диагностической значимости комплекса тестов (ИФР-I, ИФРСБ-2 и ИФРСБ-1) при различных новообразованиях яичников и опухолях других локализаций

3.2.3.4. Многофакторный анализ диагностической значимости исследования компонентов системы ИФР в сыворотке

крови больных новообразованиями яичников

3.2.4. Взаимосвязь содержания инсулиноподобных факторов роста и ИФР-связывающих белков в сыворотке крови с клинико-

морфологическими особенностями рака яичников

3.2.4.1. Взаимосвязь с возрастом и состоянием

репродуктивной функции пациенток

3.2.4.2. Взаимосвязь со стадией заболевания (FIGO)

3.2.4.3. Взаимосвязь с основными показателями распространенности рака яичников

3.2.4.4. Взаимосвязь с гистологическим строением и степенью дифференцировки рака яичников

3.2.4.5. Взаимосвязь концентраций исследуемых маркеров

в сыворотке крови с уровнем СА-125

3.2.5. Заключение

3.3. Содержание ИФР и ИФРСБ в асцитической жидкости

3.4. Выживаемость больных раком яичников в зависимости от содержания

ИФР и ИФРСБ в сыворотке крови и опухолях

3.4.1. Взаимосвязь общей выживаемости с уровнем ИФР и ИФРСБ

в сыворотке крови

3.4.2. Взаимосвязь общей выживаемости больных раком яичников

с содержанием ИФР и ИФРСБ в опухолях

3.4.3. Многофакторный анализ

Глава 4. Заключение

Выводы

Список основных сокращений

Список литературы

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Рак яичников - одна из наиболее инвазивных злокачественных опухолей, при этом у большинства больных заболевание диагностируется на достаточно поздних стадиях, когда опухоль уже распространена по брюшине. Трудности ранней диагностики и высокий метастатический и инвазивный потенциал рака яичников определяют необходимость углубленного изучения механизмов распространения опухоли, знание которых могло бы стать основой для создания новых препаратов, целенаправленно воздействующих на процессы метастазирования и инвазии.

Важнейшую роль в возникновении и прогрессии различных злокачественных опухолей играет сигнальная система инсулиноподобных факторов роста [10, 48, 95]. Она включает инсулиноподобные факторы роста 1 и 2 типа (ИФР-1 и ИФР-11) - митогенные пептиды, высокогомологичные друг другу и инсулину, синтезирующиеся в печени и некоторых других тканях под влиянием сомато-тропного гормона гипофиза и воздействующие на периферические ткани, распространяясь по организму с кровью (центральный или эндокринный механизм действия). ИФР-1 и ИФР-11 синтезируются также клетками различных опухолей и являются ауто/паракринными медиаторами, опосредующими рост, метастазирова-ние и антиапоптотические ответы злокачественных клеток. Система реализации эффектов ИФР помимо самих ИФР-лигандов включает рецепторы и шесть типов связывающих белков крови (ИФРСБ), которые образуют сложно регулируемую сеть взаимодействий как между собой, так и с другими биологическими регуляторами роста и выживаемости клеток. Клеточные эффекты ИФР опосредуются двумя типами специфических ИФР рецепторов, а также рецепторами инсулина. Циркулирующие в крови ИФР взаимодействуют с высокоаффинными ИФРСБ, модулирующими биологическую доступность и активность ИФР несколькими способами: они осуществляют перенос ИФР из периферической крови к тканям-мишеням, поддерживают резервный уровень ИФР в крови, потенцируют или ин-

гибируют эффекты ИФР, а также опосредуют ИФР-независимые биологические эффекты [19, 95].

Результаты экспериментальных и предварительных клинических исследований свидетельствуют о том, что в клетках эпителиального рака яичников присутствуют все компоненты, необходимые для реализации аутокринного механизма действия ИФР-1 и ИФР-11 [16, 26, 38, 119]. Показано, что белки семейства ИФР стимулируют не только пролиферативную, но и инвазивную и ангиогенную активность клеток рака яичников, а ИФРСБ, напротив, оказывают подавляющее действие на эти процессы [97, 105]. Продемонстрировано также неблагоприятное прогностическое значение высокой экспрессии ИФР-1 [32], ИФР-11 [80, 100], а также ИФРСБ-3 и 2 [74] при некоторых гистологических типах эпителиального рака яичников. Данные о роли сывороточных уровней ИФР и ИФРСБ в диагностике, мониторинге, а также оценке риска возникновения рака яичников немногочисленны, противоречивы и свидетельствуют о необходимости дальнейшего изучения этого вопроса [21, 94].

Еще одной из важной причиной для исследования роли ИФР-сигнальной системы при раке яичников является возможность использования специфических («таргетных») ингибиторов для подавления ее активности [33, 52]. Существует несколько подходов к решению этого вопроса: снижение уровня и/или биологической активности циркулирующих факторов роста, блокирование функции рецепторов и активация АМР-киназы, блокирующей нижележащие эффекты рецепторов ИФР. В экспериментальных исследованиях уже продемонстрирована возможность торможения роста рака яичников с помощью моноклональных антител к ИФР-рецепторам [85] и низкомолекулярных ингибиторов их активности [58, 69], а также активатора АМР-киназы метформина [93]. Проводятся также первые клинические испытания подобных препаратов при раке яичников [20, 109].

Все вышеизложенное определяет необходимость углубленного изучения состояния системы регуляции с участием инсулиноподобных факторов роста у больных различными новообразованиями яичников.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение исследования инсулиноподобных факторов роста и ИФР-связывающих белков у больных раком яичников»

Цель работы

Оценить клинические перспективы исследования содержания инсулинопо-добных факторов роста (ИФР) I и II и ИФР-связывающих белков 1, 2 и 3 типа в опухолях, сыворотке крови и асцитической жидкости больных различными новообразованиями яичников.

Задачи исследования:

1. Иммуноферментными методами определить содержание ИФР-1, ИФР-11 и ИФРСБ 1, 2 и 3 типа в опухолях, сыворотке крови и асцитической жидкости больных раком, пограничными и доброкачественными новообразованиями яичников.

2. Проанализировать соотношение концентрации изучаемых белков в сыворотке крови больных раком яичников с уровнем их экспрессии в опухолевой ткани и концентрацией в асцитической жидкости.

3. Сопоставить уровни исследованных белков в сыворотке крови больных различными новообразованиями яичников и здоровых доноров для оценки их диагностической чувствительности и специфичности.

4. Изучить взаимосвязь уровня изучаемых белков в опухолях и сыворотке крови с основными клинико-морфологическими особенностями рака яичников, стадией процесса, гистологической формой и степенью диф-ференцировки опухоли, возрастом и менструальным статусом больных.

5. Оценить роль показателей системы ИФР в прогнозе выживаемости больных раком яичников.

Научная новизна и практическая значимость исследования:

Впервые количественными иммуноферментными методами исследован спектр экспрессии различных компонентов системы ИФР в сыворотке крови, опухолях и асцитической жидкости больных раком, пограничными и доброкачественными новообразованиями яичников, прослежена взаимосвязь внутриопухо-левых и сывороточных концентраций этих белков. В результате проведенного исследования продемонстрированы существенные нарушения баланса ИФР/ИФРСБ

в опухолях и сыворотке крови больных раком яичников, свидетельствующие об увеличении биодоступности ИФР для опухолевых клеток, при отсутствии выраженных изменений концентрации самих факторов роста или даже ее снижении в сыворотке крови (ИФР-1).

Показано, что ИФРСБ-2 является потенциальным серологическим маркером рака яичников, концентрация которого зависит от стадии заболевания и других показателей распространенности процесса и коррелирует с уровнем классического сывороточного маркера рака яичников СА-125. Его чувствительность в диагностике рака яичников составляет 87%, специфичность - 76% (пороговый уровень -370 нг/мл), причем превышение этого порога выявлено у всех обследованных больных 1-11а стадии. Продемонстрированы также хорошие диагностические характеристики ИФРСБ-1 (чувствительность 72%, специфичность 70% при превышении порогового уровня 4,8 нг/мл) и ИФР-1 (чувствительность 70%, специфичность 68% при уровне маркера ниже 125 нг/мл).

На основании однофакторного анализа продемонстрировано неблагоприятное прогностическое значение для общей выживаемости больных раком яичников высоких уровней ИФРСБ-1 и ИФРСБ-2 и низкого уровня ИФР-1 в сыворотке крови, а также высокого содержания ИФР-11 и ИФРСБ-1 в ткани опухоли.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Нарушение баланса ИФР/ИФРСБ в сыворотке крови и опухолях больных раком яичников, свидетельствующие об увеличении биодоступности ИФР для опухолевых клеток.

2. ИФРСБ-2 как потенциальный серологический маркер рака яичников, обладающий высокой диагностической чувствительностью и специфичностью, и возможность использования комплекса маркеров (ИФРСБ-2, ИФРСБ-1 и ИФР-1) в дифференциальной диагностике рака яичников.

3. Прогностическое значение содержания компонентов системы ИФР/ИФРСБ в сыворотке крови и/или опухолях.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены на II и III Конференциях Общества специалистов онкологов по опухолям органов репродуктивной системы (Москва, 2012, 2013), 41-м съезде ISOBM (International Society of Oncology and Biomarkers) (Барселона, 2014), XVIII конгрессе «Национальные Дни лабораторной медицины России» (Москва, 2014); международном конгрессе 7th Santorini Conference "Biologie Prospective" (Санторини, 2014); XX Всероссийской научно-практической конференции «Достижения и перспективы развития лабораторной службы России» (Москва, 2015).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в т.ч. 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 1 33 страницах, состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала и методов исследования, результатов исследования, заключения, выводов и указателя литературы, включающего 14 отечественных и 114 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 57 таблицами и 20 рисунками.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. ОСНОВНЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭПИДЕМИОЛОГИИ, ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ РАКА ЯИЧНИКОВ

Рак яичников (РЯ) - одно из наиболее распространенных и неблагоприятно протекающих заболеваний женщин, лидирующее по числу смертельных случаев среди новообразований женских половых органов. Злокачественные опухоли яичников составляют 35% в структуре онкологической заболеваемости женщин, стабильно занимая третье место после рака тела и шейки матки [5].

Средняя 5-летняя выживаемость больных раком яичников составляет 40-50% [53, 63, 98]. В Европе 1, 3, 5-летняя выживаемость составляет 66%, 45% и 37% соответственно [29], при этом 5-летняя выживаемость заметно снижается с возрастом, составляя около 70% у молодых (<45 лет) и порядка 20% у пожилых (45-99 лет) пациенток [98].

Большую часть (90-95%) всех новообразований яичников составляют эпителиальные опухоли, которые включают в себя доброкачественные, пограничные и злокачественные. В структуре эпителиальных злокачественных опухолей яичников 60-72% приходится на долю серозных раков, на муцинозные и эндометрио-идные - примерно по 10%, светлоклеточные опухоли составляют 2-4%, переход-ноклеточные - 0,1-1,5%, недифференцированные раки - 0,5-1%. Неэпителиальные опухоли встречаются достаточно редко: опухоли стромы полового тяжа составляют примерно 8% от всех первичных опухолей яичников, а на долю герминоген-ных опухолей приходится 2-3% [6, 7].

Необычайная мозаичность микроскопической структуры новообразований яичников, многообразие их сочетаний, нечеткие границы между опухолями разной степени дифференцировки существенно усложняют диагностический процесс.

На начальных этапах заболевания рак яичников не имеет патогномоничных клинических симптомов. Боли возникают уже при значительных размерах опухолей, и даже при наличии диссеминации процесса по брюшной полости клиника заболевания имеет «стертый» характер, выражающийся в «дискомфорте» со сто-

роны желудочно-кишечного тракта, увеличении живота в объеме за счет асцита и новообразования, диспепсии, похудании, одышке при наличии метастатического плеврита. Почти у 70% больных РЯ к моменту установления диагноза имеется III или IV стадия заболевания, тогда как у пациенток с неэпителиальными опухолями яичников (стромальноклеточными, герминогенными) в 70% случаев определяется - I стадия заболевания. В отличие от эпителиальных опухолей яичников гермино-генные опухоли имеют солидное строение, поэтому болевые ощущения возникают на более ранних стадиях развития опухоли из-за натяжения подвешивающей связки яичника или её перекрута.

Большинство гранулезоклеточных опухолей продуцируют эстрогены, что обуславливает яркую клиническую картину: у женщин репродуктивного возраста отмечается нарушения менструального цикла: гиперполименорея, аменорея, аменорея с последующими ациклическими кровянистыми выделениями [7].

Опухоли, развивающиеся из стромы полового тяжа, также часто являются гормонопродуцирующими, и симптомы заболевания могут проявиться в виде гиперпродукции эстрогенов или андрогенов [14].

В диагностике опухолей яичников используют следующие методы обследования: бимануальное гинекологическое исследование, ультразвуковую томографию органов малого таза и брюшной полости (УЗИ), компьютерную томографию (КТ) и магнитно-резонансную томографию (МРТ) органов брюшной полости и малого таза, позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ), рентгенографию легких, определение уровня опухолевых маркеров, цитологическое исследование асцитической жидкости, а также лапароскопию. Для дифференциальной диагностики первичных опухолей яичников и метастатических опухолей желудочно-кишечного тракта, а также молочной железы применяют колоноскопию, гастроскопию и маммографию.

У больных с асцитом о характере заболевания можно судить по данным цитологического исследования пунктата асцитической жидкости. Рентгенография грудной клетки является обязательным компонентом обследования при подозрении на опухоль яичников, так как позволяет диагностировать возможное метаста-зирование в легкие и наличие плеврита.

Одним из наиболее интересных и перспективных направлений в диагностике и мониторинге злокачественных опухолей является определение опухолевых маркеров. Несмотря на кажущееся обилие опухолевых маркеров, практически единственным надежным тестом при раке яичников, причем в основном при его серозной форме, является определение СА-125. Повышение этого маркера отмечено у 85% первичных больных [8, 113].

Данный опухолевый маркер представляет собой гликопротеиновый антиген, вырабатываемый клетками серозных злокачественных опухолей яичников и определяемый с помощью моноклональных антител. Впервые он был описан в 1981 г. Bast и соавт. [23]. СА-125 не является строго специфичным только для рака яичника, он может быть повышен при других локализациях опухолей сероз-но-папиллярного строения, а также при циррозе печени, остром панкреатите, эн-дометриозе, миоме матки, беременности. Только у 50-60% больных с I стадией рака яичников выявляется повышение уровня СА-125 [90]. Чем выше стадия заболевания, тем выше средние показатели СА-125. Определение уровня СА-125 является стандартом в обследовании женщин при обнаружении опухолевых масс в малом тазу.

Около 20% злокачественных эпителиальных опухолей яичников не экспрес-сируют или незначительно экспрессируют СА-125, поэтому использование комбинации СА-125 с другими опухолевыми маркерами повышают специфичность и чувствительность теста [22, 89, 103].

Повышение уровня СА-125 может возникать задолго до манифестации заболевания, что делает данную методику многообещающей в скрининге рака яичников. Однако возможность получения ложноположительных результатов среди здорового контингента обследуемых не позволяет использовать СА-125, как единственный опухолевый маркер для скрининговых программ с целью раннего выявления рака яичников. Намного большее значение приобретает определение уровня СА-125 в динамике лечения рака яичников и в дальнейшем мониторинге за больными для выявления рецидивов заболевания.

В последние годы по результатам многочисленных исследований в практику обследования больных эпителиальным раком яичников внедрен еще один маркер - HE4 (Human epididymis protein 4 - человеческий эпидидимальный секреторный белок 4) [79, 121]. Первоначально он был идентифицирован в эпителии ди-стального эпидидимиса (придаток яичка) как предполагаемый ингибитор протеаз, вовлеченный в созревание спермы [88]. С тех пор экспрессия HE4 была описана в различных тканях, включая эпителий репродуктивных тканей и дыхательного тракта. Затем было обнаружено, что экспрессия гена HE4 очень часто выявляется в профилях экспрессии эпителиальных карцином яичника, а в крови больных раком яичников достаточно часто обнаруживали высокий уровень секретированно-го белка HE4 [114].

Предполагается, что новый маркер HE4 обладает более высокой специфичностью, чем CA-125 в группе доброкачественных (негинекологических и гинекологических) заболеваний, а также в дифференциации рака яичников от других злокачественных опухолей неовариального происхождения [13, 107].

По данным доказательных исследований, чувствительность HE4 в качестве единственного маркера составляет 72,9%, специфичность - 95%. Комплексное исследование HE4 и CA-125 позволяет снизить количество ложноположительных результатов лабораторного обследования, сравнительно с использованием только CA125 [121]. HE4 является лучшим, чем СА-125 маркером на I стадии болезни. Основной причиной ложноположительных результатов HE4 при доброкачественных видах патологии является почечная недостаточность, поэтому результаты HE4 при уровне креатинина выше 115 мкмоль/л следует интерпретировать с осторожностью. Из злокачественных видов патологии, повышение концентрации HE4 преимущественно обнаруживают при раке яичников, раке эндометрия и немелко-клеточном раке легких.

В связи с возможным повышением при доброкачественных заболеваниях, а также с тем, что некоторые, более редкие, типы рака яичников (например, муци-нозный или герминативноклеточный) редко экспрессируют HE4, этот маркер нельзя использовать как единственное свидетельство наличия или отсутствия зло-

качественной патологии; он не рекомендован для общего скрининга. Результат исследования HE4 следует интерпретировать в комплексе с другими тестами и процедурами, он не заменяет утвержденных видов клинического обследования.

При наличии образований в малом тазу для повышения информативности исследования HE4 и CA-125 предлагается использовать математический алгоритм оценки риска рака яичников - ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm), который учитывает концентрации обоих маркеров, а также менструальный статус пациентки и позволяет рассчитать вероятность эпителиального рака яичников, разделяя женщин на группы с высоким и низким риском рака яичников [13, 79, 107].

Прогноз рака яичников определяется такими факторами, как стадия заболевания, гистологический тип и степень дифференцировки опухоли, а также объем остаточной опухоли после циторедуктивной операции [7]. Большое внимание в последние годы уделяется исследованию биологических маркеров рака яичников, характеризующих фундаментальные свойства этой высокоинвазивной опухоли, к числу которых можно отнести опухоль-ассоциированные протеазы [1, 3], различные факторы роста и их рецепторы [18, 73, 112], регуляторы апоптоза [39, 66, 127]. Эти функционально значимые белки не только рассматриваются в качестве возможных дополнительных прогностических, предсказательных или диагностических тестов, но и рассматриваются как потенциальные мишени специфических молекулярно-направленных препаратов [1, 2, 4, 20, 41, 62, 120].

1.2. КОМПОНЕНТЫ СИСТЕМЫ ИНСУЛИНОПОДОБНЫХ

ФАКТОРОВ РОСТА КАК ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА И МИШЕНИ МОЛЕКУЛЯРНО-НАПРАВЛЕННОЙ ТЕРАПИИ РАКА ЯИЧНИКОВ

Общие представления о системе ИФР и ее компонентах. Система инсули-ноподобных факторов роста играет важнейшую роль в возникновении и прогрессии различных злокачественных опухолей [95, 119].

В норме ИФР-сигнальная система занимает одно из ключевых мест в регуляции эмбрионального роста и специфической дифференцировки большинства тканей взрослого организма (табл. 1.1).

Таблица 1.1- Основные свойства и функции ИФР и ИФР-связывающих

белков крови в нормальных физиологических условиях

Белок Происхождение Регуляторы экспрессии Функция

ИФР-1 Печень, кости и некоторые другие ткани Гормоны, факторы роста, цитокины, питание, курение, физ. нагрузка Регулирует эмбриональный рост и специфическую диффе-ренцировку взрослых тканей. Участвует в регуляции пролиферации, трансформации и апоптоза.

ИФР-11 Печень, почки, кости и некоторые другие ткани Опухоль- супресорные белки, гипоксические факторы и др. Функционирует в основном в процессе эмбрионального роста.

ИФРСБ-1 Печень, децидуальная оболочка Инсулин, стероиды Препятствует взаимодействию с клеточными рецепторами

ИФРСБ-2 ЦНС Инсулин, метаболические процессы Препятствует взаимодействию с клеточными рецепторами.

ИФРСБ-3 Разные ткани Гормон роста, ПТГ, цитокины, р53, стероиды Основное депо ИФР-1 и ИФР-11 в сыворотке крови.

ИФРСБ-4 Кости, ЦНС, предстательная железа Витамин Э, ПТГ Препятствует взаимодействию с клеточными рецепторами.

ИФРСБ-5 Почки, кости, молочная железа Гормон роста, пролактин, витамин Э Ингибирует эффекты ИФР.

ИФРСБ-6 Яичники, предстательная железа Гормон роста, ФСГ Препятствует взаимодействию с клеточными рецепторами. Регулирует активность ИФР-ТТ.

Клеточные эффекты ИФР опосредуются двумя типами специфических ИФР рецепторов, а также рецепторами инсулина (рис. 1.1). Медиатором первичного ответа всех ИФР считают рецептор ИФР 1 типа (ИФР-ТР), который экспрессиру-

ется на всех типах клеток, кроме гепатоцитов и Т-лимфоцитов, и является важным элементом обеспечения нормального развития организма. Показано, что ИФР-1Р вовлечен в механизмы злокачественного роста [48]. Он действует различными способами, контролируя специфические функции клеток (митоз, поглощение субстрата, метаболическую активность, апоптоз).

Рисунок 1.1 - Основные компоненты системы инсулиноподобных

факторов роста и их взаимодействие: IGF - инсулиноподобные факторы роста (ИФР); IGFBP - белки, связывающие ин-сулиноподобные факторы роста (ИФРСБ); IR - рецептор инсулина; IGF-IR - рецептор ИФР 1 типа; IGF-IIR - рецептор ИФР 2 типа; Hybrid - гибридный рецептор; IGFBP-R - рецептор, связывающий ИФРСБ.

ИФР-IP принадлежит к большому семейству рецепторных тирозинкиназ (R-TK), но отличается от других R-TK тем, что они существует на поверхности клетки, как ковалентная димерная структура и нуждается в перестройке доменов при активации, в то время как другие R-TK димеризуются или олигомеризуются при связывании с лигандом для запуска активации рецептора. Лиганды ИФР-!Р

(ИФР-1, ИФР-11, инсулин) способны связываться с ним конкурентно с разным сродством.

Также как и ИФР-1, ИФР-11 имеет собственный рецептор ИФР-11Р, который представляет собой катион-независимый маннозо-6-фосфатный рецептор (М6Р/ЮЕ-1Ж), однако его роль в реализации эффектов ИФР пока неясна [48]. Рецептор ИФР-11Р не проявляет тирозинкиназной активности. Инсулин не может связываться с ИФР-11Р, а ИФР-1 может, но с меньшим сродством, чем ИФР-11. ИФР-11Р участвует в интернализации и деградации ИФР-11, снижая таким образом его потенциальный митогенный эффект. ИФР-11Р может также действовать как ИФРСБ для ИФР-11, так как расщепленная форма ИФР-11Р обнаружена в кровотоке.

Важнейшей особенностью ИФР, отличающей их от других факторов роста, является то, что их действие находится под контролем связывающих белков сыворотки крови, секретируемых различными тканями организма и связывающих ИФР с таким же или даже большим сродством, чем клеточные рецепторы. В настоящее время известно шесть ИФРСБ, а также семейство гомологичных связывающих белков, которые обладают значительно меньшим сродством к ИФР-лигандам. ИФРСБ модулируют биологическую доступность и активность ИФР несколькими способами: осуществляют перенос ИФР из периферической крови к тканям-мишеням, поддерживают резервный уровень ИФР в крови, усиливают или ингибируют эффекты ИФР, а также опосредуют некоторые ИФР-независимые биологические эффекты. Они также обеспечивают сохранение резервного уровня ИФР во внеклеточном матриксе некоторых тканей.

Несмотря на то, что все ИФРСБ принадлежат к одному генному семейству и имеют структурную гомологию, в особенности, в С- и К-концевых доменах, они имеют определенные различия по своим функциональным особенностям.

Так, ИФРСБ-1, 2, 4 и 6 ингибируют эффекты ИФР, предотвращая их связывание с рецепторами клеточной поверхности. В то же время, в циркуляторном русле ИФР-1 и II находятся в основном в комплексе с ИФРСБ-3, который присутствует в сыворотке крови в наибольшей из всех ИФРСБ концентрации и обладает наибольшим сродством к ИФР-1 и ИФР-11. Более того, ИФРСБ-3 подавляет не

только митогенное действие ИФР, но и их антиапоптотические эффекты [34]. Он был обнаружен в ядрах некоторых клеток, что свидетельствует о его непосредственном участии в регуляции транскрипции, однако до сих пор неясно, каким образом внеклеточный ИФРСБ-3 попадает внутрь клетки.

Внутриклеточная локализация продемонстрирована также и для ИФРСБ-5, причем этот белок обнаружен как в ядре, так и в цитоплазме клеток рака молочной железы [87]. Дальнейшие исследования показали, что биологическая активность ИФРСБ-5 зависит от его локализации: цитоплазматический белок активирует пролиферацию и подвижность клеток, а ядерный - нет [15].

Независимой от лигандов активностью обладает также ИФРСБ-2, но она опосредуется взаимодействием с интегринами клеточной поверхности [116]. Еще один механизм независимой активности в клетках обнаружен для ИФРСБ-4 - этот белок физически взаимодействует с рецептором Wnt, компонентом одного из важных сигнальных путей, и ингибирует его активацию [128]. Особое место занимает ИФРСБ-6, т.к. он взаимодействует преимущественно с ИФР-11 и регулирует его активность [19].

В различных физиологических условиях ИФРСБ могут как стимулировать, так и подавлять эффекты ИФР, либо продлевая время полужизни факторов роста, либо конкурируя с рецепторами за их связывание. Активность самих ИФРСБ и опосредованно клеточные эффекты ИФР регулируется специфическими проте-азами, в частности, сериновыми протеазами и матриксными металлопротеазами, которые увеличивают биодоступность ИФР, гидролизуя ИФРСБ до небольших фрагментов, обладающих меньшим сродством к ИФР.

Как уже отмечалось, все компоненты ИФР-сигнальной системы играют критическую роль в развитии и прогрессии различных злокачественных опухолей. В ряде исследований продемонстрировано, что высокие концентрации ИФР-1 и ИФРСБ-3 в плазме крови связаны с повышенным риском развития рака молочной железы, предстательной железы, легкого, поджелудочной железы [42, 50, 94, 101]. Показано также, что уровни экспрессии ИФР-рецепторов в опухоли влияют

на клиническое течение рака молочной железы, а ингибирование их активности подавляет образование метастазов опухолевыми клетками [35, 48].

Экспрессия, механизмы передачи сигнала и роль различных компонентов ИФР/ИФРСБ/ИФР-рецепторной системы в функционировании овариалъных фолликулов в норме достаточно хорошо изучены у людей и некоторых видов млекопитающих. Исследования in vitro и генетические подходы с использованием выключения генов, кодирующих определенные белки семейства ИФР, продемонстрировали, что эти факторы роста являются ключевыми интраовариальными регуляторами таких важнейших этапов развития фолликулов, как рост, селекция, атрезия, клеточная дифференцировка, стероидогенез, созревание ооцита и экспансию клеток его оболочки [37, 54, 55, 71]. Некоторые из этих эффектов осуществляются ИФР независимо или синергически с гонадотропинами, хотя для реализации большинства из них участие гонадотропинов необходимо [75, 125]. Фактически ИФР считаются партнерами гонадотропинов в реализации их эффектов. Более того, показано, что препараты и химические вещества, нарушающие эндокринную функцию яичников, оказывают негативное влияние на активность и передачу сигнала ИФР в клетках фолликулов, влияя на их развитие, стероидогенез и качество ооцита. Циклическое формирование здоровых ооцитов и адекватный стероидоге-нез в гранулезных и тека-клетках яичников зависят от комплекса факторов, в том числе, и от четкости функционирования интраовариальной ИФР-сигнальной системы. Разрушение хотя бы одного из компонентов этой системы может привести к неправильному развитию фолликула и нарушению его функции. Так, на органных культурах продемонстрировано, что ИФР-I и инсулин, действуя через PI-3K/Akt сигнальную систему, способствуют гиперпластическим изменениям ткани яичников и снижают уровень анти-мюллеровского гормона, но эти изменения могут быть устранены с помощью ингибиторов PI-3K [72]. В то же время показано, что индуцированное тамоксифеном повышение внутритканевого уровня ИФР-I происходит параллельно с повышением уровня анти-мюллеровского гормона и оказывает радиопротекторное действие, способствуя сохранению и восстановлению фертильности при облучении яичников [84].

Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что в клетках эпителиального рака яичников присутствуют все компоненты, необходимые для реализации аутокринного механизма действия ИФР-1 и ИФР-11 [16, 26, 38, 119]. Показано, что белки семейства ИФР стимулируют не только пролифера-тивную, но и инвазивную и ангиогенную активность клеток рака яичников, а ИФРСБ, напротив, оказывают подавляющее действие на эти процессы [97, 105]. Экспрессия компонентов системы ИФР влияет также на чувствительность и/или резистентность культивируемых клеток рака яичников к таксолу и другим химио-препаратам [35, 44, 61, 65].

В таблице 1.2 суммированы данные различных исследовательских групп, изучавших изменение экспрессии отдельных компонентов системы ИФР в опухолях больных раком яичников.

Таблица 1.2- Изменения экспрессии компонентов системы ИФР в ткани рака яичников

Компонент системы ИФР Обследованные пациенты Изменение Ссылка

мРНК и белок ИФР-1 215 больных эпителиальным раком яичников увеличение [32]

мРНК ИФР-1, ИФР-Р1 и нескольких нижележащих эффекторов 64 больных эпителиальным раком яичников увеличение [108]

мРНК ИФР-11 109 больных эпителиальным раком яичников увеличение [100]

мРНК ИФР-11 215 больных эпителиальным раком яичников увеличение [81]

Белок ИФРСБ-3 128 больных светлоклеточной карциномой увеличение [74]

мРНК ИФРСБ-2 113 больных эпителиальным раком яичников увеличение [77]

Белок ИФРСБ-3 147 больных эпителиальным раком яичников снижение [70]

Белок ИФРСБ-3 35 больных эндометриоидным раком снижение [110]

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Исаева Эмилия Расим кызы, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Герштейн, Е.С. Матриксные металлопротеиназы и их тканевые ингибиторы в клиническом течении и прогнозе рака яичников / Е.С. Герштейн, Д.Н. Кушлинский, Л.В. Адамян et а1. // Молекулярная медицина. - 2013. - № 6. -С.27-32.

2. Герштейн, Е.С.Клиническое значение исследования компонентов УЕСБ-сигнального пути и матриксных металлопротеиназ у больных новообразованиями яичников /Д.Н. Кушлинский, Н.В. Левкина et а1. // Клиническая лабораторная диагностика. - 2012. - № 9. - С.62-63.

3. Герштейн, Е.С. Клинические перспективы исследования ассоциированных с опухолью протеаз и их тканевых ингибиторов у онкологических больных /,Н.Е. Кушлинский // Вестник Российской академии медицинских наук. -2013. - № 5. - С.16-27.

4. Герштейн, Е.С. Матриксные металлопротеиназы 2, 7, 9 и тканевой ингибитор матриксных металлопротеиназ 1 типа в опухолях и сыворотке крови больных новообразованиями яичников / Н.В. Левкина, М.А. Дигаева et а1. // Бюлл. эксп. биол. мед. - 2010. - Т. 149, № 5. - С.562-565.

5. Давыдов, М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ (состояние онкологической помощи, заболеваемость и смертность) / Е.М. Аксель // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. - 2009. -Т. 20, № 3 (прил. 1) - С.52-122.

6. Жорданиа, К.И. Злокачественные эпителиальные опухоли яичников // Современная онкология. - 2000. - Т. 2, № 2. - С.51-55.

7. Жорданиа, К.И. Опухоли яичников / Н.Е. Кушлинский, В.П. Козаченко и др. // В книге: Клиническая онко-гинекология. Руководство для врачей. Под ред. проф. В.П.Козаченко. - Глава 11. - М.: Медицина, 2005. - С.220-269.

8. Кадагидзе, З.Г. Роль опухолеассоциированных антигенов в диагностике он-когинекологических заболеваний / В.М. Шелепова // В кн.: Клиническая он-

когинекология. Руководство для врачей. Под ред. проф. В.П.Козаченко. -Глава 4. - М.: Медицина, 2005. - С. 49-61.

9. Короленкова, Л.И. Инсулиноподобные факторы роста сыворотки крови больных цервикальной интраэпителиальной гиперплазией и инвазивным раком шейки матки как перспективные маркеры прогрессии заболевания / Д.Н. Кушлинский, Е.С. Герштейн и др. // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2012. - № 10. - С. 21-35.

10. Герштейн, Е.С. Инсулиноподобные факторы роста, их рецепторы и связывающие белки как патогенетические факторы и потенциальные мишени терапии в онкологии /М.А. Дигаева и др. // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2009. - № 6. - С. 3-8.

11. Кушлинский, Н.Е. Инсулиноподобные факторы роста (IGF), связывающие IGF белки (IGFBP) и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) в сыворотке крови больных колоректальным раком / Е.С. Герштейн, А.А. Николаев и др. // Бюлл. эксп.биол. мед. - 2013. - Т. 156, № 11. - С. 632-636.

12. Масляев, А.В. Инсулиноподобные факторы роста в сыворотке крови больных раком молочной железы / О.И. Костылева, Е.С. Герштейн и др. // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2012. - № 10. -С.16-20.

13.. Сергеева, Н.С Серологические опухолеассоциированные маркеры СА125 и НЕ4 у больных раком яичников / Н.В. Маршутина, И.И. Алентов и др. // Вопросы онкологии. - 2013. - Т. 59, № 2. - С.12-21.

14. Урманчеева, А.Ф. Вопросы эпидемиологии и диагностики рака яичников / И.Е. Мешкова // Практическая онкология. - 2000. - № 4. - С.7-8.

15. Akkiprik, M. The subcellular localization of IGFBP5 affects its cell growth and migration functions in breast cancer / L. Hu, A. Sahin et al. // BMC Cancer. -2009. - Vol. 9. - P. 103.

16. An, Y. Local expression of insulin-like growth factor-I, insulin-like growth factor-I receptor, and estrogen receptor alpha in ovarian cancer / L. Cai, Y. Wang et al. // Onkologie. - 2009. - Vol. 32, N 11. - P.638-644.

17. Arcidiacono, B. Insulin resistance and cancer risk: an overview of the pathogenetic mechanisms /S. Iiritano, A. Nocera et al. // Exp Diabetes Res. - 2012. - Vol.2012.

- P.789174.

18. Artini, P.G. Vascular endothelial growth factor and its soluble receptor in benign and malignant ovarian tumors / M. Ruggiero, P. Monteleone et al. // Biomed Pharmacother. - 2008. - Vol. 62, N 6. - P.373-377.

19. Bach, L.A. Insulin-like growth factor-binding protein-6 and cancer / P. Fu, Z.Yang, // Clin Sci (Lond). - 2012. - Vol. 124, N 4. - P.215-229.

20. Banerjee, S. New strategies in the treatment of ovarian cancer: current clinical perspectives and future potential / S. S.B. Kaye // Clin Cancer Res. - 2013. - Vol. 19, N 5. - P.961-968.

21. Baron, Hay S. Elevated serum insulin-like growth factor binding protein-2 as a prognostic marker in patients with ovarian cancer / F. Boyle, A. Ferrier, C. Scott // Clin Cancer Res. - 2004. - Vol. 10, N 5. - P.1796-1806.

22. Bast, R.C. Jr. New tumor markers: CA125 and beyond / D. Badgwell, Z. Lu et al. // Int J Gynecol Cancer. - 2005. - Vol. 15. - Suppl 3. - P.274-281.

23. Bast, R.C. Jr Cell growth regulation in epithelial ovarian cancer / C.M. Boyer, I. Jacobs et al. // Cancer. - 1993. - Vol. 71, N 4 Suppl. - P.1597-1601.

24. Beauchamp, M.C. BMS-536924 sensitizes human epithelial ovarian cancer cells to the PARP inhibitor, 3-aminobenzamide / A. Knafo, A. Yasmeen et al. // Gynecol Oncol. - 2009. - Vol. 115, N 2. - P.193-198.

25. Beauchamp, M.C. Targeting insulin and insulin-like growth factor pathways in epithelial ovarian cancer / A. Yasmeen, A. Knafo, W.H. Gotlieb // J Oncol. - 2010. -Vol. 2010. - P.257058.

26. Beck, E.P. Identification of insulin and insulin-like growth factor I (IGF I) receptors in ovarian cancer tissue / P. Russo, B. Gliozzo et al. // Gynecol Oncol. - 1994.

- Vol. 53, N 2. - P.196-201.

27. Beeghly, A.C. IGF-II promoter methylation and ovarian cancer prognosis / D. Katsaros, A.L. Wiley et al. // J Cancer Res Clin Oncol. - 2007. - Vol. 133, N10.

- P.713-723.

28. Beltran, P.J. Ganitumab (AMG 479) Inhibits IGF-II-Dependent Ovarian Cancer Growth and Potentiates Platinum-Based Chemotherapy / F.J. Calzone, P. Mitchell et al. // Clin Cancer Res. - 2014. - Vol. 20, N11. - P.2947-2958.

29. Berrino, F. The EUROCARE study of survival of cancer patients in Europe: aims, current status, strengths and weaknesses / F. Berrino G. Gatta, M. Sant, R. Capocaccia // Eur J Cancer. - 2001. - Vol. 37, N 6. - P.673-677.

30. Bese, T. The importance of serum insulin-like growth factor-I level determination in the follow-up of patients with epithelial ovarian cancer / S.K. Nomir // Eur J Gynaecol Oncol. - 2001. - Vol. 22, N 5. - P.372-376.

31. Bowke, S.L. Increased cancer-related mortality for patients with type 2 diabetes who use sulfonylureas or insulin: Response to Farooki and Schneider / S.R. Majumdar, P. Veugelers, J.A. Johnson // Diabetes Care. - 2006. - Vol. 29, N 8. - P.1990-1991.

32. Brokaw, J. IGF-I in epithelial ovarian cancer and its role in disease progression / D. Katsaros, A. Wiley et al. // Growth Factors. - 2007. - Vol. 25, N 5. -P.346-354.

33. Bruchim, I. Targeting IGF-1 signaling pathways in gynecologic malignancies / H. Werner // Expert Opin Ther Targets. - 2013. - Vol. 17, N 3. - P.307-320.

34. Butt, A.J. IGF-binding protein-3-induced growth inhibition and apoptosis do not require cell surface binding and nuclear translocation in human breast cancer cells /,K.A. Fraley, S.M. Firth, R.C. Baxter // Endocrinology. - 2002. -Vol. 143, N 7. -P.2693-2699.

35. Casa, A.J. The type I insulin-like growth factor receptor pathway: a key player in cancer therapeutic resistance / R.K. Dearth, B.C. Litzenburger et al. // Front Biosci. - 2008. - Vol. 13. - P.3273-3287.

36. Cheung, L.W. P-cadherin cooperates with insulin-like growth factor-1 receptor to promote metastatic signaling of gonadotropin-releasing hormone in ovarian cancer via p120 catenin / A.S. Mak, A.N. Cheung et al. // Oncogene. - 2011. - Vol. 30, N 26. - P.2964-2974.

37. Conover, C.A. Pregnancy-associated plasma protein-a is the insulin-like growth factor binding protein-4 protease secreted by human ovarian granulosa cells and is a marker of dominant follicle selection and the corpus luteum / G.F. Faessen, K. E. Ilg et al. // Endocrinology. - 2001. - Vol. 142, N 5. - P.2155.

38. Conover, C.A. Biological characterization of human epithelial ovarian carcinoma cells in primary culture: the insulin-like growth factor system / L.C. Hartmann, S. Bradley et al. // Exp Cell Res. - 1998. -Vol. 238, N 2. - P.439-449.

39. Crasta, J.A. Ovarian serous carcinoma: relationship of p53 and bcl-2 with tumor angiogenesis and VEGF expression / S. Mishra, E. Vallikad // Int J Gynecol Pathol. - 2011. - Vol. 30, N 6. - P.521-526.

40. Dal, L. MasoAssociation between components of the insulin-like growth factor system and epithelial ovarian cancer risk / L.S. Augustin, S. Franceschi et al. // Oncology. - 2004. - Vol. 67, N 3-4. - P.225-230.

41. Dinh, P. New therapies for ovarian cancer: cytotoxics and molecularly targeted agents /P. Harnett, M.J. Piccart-Gebhart, A. Awada // Crit Rev Oncol Hematol. -2008. -Vol. 67, N 2. - P.103-112.

42. Douglas, J.B. Serum IGF-I, IGF-II, IGFBP-3, and IGF-I/IGFBP-3 molar ratio and risk of pancreatic cancer in the prostate, lung, colorectal, and ovarian cancer screening trial / D.T. Silverman, M.N. Pollak et al. // Cancer Epidemiol Bi-omarkers Prev. - 2010. - Vol. 19, N 9 - P.2298-2306.

43. Druckmann, R IGF-1 in gynaecology and obstetrics: update 2002 / U.D. Rohr // Maturitas. - 2002. - Vol. 41. - Suppl 1. - P.S65-83.

44. Eckstein, N. Hyperactivation of the insulin-like growth factor receptor I signaling pathway is an essential event for cisplatin resistance of ovarian cancer cells / K. Servan, B. Hildebrandt et al. // Cancer Res. - 2009. - Vol. 69, N 7. -P.2996-3003.

45. Eliassen, A.H. Endogenous hormone levels and risk of breast, endometrial and ovarian cancers: prospective studies / S.E. Hankinson // Adv Exp Med Biol. -2008. - Vol. 630. - P.148-165.

46. Evans, J.M. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients / L.A. Donnelly, A.M. Emslie-Smith et al. // BMJ. - 2005. - Vol. 330, N 7503. -P.1304-1305.

47. Flyvbjerg, A. Elevated serum insulin-like growth factor-binding protein 2 (IGFBP-2) and decreased IGFBP-3 in epithelial ovarian cancer: correlation with cancer antigen 125 and tumor-associated trypsin inhibitor / O. Mogensen, B. Mogensen, O.S. Nielsen // J Clin Endocrinol Metab. - 1997. - Vol. 82, N 7. -P.2308-2313.

48. Frasca, F. The role of insulin receptors and IGF-I receptors in cancer and other diseases / G. Pandini, L. Sciacca et al. // Arch Physiol Biochem.- 2008. - Vol. 114, N 1. - P.23-37.

49. Fruman, D.A. Cancer therapy: staying current with AMPK / A.L. Edinger // Biochem J. - 2008. - Vol. 412, N 2. - P.e3-5.

50. Gao, Y. Serum IGF1, IGF2 and IGFBP3 and risk of advanced colorectal adenoma / H. Katki, B. Graubard et al. // Int J Cancer. - 2011. - Vol. 131, N 2. - P.E105-113.

51. Gershtein, E. Clinical prospects of IGF-signaling system components study in ovarian cancer patients / N. Kushlinskii // Drug Metabol Personal Ther. - 2015. -Vol. 30, N 2. - P.75-85.

52. Gest, C. Ovarian cancer: Stat3, RhoA and IGF-IR as therapeutic targets / P. Mirshahi, H. Li et al. // Cancer Lett. - 2011. - Vol. 317, N 2. - P.207-217.

53. Ghafoor, A. Ghafoor, Cancer statistics for African Americans / A. Jemal, V. Cok-

kinides et al. // CA Cancer J Clin. - 2002. - Vol. 52, N 6 - P.326-341.

54. Giudice, L.C. Growth factor action on ovarian function in polycystic ovary syndrome / // Endocrinol Metab Clin North Am. - 1999. - Vol. 28, N 2. - P.325-339, vi.

55. Giudice, L.C. Circulating and ovarian IGF binding proteins: potential roles in nor-mo-ovulatory cycles and in polycystic ovarian syndrome / H.J. van Dessel, N.A. Cataldo et al. // Prog Growth Factor Res. - 1995. - Vol. 6, N 2-4. -P.397-408.

56. Gotlieb, W.H. Insulin-like growth factor receptor I targeting in epithelial ovarian cancer /I. Bruchim, J. Gu et al. // Gynecol Oncol. - 2006. - Vol. 100, N 2. -P.389-396.

57. Gotlieb, W.H. In vitro metformin anti-neoplastic activity in epithelial ovarian cancer / J. Saumet, M.C. Beauchamp et al. // Gynecol Oncol. - 2008. - Vol. 110, N 2.

- P.246-250.

58. Haluska, P. HER receptor signaling confers resistance to the insulin-like growth factor-I receptor inhibitor, BMS-536924 / J.M. Carboni, C. TenEyck et al. // Mol Cancer Ther. - 2008. - Vol. 7, N 9. - P.2589-2598.

59. Hewish, M. Insulin-like growth factor 1 receptor targeted therapeutics: novel compounds and novel treatment strategies for cancer medicine / I. Chau, D. Cunningham // Recent Pat Anticancer Drug Discov. - 2009. - Vol. 4, N 1. - P.54-72.

60. Hongo, A. Antitumor effects of a soluble insulin-like growth factor I receptor in human ovarian cancer cells: advantage of recombinant protein administration in vivo / H. Kuramoto, Y. Nakamura et al. // Cancer Res. - 2003. - Vol. 63, N 22. -P.7834-7839.

61. Huang, G.S. Insulin-like growth factor 2 expression modulates Taxol resistance and is a candidate biomarker for reduced disease-free survival in ovarian cancer / J. Brouwer-Visser, M.J. Ramirez et al. // Clin Cancer Res. - 2010. - Vol. 16, N 11.

- P.2999-3010.

62. Itamochi, H. Targeted therapies in epithelial ovarian cancer: Molecular mechanisms of action / // World J Biol Chem. - 2010. - Vol. 1, N 7. - P.209-220.

63. Jemal, A. Cancer statistics, 2003 / T. Murray, A. Samuels et al. // CA Cancer J Clin. - 2003. - Vol. 53, N 1. - P.5-26.

64. Ji, Q.S. A novel, potent, and selective insulin-like growth factor-I receptor kinase inhibitor blocks insulin-like growth factor-I receptor signaling in vitro and inhibits insulin-like growth factor-I receptor dependent tumor growth in vivo / M.J. Mulvihill, M. Rosenfeld-Franklin et al. // Mol Cancer Ther. - 2007. - Vol. 6, N 8. - P.2158-2167.

65. Jia, Y. IGF-1R and ErbB3/HER3 contribute to enhanced proliferation and carcinogenesis in trastuzumab-resistant ovarian cancer model / Y. Zhang, C. Qiao et al. // Biochem Biophys Res Commun. - 2013. - Vol. 436, N 4. - P.740-745.

66. Jussila, T. Cell proliferation markers and growth factors in ovarian cancer / F. Stenback // Ann Med. - 1995. - Vol. 27, N 1. - P.87-94.

67. Kanety, H. Increased insulin-like growth factor binding protein-2 (IGFBP-2) gene expression and protein production lead to high IGFBP-2 content in malignant ovarian cyst fluid / M. Kattan, I. Goldberg et al. // Br J Cancer. - 1996. - Vol. 73, N 9.

- P.1069-1073.

68. Karasik, A. Insulin-like growth factor-I (IGF-I) and IGF-binding protein-2 are increased in cyst fluids of epithelial ovarian cancer / J. Menczer, C. Pariente, H. Kanety, // J Clin Endocrinol Metab. - 1994. - Vol. 78, N 2. - P.271-276.

69. Karp, D.D. Safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of the insulin-like growth factor type 1 receptor inhibitor figitumumab (CP-751,871) in combination with paclitaxel and carboplatin / M.N. Pollak, R.B. Cohen et al. // J Thorac Oncol.

- 2009. - Vol. 4, N 11. - P.1397-1403.

70. Katsaros, D. IGFBP-3 in epithelial ovarian carcinoma and its association with clinico-pathological features and patient survival / H. Yu, M.A. Levesque et al. // Eur J Cancer. - 2001. -Vol. 37, N 4. - P.478-485.

71. Khan, S.A. Steroidogenesis-inducing protein, isolated from human ovarian follicular fluid, is a potent mitogen for cell lines derived from ovarian surface epithelial carcinomas / E. Matysiak-Zablocki, R. Ball et al. // Gynecol Oncol. - 1997. -Vol. 66, N 3. - P.501-508.

72. King, S.M. Insulin and insulin-like growth factor signaling increases proliferation and hyperplasia of the ovarian surface epithelium and decreases follicular integrity through upregulation of the PI3-kinase pathway / D.A. Modi, S.L. Eddie, J.E. Burdette // J Ovarian Res. - 2013. - Vol. 6, N 1. - P.12.

73. Klasa, D. Clinical significance of VEGFR-2 and VEGFR-3 expression in ovarian cancer patients / Mazurkiewicz, M. Jarzab, T. Milczek et al. // Pol J Pathol. - 2011.

- Vol. 62, N 1. - P.31-40.

74. Kobel, M. IGF2BP3 (IMP3) expression is a marker of unfavorable prognosis in ovarian carcinoma of clear cell subtype / H. Xu, P.A. Bourne et al. // Mod Pathol. -2009. - Vol. 22, N 3. - P.469-475.

75. Kwintkiewicz, J. The interplay of insulin-like growth factors, gonadotropins, and endocrine disruptors in ovarian follicular development and function / L.C. Giudice // Semin Reprod Med. - 2009. - Vol. 27, N 1. - P.43-51.

76. Lancaster, J.M. Identification of genes associated with ovarian cancer metastasis using microarray expression analysis / H.K. Dressman, J.P. Clarke et al. // Int J Gynecol Cancer. - 2006. - Vol. 16, N 5. - P.1733-1745.

77. Lancaster, J.M. High expression of insulin-like growth factor binding protein-2 messenger RNA in epithelial ovarian cancers produces elevated preoperative serum levels / R.A. Sayer, C. Blanchette et al. // Int J Gynecol Cancer. - 2006. -Vol. 16, N 4. - P.1529-1535.

78. Lane, D. Ovarian cancer ascites protects from TRAIL-induced cell death through alphavbeta5 integrin-mediated focal adhesion kinase and Akt activation / N. Goncharenko-Khaider, C. Rancourt, A. Piche // Oncogene. - 2010. - Vol. 29, N 24. - P.3519-3531.

79. Langmar, Z. HE4-a novel promising serum marker in the diagnosis of ovarian carcinoma / M. Nemeth, G. Vlesko et al. // Eur J Gynaecol Oncol. - 2012. - Vol. 32, N 6. - P.605-610.

80. Lu, L. Promoter-specific transcription of insulin-like growth factor-II in epithelial ovarian cancer / D. Katsaros, A. Wiley et al. // Gynecol Oncol. - 2006. - Vol. 103, N 3. - P.990-995.

81. Lu, L. The relationship of insulin-like growth factor-II, insulin-like growth factor binding protein-3, and estrogen receptor-alpha expression to disease progression in epithelial ovarian cancer / D. Katsaros, A. Wiley et al. // Clin Cancer Res. - 2006. - Vol. 12, N 4. - P.1208-1214.

82. Lu, L. An insulin-like growth factor-II intronic variant affects local DNA conformation and ovarian cancer survival / E. Risch, Q. Deng et al. // Carcinogenesis. -2013. - Vol. 34, N 9. - P.2024-2030.

83. Lukanova, A. Circulating levels of insulin-like growth factor-I and risk of ovarian cancer /E. Lundin, P. Toniolo et al. // Int J Cancer. - 2002. - Vol. 101, N 6. -P.549-554.

84. Mahran, Y.F. Insights into the protective mechanisms of tamoxifen in radiotherapy-induced ovarian follicular loss: impact on insulin-like growth factor 1 / E. El-Demerdash, A.S. Nada et al. // Endocrinology. - 2013. - Vol. 154, N 10. -P.3888-3899.

85. Maloney, E.K. An anti-insulin-like growth factor I receptor antibody that is a potent inhibitor of cancer cell proliferation / J.L. McLaughlin, N.E. Dagdigian et al. // Cancer Res. - 2003. - Vol. 63, N 16. - P.5073-5083.

86. McKian, K.P. Cixutumumab / P. Haluska // Expert Opin Investig Drugs. - 2009. -Vol. 18, N 7. - P.1025-1033.

87. Mita, K. Prognostic significance of insulin-like growth factor binding protein (IGFBP)-4 and IGFBP-5 expression in breast cancer / Z. Zhang, Y. Ando et al. // Jpn J Clin Oncol. - 2007. - Vol. 37, N 8. - P.575-582.

88. Montagnana, M. HE4 in ovarian cancer: from discovery to clinical application / E. Danese, S. Giudici et al. // Adv Clin Chem. - 2011. - Vol. 55. - P.1-20.

89. Moore, R.G. The use of multiple novel tumor biomarkers for the detection of ovarian carcinoma in patients with a pelvic mass / A.K. Brown, M.C. Miller et al. // Gynecol Oncol. - 2008. - Vol. 108, N 2. - P.402-408.

90. Moore, R.G. Current state of biomarker development for clinical application in epithelial ovarian cancer / S. MacLaughlan, R.C. Jr. Bast // Gynecol Oncol. -2010. - Vol. 116, N 2. - P.240-245.

91. Naing, A. Phase I trial of cixutumumab combined with temsirolimus in patients with advanced cancer / R. Kurzrock, A. Burger et al. // Clin Cancer Res. - 2011. -Vol. 17, N 18. - P.6052-6060.

92. Ouban, A. Expression and distribution of insulin-like growth factor-1 receptor in human carcinomas / P. Muraca, T. Yeatman, D. Coppola // Hum Pathol. - 2003. -Vol. 34, N 8. - P.803-808.

93. Pan, W. AMPK mediates curcumin-induced cell death in CaOV3 ovarian cancer cells / H. Yang, C. Cao et al. // Oncol Rep. - 2008. - Vol. 20, N 6. - P.1553-1559.

94. Peeters, P.H. Serum IGF-I, its major binding protein (IGFBP-3) and epithelial ovarian cancer risk: the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) / A. Lukanova, N. Allen et al. // Endocr Relat Cancer. - 2007. -Vol. 14, N 1. - P.81-90.

95. Pollak, M. Insulin-like growth factor-related signaling and cancer development // Recent Results Cancer Res. - 2007. - Vol. 174. - P.49-53.

96. Qian, B. IGF-II promoter specific methylation and expression in epithelial ovarian cancer and their associations with disease characteristics / D. Katsaros, L. Lu et al. // Oncol Rep. - 2010. - Vol. 25, N 1. - P.203-213.

97. Rho, S.B. Insulin-like growth factor-binding protein-5 (IGFBP-5) acts as a tumor suppressor by inhibiting angiogenesis / S.M. Dong, S. Kang et al. // Carcinogenesis. - 2008. - Vol. 29, N 11. - P.2106-2111.

98. Sant, M. EUROCARE-3: survival of cancer patients diagnosed 1990-94-results and commentary / T. Aareleid, F. Berrino et al. // Ann Oncol. - 2003. - Vol. 14. 0 - Suppl 5. - P.v61-118.

99. Sarfstein, R. Metformin downregulates the insulin/IGF-I signaling pathway and inhibits different uterine serous carcinoma (USC) cells proliferation and migration in p53-dependent or -independent manners / Y. Friedman, Z.Attias-Geva et al. // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, N 4. - P.e61537.

100. Sayer, R.A. High insulin-like growth factor-2 (IGF-2) gene expression is an independent predictor of poor survival for patients with advanced stage serous epithelial ovarian cancer / J.M. Lancaster, J. Pittman et al. // Gynecol Oncol. - 2005. -Vol. 96, N 2. - P.355-361.

101. Schairer, C. Circulating insulin-like growth factor (IGF)-I and IGF binding protein (IGFBP)-3 levels and postmenopausal breast cancer risk in the prostate, lung, colorectal, and ovarian cancer screening trial (PLCO) cohort / C.A. McCarty, C. Isaacs et al. // Horm Cancer. - 2010. - Vol. 1, N 2. - P.100-111.

102. Schilder, R.J. Phase II evaluation of dasatinib in the treatment of recurrent or persistent epithelial ovarian or primary peritoneal carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study: / W.E. Brady, H.A. Lankes et al. // Gynecol Oncol. - 2012. -Vol. 127. - P.70-74.

103. Sedlakova, I. Lysophosphatidic acid: an ovarian cancer marker / J. Vavrova, J. Tosner, , L. Hanousek // Eur J Gynaecol Oncol. - 2008. -Vol. 29, N 5. -P.511-514.

104. Shah, N.G. Circulating epidermal growth factor (EGF) and insulin-like growth factor-I (IGF-I) in patients with epithelial ovarian carcinoma / J.M. Bhatavdekar, S.S. Doctor et al. // Neoplasma. - 1994. - Vol. 41, N 5. - P.241-243.

105. Shao, M. Targeting the insulin growth factor and the vascular endothelial growth factor pathways in ovarian cancer / S. Hollar, D. Chambliss et al. // Mol Cancer Ther. - 2012. - Vol. 11, N 7. - P.1576-1586.

106. Shaw, R.J. The kinase LKB1 mediates glucose homeostasis in liver and therapeutic effects of metformin / K.A. Lamia, D. Vasquez et al. // Science. - 2005. -Vol. 310, N 5754. - P.1642-1646.

107. Simmons, A.R. The emerging role of HE4 in the evaluation of epithelial ovarian and endometrial carcinomas / K. Baggerly, R.C. Jr. Bast // Oncology (Williston Park). - 2013. - Vol. 27, N 6. - P.548-556.

108. Spentzos, D. IGF axis gene expression patterns are prognostic of survival in epithelial ovarian cancer / S.A. Cannistra, F. Grall et al. // Endocr Relat Cancer. -2007. - Vol. 14, N 3. - P.781-790.

109. Tolcher, A.W. Phase I pharmacokinetic and biologic correlative study of mapatu-mumab, a fully human monoclonal antibody with agonist activity to tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand receptor-1 / M. Mita, N.J. Meropol et al. // J Clin Oncol. - 2007. - Vol. 25, N 11. - P. 1390-1395.

110. Torng, P.L.Insulin-like growth factor binding protein-3 (IGFBP-3) acts as an invasion-metastasis suppressor in ovarian endometrioid carcinoma /Y.C. Lee, C.Y. Huang et al. // Oncogene. - 2008. - Vol. 27, N 15. - P.2137-2147.

111. Tworoger, S.S. Insulin-like growth factors and ovarian cancer risk: a nested case-control study in three cohorts / I.M. Lee, J.E. Buring et al. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2007. - Vol. 16, N 8. - P.1691-1695.

112. Van Dam, P.A.Expression of c-erbB-2, c-myc, and c-ras oncoproteins, insulin-like growth factor receptor I, and epidermal growth factor receptor in ovarian carcinoma / P.A. van Dam, I.B. Vergote, D.G. Lowe et al. // J Clin Pathol. - 1994. - Vol. 47, N 10. - P.914-919.

113. Visintin, I. Diagnostic markers for early detection of ovarian cancer / Z. Feng, G. Longton et al. // Clin Cancer Res. - 2008. - Vol. 14, N 4. - P.1065-1072.

114. Vrzalova, J. Test of ovarian cancer multiplex xMAP technology panel / M. Prazakova, Z. Novotny et al. // Anticancer Res. - 2009. - Vol. 29, N 2. -P.573-576.

115. Walker, G. Insulin-like growth factor binding proteins IGFBP3, IGFBP4, and IGFBP5 predict endocrine responsiveness in patients with ovarian cancer / G. Walker, K. MacLeod, A.R. Williams et al. // Clin Cancer Res.- 2007. - Vol. 13, N 5. - P.1438-1444.

116. Wang, G.K. An interaction between insulin-like growth factor-binding protein 2 (IGFBP2) and integrin alpha5 is essential for IGFBP2-induced cell mobility / L. Hu, G.N. Fuller, W. Zhang // J Biol Chem. - 2006. - Vol. 281, N 20. -P.14085-14091.

117. Wang, W. AMP-activated protein kinase and cancer / K.L. Guan // Acta Physiol (Oxf). - 2009. - Vol. 196, N 1. - P.55-63.

118. Weigang, B. Immunohistochemical localization of insulin-like growth factor 1 receptors in benign and malignant tissues of the female genital tract / M. Nap, A. Bittl, W. Jaeger // Tumour Biol. - 1994. - Vol. 15, N 4. - P.236-246.

119. Weroha, S.J. The insulin-like growth factor system in cancer / P. Haluska // Endocrinol Metab Clin North Am. - 2012. - Vol. 41, N 2. - P.335-350, vi.

120. Westin,S.N. Investigational agents in development for the treatment of ovarian cancer / T.J. Herzog, R.L. Coleman // Invest New Drugs. - 2012. - Vol. 31, N 1. -P.213-229.

121. Wu, L. Diagnostic value of serum human epididymis protein 4 (HE4) in ovarian carcinoma: a systematic review and meta-analysis / Z.Y. Dai, Y.H. Qian et al. // Int J Gynecol Cancer. - 2012. - Vol. 22, N. 7 - P.1106-1112.

122. Yan, X.J. The expressions and clinical significance of IGFBP-2, -3 in both serum and tumor tissues in patients with epithelial ovarian cancer / Y. Tian, C. Wang et al. // Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. - 2009. - Vol. 40, N. 4 - P.639-643.

123. Yasmeen, A. Induction of apoptosis by metformin in epithelial ovarian cancer: involvement of the Bcl-2 family proteins / M.C. Beauchamp, E. Piura et al. // Gynecol Oncol. - 2011. - Vol. 121, N 3. - P.492-498.

124. Yee, D. Expression of insulin-like growth factor I, its binding proteins, and its receptor in ovarian cancer / F.R. Morales, T.C. Hamilton, D.D. Von Hoff // Cancer Res. - 1991. - Vol. 51, N 19. - P.5107-5112.

125. Yuan, W.Insulin-like growth factor-II mediates the steroidogenic and growth promoting actions of follicle stimulating hormone on human ovarian pre-antral follicles cultured in vitro / L.C. Giudice // J Clin Endocrinol Metab. - 1999. - Vol. 84, N 4. - P.1479-1482.

126. Zhou, W. Fatty acid synthase inhibition activates AMP-activated protein kinase in SKOV3 human ovarian cancer cells / W.F. Han, L.E. Landree et al. // Cancer Res.

- 2007. - Vol. 67, N 7. - P.2964-2971.

127 Zhu, P.The proliferation, apoptosis, invasion of endothelial-like epithelial ovarian cancer cells induced by hypoxia / Y. Ning, L. Yao et al. // J Exp Clin Cancer Res. -2010. - Vol. 29. - P. 124.

128. Zhu, W. IGFBP-4 is an inhibitor of canonical Wnt signalling required for cardi-ogenesis /, W. Zhu, I. Shiojima, Y. Ito et al. // Nature. - 2008. - Vol. 454, N 7202.

- P.345-349.