Дефицит и недостаточность витамина D у беременных: факторы риска и возможности коррекции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Хазова Елена Леонидовна

• Хазова Елена Леонидовна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Хазова Елена Леонидовна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эндокринная система витамина D

1.2 Особенности метаболизма витамина D при беременности

1.3 Причины развития дефицита и недостаточности витамина Б

1.4 Методы коррекции дефицита и недостаточности витамина D

Глава 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика обследованных

2.2 Общая характеристика сезонного фактора и климатических условий в период проведения исследования

2.3 Методы исследования

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Оценка факторов риска дефицита и недостаточности витамина Б

при беременности

3.2 Динамика кальцидиола и показателей минерального обмена

у беременных групп наблюдения

3.3 Оценка течения и исходов гестационного процесса в зависимости от уровня кальцидиолавлияния уровней кальцидиола

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1 Анализ факторов развития риска гиповитаминоза Б в первом

триместре беременности

4.2 Анализ степени и динамики насыщения витамином Б в подгруппах. Маркеры минерального обмена

4.3 Анализ взаимосвязи уровней кальцидиола и осложнений беременности

4.4 Достижение физиологической нормы обеспеченности

витамином Б у новорожденных

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Дефицит и недостаточность витамина D у беременных: факторы риска и возможности коррекции»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Изучение метаболической системы витамина D (колекальциферола) и ее влияния на организм относится к актуальным темам современного здравоохранении. За последние 50 лет существующие в научном сообществе представления о роли, которую в организме играет колекальциферол, претерпели коренные изменения. После открытия в 1969 году кальцитриола -биологически активного метаболита витамина D [1], а также последовавшие за ним открытия специфического к этому витамину нуклеарного рецептора - VDR [2], привели научное сообщество к пониманию того, что колекальциферол, рассматриваемый ранее лишь в качестве пищевой добавки, предотвращающей развитие рахита, на самом деле является препрогормоном, играющим ключевую роль в регуляции значительного числа ключевых биологических реакций, протекающих в организме. Новые лабораторные методы исследования генома человека показали, что более 3% генов, закодированных в человеческой ДНК, содержат рецепторы к кальцитриолу [3]. Кальцитриол регулирует не только процессы, происходящие в системе кальциево-фосфорного обмена, но также опосредует широкий спектр плейотропных эффектов: иммунные реакции, регуляцию пролиферации клеток (в том числе злокачественную), восстановление поврежденной ДНК и многие другие [4].

Влияние дефицита витамина D на развитие патологии костно-мышечной системы изучено достаточно хорошо, тем не менее проблема гиповитаминоза остается актуальной по всему миру. В исследовании Palacios C. и Gonzalez L. были проанализированы научные исследования, посвященные распространенности дефицита и недостаточности витамина D в различных странах. Из 3226 научных статей, опубликованных в период с 2003 до 2013 года, были отобраны 103 статьи, полностью соответствующие строгим критериям достоверности и репрезентативности, и на основании этих статей был подготовлен сводный отчет [5]. Недостаточность и дефицит витамина D оказались широко распространены среди различных групп населения вне зависимости от уровня жизни в стране или географической широты ее расположения. Так, среди взрослого населения США дефицит витамина D (25(OH)D3 < 20 нг/мл) наблюдался у 34-37% населения, в Великобритании у 47%, в Германии у 58%, в Финляндии у 65% населения. В странах, расположенных ближе к экватору, распространенность дефицита даже выше: в Иране -51%, в Индии - 66%, в Пакистане - 58%, в Бангладеш - 80%. В данном случае культурные факторы, такие как ношение одежды, полностью покрывающей кожные покровы, или использование средств, защищающих от УФ-излучения, могут приводить к состояниям

дефицита витамина D, несмотря на сопутствующую данным широтам значительную инсоляцию.

В России проведено ограниченное число исследований распространенности дефицита витамина D в разных популяционных группах. Так, среди молодых женщин и мужчин в возрасте от 18 до 27 лет оптимальное содержание 25(ОЩй3 было выявлено лишь у 6,4% обследованных [6]. Другое исследование, проведенное в г. Чебоксары, показало снижение концентрации витамина D у 89% женщин в возрасте от 25 до 56 лет [7]. Среди жителей Cеверо-Западного региона Российской Федерации в возрасте от 18 до 70 лет в период с сентября по май недостаток и дефицит витамина D были установлены в 82,2% случаев [8].

Для адекватного синтеза витамина D3 в организме солнечный свет должен содержать спектр УФ-излучения в диапазоне от 280 до 315 нм (UVB). Однако, этот диапазон эффективно поглощается озоновым слоем, а также рассеивается в атмосфере Земли. Количество излучения данного спектра, достигающее земной поверхности, зависит от того, какое расстояние солнечный свет вынужден проходить в атмосфере: чем больше расстояние, тем меньшее количество излучения достигает поверхности. Максимальное количество UVB достигает поверхности Земли, когда Солнце находится в зените, т.е. расстояние, которое солнечный свет проходит в атмосфере, минимально. Если Солнце не поднимается высоко над горизонтом, а такое его положение в Северо-Западном регионе наблюдается с конца осени до начала весны, то эффективное солнечное излучение вообще не достигает земной поверхности. Таким образом, для почти 14 млн человек, проживающих в Северо-Западном регионе, проблема недостатка солнечного излучения и, как следствие, широкое распространение дефицита витамина D, является чрезвычайно актуальной.

Особенную актуальность дефицит колекальциферола приобретает в период беременности. Современные представления о плейотропных эффектах витамина D позволяют предположить, что недостаток этого вещества может снижать вероятность наступления беременности, либо, в случае ее наступления, увеличивать риски развития патологии [9]. Эти эффекты связаны со способностью метаболитов колекальциферола регулировать аутоиммунные реакции организма, а также контролировать пролиферацию клеток. Многочисленные исследования показывают, что дефицит витамина D ассоциирован с развитием преэклампсии, гестационного сахарного диабета и других осложнений беременности, однако причинно-следственные связи в данном случае еще недостаточно изучены. Тем не менее очевидно, что для нормального протекания

беременности важен не только сам факт компенсации дефицита витамина О, но также и скорость его компенсации, потому что негативное влияние гиповитаминоза способно изменять течение беременности уже на ранних ее сроках [10-12]. Следовательно, необходимо определить адекватную дозировку колекальциферола, способную компенсировать как непосредственно дефицит витамина Б, так и возможное негативное влияние сезонного фактора.

В России проводятся единичные исследования, посвященные влиянию дефицита витамина Б на течение беременности в контексте отдельных географических регионов. Таким образом, необходимость определения дозировки препаратов витамина Б, достаточной для максимально быстрой компенсации дефицита у беременных с учетом региона их постоянного проживания, делает проведение исследований в данной области чрезвычайно актуальным.

Цель исследования - оценить влияние различных доз витамина D на течение и исходы беременности у женщин в Санкт-Петербурге.

Задачи исследования:

1. Оценить факторы риска развития дефицита и недостаточности витамина D у беременных в 1 -ом триместре.

2. Определить группы риска по развитию дефицита и недостаточности витамина D во время беременности.

3. Изучить динамику показателей кальцидиола и минерального обмена у беременных при применении различных доз витамина D.

4. Определить частоту развития гестационных осложнений в зависимости от степени насыщения организма беременной витамином D к моменту завершения беременности.

5. Оценить исходы беременности в контексте функциональной системы «мать-плод» в зависимости от степени насыщения организма витамином D.

Научная новизна результатов исследования:

Установлено влияние сезонного фактора на выраженность гиповитаминоза D у беременных в Санкт-Петербурге.

Выявлены факторы риска развития дефицита и недостаточности витамина D у беременных Санкт-Петербурга: ИМТ (индекс массы тела) > 25 кг/м2 и календарный период с октября по май.

Установлено, что сохранение дефицита и недостаточности витамина D к 3-му триместру является значимым фактором риска развития анемии у беременных.

Определены дозы витамина D, необходимые для раннего достижения целевого уровня кальцидиола при беременности у женщин с исходным дефицитом и недостаточностью.

Теоретическая и практическая значимость результатов исследования:

Определена группа риска развития дефицита и недостаточности витамина D для беременных Санкт-Петербурга: женщины, вступающие в беременность с октября по май включительно и ИМТ > 25 кг/м2

Разработаны рекомендации по профилактике и лечению дефицита и недостаточности витамина D для беременных Санкт-Петербурга. При планировании беременности женщинам из группы риска рекомендовано определять уровень 25(ОЩО.

Для беременных с уровнем витамина D менее 30 нг/мл для снижения гестационных осложнений и коррекции гиповитаминоза D у новорожденных рекомендована суточная доза колекальциферола 2000-4000 МЕ.

Материалы исследования. Для выполнения поставленных задач в период с 2013 по 2015 год скринировано 456 беременных на 12-14 неделе гестации. Подбор и клиническое наблюдение женщин проводилось в «ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России Специализированного перинатального центра в консультативно-диагностическом и родильном отделениях. Все пациентки проживали в Санкт-Петербурге, по поводу настоящей беременности наблюдались в женских консультациях по месту жительства и находились на диспансерном учете. Все скринированные женщины проанализированы по критериям включения в исследование: срок - 12-14 недель, возраст -от 20 до 40 лет, одноплодная беременность, постановка на учет в женской консультации в 1-ом триместре, выполнение всех обязательных лабораторных и инструментальных обследований и прием 500 МЕ колекальциферола в составе поливитаминных комплексов ежедневно на протяжении беременности, подписание информированного согласия на участие в программе исследования. Критериями исключения из исследования являлись: заболевания почек, хроническая почечная недостаточность, заболевания желудочно-кишечного тракта, операции на органах желудочно-кишечного тракта в анамнезе, онкологические заболевания, ревматические заболевания, псориаз, женщины, принимающие препараты, способные повлиять на усвоение витамина Б (кортикостероиды, иммунодепрессанты, антиконвульсанты, антациды, содержащие алюминий, низкомолекулярные гепарины, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), женщины, отказавшиеся от участия в исследовании). 278 пациенток

исключены из исследования по причине несоответствия критериям включения. В исследование включено 178 беременных - группа АБ. Клинико-лабораторное обследование пациенток проводилось в ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России Специализированном перинатальном центре. Каждой женщине оформлялась карта исследования, в которой суммировались анамнез, оценка состояния здоровья беременной и плода при визите, клинико-лабораторные данные, в том числе сведения из обменно-уведомительной карты беременной, выданной в женской консультации. Произведен забор крови для определения уровня 25(ОН)Б. Женщины с нормальными показателями (25(ОН)Б > 30 нг/мл) уровней кальцидиола составили группу исследования А (п=65). Женщины с диагностированным гиповитаминозом Б (25(ОН)Б < 30 нг/мл) составили группу Б (п=113) и им был определен уровень паратгормона, кальция, фосфора и магния. Часть женщин (п=45) из группы Б отказались от приема повышенных доз колекальциферола, но согласились контролировать показатели уровней кальцидиола и минерального обмена в течение беременности. Из числа этих женщин была сформирована подгруппа I, в которой женщины принимали 500 МЕ колекальциферола в составе поливитаминных комплексов для беременных. Подгруппа II (п = 45) - беременные, принимающие ежедненевно 2000 МЕ колекальциферола в течение беременности до родов (500 МЕ в составе поливитаминных комплексов и 1500 МЕ в виде масляного раствора колекальциферола). Подгруппа III (п = 23) - беременные, принимавшие 4000 МЕ колекальциферола ежедневно в течение беременности до родов (500 МЕ в составе поливитаминных комплексов и 3500 МЕ в виде масляного раствора колекальциферола). У женщин во всех подгруппах группы Б определялся уровень 25(ОН^, паратгормона, общего кальция, фосфора и магния в 12-14, 24-26 и 34-36 недель гестации. Также проводился забор пуповинной крови с определением уровня 25(ОЩО. Оценивалось наличие или отсутствие у женщин следующих патологий: анемия, преэклампсия, синдром задержки развития плода, гестационный сахарный диабет. Фиксировались следующие показатели исходов беременности: срочные роды, кесарево сечение, вес новорожденного при рождении.

Методы исследования.

Клиническое обследование включало измерение массы тела беременной женщины, ее роста, артериального давления. Рассчитывался ИМТ. Производился учет развития следующих, связанных с беременностью патологий: гестационного сахарного диабета, преэклампсии, анемии, крупноплодной беременности и кесарева сечения. У новорожденных измерялась масса тела.

Биохимическое исследование включало в себя количественное определение общего кальция, магния и фосфора. Специальное исследование заключалось в измерении уровня общего 25(OH)D в сыворотке крови методом хемилюминесцентного иммуноанализа на парамагнитных частицах на аппарате Architect 2000. Определение уровня ПТГ проводилось на аппарате Cobas e 411 компании Roche электрохемилюминисцентным методом.

Климатические данные, включающие в себя показатель длительности солнечного сияния и среднюю температуру за 2013, 2014 и 2015 гг., были получены с метеостанции Санкт-Петербурга (метеорологический индекс 26063) с использованием программного комплекса «АИСОРИ» для работы с архивными данными Государственного фонда данных о состоянии природной среды (http://aisori.meteo.ru/ClimateR).

Методы статистического анализа. Полученные данные обрабатывались с использованием программной системы STATISTICA for Windows (версия 10, StatSoft, Inc.). Для оценки нормальности распределения выборок оценивались: критерий Колмогорова-Смирнова, критерий Шапиро-Уилка, показатели асимметрии и эксцесса, а также медиана и среднее значения показателя. Если уровни значимости критерия Колмогорова-Смирнова и критерия Шапиро-Уилка оказывался выше 5% (p>0,05), показатели асимметрии и эксцесса оказывались в диапазоне от -1 до +1, а медиана и среднее значительно не отличались друг от друга, то нулевая гипотеза (Но) принималась. При несоблюдении указанных условий принималась альтернативная гипотеза (Hi). Для оценки степени корреляции использовалась шкала Чеддока.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В результате проведённого исследования установлены факторы риска развития дефицита и недостаточности витамина D для беременных Санкт-Петербурга: ИМТ > 25 кг/м2 и наступление беременности с октября по май включительно. Группа риска развития дефицита витамина D среди беременных определяется дискретной функцией, отражающей зависимость между условным сезоном («октябрь - май») и индексом массы тела.

2. Применение колекальциферола у беременных с исходным дефицитом и недостаточностью витамина D в дозировке 500 МЕ не позволяет компенсировать гиповитаминоз к 3-му триместру. Применение колекальциферола в дозировке 2000 МЕ позволяет компенсировать недостаточность и дефицит витамина D к 3-му триместру у 95,6 % женщин.

При использовании дозировки 4000 МЕ ко 2-му триместру недостаточность и дефицит витамина D компенсируют 82,6% женщин и к 3-му триместру -100%.

3. Среди женщин не достигших целевых показателей уровня кальцидиола к 3436 неделям беременности достоверно чаще встречается анемия. Достижение целевого уровня кальцидиола к 34-36 неделям беременности достоверно не влияет на частоту развития гестационных осложнений. У новорожденных, родившихся от женщин достигших целевого уровня кальцидиола ко 2-му триместру беременности уровни кальцидиола в пуповинной крови в 100% достигают целевого показателя 30 нг/мл.

Достоверность результатов исследования обеспечивается величиной выборки (178 человек), многообразием методов анализа, статистической значимостью результатов, согласованностью полученных данных с результатами сторонних клинических и экспериментальных исследований.

Апробация результатов исследования.

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе 4 статьи в рецензируемых научных изданиях высшей аттестационной комиссии и 3 главы в монографии. Материалы диссертации доложены на I и II Общероссийских конференциях с международным участием «Перинатальная медицина: от прегравидарной подготовки к здоровому материнству и детству» г. Санкт-Петербург, 2014, 2016 гг.; III Международном конгрессе «Артериальная гипертензия - от Короткова до наших дней», г. Санкт-Петербург, 2015 г.; XVI И XVII Всероссийских научных форумах «Мать и дитя», г. Москва, 2015, 2016, 2017 гг.; IX Междисциплинарной конференции по акушерству, перинатологии, неонатологии «Здоровая женщина — здоровый новорожденный», г. Санкт-Петербург, 2016 г.; VI Российском конгрессе по остеопорозу, остеоартрозу и другим метаболическим заболеваниям скелета, г. Казань, 2016 г.; Симпозиуме «Витамин D и его значение для здоровья человека», г. Санкт- Петербург, 2016 г.; X Междисциплинарной конференции по акушерству, перинатологии, неонатологии «Здоровая женщина — здоровый новорожденный», г. Санкт-Петербург, 2017 г.; конгрессе "Эндокринология Северо-Запада России 2017", г. Санкт-Петербург, 2017 г.; XVII всемирном конгрессе гинекологической эндокринологии, Италия, 2016, 2018 гг.; XVII всемирном конгрессе академии репродукции человека, Италия, 2017 г.; III международной конференции "Витамин D - минимум, максимум, оптимум», г. Варшава, 2017 г. Результаты исследования внедрены в работу отделений клиники Специализированного

перинатального центра ФГБУ «Национального медицинского исследовательского центра им. В.А. Алмазова» Минздрава России, в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии ФГБУ «Национального медицинского исследовательского центра им. В.А. Алмазова» Минздрава России.

Личный вклад автора состоял в анализе литературных данных, обследовании пациентов и динамическом наблюдении за ними, составлении базы данных, анализе и обобщении полученных клинических и лабораторных результатов, статистической обработке данных.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 131 странице печатного текста, состоит из введения, 4 глав, заключения, списка литературы, включающего 166 наименований, в том числе 160 - иностранных авторов, и списка иллюстративного материала. Основные результаты представлены в 16 таблицах и 33 рисунках.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эндокринная система витамина D

Систематическое изучение витамина D длится с конца XIX века и по настоящее время. Теоретические представления об этом веществе, а также о роли, которую он играет в организме, значительно изменились, и к настоящему времени в научной среде сформировалось общее понимание того, что колекальциферол (витамин D) - это препрогормон, являющийся частью гормональной системы, схожей с прочими системами стероидных гормонов. Витамин D сыграл значительную роль в эволюционном развитии человека и способствовал расселению представителей рода homo sapience даже в тех областях земного шара, где существует недостаток солнечного излучения, по сравнению с исходным ареалом обитания человека. Благодаря витамину D оказалось возможным проживание большого количества населения в мегаполисах, где недостаточное качество солнечного излучения, обусловленное постоянно запыленной воздушной средой, еще в начале 20-го века приводило фактически к пандемии рахита.

Некоторые исследователи указывают на ключевую роль, которую играет колекальциферол в обмене веществ не только у млекопитающих, но также у рыб, грибов и растений [4, 13]. В ходе эволюции и беспозвоночные, и позвоночные организмы, обитавшие в мировом океане, испытывали необходимость поддерживать концентрацию кальция внутри клетки на более низких значениях, чем в окружающей их водной среде. Роль кальциевого обмена стала еще важнее при заселении живыми организмами пресноводных водоемов. Сложные метаболические реакции, связанные с кальциевым обменом, были залогом успешного распространения позвоночных на суше, так как костный скелет позволял им успешно сопротивляться более сильному, чем в водной среде, воздействию гравитации. Исследования, проведенные на различных живых существах, - растениях, беспозвоночных и позвоночных, - подтверждают, что ключевую роль в метаболизме кальция у них играет колекальциферол и его метаболиты [14].

Следует также подчеркнуть особое место колекальферола в ряду других биохмических веществ, принимающих участие в метаболических реакциях, имеющих место в организме человека: энергия, необходимая для запуска синтеза колекальциферола поступает не из внутренних источников - аденозинтрифосфорной кислоты, а

непосредственно из УФ-излучения солнечного света. Высокие энергии, которые несет ультрафиолет, способны повреждать ДНК, но метаболиты колекальциферола, способны эффективно ее восстанавливать. Наличие этой системы может свидетельствовать о том, что регуляция метаболизма с помощью колекальциферола появилась на ранних этапах эволюции [15].

Исследование витамина D началось с изучения его влияния на костную систему человека. Оставляя за скобками описания рахита, встречающееся уже в древнегреческой литературе, необходимо отметить, что первое подробное научное описание этого заболевания было сделано между 1645 и 1660 годами английским врачом Даниелем Уистлером (Dr. Daniel Whistler) (1619-1684) из Университета Лейдена, Нидерланды [16] и, несколько позже, профессором Френсисом Глиссоном (Prof. Francis Glisson (1597-1677)) из Кембриджского университета, Великобритания. Анджей Снядецкий - польский ученый, указал в 1822-м году на связь между риском развития рахита у детей и их проживанием в условиях с недостаточной инсоляцией. В 1849 году Арманд Труссо (Armand Trousseau (1801-1867)) и Шарль Лезаж (Charles Lasègue (1816-1883)) установили, что остеомаляция и рахит - это одно и то же заболевание, а Густав Поммер (Gustav Pommer (1851-1935) в 1885 провел тщательное гистологическое и патофизиологическое исследование скелетной ткани больных рахитом. Теобальд Палм (Theobald Palm) в 1890 году провел исследование целью которого было изучение распространенности рахита на различных континентах и выявил широкое распространение этого заболевания.

Именно влиянием пищевого фактора была объяснена причина рахита, когда Сэр Эдвард Мелланби (Sir Edward Mellanby (1884-1955), проводя с 1919 по 1924 годы исследования на собаках, однозначно установил, что рахитические изменения связаны с диетой, в составе которой отсутствуют некоторые компоненты. В 1921 году Мелланби писал; "Действие при рахите, обусловлено наличием в них витаминов или каких-либо прочих пищевых факторов, возможно идентичных жирорастворимым витаминам".

Одновременно с алиментарным фактором было установлено влияние ультрафиолета на развитие признаков рахита. В 1919 году Курт Гульдчинский (Kurt Huldschinsky (1883-1941)) описал улучшение кальцификации эпифиза больных рахитом детей при облучении их ультрафиолетом ртутной лампы. Элмер МакКолум (Elmer McCollum (1879-1967)) описал сохранение антирахитических свойств рыбьего жира даже при воздействии на него аэрации и нагревания, которые разрушали ретинол (витамин А), из чего был сделан вывод, что за антирахитическое действие обусловлено влиянием какого-то другого вещества. В 1923 году Гарри Гольдблатт (Harry Goldblatt (1891-1977))

облучая ультрафиолетом печень крыс, страдающих рахитом, и скармливая затем эту печень другим крысам, обнаружил ее антирахитическое действие. Похожее открытие сделал Гарри Стинбок (Harry Steenbock (1886-1967)) скармливая облученные ультрафиолетом продукты больным рахитом крысам. Окончательно доказали связь между синтезом витамина D и УФ-излучением А.Ф. Гесс и М. Вейншток (Hess AF, Weinstock M)[17]. В 1924 году впервые была получена и первая молекула из группы витаминов Д -эргостерин - это открытие также было сделано А.Ф. Гессом и М. Вейнштоком. Параллельно опытам на животных и клиническим испытаниям, велась работа по установлению биохимических процессов, стоящих за развитием рахита. За открытие 7-дегидрохолестерола - предшественника витамина D, - в 1927 году Адольф Виндаус (Adolf Windaus (1876-1959) получил Нобелевскую премию. Этому же ученому принадлежит открытие в 1932 году химического строения витамина D2, а в 1936 году Виндаусу (и одновременно Брокманну (Brockmann) удалось синтезировать чистый витамин D3 и подробно описать его химическое строение [18].

Открытие химического строения витамина D3 показало, что это вещество относится к группе стероидов, а точнее - секостероидов. Витамин D3 получил свое "биохимическое имя" - 9,10-секохолеста-5,7,19(19)-триен-бета-ол.

В 60-е годы XX века исследователи сосредоточили свое внимание на изучении механизма действия витамина D и подробном исследовании метаболических реакций, в которые он вступает в организме. В 1959 году Хиршфельд и Бекман (Hirschfeld J, Beckman L) описали групп-специфичную систему белков плазмы крови (GC-group), которая отвечала за транспорт витамина D и его метаболитов в плазме [19] и получила название «витамин D связывающий протеин» (vitamin d binding protein, VDBP).

Появление методов радиоактивного анализа открыло новую веху в изучении метаболизма витамина D, положив начало процессу переосмысления той роли, которую тот играет в метаболизме человека. В конце 60-х годов исследователи Энтони Норман (Anthony Norman), Эгон Кодичек (Egon Kodicek) и Гектор ДеЛука (Hector DeLuca) вводили небольшие дозы радиоактивного витамина D с целью изучения тропности этого витамина к различным тканям. Они установили не только факт того, что помеченный радиоактивной меткой витамин D оказался в ядре и хроматине клеток тонкой кишки, но также и то, что это был уже не совсем витамин D, который они вводили, но и не кальцидиол - метаболит витамина D (25(OH)D3) [1, 20], который на тот момент уже был открыт. В начале 1971 года три лаборатории независимо друг от друга опубликовали исследования, в которых утверждалось, что обнаруженным метаболитом витамина D3

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Хазова Елена Леонидовна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. DeLuca, H. F. (1969). 25-Hydroxycholecalciferol, the probable metabolically active form of vitamin D. Isolation, identification, and subcellular location. Am J Clin Nutr 22, 412424.

2. Haussler, M. R., and Norman, A. W. (1969). Chromosomal receptor for a vitamin D metabolite. Proc Natl Acad Sci U S A 62, 155-162.

3. Fetahu, I. S., Hobaus, J., and Kâllay, E. (2014). Vitamin D and the epigenome. Front Physiol 5, 164.

4. Norman, A. W. (2008). From vitamin D to hormone D: fundamentals of the vitamin D endocrine system essential for good health. Am J Clin Nutr 88, 491S-499S.

5. Palacios, C., and Gonzalez, L. (2014). Is vitamin D deficiency a major global public health problem? J Steroid Biochem Mol Biol 144 Pt A, 138-145.

6. Маркова, Т. Н., Марков, Д. С., Маркелова, Т. Н., Нигматуллина, С. Р., Баимкина, Э. В., Борисова, Л. В., and Кочемирова, Т. Н. (2012). Распространенность дефицита витамина D и факторов риска остеопороза у лиц молодого возраста. Вестник Чувашского университета, 441-446.

7. Борисова, Л. В., Петрова, А. С. (2011). Сборник научных трудов, посвященных 55-летию ГУЗ «Республиканский эндокринологический диспансер» Чебоксары.

8. Каронова, Т. Л., Гринева, Е. Н., and Никитина, И. Л. (2013). Распространенность дефицита витамина D в Северо-Западном регионе РФ среди жителей г. Санкт-Петербурга и г. Петрозаводска. Остеопороз и остеопатии, 3-7.

9. Mousa, A., Abell, S., Scragg, R., and de Courten, B. (2016). Vitamin D in reproductive health and pregnancy. Semin Reprod Med 34, e1-13.

10. Gregori, S., Casorati, M., Amuchastegui, S., Smiroldo, S., Davalli, A. M., and Adorini, L. (2001). Regulatory T cells induced by 1 alpha,25-dihydroxyvitamin D3 and mycophenolate mofetil treatment mediate transplantation tolerance. J Immunol 167, 19451953.

11. Tehrani, H. G., Mostajeran, F., and Banihashemi, B. (2017). Effect of vitamin D supplementation on the incidence of gestational diabetes. Adv Biomed Res 6, 79.

12. Moon, R. J., Harvey, N. C., and Cooper, C. (2015). ENDOCRINOLOGY IN PREGNANCY: Influence of maternal vitamin D status on obstetric outcomes and the fetal skeleton. Eur J Endocrinol 173, R69-83.

13. Bikle, D., Bouillon, R., Thadhani, R., and Schoenmakers, I. (2017). Vitamin D metabolites in captivity? Should we measure free or total 25(OH)D to assess vitamin D status? J Steroid Biochem Mol Biol.

14. Bouillon, R., and Suda, T. (2014). Vitamin D: calcium and bone homeostasis during evolution. Bonekey Rep 3, 480.

15. Holick, M. F. (2014). Shedding new light on the role of the sunshine vitamin D for skin health: the lncRNA-skin cancer connection. Exp Dermatol 23, 391-392.

16. Norman, A. W. (2012). The history of the discovery of vitamin D and its daughter steroid hormone. Ann Nutr Metab 61, 199-206.

17. Mellanby, E. (1921). Experimental rickets. Medical Research Council Special Report Series.

18. Windaus, A., Schenck, F., and von Werder, F. (1936). Uberdas antirachitisch wirksame Bestrahlungsproduktaus 7-Dehydrocholesterin. HoppeSeylersZtschr physiol Chem 1936;241:100-103. . Hoppe-Seylers Ztschr physiol Chem, 100-103.

19. Hirschfeld, J., and Beckman, L. (1960). A new group-specific serum system (Gc-groups) in relation to blood and serum groups. Acta Genet Stat Med 10, 48-53.

20. Myrtle, J. F., Haussler, M. R., and Norman, A. W. (1991). The Journal of Biological Chemistry, Volume 245, 1970: Evidence for the biologically active form of cholecalciferol in the intestine. Nutr Rev 49, 302-305.

21. Coburn, J. W., Brickman, A. S., Massry, S. G., Singer, F. R., and Norman, A. W. (1973). Action of 1,25-dihydroxycholecalciferol in normal and uraemic man. Proc Eur Dial Transplant Assoc 10, 210-216.

22. Brickman, A. S., Coburn, J. W., and Norman, A. W. (1972). Action of 1,25-dihydroxycholecalciferol, a potent, kidney-produced metabolite of vitamin D, in uremic man. N Engl J Med 287, 891-895.

23. Norman, A. W., and Bouillon, R. (2010). Vitamin D nutritional policy needs a vision for the future. Exp Biol Med (Maywood) 235, 1034-1045.

24. Hollis, B. W., and Wagner, C. L. (2017). Vitamin D supplementation during pregnancy: Improvements in birth outcomes and complications through direct genomic alteration. Mol Cell Endocrinol.

25. Institute of Medicine (US) Committee to Review Dietary Reference Intakes for Vitamin D and Calcium (2011). Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D A. C. Ross, C. L. Taylor, A. L. Yaktine, and H. B. Del Valle, eds. (Washington (DC): National Academies Press (US)).

26. Holick, M. F., Binkley, N. C., Bischoff-Ferrari, H. A., Gordon, C. M., Hanley, D. A., Heaney, R. P., Murad, M. H., Weaver, C. M., and Endocrine Society (2011). Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 96, 1911-1930.

27. Grady, L. T., and Thakker, K. D. (1980). Stability of solid drugs: degradation of ergocalciferol (vitamin D2) and cholecalciferol (vitamin D3) at high humidities and elevated temperatures. Journal of pharmaceutical sciences.

28. Hollis, B. W. (1984). Comparison of equilibrium and disequilibrium assay conditions for ergocalciferol, cholecalciferol and their major metabolites. J Steroid Biochem 21, 81-86.

29. Houghton, L. A., and Vieth, R. (2006). The case against ergocalciferol (vitamin D2) as a vitamin supplement. Am J Clin Nutr 84, 694-697.

30. Cashman, K. D., Seamans, K. M., Lucey, A. J., Stocklin, E., Weber, P., Kiely, M., and Hill, T. R. (2012). Relative effectiveness of oral 25-hydroxyvitamin D3 and vitamin D3 in raising wintertime serum 25-hydroxyvitamin D in older adults. Am J Clin Nutr 95, 13501356.

31. Trang, H. M., Cole, D. E., Rubin, L. A., Pierratos, A., Siu, S., and Vieth, R. (1998). Evidence that vitamin D3 increases serum 25-hydroxyvitamin D more efficiently than does vitamin D2. Am J Clin Nutr 68, 854-858.

32. Speeckaert, M., Huang, G., Delanghe, J. R., and Taes, Y. E. C. (2006). Biological and clinical aspects of the vitamin D binding protein (Gc-globulin) and its polymorphism. Clin Chim Acta 372, 33-42.

33. Liu, P. T., Stenger, S., Li, H., Wenzel, L., Tan, B. H., Krutzik, S. R., Ochoa, M. T., Schauber, J., Wu, K., Meinken, C., et al. (2006). Toll-like receptor triggering of a vitamin D-mediated human antimicrobial response. Science 311, 1770-1773.

34. Adams, J. S., Ren, S., Liu, P. T., Chun, R. F., Lagishetty, V., Gombart, A. F., Borregaard, N., Modlin, R. L., and Hewison, M. (2009). Vitamin d-directed rheostatic regulation of monocyte antibacterial responses. J Immunol 182, 4289-4295.

35. Dahl, B., Schi0dt, F. V., Ott, P., Wians, F., Lee, W. M., Balko, J., and O'Keefe, G. E. (2003). Plasma concentration of Gc-globulin is associated with organ dysfunction and sepsis after injury. Crit Care Med 31, 152-156.

36. Delanghe, J. R., Speeckaert, R., and Speeckaert, M. M. (2015). Behind the scenes of vitamin D binding protein: more than vitamin D binding. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 29, 773-786.

37. Bhan, I. (2014). Vitamin d binding protein and bone health. Int J Endocrinol 2014, 561214.

38. Marzolo, M.-P., and Farfan, P. (2011). New insights into the roles of megalin/LRP2 and the regulation of its functional expression. Biol Res 44, 89-105.

39. Willnow, T. E., and Nykjaer, A. (2010). Cellular uptake of steroid carrier proteins-mechanisms and implications. Mol Cell Endocrinol 316, 93-102.

40. Akour, A. A., Kennedy, M. J., and Gerk, P. (2013). Receptor-mediated endocytosis across human placenta: emphasis on megalin. Mol Pharm 10, 1269-1278.

41. Garabedian, M., Tanaka, Y., Holick, M. F., and et al. (1974). Response of Intestinal Calcium Transport and Bone Calcium Mobilization to 1, 25-Dihydroxyvitamin Da in Thyroparathyroidectomized Rats 1. Endocrinology.

42. Nemere, I., Dormanen, M. C., Hammond, M. W., Okamura, W. H., and Norman, A. W. (1994). Identification of a specific binding protein for 1 alpha,25-dihydroxyvitamin D3 in basal-lateral membranes of chick intestinal epithelium and relationship to transcaltachia. J Biol Chem 269, 23750-23756.

43. Bissonnette, M., Tien, X. Y., Niedziela, S. M., Hartmann, S. C., Frawley, B. P., Roy, H. K., Sitrin, M. D., Perlman, R. L., and Brasitus, T. A. (1994). 1,25(OH)2 vitamin D3 activates PKC-alpha in Caco-2 cells: a mechanism to limit secosteroid-induced rise in [Ca2+]i. Am J Physiol 267, G465-75.

44. De Boland, A. R., and Norman, A. W. (1998). 1alpha,25(OH)2-vitamin D3 signaling in chick enterocytes: enhancement of tyrosine phosphorylation and rapid stimulation of mitogen-activated protein (MAP) kinase. J Cell Biochem 69, 470-482.

45. Bissonnette, M., Wali, R. K., Hartmann, S. C., Niedziela, S. M., Roy, H. K., Tien, X. Y., Sitrin, M. D., and Brasitus, T. A. (1995). 1,25-Dihydroxyvitamin D3 and 12-O-tetradecanoyl phorbol 13-acetate cause differential activation of Ca(2+)-dependent and Ca(2+)-independent isoforms of protein kinase C in rat colonocytes. J Clin Invest 95, 2215-2221.

46. Simboli-Campbell, M., Gagnon, A., Franks, D. J., and Welsh, J. (1994). 1,25-Dihydroxyvitamin D3 translocates protein kinase C beta to nucleus and enhances plasma membrane association of protein kinase C alpha in renal epithelial cells. J Biol Chem 269, 3257-3264.

47. Caffrey, J. M., and Farach-Carson, M. C. (1989). Vitamin D3 metabolites modulate dihydropyridine-sensitive calcium currents in clonal rat osteosarcoma cells. J Biol Chem 264, 20265-20274.

48. Zanello, L. P., and Norman, A. W. (1996). 1 alpha,25(OH)2 vitamin D3-mediated stimulation of outward anionic currents in osteoblast-like ROS 17/2.8 cells. Biochem Biophys Res Commun 225, 551-556.

49. Schmitz, J. P., Schwartz, Z., Sylvia, V. L., Dean, D. D., Calderon, F., and Boyan, B. D. (1996). Vitamin D3 regulation of stromelysin-1 (MMP-3) in chondrocyte cultures is mediated by protein kinase C. J Cell Physiol 168, 570-579.

50. Boyan, B. D., Sylvia, V. L., Curry, D., Chang, Z., Dean, D. D., and Schwartz, Z. (1998). Arachidonic acid is an autocoid mediator of the differential action of 1,25-(OH)2D3 and 24,25-(OH)2D3 on growth plate chondrocytes. J Cell Physiol 176, 516-524.

51. Beno, D. W., Brady, L. M., Bissonnette, M., and Davis, B. H. (1995). Protein kinase C and mitogen-activated protein kinase are required for 1,25-dihydroxyvitamin D3-stimulated Egr induction. J Biol Chem 270, 3642-3647.

52. Selles, J., and Boland, R. (1991). Evidence on the participation of the 3',5'-cyclic AMP pathway in the non-genomic action of 1,25-dihydroxy-vitamin D3 in cardiac muscle. Mol Cell Endocrinol 82, 229-235.

53. Bhatia, M., Kirkland, J. B., and Meckling-Gill, K. A. (1996). 1,25-dihydroxyvitamin D3 primes acute promyelocytic cells for TPA-induced monocytic differentiation through both PKC and tyrosine phosphorylation cascades. Exp Cell Res 222, 61-69.

54. Berry, D. M., Antochi, R., Bhatia, M., and Meckling-Gill, K. A. (1996). 1,25-Dihydroxyvitamin D3 stimulates expression and translocation of protein kinase Calpha and Cdelta via a nongenomic mechanism and rapidly induces phosphorylation of a 33-kDa protein in acute promyelocytic NB4 cells. J Biol Chem 271, 16090-16096.

55. Song, X., Bishop, J. E., Okamura, W. H., and Norman, A. W. (1998). Stimulation of phosphorylation of mitogen-activated protein kinase by 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 in promyelocytic NB4 leukemia cells: a structure-function study. Endocrinology 139, 457465.

56. Yada, Y., Ozeki, T., Meguro, S., Mori, S., and Nozawa, Y. (1989). Signal transduction in the onset of terminal keratinocyte differentiation induced by 1 alpha,25-dihydroxyvitamin D3: role of protein kinase C translocation. Biochem Biophys Res Commun 163, 15171522.

57. Bourdeau, A., Atmani, F., Grosse, B., and Lieberherr, M. (1990). Rapid effects of 1,25-dihydroxyvitamin D3 and extracellular Ca2+ on phospholipid metabolism in dispersed porcine parathyroid cells. Endocrinology 127, 2738-2743.

58. Sugimoto, T., Ritter, C., Ried, I., Morrissey, J., and Slatopolsky, E. (1988). Effect of 1,25-dihydroxyvitamin D3 on cytosolic calcium in dispersed parathyroid cells. Kidney Int 33, 850-854.

59. Slater, S. J., Kelly, M. B., Taddeo, F. J., Larkin, J. D., Yeager, M. D., McLane, J. A., Ho, C., and Stubbs, C. D. (1995). Direct activation of protein kinase C by 1 alpha,25-dihydroxyvitamin D3. J Biol Chem 270, 6639-6643.

60. Brenza, H. L., and DeLuca, H. F. (2000). Regulation of 25-hydroxyvitamin D 3 1a-hydroxylase gene expression by parathyroid hormone and 1, 25-dihydroxyvitamin D 3. Arch Biochem Biophys.

61. Stevenson, J. C., Hillyard, C. J., MacIntyre, I., Cooper, H., and Whitehead, M. I. (1979). A physiological role for calcitonin: protection of the maternal skeleton. The Lancet 2, 769770.

62. Pludowski, P., Holick, M. F., Grant, W. B., Konstantynowicz, J., Mascarenhas, M. R., Haq, A., Povoroznyuk, V., Balatska, N., Barbosa, A. P., Karonova, T., et al. (2017). Vitamin D supplementation guidelines. J Steroid Biochem Mol Biol 175, 125-135.

63. Kovacs, C. S. (2005). Calcium and bone metabolism during pregnancy and lactation. J Mammary Gland Biol Neoplasia 10, 105-118.

64. Papapetrou, P. D. (2010). The interrelationship of serum 1,25-dihydroxyvitamin D, 25-hydroxyvitamin D and 24,25-dihydroxyvitamin D in pregnancy at term: a meta-analysis. Hormones (Athens) 9, 136-144.

65. Zaidi, M., Moonga, B. S., and Abe, E. (2002). Calcitonin and bone formation: a knockout full of surprises. J Clin Invest 110, 1769-1771.

66. Shinki, T., Ueno, Y., DeLuca, H. F., and Suda, T. (1999). Calcitonin is a major regulator for the expression of renal 25-hydroxyvitamin D3-1alpha-hydroxylase gene in normocalcemic rats. Proc Natl Acad Sci U S A 96, 8253-8258.

67. Shin, J. S., Choi, M. Y., Longtine, M. S., and Nelson, D. M. (2010). Vitamin D effects on pregnancy and the placenta. Placenta 31, 1027-1034.

68. Weisman, Y., Harell, A., Edelstein, S., David, M., Spirer, Z., and Golander, A. (1979). 1 alpha, 25-Dihydroxyvitamin D3 and 24,25-dihydroxyvitamin D3 in vitro synthesis by human decidua and placenta. Nature 281, 317-319.

69. Ma, R., Gu, Y., Zhao, S., Sun, J., Groome, L. J., and Wang, Y. (2012). Expressions of vitamin D metabolic components VDBP, CYP2R1, CYP27B1, CYP24A1, and VDR in placentas from normal and preeclamptic pregnancies. Am J Physiol Endocrinol Metab 303, E928-35.

70. Greer, F. R., Hollis, B. W., and Napoli, J. L. (1984). High concentrations of vitamin D2 in human milk associated with pharmacologic doses of vitamin D2. J Pediatr 105, 61-64.

71. Turner, M., Barré, P. E., Benjamin, A., Goltzman, D., and Gascon-Barré, M. (1988). Does the maternal kidney contribute to the increased circulating 1,25-dihydroxyvitamin D concentrations during pregnancy? Miner Electrolyte Metab 14, 246-252.

72. Novakovic, B., Sibson, M., Ng, H. K., Manuelpillai, U., Rakyan, V., Down, T., Beck, S., Fournier, T., Evain-Brion, D., Dimitriadis, E., et al. (2009). Placenta-specific methylation

of the vitamin D 24-hydroxylase gene: implications for feedback autoregulation of active vitamin D levels at the fetomaternal interface. J Biol Chem 284, 14838-14848.

73. Noff, D., and Edelstein, S. (1978). Vitamin D and its hydroxylated metabolites in the rat. Placental and lacteal transport, subsequent metabolic pathways and tissue distribution. Horm Res 9, 292-300.

74. Fleischman, A. R., Rosen, J. F., Cole, J., Smith, C. M., and Deluca, H. F. (1980). Maternal and fetal serum 1,25-dihydroxyvitamin D levels at term. J Pediatr 97, 640-642.

75. Wieland, P., Fischer, J. A., Trechsel, U., Roth, H. R., Vetter, K., Schneider, H., and Huch, A. (1980). Perinatal parathyroid hormone, vitamin D metabolites, and calcitonin in man. Am J Physiol 239, E385-90.

76. Hollis, B. W., and Pittard, W. B. (1984). Evaluation of the total fetomaternal vitamin D relationships at term: evidence for racial differences. J Clin Endocrinol Metab 59, 652657.

77. Weisman, Y., Sapir, R., Harell, A., and Edelstein, S. (1976). Maternal-perinatal interrelationships of vitamin D metabolism in rats. Biochim Biophys Acta 428, 388-395.

78. Tanaka, Y., Halloran, B., Schnoes, H. K., and DeLuca, H. F. (1979). In vitro production of 1,25-dihydroxyvitamin D3 by rat placental tissue. Proc Natl Acad Sci U S A 76, 50335035.

79. Halhali, A., Acker, G. M., and Garabedian, M. (1991). 1,25-Dihydroxyvitamin D3 induces in vivo the decidualization of rat endometrial cells. J Reprod Fertil 91, 59-64.

80. Evans, K. N., Bulmer, J. N., Kilby, M. D., and Hewison, M. (2004). Vitamin D and placental-decidual function. J Soc Gynecol Investig 11, 263-271.

81. Piccinni, M. P., Scaletti, C., Maggi, E., and Romagnani, S. (2000). Role of hormone-controlled Th1- and Th2-type cytokines in successful pregnancy. J Neuroimmunol 109, 30-33.

82. Du, H., Daftary, G. S., Lalwani, S. I., and Taylor, H. S. (2005). Direct regulation of HOXA10 by 1,25-(OH)2D3 in human myelomonocytic cells and human endometrial stromal cells. Mol Endocrinol 19, 2222-2233.

83. Barrera, D., Avila, E., Hernández, G., Halhali, A., Biruete, B., Larrea, F., and Díaz, L. (2007). Estradiol and progesterone synthesis in human placenta is stimulated by calcitriol. J Steroid Biochem Mol Biol 103, 529-532.

84. Stephanou, A., Ross, R., and Handwerger, S. (1994). Regulation of human placental lactogen expression by 1,25-dihydroxyvitamin D3. Endocrinology 135, 2651-2656.

85. Barrera, D., Avila, E., Hernández, G., Méndez, I., González, L., Halhali, A., Larrea, F., Morales, A., and Díaz, L. (2008). Calcitriol affects hCG gene transcription in cultured human syncytiotrophoblasts. Reprod Biol Endocrinol 6, 3.

86. Beckhaus, A. A., Garcia-Marcos, L., Forno, E., Pacheco-Gonzalez, R. M., Celedón, J. C., and Castro-Rodriguez, J. A. (2015). Maternal nutrition during pregnancy and risk of asthma, wheeze, and atopic diseases during childhood: a systematic review and meta-analysis. Allergy 70, 1588-1604.

87. Wagner, C. L., Baggerly, C., McDonnell, S., Baggerly, K. A., French, C. B., Baggerly, L., Hamilton, S. A., and Hollis, B. W. (2016). Post-hoc analysis of vitamin D status and reduced risk of preterm birth in two vitamin D pregnancy cohorts compared with South Carolina March of Dimes 2009-2011 rates. J Steroid Biochem Mol Biol 155, 245-251.

88. Kiely, M. E., Zhang, J. Y., Kinsella, M., Khashan, A. S., and Kenny, L. C. (2016). Vitamin D status is associated with uteroplacental dysfunction indicated by pre-eclampsia and small-for-gestational-age birth in a large prospective pregnancy cohort in Ireland with low vitamin D status. Am J Clin Nutr 104, 354-361.

89. Zhang, C., Qiu, C., Hu, F. B., David, R. M., van Dam, R. M., Bralley, A., and Williams, M. A. (2008). Maternal plasma 25-hydroxyvitamin D concentrations and the risk for gestational diabetes mellitus. PLoS ONE 3, e3753.

90. Mojibian, M., Soheilykhah, S., Fallah Zadeh, M. A., and Jannati Moghadam, M. (2015). The effects of vitamin D supplementation on maternal and neonatal outcome: A randomized clinical trial. Iran J Reprod Med 13, 687-696.

91. Parlea, L., Bromberg, I. L., Feig, D. S., Vieth, R., Merman, E., and Lipscombe, L. L. (2012). Association between serum 25-hydroxyvitamin D in early pregnancy and risk of gestational diabetes mellitus. Diabet Med 29, e25-32.

92. Bodnar, L. M., Krohn, M. A., and Simhan, H. N. (2009). Maternal vitamin D deficiency is associated with bacterial vaginosis in the first trimester of pregnancy. J Nutr 139, 1157— 1161.

93. Duley, L. (2009). The global impact of pre-eclampsia and eclampsia. Semin Perinatol 33, 130-137.

94. Hutcheon, J. A., Lisonkova, S., and Joseph, K. S. (2011). Epidemiology of pre-eclampsia and the other hypertensive disorders of pregnancy. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 25, 391-403.

95. Сидорова, И. С., and Никитина, Н. А. (2013). Современный взгляд на проблему преэклампсии: аргументы и факты. Акушерство и Гинекология.

96. Lamarca, B. (2010). The role of immune activation in contributing to vascular dysfunction and the pathophysiology of hypertension during preeclampsia. Minerva Ginecol 62, 105120.

97. Rusterholz, C., Gupta, A. K., Huppertz, B., Holzgreve, W., and Hahn, S. (2005). Soluble factors released by placental villous tissue: Interleukin-1 is a potential mediator of endothelial dysfunction. Am J Obstet Gynecol 192, 618-624.

98. Shamshirsaz, A. A., Paidas, M., and Krikun, G. (2012). Preeclampsia, hypoxia, thrombosis, and inflammation. J Pregnancy 2012, 374047.

99. Karthikeyan, V. J., and Lip, G. Y. H. (2011). Endothelial damage/dysfunction and hypertension in pregnancy. Front Biosci (Elite Ed) 3, 1100-1108.

100. Mirzakhani, H., Litonjua, A. A., McElrath, T. F., O'Connor, G., Lee-Parritz, A., Iverson, R., Macones, G., Strunk, R. C., Bacharier, L. B., Zeiger, R., et al. (2016). Early pregnancy vitamin D status and risk of preeclampsia. J Clin Invest 126, 4702-4715.

101. Bodnar, L. M., Catov, J. M., Simhan, H. N., Holick, M. F., Powers, R. W., and Roberts, J. M. (2007). Maternal vitamin D deficiency increases the risk of preeclampsia. J Clin Endocrinol Metab 92, 3517-3522.

102. Ullah, M. I., Koch, C. A., Tamanna, S., Rouf, S., and Shamsuddin, L. (2013). Vitamin D deficiency and the risk of preeclampsia and eclampsia in Bangladesh. Horm Metab Res 45, 682-687.

103. Hofmeyr, G. J., Lawrie, T. A., Atallah, A. N., Duley, L., and Torloni, M. R. (2014). Calcium supplementation during pregnancy for preventing hypertensive disorders and related problems. Cochrane Database Syst Rev, CD001059.

104. Belizan, J. M., Villar, J., and Repke, J. (1988). The relationship between calcium intake and pregnancy-induced hypertension: up-to-date evidence. Am J Obstet Gynecol 158, 898902.

105. WHO | WHO recommendations for prevention and treatment of pre-eclampsia and eclampsia Available at: http://www.who.int/reproductivehealth/publications/maternal_perinatal_health/978924154 8335/en/ [Accessed June 9, 2017].

106. Buchanan, T. A., and Xiang, A. H. (2005). Gestational diabetes mellitus. J Clin Invest 115, 485-491.

107. Norman, A. W., Frankel, J. B., Heldt, A. M., and Grodsky, G. M. (1980). Vitamin D deficiency inhibits pancreatic secretion of insulin. Science 209, 823-825.

108. Sooy, K., Schermerhorn, T., Noda, M., Surana, M., Rhoten, W. B., Meyer, M., Fleischer, N., Sharp, G. W., and Christakos, S. (1999). Calbindin-D(28k) controls [Ca(2+)](i) and insulin release. Evidence obtained from calbindin-d(28k) knockout mice and beta cell lines. J Biol Chem 274, 34343-34349.

109. Draznin, B., Sussman, K. E., Eckel, R. H., Kao, M., Yost, T., and Sherman, N. A. (1988). Possible role of cytosolic free calcium concentrations in mediating insulin resistance of obesity and hyperinsulinemia. J Clin Invest 82, 1848-1852.

110. Dempsey, J. C., Sorensen, T. K., Williams, M. A., Lee, I.-M., Miller, R. S., Dashow, E. E., and Luthy, D. A. (2004). Prospective study of gestational diabetes mellitus risk in relation to maternal recreational physical activity before and during pregnancy. Am J Epidemiol 159, 663-670.

111. Devlin, J. T. (1992). Effects of exercise on insulin sensitivity in humans. Diabetes Care 15, 1690-1693.

112. Zhang, C., Solomon, C. G., Manson, J. E., and Hu, F. B. (2006). A prospective study of pregravid physical activity and sedentary behaviors in relation to the risk for gestational diabetes mellitus. Arch Intern Med 166, 543-548.

113. Camadoo, L., Tibbott, R., and Isaza, F. (2007). Maternal vitamin D deficiency associated with neonatal hypocalcaemic convulsions. Nutr J 6, 23.

114. Merewood, A., Mehta, S. D., Chen, T. C., Bauchner, H., and Holick, M. F. (2009). Association between vitamin D deficiency and primary cesarean section. J Clin Endocrinol Metab 94, 940-945.

115. Hollis, B. W., Johnson, D., Hulsey, T. C., Ebeling, M., and Wagner, C. L. (2011). Vitamin D supplementation during pregnancy: double-blind, randomized clinical trial of safety and effectiveness. J Bone Miner Res 26, 2341-2357.

116. Vahdaninia, M., Mackenzie, H., Helps, S., and Dean, T. (2017). Prenatal Intake of Vitamins and Allergic Outcomes in the Offspring: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Allergy Clin Immunol Pract 5, 771-8.e5.

117. Patrick, R. P., and Ames, B. N. (2014). Vitamin D hormone regulates serotonin synthesis. Part 1: relevance for autism. FASEB J 28, 2398-2413.

118. Patrick, R. P., and Ames, B. N. (2015). Vitamin D and the omega-3 fatty acids control serotonin synthesis and action, part 2: relevance for ADHD, bipolar disorder, schizophrenia, and impulsive behavior. FASEB J 29, 2207-2222.

119. Webb, A. R., Kline, L., and Holick, M. F. (1988). Influence of season and latitude on the cutaneous synthesis of vitamin D3: exposure to winter sunlight in Boston and Edmonton will not promote vitamin D3 synthesis in human skin. J Clin Endocrinol Metab 67, 373378.

120. Holick, M. F. (2007). Vitamin D deficiency. N Engl J Med 357, 266-281.

121. Malabanan, A., Veronikis, I. E., and Holick, M. F. (1998). Redefining vitamin D insufficiency. The Lancet 351, 805-806.

122. Chapuy, M. C., Schott, A. M., Garnero, P., Hans, D., Delmas, P. D., and Meunier, P. J. (1996). Healthy elderly French women living at home have secondary hyperparathyroidism and high bone turnover in winter. EPIDOS Study Group. J Clin Endocrinol Metab 81, 1129-1133.

123. Thomas, M. K., Lloyd-Jones, D. M., Thadhani, R. I., Shaw, A. C., Deraska, D. J., Kitch, B. T., Vamvakas, E. C., Dick, I. M., Prince, R. L., and Finkelstein, J. S. (1998). Hypovitaminosis D in medical inpatients. N Engl J Med 338, 777-783.

124. Holick, M. F., Siris, E. S., Binkley, N., Beard, M. K., Khan, A., Katzer, J. T., Petruschke, R. A., Chen, E., and de Papp, A. E. (2005). Prevalence of Vitamin D inadequacy among postmenopausal North American women receiving osteoporosis therapy. J Clin Endocrinol Metab 90, 3215-3224.

125. Valcour, A., Blocki, F., Hawkins, D. M., and Rao, S. D. (2012). Effects of age and serum 25-OH-vitamin D on serum parathyroid hormone levels. J Clin Endocrinol Metab 97, 3989-3995.

126. Priemel, M., von Domarus, C., Klatte, T. O., Kessler, S., Schlie, J., Meier, S., Proksch, N., Pastor, F., Netter, C., Streichert, T., et al. (2010). Bone mineralization defects and vitamin D deficiency: histomorphometric analysis of iliac crest bone biopsies and circulating 25-hydroxyvitamin D in 675 patients. J Bone Miner Res 25, 305-312.

127. Heaney, R. P., Dowell, M. S., Hale, C. A., and Bendich, A. (2003). Calcium absorption varies within the reference range for serum 25-hydroxyvitamin D. J Am Coll Nutr 22, 142146.

128. Luxwolda, M. F., Kuipers, R. S., Kema, I. P., Dijck-Brouwer, D. A. J., and Muskiet, F. A. J. (2012). Traditionally living populations in East Africa have a mean serum 25-hydroxyvitamin D concentration of 115 nmol/l. Br J Nutr 108, 1557-1561.

129. Murad, M. H., Elamin, K. B., Abu Elnour, N. O., Elamin, M. B., Alkatib, A. A., Fatourechi, M. M., Almandoz, J. P., Mullan, R. J., Lane, M. A., Liu, H., et al. (2011). Clinical review: The effect of vitamin D on falls: a systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 96, 2997-3006.

130. Holick, M. F., Binkley, N. C., Bischoff-Ferrari, H. A., Gordon, C. M., Hanley, D. A., Heaney, R. P., Murad, M. H., and Weaver, C. M. (2012). Guidelines for preventing and treating vitamin D deficiency and insufficiency revisited. J Clin Endocrinol Metab 97, 1153-1158.

131. Sabetta, J. R., DePetrillo, P., Cipriani, R. J., Smardin, J., Burns, L. A., and Landry, M. L. (2010). Serum 25-hydroxyvitamin d and the incidence of acute viral respiratory tract infections in healthy adults. PLoS ONE 5, e11088.

132. Zittermann, A., Iodice, S., Pilz, S., Grant, W. B., Bagnardi, V., and Gandini, S. (2012). Vitamin D deficiency and mortality risk in the general population: a meta-analysis of prospective cohort studies. Am J Clin Nutr 95, 91-100.

133. Dawodu, A., Saadi, H. F., Bekdache, G., Javed, Y., Altaye, M., and Hollis, B. W. (2013). Randomized controlled trial (RCT) of vitamin D supplementation in pregnancy in a population with endemic vitamin D deficiency. J Clin Endocrinol Metab 98, 2337-2346.

134. Wacker, M., and Holick, M. F. (2013). Sunlight and Vitamin D: A global perspective for health. Dermatoendocrinol 5, 51-108.

135. Stapleton, T., Macdonald, W. B., and Lightwood, R. (1957). The pathogenesis of idiopathic hypercalcemia in infancy. Am J Clin Nutr 5, 533-542.

136. Dudenkov, D. V., Yawn, B. P., Oberhelman, S. S., Fischer, P. R., Singh, R. J., Cha, S. S., Maxson, J. A., Quigg, S. M., and Thacher, T. D. (2015). Changing Incidence of Serum 25-Hydroxyvitamin D Values Above 50 ng/mL: A 10-Year Population-Based Study. Mayo Clin Proc 90, 577-586.

137. Kim, S., Stephens, L. D., and Fitzgerald, R. L. (2017). How much is too much? Two contrasting cases of excessive vitamin D supplementation. Clin Chim Acta 473, 35-38.

138. Ekwaru, J. P., Zwicker, J. D., Holick, M. F., Giovannucci, E., and Veugelers, P. J. (2014). The importance of body weight for the dose response relationship of oral vitamin D supplementation and serum 25-hydroxyvitamin D in healthy volunteers. PLoS ONE 9, e111265.

139. Bischoff-Ferrari, H. A., Shao, A., Dawson-Hughes, B., Hathcock, J., Giovannucci, E., and Willett, W. C. (2010). Benefit-risk assessment of vitamin D supplementation. Osteoporos Int 21, 1121-1132.

140. РОССИЙСКАЯ АССОЦИАЦИЯ ЭНДОКРИНОЛОГОВ, ФГБУ «ЭНДОКРИНОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР», and Министерства здравоохранения Российской Федерации (2015). Клинические рекомендации. Дефицит витамина D у взрослых: диагностика, лечение профилактика.

141. Binkley, N., Krueger, D., Cowgill, C. S., Plum, L., Lake, E., Hansen, K. E., DeLuca, H. F., and Drezner, M. K. (2004). Assay variation confounds the diagnosis of hypovitaminosis D: a call for standardization. J Clin Endocrinol Metab 89, 3152-3157.

142. Hess, A. F., Lewis, J. M., and Rivkin, H. (1930). Newer aspects of the therapeutics of viosterol (irradiated ergosterol). Journal of the American.

143. Klinke, K., Bogner, W., and Gleiss, J. (1954). Zur dosierung des Vigantol D3 bei Fruhgeborenen. [The dosing of premies with Vigantol/vitamin D3.]. Deutsche Med Wochenschrift, 370-1.

144. Holmberg, I., Berlin, T., Ewerth, S., and Björkhem, I. (1986). 25-Hydroxylase activity in subcellular fractions from human liver. Evidence for different rates of mitochondrial hydroxylation of vitamin D2 and D3. Scand J Clin Lab Invest 46, 785-790.

145. HUBER, and BARLOW CHEMICAL AND BIOLOGICAL STABILITY OF CRYSTALLINE VITAMINS Dz AND DB AND THEIR DERIVATIVES.

146. Vieth, R., Chan, P. C., and MacFarlane, G. D. (2001). Efficacy and safety of vitamin D3 intake exceeding the lowest observed adverse effect level. Am J Clin Nutr 73, 288-294.

147. Kearns, M. D., Alvarez, J. A., and Tangpricha, V. (2014). Large, single-dose, oral vitamin D supplementation in adult populations: a systematic review. Endocr Pract 20, 341-351.

148. Hollis, B. W., and Wagner, C. L. (2013). Clinical review: The role of the parent compound vitamin D with respect to metabolism and function: Why clinical dose intervals can affect clinical outcomes. J Clin Endocrinol Metab 98, 4619-4628.

149. Jääskeläinen, T., Itkonen, S. T., Lundqvist, A., Erkkola, M., Koskela, T., Lakkala, K., Dowling, K. G., Hull, G. L., Kröger, H., Karppinen, J., et al. (2017). The positive impact of general vitamin D food fortification policy on vitamin D status in a representative adult Finnish population: evidence from an 11-y follow-up based on standardized 25-hydroxyvitamin D data. Am J Clin Nutr 105, 1512-1520.

150. Bärebring, L., Bullarbo, M., Glantz, A., Hulthen, L., Ellis, J., Jagner, Ä., Schoenmakers, I., Winkvist, A., and Augustin, H. (2018). Trajectory of vitamin D status during pregnancy in relation to neonatal birth size and fetal survival: a prospective cohort study. BMC Pregnancy Childbirth 18, 51.

151. Hollis, B. W., and Wagner, C. L. (2017). New insights into the vitamin D requirements during pregnancy. Bone Res 5, 17030.

152. Tylavsky, F. A., Cheng, S., Lyytikäinen, A., Viljakainen, H., and Lamberg-Allardt, C. (2006). Strategies to improve vitamin D status in northern European children: exploring the merits of vitamin D fortification and supplementation. J Nutr 136, 1130-1134.

153. Ali, N. S., and Nanji, K. (2017). A review on the role of vitamin D in asthma. Cureus 9, e1288.

154. Holick, M. F., MacLaughlin, J. A., Clark, M. B., Holick, S. A., Potts, J. T., Anderson, R. R., Blank, I. H., Parrish, J. A., and Elias, P. (1980). Photosynthesis of previtamin D3 in human skin and the physiologic consequences. Science 210, 203-205.

155. SPECTRUM, E. Dr. James H. Gibson, Senior Research Scientist Director, USDA UVB Monitoring Program Natural Resource Ecology Laboratory Colorado State University.

156. Casale, G. R., Siani, A. M., Lucarini, C., and Catamo, M. (2003). A simple device for the evaluation of the UV radiation index. Meteorol. Appl. 10, 115-121.

157. Allaart, M., van Weele, M., Fortuin, P., and Kelder, H. (2004). An empirical model to predict the UV-index based on solar zenith angles and total ozone. Meteorol. Appl. 11, 5965.

158. Kazantzidis, A., Smedley, A., Kift, R., Rimmer, J., Berry, J. L., Rhodes, L. E., and Webb, A. R. (2015). A modeling approach to determine how much UV radiation is available across the UK and Ireland for health risk and benefit studies. Photochem Photobiol Sci 14, 1073-1081.

159. Pourshahidi, L. K. (2015). Vitamin D and obesity: current perspectives and future directions. Proc Nutr Soc 74, 115-124.

160. Hahn, S., Haselhorst, U., Tan, S., Quadbeck, B., Schmidt, M., Roesler, S., Kimmig, R., Mann, K., and Janssen, O. E. (2006). Low serum 25-hydroxyvitamin D concentrations are associated with insulin resistance and obesity in women with polycystic ovary syndrome. Exp Clin Endocrinol Diabetes 114, 577-583.

161. Norman, A. W., Henry, H. L., Bishop, J. E., Song, X. D., Bula, C., and Okamura, W. H. (2001). Different shapes of the steroid hormone 1alpha,25(OH)(2)-vitamin D(3) act as agonists for two different receptors in the vitamin D endocrine system to mediate genomic and rapid responses. Steroids 66, 147-158.

162. Gröber, U., Spitz, J., Reichrath, J., Kisters, K., and Holick, M. F. (2013). Vitamin D: Update 2013: From rickets prophylaxis to general preventive healthcare. Dermatoendocrinol 5, 331-347.

163. Hollis, B. W., Wagner, C. L., Drezner, M. K., and Binkley, N. C. (2007). Circulating vitamin D3 and 25-hydroxyvitamin D in humans: An important tool to define adequate nutritional vitamin D status. J Steroid Biochem Mol Biol 103, 631-634.

164. Yakoob, M. Y., Salam, R. A., Khan, F. R., and Bhutta, Z. A. (2016). Vitamin D supplementation for preventing infections in children under five years of age. Cochrane Database Syst Rev 11, CD008824.

165. Kovacs, C. S. (2014). Bone metabolism in the fetus and neonate. Pediatr Nephrol 29, 793803.

166. Hogler, W. (2015). Complications of vitamin D deficiency from the foetus to the infant: One cause, one prevention, but who's responsibility? Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 29, 385-398.