Частота мутаций в минисателлитных локусах ДНК у жителей прибрежных сел реки Теча, подвергшихся хроническому радиационному воздействию тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.01, кандидат биологических наук Козионова, Ольга Сергеевна

• Козионова, Ольга Сергеевна
• кандидат биологических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Козионова, Ольга Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Мутагенное действие ионизирующего излучения.

1.1.1. Нестабильность генома.'.

1.1.2. Сравнительная радиочувствительность различных стадий гаметогенеза.

1.2. Минисателлитные последовательности ДНК.

1.2.1. Общая характеристика тандемно повторяющихся последовательностей.

1.2.2. Морфологическая характеристика минисателлитных последовательностей ДНК.

1.2.3. Функциональная характеристика минисателлитных последовательностей ДНК.'.

1.2.4.Мутации в минисателлитных локусах ДНК.

1.3. Применение минисателлитных локусов ДНК.

1.3.1. Использование мутаций в минисателлитных локусах ДНК как маркера химического мутагенеза.

1.3.2. Использование мутаций в минисателлитных локусах ДНК как маркера радиационного воздействия.

Экспериментальные работы на животных.

Исследования, проведенные на человеке.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика обследованного контингента.

2.1.1. Радиоэкологическая характеристика территории

Южного Урала.

2.1.2. Характеристика обследованных групп.

2.2. Методы исследования.

2.2.1 Выделение ДНК.

2.2.2. Генотипирование образцов.

2.2.3. Определение размера и происхождения мутации.

2.2.4. Использованные статистические методы.

ГЛАВА III. ВЛИЯНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО РАДИАЦИОННОГО

ОБЛУЧЕНИЯ НА ЧАСТОТУ ВОЗНИКНОВЕНИЯ МУТАЦИЙ В МИНИСАТЕЛЛИТНЫХ ЛОКУСАХ ДНК ЧЕЛОВЕКА.

3.1. Зависимость частоты мутаций от факта облучения родителей.

3.2. Анализ частоты возникновения мутаций в минисателлитных локусах мужских половых клеток

3.2.1. Дозовая зависимость частоты мутирования мужских половых клеток.

3.2.2. Зависимость частоты минисателлитных мутаций от мощности дозы облучения гонад отцов.

3.2.3. Анализ влияния нерадиационных факторов на частоту мутаций в минисателлитных локусах мужских половых клеток.

3.3. Анализ частоты возникновения мутаций в минисателлитных локусах женских половых клеток.

3.3.1. Дозовая зависимость частоты мутирования женских половых клеток.

3.3.2. Зависимость частоты минисателлитных мутаций от мощности дозы облучения гонад матерей.

3.3.3. Анализ влияния нерадиационных факторов на частоту мутаций в минисателлитных локусах женских половых клеток.

3.4. Влияние внутриутробного и постнатального облучения на частоту мутаций в минисателлитных локусах ДНК потомков облученных родителей.

3.5. Комплексная оценка влияния факторов радиационной и нерадиационной природы на частоту мутаций в минисателлитных локусах ДНК человека.

3.6. Возможная связь мутаций, возникших в минисателлитных локусах ДНК половых клеток родителей и состояния здоровья их потомков.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Частота мутаций в минисателлитных локусах ДНК у жителей прибрежных сел реки Теча, подвергшихся хроническому радиационному воздействию»

Актуальность исследования

В настоящее время установлено, что изменения в генах человека или структуре его хромосом могут приводить к изменениям фенотипа организма. Степень этих изменений зависит от роли данных генов в реализации тех или иных функций организма, от масштабов нарушений, произошедших в генах и от характера наследования возникших изменений [26].

Известно, что мутации могут возникать при действии на организм самых различных внешних и внутренних факторов: физических, химических или биологических [28,40,54]. В настоящее время, в связи с активным развитием атомной промышленности, широким использованием источников ионизирующего излучения в промышленности, науке, медицине и других сферах человеческой деятельности, особое внимание привлекает к себе проблема влияния ионизирующего излучения на возникновение мутационных изменений в генотипе. С другой стороны, пристальное внимание уделяется вопросу влияния радиации не только на здоровье людей, непосредственно подвергшихся облучению, но и на здоровье их потомков, которые непосредственно не облучались. Это в первую очередь связано с тем фактом, что мутации, возникшие в половых клетках организма, способны передаваться следующему поколению [2,26,28].

Основные закономерности формирования генетических изменений при действии ионизирующего излучения установлены в экспериментах на животных. Значительно реже источником информации о генетических эффектах являлись наблюдения за людьми, подвергшимися радиационному воздействию при аварийных ситуациях [1,28,103]. Как правило, изучение влияния радиации на мутагенез происходило с использованием систем, изменения в которых легко можно было отследить фенотипически - на морфологических признаках организма, а так же при помощи оценки частоты возникновения новообразований, или изменения характера биохимических процессов, протекающих в организме [1,28]. Методологическим недостатком перечисленных подходов являлось то, что признаки, которые изучались с помощью данных методов, закодированы в генотипе с помощью малокопийных или вообще уникальных генов. Частота возникновения мутаций в них ничтожно мала, в связи с чем, выборки при проведении исследований должны включать в себя большие группы экспериментальных животных или изучаемых людей [2,71,122]. Значительно сложней оценить влияние на геном малых доз радиации. В этом случае для проведения эксперимента потребовались бы еще более крупные выборки. Задача исследования частоты мутаций в человеческих популяциях при этом практически невыполнима [26,103].

Ситуация несколько изменилась с открытием некодирующих тандемно повторяющихся локусов ДНК [75,76,97]. Данный класс повторов характеризуется широким распространением в геноме и высокой частотой мутирования, которая в несколько раз превышает таковую для кодирующих повторов ДНК [30,38,42,72,74,76]. Поэтому для проведения исследований с использованием в качестве маркера воздействия радиации тандемных повторов ДНК требуется гораздо меньшая выборка, чем для исследований с использованием традиционных методов оценки частоты мутаций.

Наиболее важными представителями данного класса повторов являются микросателлитные и минисателлитные повторы ДНК. В настоящее время активно исследуется возможность их использования для целей биоиндикации и биодозиметрии [42,51,55,60,61].

Цель исследования: оценить влияние хронического радиационного воздействия на частоту возникновения мутаций в минисателлитных локусах ДНК у лиц, проживавших в прибрежных селах реки Теча.

Задачи исследования: 1. Оценить влияние хронического комбинированного облучения в диапазоне низких и промежуточных доз (0,2 - 624 мГр) на частоту возникновения мутаций в минисателлитных локусах ДНК людей, подвергшихся радиационному воздействию в результате проживания в прибрежных селах реки Теча.

2. Изучить зависимость частоты мутаций в минисателлитных локусах ДНК от индивидуальных преконцептивных гонадных доз облучения отца и матери на год зачатия ребенка.

3. Оценить зависимость частоты мутаций в минисателлитных локусах ДНК от мощности дозы облучения гонад отца и матери в год зачатия ребенка.

4. Оценить влияние внутриутробного облучения в диапазоне доз на красный костный мозг 0,1 - 91 мГр на частоту мутаций в минисателлитных локусах ДНК.

5. Оценить влияние основных нерадиационных факторов (возраст родителей, курение, употребление алкоголя) на частоту мутаций в минисателлитных локусах ДНК.

Научная новизна исследования:

Проведенное исследование впервые позволило оценить влияние индивидуальных гонадных доз родителей, облученных в диапазоне низких и промежуточных доз на частоту возникновения мутаций в минисателлитных локусах ДНК их половых клеток. Установлено, что при облучении гонад отцов в диапазоне доз 0,3 - 624 мГр наблюдается достоверное (р<0,05) увеличение частоты мутаций в мужских половых клетках. Показано, что при облучении материнских гонад в диапазоне доз 0,2 - 493 мГр не происходит увеличения частоты мутаций в женских половых клетках.

Впервые проанализировано влияние мощности дозы облучения гонад родителей на частоту возникновения минисателлитных мутаций в их половых клетках. При этом не установлено влияния мощностей доз в диапазоне 0,1 - 157 мГр/год на частоту возникновения мутаций.

Впервые оценено влияние доз внутриутробного облучения на частоту обнаружения мутаций в минисателлитных локусах ДНК потомков облученных родителей. Показано, что внутриутробное облучение в диапазоне доз 0,1 - 91 мГр не оказывает влияния на частоту возникновения минисателлитных мутаций.

Впервые оценена роль ряда нерадиационных факторов (возраст родителей, курение, употребление алкоголя, профессиональные вредности) в возникновении мутаций в минисателлитных локусах ДНК. Установлено, что ни один из исследованных факторов не оказывает достоверного влияния на частоту возникновения мутаций.

Впервые оценена возможность использования метода учета минисателлитных мутаций для целей биологической индикации и биологической дозиметрии в отдаленные сроки хронического радиационного воздействия в диапазоне малых и средних доз облучения. Показано, что данный метод непригоден для ретроспективной биологической индикации и биологической дозиметрии в условиях комбинированного хронического облучения в диапазоне преконцептивных гонадных доз 0,3 - 624 мГр.

Положения, выносимые на защиту;

1. У мужчин, подвергшихся хроническому радиационному облучению вследствие проживания в прибрежных селах реки Теча в диапазоне индивидуальных преконцептивных гонадных доз 0,3 - 624 мГр возрастает частота мутаций в минисателлитных локусах ДНК половых клеток. У женщин, подвергшихся хроническому воздействию ионизирующего излучения в диапазоне индивидуальных преконцептивных гонадных доз 0,2 - 493 мГр увеличения частоты мутаций в минисателлитных локусах ДНК не отмечается.

2. Не установлено зависимости частоты мутаций в минисателлитных локусах мужских и женских половых клеток от индивидуальной преконцептивной гонадной дозы облучения родителей, внутриутробного облучения потомков (диапазон доз на красный костный мозг 0,1 - 92 мГр и на мягкие ткани 0,2 - 91 мГр) и мощности дозы облучения гонад родителей в год зачатия ребенка. Такие нерадиационные факторы как возраст родителей на момент зачатия ребенка, курение, употребление алкоголя не оказывают значимого влияния на частоту обнаружения мутаций в минисателлитных локусах ДНК.

Практическая значимость:

Анализ показал, что облучение гонад отцов в отличие от облучения гонад матерей, приводит к увеличению частоты мутаций в мужских половых клетках, что должно учитываться при оценке дифференцированного генетического риска облучения мужчин и женщин. Частота минисателлитных мутаций может быть использована для ретроспективной биоиндикации хронического радиационного воздействия в диапазоне низких и промежуточных доз с низкой мощностью дозы облучения. Отсутствие четкой дозовой зависимости частоты мутаций в минисателлитных локусах от индивидуальной гонадной дозы облучения родителей и от мощности дозы облучения гонад родителей не позволяет использовать мутации минисателлитных локусов ДНК в целях ретроспективной биологической дозиметрии при данных условиях радиационного воздействия (хроническое комбинированное облучение в диапазоне низких и промежуточных доз).

Апробация работы:

Материалы диссертационной работы были доложены и обсуждены на научной школе молодых ученых «Актуальные проблемы современной генетики» (Москва, 2006 г.), Международном симпозиуме «Хроническое радиационное воздействие: Медико-биологические эффекты» (Челябинск, 2005 г.), на съезде по радиационным исследованиям (Москва, 2006 г.).

По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Заключение диссертации по теме «Радиобиология», Козионова, Ольга Сергеевна

ВЫВОДЫ

1. У мужчин, подвергшихся хроническому радиационному воздействию (индивидуальные значения преконцептивной дозы составляют 0,3 - 624 мГр) вследствие проживания в прибрежных селах реки Теча, установлено статистически значимое увеличение частоты мутаций в минисателлитных локусах половых клеток (частота минисателлитных мутаций в основной группе - 0,049, частота минисателлитных мутаций в группе сравнения -0,029, р<0,05). В минисателлитных локусах матерей, получивших • преконцептивную дозу в диапазоне 0,2 - 493 мГр, увеличения частоты мутаций не отмечено.

2. Не обнаружено дозовой зависимости между частотой минисателлитных мутаций в половых клетках родителей и индивидуальной преконцептивной гонадной дозой отцов и матерей, а также мощностью дозы облучения гонад отцов и матерей в год зачатия потомка (максимальные значения мощностей доз составили 157 мГр/год).

3. Не установлено достоверного влияния пренатального облучения (максимальные значения дозы пренатального облучения на мягкие ткани плода составили 91 мГр, на красный костный мозг - 92 мГр) на частоту обнаружения минисателлитных мутаций у потомков.

4. Не обнаружено значимого влияния таких нерадиационных факторов как i возраст родителей на момент зачатия ребенка, курение, употребление алкоголя на возникновение мутаций в минисателлитных локусах ДНК.

5. Не установлено связи между наличием минисателлитных мутаций у потомков жителей прибрежных сел реки Теча и распространенностью основных форм соматической патологии (сердечно-сосудистые заболевания, заболевания опорно-двигательного аппарата, желудочно-кишечного тракта, мочевыводящей системы, системы кроветворения, дыхательной системы).

6. Анализ мутаций в минисателлитных локусах у лиц, подвергшихся хроническому комбинированному радиационному воздействию в диапазоне преконцептивных доз облучения 0,2 - 624 мГр не является информативным для целей ретроспективной биологической дозиметрии в отдаленные сроки (50 и более лет).

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Козионова, Ольга Сергеевна, 2006 год

1. Бак 3., Александер П. Основы радиобиологии. М.: иностранная литература., 1963. 500 с.

2. Безлепкин В.Г., Газиев А.И. Индуцированная нестабильность генома половых клеток животных по мини- и микросателлитным последовательностям // Радиационная биология. Радиоэкология. 2001. -Т. 41.- №5.-С!. 475-488.

3. Веремеева Г.А. Влияние хронического радиационного воздействия на уровень соматических мутаций в клетках периферической крови людей в отдаленные сроки: Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических'наук. Челябинск., - 1996. - 111 с.

4. Газиев А.И. Повреждение ДНК в клетках под действием ионизирующей радиации. // Радиационная биология. Радиоэкология. -1999. Т. 39. - № 6. - С. 630-638.

5. Геномика медицине / Под ред. академика РАМН В.И. Иванова и академика РАН Л.Л.Киселева - М.: ИКЦ «Академкнига», 2005. - 392 с.

6. Гилева Э.А., Нохрин Д.Ю., Стариченко В.И. и др. // Генетика. 2000. -Т. 36.-С. 714-717.

7. Дегтева М.О., Воробьева М.И., Толстых Е.И., Шагина Н.Б., Кожеуров В.П. Дозиметрическая система реки Теча: реконструкция доз для оценки риска радиационных последствий // Вопросы радиационной безопасности. 2000. - № 4. - С.36-46.

8. Дегтева М.О., Кожеуров В.П., Воробьева М.И. Реконструкция дозы населения, облучившегося вследствие сбросов радиоактивных отходов в р. Течу // М. Атомная энергия. 1992. - Т. 72. - № 4. - С. 386-390.

9. Дуброва Ю.Е., Джеффрейз А.Дж., Малашенко A.M. Мутации в минисателлитной ДНК мышей, индуцированные радиацией // Генетика. -Т. 29.-№7.-С. 1157-1162.

10. Лакин Г.Ф. Биометрия М.: Высш. Шк., 1990. - 352 с.11: Мазурик В.К., Михайлов В.Ф. // Радиац. биология. Радиоэкология. -2001.-Т. 41.-С. 272-289.

11. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Молекулярное клонирование. М. «Мир» 1984.-421 с.

12. Медико-биодогические и экологические последствия радиоактивного загрязнения реки Теча / Под ред. А.В.Аклеева, М.Ф.Киселева. М., - 2001. -531с.

13. Окада Ш. Радиационная биохимия клетки. М.: Мир, 1974. - 408 с.

14. Попова С.Н., Шадрина М.И., Фатхисламова Р.И. и др. ПЦР-анализ микросателлитных ДНК-маркеров: возможность ошибочного определения генотипов // Генетика. 1998. - Т. 34. - № 6. - С. 843-845.

15. Пузырев В.П. Вольности генома и медицинская патогенетика. Томск: Печатная мануфактура. - 2001. - 44 с.

16. Сидельниковй В.М. « Привычная потеря беременности» М. Триада-Х, 2002г. 304с.

17. Сингер М., Берг П. Гены и геномы: В 2-х т. Т.2. Пер. с англ.- М.: Мир, 1998.-391 с.

18. Скрябин A.M. Радиологические и медицинские последствия аварии на Чернобыльской АЭС для Беларуси // 1 Международный симпозиум «хроническое радиационное воздействие: риск отдаленных эффектов» -Челябинск 1995- С.42.

19. Таганов Д.Н. SPSS: Статистический анализ в маркетинговых исследованиях, i-СПб.: Питер, 2005. - 192 с.

20. Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека в 3-х т. Т2. М.: Мир. 1990.-378 с.

21. Хесин Р.Б. Непостоянство генома М.: Наука, 1995.

22. Шведов B.JI. Экспериментальное обоснование предельно допустимого содержания стронция-90 в организме при хроническом его поступлении: Диссертация на. соискание ученой степени доктора медицинских наук. -Челябинск. 1968. - 472 с.

23. Шевченко В.А. Современные проблемы оценки генетического риска облучения человека // Радиационная биология. Радиоэкология. 2000. - Т. 40.-№5.-С. 630-639.

24. Шевченко В.А., Топорнина Н.А., Стволинская Н.С. Генетика человека: Учебник для студентов высших учебных заведений. М.: «Владос», 2004. -240 с.

25. Ярмоненко С.П. Радиобиология человека и животных. М., «Высш.школа». - 1977.-368 с.

26. Alien N.D., Barton S.C., Surani М.А.Н, Reik W. Mammalian development: a practical approach (IRL, Oxford) 1987.

27. Armour J.A.L., Brinkworth M.H., Kamischke A. Direct analysis by small-pool PCR of MS205 minisatellite mutation rates in sperm after mutagenic therapies // Mutation Research 1999. V 444. P.73-80.

28. BaarendsW.M., van Der Laan R., Grootegoed J.A.DNA repair mechanisms and gametogenesis//Reproduction. 2001. V. 121. P. 31-39.

29. Barber R., Plumb M.A., Boulton E, Dubrova Y.E. Elevated mutation rates in the germ line of first- and second-generation offspring of irradiated male mice // PNAS. 2002. V.99 (10). P.6877-6882.

30. Barber R., Plumb M.A., Smith A.G., Cesar C.E., Boulton E., Jeffreys A.J., Dubrova Y.E. No correlation between germline mutation at repeat DNA and meiotic crossover in male mice exposed to X-rays or cisplatin // Mutat. Res. 2000. V.457.P. 79-91.

31. Baverstock K. Radiation-induced genomic instability: a paradigm-breaking phenomenon and its relevance to environmentally induced cancer // Mutat. Res. 2000 V. 454. P.89-109.

32. Bell G.I., Serby M.J., Rutter W.J. The highly polymorphic region near the human gene is composed of simple tandemly repeating sequences // Nature. 1982. V. 295. P. 31-35.

33. Bennett S.T., Lucassen A.M., Gough S.C.L., Powell E.E., Undlien D.E., Pritchard L.E. et al. Susceptibility to human type I diabetes at IDDM2 is determined by tandem repeat variation at the insulin gene minisatellite locus. Nat. Genet. 1995 9:284-292.

34. Bersimbaev R.I., Lindholm C., Tankimanova M.K., Djansugarova L.V. Tree-generation study of population living in the vicinity of the Semipalatinsk nuclear test-site- biosample database and population characteristics // STUC-A191 November 2002.

35. Boan F., Blanco M.G., Quinteiro J., Mourino S., Birth J.G. Evolutionary History of a Human Minisatellite // Molecular Biology and Evolution 2004. V.21 (2). P. 228-235.

36. Boguski M.S., Birkenmeier E.H., Elshourbagy N.A., Taylor M.T., Gordon J.I. 1998. Evolution of the apolipoproteins // J. Biol. Chem. V. 261 P. 63986407.

37. Bois P.R.J. Hypermutable minisatellites, a human affair? // Genomics. 2003. V. 81 P. 349-355.

38. Bois Ph.R., Grant G.R., Jeffreys A. Minisatellites show rare and simple intra-allelic instability in the mouse germ line. Genomics 2002, V.80, N1. 6791.

39. Bois P., Jeffreys A.J. Minisatellite instability and germline mutation // Cellular and Molecular Life Sciences. 1999. V. 55. P. 1636-1648.

40. Bois P., Williamson J., Brown J., Dubrova Y.E., Jeffreys A.J. 1998. A novel unstable mouse VNTR family expanded from SINE B1 element // Genomics. V. 49. P. 122-128.

41. Buard J., Bourdet A., Yardley J., Dubrova Y., Jeffreys A.J. Influences of array size and homogeneity on minisatellite mutation // EMBO J. 1998. V. 17. P. 3495-3502.

42. Buard J., Vergnaud G. Complex recombination events at the hypermutable minisatellite CEB1 (D2S90) // EMBO J. 1994. V. 13. P.3203-3210.

43. Caskey C.T., Pizzuti A., Fu Y.-H. et al. Triplet repeat mutation in human disease // Science. 1992. V. 256. P. 784-789.

44. Cherubini R., Canova S., Favaretto S., Bruna V. et al. Minisatellite and Hprt mutations in V79 cells irradiated with helium ions and gamma rays. // Int. J. Radiat. Biol. 2002. V.78 (9). P.791-797.

45. Classification of occupations and coding index. HMSO, London. Office of Population Censuses and Surveys. 1980.

46. Coleman M.G., Gough A.C., Bunyan D.J., Braham D. et al. Minisatellite instability is fouhd in colorectal tumours with mismatch repair deficiency.// British Journal of cancer. 2001. V. 85 (10). P. 1456-1491.

47. Dubrova Y.E., Bersimbaev R.I., Djansugurova L.B., Tankimanova M.K. et al. Nuclear Weapons Test and Human Germline Mutation Rate // Science 2002. V. 295. P. 1037.

48. Dubrova Y.E., Bois Ph.R., Jeffreys A.J., Plumb M., Brown J. et al. Stage specificity, dose response, and doubling dose for mouse minisatellite germ-line mutation induced by acute radiation. // Genetics 1998 V.95. P.6251-6255.

49. Dubrova Y.E. Germline mutation induction at mouse and human tandem repeat DNA loci/53. Dubrova Y.E, Grant G., Chumak A.A., Stezhka V.A., Karakasian A.N.

50. Elevated Minisatellite Mutation Rate in the Post-Chernobyl Families from Ukraine//Am. J. Hum. Genet. 2002. V. 71. P. 801-809.

51. Dubrova Y.E., Jeffreys A.J., Malashenko A.M. Mouse minisatellite mutations induced by ionizing radiation // Nat. Genet. 1993. V.5. P. 92-94.

52. Dubrova Y.E. Long-term genetic effects of radiation exposure // Mutation Research 2004. V.544. P. 433-439.

53. Dubrova Y.E. Monitoring of radiation-induced germline mutation in humans // Swiss. Med. Wkly 2003. V. 133. P. 474-478

54. Dubrova Y.E, Nesterov V.N., Krouchinsky N.G. et al. Human minisatellite mutation rate after the Chernobyl accident // Nature 1996. V. 380. P. 683-686.

55. Dubrova Y.E., Nesterov V.N., Krouchinsky N.G., Ostapenko V.A., Vergnaud G., Giraudeau F. et al. Further evidence for elevated human minisatellite mutation rate in Belarus eight years after Chernobyl accident // Mutat. Res. 1997. V. 381. P. 267-278.

56. Dubrova Y.E., Plumb M.A. Ionising radiation and mutation induction at mouse minisatellite loci. The story of the two generations // Mut. Res. 2000 V.499. P. 143-150.

57. Dubrova Y.E., Plumb M., Brown J. et al. Stage specificity, dose response and doubling dose for mouse minisatellite germ-line mutation induced by acute radiation//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. V. 95. P. 6251-6255.

58. Dubrova Y.E., Plumb M., Brown J., Boulton E., Goodhead D., Jeffreys A.J. Induction of minisatellite mutations in the mouse germline by low dose chronic exposure to y-radiation and fission neutrons // Mutat. Res. 2000. V. 453. P. 1724.

59. Dubrova Y.E. Radiation-Induced Mutation at Tandem Repeat DNA loci in the mouse germline: spectra and doubling doses // Radiation Research. 2005. V. 163. P 200-207.

60. Dubrova Y.E. Radiation-induced transgenerational instability // Oncogene. 2003. V.22. P.7087-7093

61. Fan Y.J., Wang Z., Sadamoto S. et al. Dose-response of a radiation induction of a germline mutation at a hypervariable mouse minisatellite locus // Int. J. Radiat. Biol. 1995. V.68. P. 177-183.

62. Friedberg E.C., Walker G.C., Siede W. 1995. DNA Repair and mutagenesis. ASM Press: Washington, DC. P.59-61.

63. Gibbs M., Collick A., Kelly R., Jeffreys A.J. A tetranucleotide repeat mouse minisatellite displaying substantial somatic instability during early preimplantation development// Genomics. 1993. V. 17. P. 121-128.

64. Gordenin D.A., Kunkel T.A. and Resnick M.A. Repeat expansion all in a flap?//Nat. Genet. 1997. V. 16. P. 116-118.

65. Haber J.E. Partners and pathways repairing a double-strand break // Trends Genet. 2000. V. 1,6. P. 259-264.

66. Jeffreys A.J. Spontaneous and induced minisatellite instability in the human genome // Clinical Science 1997. V.93. P. 383-390.

67. Jeffreys A.J., MacLeod A., Tamaki K., Neil D.L.,Monckton D.G., Minisatellite repeat coding as a digital approach to DNA typing // Nature 1991. V. 354. P. 204-209.

68. Jeffreys A.J., Neumann R. Somatic mutation process at a human minisatellite // Hum. Mol. Genet. 1997. P. 136-145.

69. Jeffreys A.J., Royle N.J., Wilson V., Wong Z. Spontaneous mutation rates to new length alleles at tandem-repetitive hypervariable loci in human DNA // Nature. 1988. V. 332. P. 278-281.

70. Jeffreys A.J., Royle N.J., Wilson V., Wong Z. Spontaneous mutation rates to new length alleles at tandemrepetitive hypervariable loci in human DNA // Nature 1988. V. 332. P. 278-281.

71. Jeffreys A.J., Tamaki К., MacLeod A., Monckton D.G., Neil D.L., Armour J.A.L. Complex: gene conversion events in germline mutation at human minisatellites // Nat. Genet. 1994. V.6. P. 136-145.

72. Jobling M.A., Bouzekri N. and Taylor P.G. Hypervariable digital DNA codes for human paternal lineages: MVR-PCR at the Y-specific minisatellite, MSY1 (DYF155S1)//Hum Mol. Genet. 1998. P. 643-653.

73. Kelly R., Bulfield G., Collick A., Gibbs M., Jeffreys A.J., Characterization of a highly unstable mouse minisatellite locus: Evidence for somatic mutation during early development // Genomics 1989. V. 5. P. 844-856.

74. Kitajima T.S., Yokobayashi S., Yamamoto M., Watanabe Y. Distinct cohesion complexes organize meiotic chromosome domains // Science. 2003. V.300. P. 1152-1155.

75. Kiuru A, Auvinen A, Luokkamaki M, Makkonen K, VeidebaumT, Tekkel M, et al. Hereditary minisatellite mutations among the offspring of Estonian Chernobyl cleanup workers // Radiat Res 2003. V. 159. P. 651 -655.

76. Kodaira M.,;:Izumi S., Takahashi N., Nakamura N. No Evidence of Radiation Effect on Mutation Rates at Hypervariable Minisatellite Loci in the Germ Cells of Atomic Bomb Survivors // Rad. Res. 2004. V.162. P. 350-356.

77. Kodaira M, Satoh C, Hiyama K, Toyama K. Lack of effects of atomic-bomb radiation on genetic instability of tandem-repetitive elements in human germ-cells // Am. J. Hum. Genet. 1995. V. 57. P. 1275 -1283.

78. Kovalchuk O., Dubrova Y.E., Arkhipov A., Hohn В., Kovalchuk I. Wheat mutation rate after Chernobil // Nature. 2000. V. 407. P. 583-584.

79. Lancaster C.A., Peat N., Duhig Т., Wilson D., Taylor P.J., Gendler S.J. .Structure and expression of the human polymorphic epithelial mucin gene: anexpressed VNTR unit // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1990. V. 173. P. 1019-1029.

80. Little J.B. Radiation-induced genomic instability // Int. J. Radiat. Biol. 1998. V. 74. P. 663-671.

81. Little J.B., Nagasawa H. et al. Radiation-induced genomic instability: delayed mutagenic and cytogenetic effects of X rays and alpha particles // Radiat Res. 1997 V. 148(4). P. 299-307.

82. Livshits L.A>, Malyarchuk S.G, Lukyanova E.M, Antipkin Y.G, Arabskaya L.P, Kravchenko S.A, et al. Children of Chernobyl cleanup workers do not show elevated rates of mutations in minisatellite alleles // Radiat. Res. 2001. V. 155. P. 74 -80.

83. May C.A., Jeffreys A.J., Armour J.A.L. Mutation rate heterogeneity and the generation of allele diversity at the human minisatellite MS205 (D16S309) // Hum. Mol. Genet. 1996. V. 5. P. 1823-1833.

84. May C.A., Tamaki K., Neumann R., Wilson G., Zagars G., Pollack A., Dubrova Y.E., Jeffreys A.J., Meistrich M.L. Minisatellite mutation frequency in human sperm following radiotherapy // Mutation Research 2000. V. 453. P. 67-75

85. Modrich P., Lahue R. Mismatch repair in replication fidelity, genetic recombination, and cancer biology // Ann. Rev. Biochem. 1996. V. 65. P. 101-133.

86. Monckton D:G., Neumann R., Guram Т., Fretwell N., Tamaki K., MacLeod A., Jeffreys A.J. Minisatellite mutation rate variation associated with a flanking DNA sequence polymorphism // Nat. Genet. 1994. V. 8. P. 162-170.i 135

87. Morgan W.F., Corcoran J., Hartmann A. et al. DNA double-strand breaks, chromosomal rearrangements, and genomic instability // Mutat. Res. 1998. V. 404. P.125-128.

88. Morgan W.F., Day J.P., Kaplan M.I. Genomic instability induced by ionizing radiation // Radiat. Res. 1996. V.146. P. 247-258

89. Nakamura Y. et al. Variable number of tandem repeat (VNTR) markers for human gene mapping// Science 1987. V. 235. P. 1616-1622.

90. Naslund K., Saetre P., Salome J.,. Bergstrfm T.F, Jareborg N., Jazin E. Genome-wide prediction of human VNTRs // Genomics 2005. V. 85. P. 24- 35

91. Neil D.L., Jeffreys A.J. Digital DNA typing at a second hypervariable locus by minisatellite variant repeat mapping // Hum. Mol. Genet. 1993. V. 2. P. 1129-1135.

92. Nikiforov Y.E, Nikiforova M., Fagin J.A Prevalence of minisatellite and microsatellite instability in radiation-induced post Chernobyl pediatric thyroid carcinomas // Oncogene 1998. V. 17.

93. Neel J.V., Schull W.J., Awa A.A. et al. The children of parents exposed to atomic bombs: estimates of the genetic doubling dose of radiation for humans. •// Am. J. Hum. Genet. 1990. V. 46. P. 1053-1072.

94. Niwa O. Induced genomic instability in irradiated germ cells and in the offspring; reconciling discrepancies among the human and animal studies // Oncogene 2003. V. 22. P. 7078-7086

95. Niwa O., Kominami R. Untargeted mutation of the maternally derived mouse hypervariable minisatellite allele in F. mice born to irradiated spermatozoa//PNAS. 2001. V.98 (4.) P. 1705-1710.

96. Nomura T. X-Ray-induced germline mutation leading to tumors: its manifestation in mice given urethane post-natally // Mutat. Res. 1983. V. 121. P. 59-68. s

97. Ogheri S., Rampazzo C., Celotti L. Mutagenic effects at hprt locus and in minisatellite sequences indused in V79 cells by treatment with UV and methyl-nitro-nitroso-guanidine // Mutat. Res. 1995. V. 348 (4). P. 193-199.

98. Ponnaiya В., Cornforth M.N., Ullrich R.L. Radiation-induced chromosomal istability in BALB/c and C57BL/6 mice: the difference is as clear as black andwhite // Radiat. Res. 1997. V. 147. P. 121-125.t"

99. Roderick Т.Н. The response of twenty-seven inbred strains of mice to daily doses of whole-body irradiation // Radiat. Res. 1963. V. 20. P. 631-639.

100. Sachs L. Applied Statistics. New York, Springer. 1982 562 p.

101. Sadamoto S., Suzuki S., Kamiya K., Kominami R., Dohi K., Niwa O. Radiation induction of germline mutation at a hypervariable mouse minisatellite locus.// Int. J. Radiat. Biol. 1994. V.65. (5).P.549-557.

102. Schwacha A., Kleckner N. Interhomolog bias during meiotic recombination: meiotic functions promote a highly differentiated interhomolog-only pathway // Cell. 1997. V. 90. P. 1123-1135.

103. Trepicchio W.L., Krontiris T.G. IGH minisatellite suppression of USF binding site and E^ mediated transcriptional activation of the adenovirus major late promoter//Nucleic Acids Res. 1993 V. 21. P. 977-985.

104. UNSCEAR. Sources and Effects of Ionizing Radiation, United Nations, New York, 1993.

105. Vergnaud G., Mariat D., Apiou F., Aurias A., Lathrop M., Lauthier V. The use of synthetic tandem repeats to isolate new VNTR loci: cloning of a human hypermutable sequence // Genomics. 1999. V.11. P. 135-144.

106. Vergnaud G., Mariat D., Apiou F., Aurias A., Lathrop M., Lauthier V. The use of synthetic tandem repeats to isolate new VNTR loci-cloning of a human hypermutable sequence//Genomics 1991. V. 11 (1). P. 135-144.

107. Vilenchik M.M., Knudson A.G. 2000. Inverse radiation dose-rate effects on somatic and germ-line mutations and DNA damage rates // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. V.97. P. 5381-5386.

108. Vorobtsova I.A., Aliyakparova C.M., Anisimov V.N. Promotion of skin cancers by 12-0-tetradecanoylphorbol-13-acetate in two generations of descendants of male mice exposed to X-irradiation // Mutat. Res. 1993. V. 287 P. 207-216.

109. Walter C.A., Intano G.W., McCarrey J.R. et al. Mutation frequency declines during spermatogenesis in young mice but increases in old mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998. V. 95. P. 10015-10019.

110. Watson G.E., Lorimore S.A., Clutton S.M., Kadhim M.A., Wright E.G. Genetic factors influencing alpha-particle-induced chromosomal instability // Int. J. Radiat. Biol. 1997. V. 71. P. 497-503.

111. Yauk C.L. Advances in the application of germline tandem repeat instability for in situ monitoring // Mutation Research 2004. V. 566. P. 169-182.

112. Yauk C., Dubrova Y.E., Grant G.R., Jeffreys A.J. A novel single molecule analysis of spontaneous and radiation-induced mutation at a mouse tandem repeat locus // Mutation research 2002. V.500. P. 147-156.

113. Yauk C. Monitoring for induced heritable mutations in natural populations: application of minisatellite DNA screening // Mutation Research 1998. V. 411 P. 1-10.

114. Yauk C.L., Quinn J.S. Multilocus DNA fingerprinting reveals high rate of heritable genetic mutation in herring, gulls nesting in an industrialized urban site '//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. V.93. P. 12137-12141.