Брахитерапия увеальной меланомы: течение постлучевого периода и прогнозирование осложнений тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.08, кандидат медицинских наук Ефименко, Инна Николаевна

• Ефименко, Инна Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ефименко, Инна Николаевна

Введение.

Глава 1.Обзор литературы.

1.1. Органосохранное лечение увеальной меланомы.

1.2.1. Применение лучевой терапии в органосохранном лечении увеальной меланомы.

1.2.2. Факторы, определяющие радиочувствительность увеальной меланомы.

1.2.3. Брахитерапия в органосохранном лечении увеальной меланомы.

1.2.4. Лучевой патоморфоз увеальной меланомы.

1.3.1. Осложнения лучевой терапии.

1.3.2. Осложнения брахитерапии увеальной меланомы.

1.4. Особенности иммунного статуса при увеальной меланоме.

Резюме.

Глава 2. Материал и методы исследования.

2.1. Методы клинического исследования.

2.2. Методы иммунологического исследования.

2.3. Статистическая обработка результатов.

Глава 3. Особенности клинического течения лучевых реакций при брахитерапии увеальной меланомы.

Глава 4. Постлучевые осложнения брахитерапии увеальной меланомы.

4.1. Особенности клинического течения ранних постлучевых осложнений брахитерапии увеальной меланомы.

4.2. Характеристика местного иммунитета в раннем постлучевом периоде при брахитерапии увеальной меланомы.

4.3. Особенности клинического течения поздних постлучевых осложнений брахитерапии увеальной меланомы.

4.4. Прогнозирование зависимости лучевых реакций, ранних и поздних постлучевых осложнений.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Брахитерапия увеальной меланомы: течение постлучевого периода и прогнозирование осложнений»

Актуальность исследований.

Увеальная меланома - злокачественная опухоль, отличающаяся быстрым инфильтративным ростом, ранним лимфогенным и гематогенным метастазированием (Коган А.В., 2002). Данная патология составляет до 80% всех внутриглазных злокачественных новообразований [2]. Заболеваемость УМ в различных странах колеблется в диапазоне 0,6-2,2:100 000, в Челябинской области составляет до 0,73:100000, при этом в последние годы отмечается тенденция к ее росту среди лиц молодого и трудоспособного возраста [5, 21,24,51,78, 108].

Приоритетным направлением в лечении УМ в настоящее время является многокомпонентное органосохранное лечение, ведущим способом которого является контактное транссклеральное облучение опухоли - брахитера-пия [26, 29, 71, 127]. Кроме того, целью органосохранного лечения является сохранение глаза как косметического органа, а в ряде случаев - зрительных функций, путем локального воздействия на первичный очаг и лучший витальный прогноз по сравнению с органоуносящими операциями [50, 99].

Брахитерапия, как и любой другой способ лучевого воздействия на опухолевый процесс, неизбежно сопряжена с развитием лучевых повреждений здоровых тканей, выражающихся в виде лучевых реакции и развитием постлучевых осложнений [6, 94]. Но, несмотря на значительное количество исследований, посвященных изучению данной проблемы, многие вопросы не изучены и носят дискутабельный характер. В доступной литературе мы не нашли градаций лучевых реакций при брахитерапии УМ, их взаимосвязи с факторами риска, исследованиями местного иммунитета в раннем постлучевом периоде. Это определяет отсутствие работ, посвященных прогнозированию развития ранних и поздних постлучевых осложнений брахитерапии, что в значительной степени влияет на эффективность лечения и определяет его функциональный результат.

В связи с вышеизложенным, целью данной работы явилось совершенствование брахитерапииувеальной меланомы с использованием офтальмоаппликаторов Ru/RIt-106 на основе изучения клинического течения постлучевого периода, характера местного иммунитета и прогнозирование ранних и поздних постлучевых осложнений.

Для реализации цели определены следующие задачи:

1. Изучить частоту и особенности клинического течения лучевых реакций различной степени выраженности при брахитерапии УМ с использованием офтальмоаппликаторов Ru/Rh-106.

2. Изучить частоту, структуру и характер клинического течения ранних постлучевых осложнений при брахитерапии УМ с использованием офтальмоаппликаторов Ru/Rh-106.

3. Исследовать характер изменений местного иммунитета в раннем постлучевом периоде при контактном транссклеральном облучении УМ с использованием офтальмоаппликаторов Ru/Rh-106.

4. Изучить частоту, структуру и характер течения поздних постлучевых осложнений при брахитерапии УМ с использованием офтальмоаппликаторов Ru/Rh-106.

5. Разработать прогностическую модель возникновения ранних и поздних осложнений брахитерапии УМ с учетом факторов риска их развития.

Научная новизна.

На основе анализа клинического материала и мониторинга больных с УМ, получивших контактное транссклеральное облучение опухоли с использованием офтальмоаппликаторов Ru/Rh-106 изучена частота, особенности клиники лучевых реакций и определены факторы, влияющие на их степень выраженности.

Установлена частота (47,2%), диапазон (расхождение коньюнктивальных швов, отслойка сосудистой оболочки, ретиноваскулит некроз коньюнктивы и склеры) и характер течения ранних постлучевых осложнений брахитерагши УМ с использованием офтальмоаппликаторов Ru/Rh-106. Выявлена зависимость возникновения ранних постлучевых осложнений от возраста (старше 60 лет), ширины основания опухоли (более 15мм), модели используемого аппликатора (Р5,Р6), а так же установлена взаимосвязь с JIP III степени выраженности.

Определены частота (58,5%) и клинические формы поздних постлучевых осложнений: катаракты, нейроретинопатии, ретинопатии, неоваскулярной глаукомы; выявлена зависимость их возникновения от центральной локализации опухоли (75%) и взаимосвязь с умеренно - и выраженными JIP (80%).

Впервые проведены комплексные иммунологические исследования местного иммунитета в раннем постлучевом периоде и установлен характер их изменений при брахитерапии УМ.

Определены факторы риска и разработана прогностическая формула развития постлучевых осложнений брахитерапии УМ, которые необходимо учитывать при планировании органосохранного лечения.

Практическая значимость.

Описанная офтальмологическая картина лучевых реакций при брахитера-пии УМ с использованием офтальмоаппликаторов Ru/Rh-106 позволяет офтальмологам оценить клиническую динамику течения постлучевого периода. Установленная взаимосвязь возникновения постлучевых осложнений с ЛР II и III степеней определяет необходимость проводить своевременную коррекцию умеренно- и выраженных лучевых реакций

Выявленные изменения показателей местного иммунитета в слезной жидкости в раннем постлучевом периоде следует применять для оценки динамики течения процесса и необходимо учитывать в разработке патогенетического лечения.

Выявленные факторы, определяющие развитие ранних и поздних осложнений необходимо принимать во внимание при планировании многокомпонентного органосохранного лечения УМ.

Предложенная формула прогноза развития ранних и поздних осложнений может использоваться офтальмологами в повседневной клинической практике для расчета риска их возникновеиия.

Положения, выносимые на защиту.

1. Лучевые реакции при брахитерапия УМ с использованием офтальмоаппликаторов Ru/Rh-106 слабовыраженной (I), умеренновыраженной (II) и выраженной (III) степени характеризуются различными проявлениями экссуда-тивной реакции и зависят от локализации, размеров и формы опухоли, характера кровотока.

2. Ранние постлучевые осложнения при брахитерапии УМ с использованием офтальмоаппликаторов Ru/Rh-106 наблюдаются у 47,2% больных в виде расхождения коньюнктивальных швов, отслойки сосудистой оболочки, рети-новаскулита, некроза конъюнктивы и склеры; установлена их взаимосвязь с возрастом старше 61 года, шириной основания УМ, использованием Р5,Р6 модели офтальмоаппликаторов.

3. Ранний постлучевой период сопровождается выраженными изменениями показателей местного иммунитета Ig A,M,G, S IgA, С-реактивного белка, а-1 антитрипсина, компонентов комплемента СЗ и С4, ЦИК.

4. Поздние постлучевые осложнения развиваются у 58,5% больных, клинически проявляются в виде катаракты, нейроретинопатии, ретинопатии и не-оваскулярной глаукомы и взаимосвязаны с высокой частотой выявления JIP II и III степени и центральной локализацией.

5. Прогностическая модель возникновения осложнений брахитерапии УМ позволяет прогнозировать их развитие с учетом выявленных факторов риска.

Заключение диссертации по теме «Глазные болезни», Ефименко, Инна Николаевна

ВЫВОДЫ

1. Лучевые реакции при брахитерапии увеальной меланомы с применением Ru/Rh-106 офтальмоаппликаторов слабовыраженной (I степени), умеренно-выраженной (II) и выраженной (III) степени встречаются с частотой 20,7%, 47,2%) и 32,1% соответственно и характеризуются различными проявлениями экссудативной реакции со стороны органа зрения.

2. Установлена зависимость возникновения JIP I степени от экваториально-периферической локализации и ширины основания опухоли менее 15мм, JIP

II степени - от элевации опухоли до 7,5мм, низкорезистентного кровотока,

III степени — от центральной локализации, размеров опухоли более 7,5x15мм, высокорезистентного кровотока.

3. Ранние постлучевые осложнения возникают в период от 7 до 45 дней с начала облучения, наблюдаются у 47,2% больных в виде расхождения швов коньюнктивы (18,9%)), отслойки сосудистой оболочки (11,3%о), ретиноваску-лита (11,3%), некроза коньюнктивы и склеры (5,6% и 3,7%> соответственно). Установлено увеличение частоты возникновения ранних постлучевых осложнений при выраженных лучевых реакциях (70,5%), а так же зависимость их от возраста (старше 60 лет), ширины основания (более 15мм), модели используемого аппликатора (Р5,Р6).

4. Ранний постлучевой период характеризуется выраженными изменениями местного иммунитета: повышением концентрации IgA и IgG, снижением секреторного IgA и IgM, увеличением а-1-антитрипсина, СЗ, С4 компонентов комплемента, СРБ, ЦИК в период максимальной выраженности лучевой реакций до 1 месяца. Значительное увеличение IgA, S IgA, снижение IgM и IgG, снижение СРБ, ЦИК, сохранение высоких уровней СЗ,С4 компонентов комплемента и а-1-антитрипсина к сроку 3 месяца отражает динамику течения процесса.

5. Поздние постлучевые осложнения (58,5%) развиваются спустя 5-9 месяцев, проявляются в виде катаракты (56,6%), нейропатии (13,2%), ретинопатии (7,5%), неоваскулярной глаукомы (1,9%), и зависят от таких факторов, как JIP II и III степени (80%), центральная локализация опухоли (75%).

6. Выявленные клинико-иммунологические особенности, установленные факторы риска и разработанные формулы прогноза позволяют прогнозировать развитие осложнений и должны учитываться при планировании брахитерапии увеальной меланомы и патогенетического лечения осложнений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Описанные особенности клинического течения лучевых реакций после брахитерапии УМ офтальмоаппликаторами Ru/Rh-106 позволят офтальмологам оценить динамику течения постлучевого периода.

2. Выявленные основные факторы, определяющие развитие ранних (ЛР III степени, возраст старше 60 лет, ширина основания более 15мм, модель используемого аппликатора Р5,Р6) и поздних (ЛР II и III степени центральная локализация) осложнений необходимо учитывать при планировании лучевого органосохранного лечения увеальной меланомы.

3. Предложенные формулы прогноза развития ранних и поздних осложнений должны использоваться офтальмологами в повседневной клинической практике для расчета риска их возникновения.

4. Выявленные изменения показателей местного иммунитета в слезной жидкости следует применять для оценки динамики течения процесса и необходимо учитывать при разработке патогенетического лечения в раннем постлучевом периоде.

5. Для снижения риска развития постлучевых осложнений целесообразно проводить своевременную коррекцию умеренно- и выраженных лучевых реакций, разрабатывать новые комбинированные методы в лечении увеальной меланомы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ефименко, Инна Николаевна, 2004 год

1. Бардычев М.С. Местные лучевые повреждения. Цыб А.Ф. //АМН СССР. -М., Медицина. 1985. - 240с.

2. Бровкина А.Ф. Актуальные вопросы офтальмоонкологии //Вестник офтальмологии. 1997. - №1. - С.5-7.

3. Бровкина А.Ф. Критерии эффективности брахитерапии увеальных мела-ном, осложнения, их профилактика. Зарубей Г.Д., Вальский В.В. //Вестник офтальмологии. 1997. - №3. - С. 14-16.

4. Бровкина А.Ф. Об эффективности брахитерапии при увеальных мелано-мах. Зарубей Г.Д. // Офтальмологический журнал. 1993. - №1. - С. 1-4.

5. Бровкина А.Ф. Органосохранное лечение внутриглазных опухолей (тенденции развития) //Вестник офтальмологии. 2004. - №1. - С.22-25.

6. Бровкина А.Ф. Офтальмоонкология. 2002. - С.

7. Бровкина А.Ф. Результат сочетанной лучевой терапии хориоидальных ме-ланом. Кешелава В.В. //Вестник офтальмологии. -2001. №3. - С.3-5.

8. Важенин А.В. Радиационная онкология: организация, тактика, пути разви-тия//М., Издательство РАМН, 2003г. с. 15-25, 171-184.

9. Волоков В.В. О показаниях и технике хирургической эксцизии внутриглазных меланом на основе отдаленных наблюдений. Марченко О.А., Буренина Е.В. // Офтальмологический журнал. 1993. - № 1. - С.8-11.

10. Вит В.В. Лучевой патоморфоз злокачественных меланом увеального тракта глаза человека/Юфтальмологический журнал. 1989. - №6. - С.321-325.

11. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ.// М., Практика, 1998.-459с

12. Глузман Д.Ф. Антигены клеток опухолей как маркеры у онкологических больных. Абраменко И.В. //Вопросы онкологии. 1981 - №6 - С.22-26.

13. Гусев Г.А. Применение иммуномодуляторов в комплексном лечении злокачественных опухолей органа зрения//Автореферат Диссерт. канд.мед.наук. -М.- 1992.

14. Деденков А.Н. Прогнозирование реакций опухолей на лучевую и лекарственную терапию. Пелевина И.И., Саенко А.С. /АМН СССР. М.: Медицина.- 1987. - 160с.

15. Зарубей Г.Д. Нейроретинопатия после брахитерапии увеальных меланом. Вальский В.В., Бородин Ю.И. //Клиническая офтальмология. 2000. - Том 1. - № 3.

16. Зедгенидзе Г.А. Лучевая терапия амбулаторных больных. Алиев Б.М. //Т.: Медицина, 1988 271с.

17. Зиангирова Г.Г. Опухоли сосудистой оболочки глаза. Лихванцева В.Г. //М. Последнее слово. - 2003.

18. Инструкция к протеиновому анализатору "Турбокс". 15 с.

19. Йолев Э.Н. Фрадкина Н.А. Анализ злокачественных опухолей глазного яблока// Опухоли и опухолеподобные заболевания органа зрения. Тезисы научно-практической конференции с международным участием. М.,1998. -С.28-31.

20. Катькова Е.А. Диагностический ультразвук. Офтальмология// М., ООО «Фирма СТРОМ», 2002. 120с.

21. Клиническая онкология под ред. Блохина Н.Н., Петерсона Б.Е.//М., Медицина. 1979г.-т.1.-с.211.

22. Консервативное лечение увеальных меланом. Терентьева Л.С. Вит В.В., Малецкий А.П., Шамбра В.В., Полякова С.И., Спирко В. К.//Материалы X съезда онкологов Украины, 2002.

23. Котелянский Э.О. Иммунологические исследования при увеальных мела-номах. Желтовай В.В., Дворцина Л.И. //Сб.науч.тр. Офтальмоонкология. -М., 1983. - С.68-72.

24. Лазаренко В.И. Отдаленные результаты органосохранного лечения внутриглазных меланом по данным Красноярского межобластного офтальмоонкологического центра. Пац Л.П., Бутакова Е.В. //Офтальмологический журнал. 1993. - №1. - С.15-16.

25. Линник Л.Ф. Комплексное лечение увеальной меланомы. Семикова Т.С. //Международный симпозиум по глазным опухолям. Иерусалим. - 1997. -С.ЗЗ.

26. Линник Л.Ф. Система органосохранного лечения опухолей сосудистого тракта//В кн.: Материалы тезисов к VII съезду офтальмологов России. М., 2000. - Ч.П. - С.113.

27. Лихванцева В.Г. Комплексная диагностика метастазирования увеальной меланомы. Вальский В.В. // Достижения и перспективы офтальмоонкологии. Сборник трудов юбилейной научно-практической конференции. -М.,2001. -С.56-59.

28. Лихванцева В.Г. Оценка иммунного статуса у больных с диссеминиро-ванной формой увеальной меланомы/Юпухоли и опухолеподобные заболевания органа зрения. Тезисы научно-практической конференции с международным участием. М.,1998. С.43-45.

29. Лихванцева В.Г.Современные направления развития проблемы оптимизации эффективности лечения внутриглазных опухолей //Достижения и перспективы офтальмоонкологии. Сборник трудов юбилейной научно-практической конференции. -М.,2001. С.63-72.

30. Лихванцева В.Г. Роль цитокинов в патогенезе, прогнозе и лечении увеальной меланомы//Диссертация доктора медицинских наук. М.,2001.

31. Лучевая терапия в лечении рака. Практическое руководство//СЬартап & Hall Medical. 2000. - С.30.

32. Лучевые реакции и повреждения, их профилактика и лечение в кн: Клиническая рентгенорадиология. Рук-во в пяти томах под ред. академика АМН СССР Г.А. Зедгенидзе//М., Медицина- 1985. -Т.5 -С.90-112. 99.

33. Лушников Е.Ф. Лучевой патоморфоз опухолей человека//М.: Медицина,1977. С.11-15.

34. Малецкий А.П. Особенности иммунного статуса больных увеальными меланомами в процессе проведения органосохранного лечения. Вит В.В., Ва-ничкин А.А. //Офтальмологический журнал. 1989. - №6. - С.341-344.

35. Методические рекомендации НИИ глазных болезней им.Гельмгольца «Брахитерапия опухолей органа зрения с помощью офтальмологических аппликаторов с радионуклидами рутений-106+родий-106» // Москва, 2000г. -8с.

36. Методические рекомендации НИИ глазных болезней им.Гельмгольца «Брахитерапия опухолей органа зрения с помощью офтальмологических аппликаторов с радионуклидами рутений-106+родий-106» // Москва, 2003г. -8с.

37. Молчанов О.Е. Современные тенденции применения препаратов реком-бинатного интерлейкина-2 в онкологии. Карелин М.И., Жаринов Г.М. //Цитокины и воспаление. 2002. - Т. 1. - №3. - С.38-47.

38. Мустафина Ж.Г.Усиление эффекта лучевой терапии в комплексном лечении внутриглазных меланом Балмуханова А.В.// Опухоли и опухолеподоб-ные заболевания органа зрения. Тезисы научно-практической конференции с международным участием. М.,1998. С. 112-114.

39. Новые возможности органосохранного лечения меланом иридоцилиарной зоны Терентьева JI.C., Вит В.В, Шамбра В.В., Котова В.А., Гуща Г.П. // Офтальмологический журнал. 1993. - №1. — С.11-15.

40. Павлюченко К.П. Некоторые аспекты эпидемиологии и лечения увеальной меланомы. Олейник Т.В.//Достижения и перспективы офтальмоонколо-гии. Сборник трудов юбилейной научно-практической конференции. -М.,2001. С.22.

41. Пальцев М.А. Межклеточные взаимодействия. Иванов А.А. // М., Медицина, 1997.

42. Патологическая анатомия. Курс лекций Под ред. Ак. РАМН В.В.Серова и ак. РАН и РАМН М.А.Пальцева М.: Медицина, 1998

43. Паталого-анатомическая диагностика опухолей человека руководство в 2-х томах под ред. Н.А.Краевского, А.В.Смолянникова, Д.С.Саркисова//М., Медицина. 1993. - Т1.

44. Привалов А.В. Осложнения комбинированного лечения в предоперационном облучении. 99 вопросов и ответов. Важенин А.В.//Челябинск. -2002. -95с.

45. Реброва О.Ю., Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATICTICA//M., Медиа Сфера. 2002.

46. Риск метастазирования меланом хориоидеи после брахитерапии. Бровкина А.Ф., Вальский В.В., Гусев Г.А., Пантелеева О.Г., Юровская Н.Н.//Вестник офтальмологии. 2003. - №2. - С.26 -28.

47. Семенова JI.E. Диссертация кандидата наук //Челябинск, 2002.

48. Современные аспекты диагностики и лечения увеальных меланом. Терен-тьева Л.С. Вит В.В., Салех Р., Полякова И.В.// Опухоли и опухолеподобные заболевания органа зрения. Тезисы научно-практической конференции с международным участием. М.,1998. С.66-67.

49. Сочетанная лучевая терапия увеальных меланом. Бровкина А.Ф., Кешела-ва В.В., Фридман Ф.Е., Фишкин Ю.Г. // Вестник офтальмологии. 1997. -№2. - С.10-12.

50. Терентьева Л.С. Возможность органосохранного лечения увеальных меланом больших размеров. Фокин В.П. //Офтальмологический журнал. 1989. - №6. - С.338-341.

51. Терентьева Л.С. Зависимость радиочувствительности увеальных меланом от параметров опухоли и условий облучения. Котова В.А., Шамбра В.В. // Офтальмологический журнал. 1993. - №1. - С.5-7.

52. Циммерман Л.Е. Гистологическая классификация опухолей органа зрения// Женева, 1983. Всемирная организация здравоохранения.

53. Химиотерапия опухолевых заболеваний. Краткое рук-во под ред. Н.И. Переводчиковой //М., Медицина. -2000.

54. Шмелева В.В. Катаракта//М., Москва. 1981. - С. 29-35.

55. Энциклопедический словарь медицинских терминов//М., Медицина. -1983г.-T.2.-C.303.

56. Ярилин А.А. Система цитокиновой сети и принципы ее функционирования в норме и патологии //Иммунология. 1997. - №2. - С.9-12.

57. Ярмоненко С.П. Радиобиология человека и животных //Издание третье. -М. "Высшая школа". -1988. - 424с.

58. A gene encoding an antigen recognized by cytolytic T lymphocytes on a human melanoma, van der Bruggen P., Traversari C., Chomez P., Lurquin C., de Plean E., van den Eynde В., Knuth A., Boon T. // Science. 1991. - № 254. P.1643-1647.

59. Angiostatin produced by certain primary uveal melanoma cell lines impedes the development of liver metastases. Apte R.S., Niederkorn J.Y., Mayhew E., Ali-zadeh H.//Arch. Ophthalmol. 2001. - Vol.119. - № 12. - P. 1805-1809.

60. An immunohistochemical and prognostic analysis of cytokeratin expression in malignant uveal melanoma. Fuchs U., Kivela Т., Summen P., Immonen I. //Am.J. Pathol. 1992.-Vol. 141 -№1.- P.169-181.

61. Apoptosis in intraocular and metastatic melanomas. Imesch P.D., Lovitt B.T., Kummer J., Albert D.M. //Abstract book of XIII ICER-1998-absract 402 P.12.

62. Apte R.S. Local inhibition of natural killer cell activity promotes the progressive growth of intraocular tumors. Mayhew E., Niederkorn J.Y. //Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1997. - Vol.38. - №6. - P. 1277-82.

63. Bertil D. The management of uveal melanoma //International symposium on ocular tumors. Abstracts. Jerusalem. - 1997. - P.32.

64. Cancer medicine. Fourth Editor// Williams & Wilkins a Weverly Company. -1997. C.707-710.

65. Char D.H. Immunology of melanoma. Christiansen M., Stein P. // Am. J. Ophthalmol. 1978. - Vol.86. - P.76-80.

66. Char D.H. Ten-year follow-up of helium ion therapy for uveal melanoma. Kroll S.M., Castro J. //American journal of ophthalmology. 1998. - Vol.125. -№ 1. - P. 81-9.

67. Clinical significance of alpha(v)beta3 integrin and intercellular adhesion molecule-1 expression in cutaneous malignant melanoma lesions Natali P.G., Hamby

68. C.V., Felding-Habermann В., Liang В., Nicotra M.R., Di Filippo F., Giannarelli

69. D., Temponi M. //Cancer Res. 1997. - Vol.57.- №8. - P. 1554-60.

70. C-myc, p53 and Bcl-2 expression and clinical outcome in uveal melanoma. Chana J.S., Wilson G.D., Cree I.A., Alexander R.A. // British journal of ophthalmology-Vol.83. №1. - P.I00-114.

71. Daftari I. Anterior segment sparing to reduce charged particle radiotherapy complications of uveal melanoma Char D.H., Verhey L.J. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1997. - Vol.39. - №5.- P.385-393.

72. Daha M.R. Measurement and role of immune complex in disease//J. Int. Fed.Clin.Chem. 1993. - Vol.5. - №5. - P.200-204.

73. Dead or Alive: Immunogenicity of Human Melanoma Cells When Presented by Dendritic Cells. Shaif-Muthana M., Mclntyre C., Sisley K., Rennie I.,Murray A. //Cancer Research. 2000. - № 60. - P.6441-6447.

74. De Vries T.J. High expression of immunotherapy candidate proteins gplOO-1,MART-1,tyrosinase and TRP-1 in uveal melanoma Trancikowa D., Ruiter D.J. //Br.J.Cancer. 1998. - Vol.78. - №9. - P.l 156-1161.

75. Does escalation of the apical dose change treatment outcome in radition of posterior choroidal melanomas with Ru-106 plaques?//International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. 2002. - Vol. 52. - №5. - P. 1360-7.

76. Egan K.M. Epidemiologic aspects of uveal melanoma. Seddon J.M., Glynn R.J. // Surv Ophthalmol. 1988. - №32. - P.239-251.

77. Esser P. TGF-beta in uveal melanoma. Grisanti S., Bartz-Schmidt K. // Microsc. Res. Tech. 2001 Feb 15;52(4):396-400. Related Articles, Links

78. Expression of CD44 and the pattern of CD44 alternative splicing in uveal melanoma. Danen E.H., Ten Berge P.J., van Muijen G.N., Jager M.S. //Melanoma Res. 1996. -Vol.6.-№1.-P.31-35.

79. Expression of MAGE 1-3, gplOO and tyrosinase in uveal melanoma cell lines. De Jong P., Luider G.P, van der Spek C.W., Brand I., Sinthicolaas K., de Waard

80. Siebinga I., Schrieer P.I., Luider T.M. //International symposium on ocular tumors. Abstracts. Jerusalem. - 1997. - P.39.

81. Eye retention after proton beam radiotherapy for uveal melanoma. Egger E., Zografos L.„ Schalenbourg A., Beati P., Bhringer Т., Chamot L., Goitein G. //International journal of radiation oncology, biology, physics. 2003.- Vol.55. -№4. - P. 867-80.

82. Fajardo L.F. Radiation Ingjury to blood vessels, in: Vascular brachytherapy, Waksman R., King S.B., Crocev I.R., Mould R.F. //1996. P.66-74.

83. Fajardo L.F. Berthrong Vascular lesions following radiation //Patology Annual. 1988. - №23. - P.297-330.

84. Fajardo L.F. Patogenesis radiation-induced myocardial fibrosis. Steward J.R //Laboratory Investigation. 1973. - №29. - P.244-257.

85. Finger P.T. Palladium-103 plaque radiotherapy for choroidal melanoma: an 11-year study. Berson A., Ng Т., Szechter A. // International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. 2002. - Vol. 54. -№ 5. - P. 1438-46.

86. Finger P.T. Tumour location affects the incidence of cataract and retinopathy after ophthalmic plaque radiation therapy//British journal of ophthalmology. -2000. Vol.84. - №9. - P. 1068-70.

87. Harbour J.W. Rate of resolution of exudative retinal detachment after plaque radiotherapy for uveal melanoma. Ahmad S., El-Bash M. //Ophthalmologe. -2002. Vol.99. - №7. P.545-8

88. Hungerford J.L. Current trends in the treatment of ocular melanoma by radiotherapy // Clinical & experimental ophthalmology. -2003. Vol.31. - №1.1. P.8 -13.

89. Hungerford J.L. Predictive Factors for the development of rubeosis following proton beam radiotherapy uveal melanoma. Foss A.J.E., Whelehan I. // British journal of ophthalmology. 1997. - Vol.81. - № 9 - P.748-754.

90. Imesch P.D. Apoptosis in uveal and skin melanomas. Albert D.M., // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1997. - Vol.38. - №2. - P.803-808.

91. James K. Interactions between cytokines and a2macroglobulin //Immunology Today. 1990. - Vol.l 1. - №5. - P.163-166.

92. Keller R. Immunologic und Immunopathologie // Thieme Verlag Stuttgart, Germany, 4th ed. 1994.

93. Laser photocoagulation of radiation retinopathy. Alex-Siegel R., Muzmacher L., Weinberger D., Kremer I., Yassur Y. //International symposium on ocular tumors. Abstracts. Jerusalem. - 1997. - P.36.

94. Licastro F. Cerebrospinal fluid of patients with senile dementia of Alzheimer's type shows an increased inhibition of a-chymotrypsin Davis L.J., Morini L.C. // Alzheimer's disease and Associated Disorders. 1994. -Vol.8. - №4. - P. 241-249.

95. Lineage-specific mechanism of drug and radiation resistance in melanoma mediated by tyrosinase-related protein. Рак B.J., Chu W., Lu S.J., Kerbel R.S., Ben-David Y. //Cancer Metastasis Rev. 2001. - Vol.20. - №1-2. - P.27-32.

96. Li W. Tumor basal area and metastatic death after proton beam irradiation for choroidal melanoma. Gragoudas E.S., Egan K.M. //Archives of ophthalmology. -2003.-Vol. 121.-№1.- P.68-72.

97. Logani S. Single-dose compared with fractionated-dose radiation of the OM431 choroidal melanoma cell line. Cho A.S., Ali B.H. //American journal of ophthalmology. 1995. - Vol.120. - №4. - P. 506-510.

98. Long-term results of 106-Rutenium irradiation of uveal melanoma. Stoffelns В., Faur F., Greineer K., Ghorbani M., Pfeiffer N. //International symposium on ocular tumors. Abstracts. Jerusalem. - 1997. - P.42.

99. Long-term results of iodine 125 irradiation of uveal melanoma. Packer S., Stoller S., Lesser M.L., Mandel F.S., Finger P.T.// Ophthalmology. 1992. -Vol.99.-№5.-P.767-73.

100. Luca M. Expression of IL8 by human melanoma upregulates MMP2 activity and increases tumor growth and metastasis. Huang S., Gershenwald J.E. , //Am.J.Patol. 1997. - Vol.151. - № 6. - P. 1105-1113.

101. Lofler K.U. Antigenmuster beim Aderhautmelanom in Korrelation zur Im-munszinttigraphie Simon J.C., Wutting C. //Ophthalmologic. 1995. - Vol.95. -№5. - P.723-727.

102. Loetscher H. Tumor necrosis factor: Receptors and inhibitors .Steinmetz M., Lesslauer W. //Cancer cells. 1991. Vol.3. - №6. - P.221-226.

103. Maini R.N. Targeting TNF for therapy of rheumatoid arthritis. Elliott M., Brennan F.M. //Clinical and Experimental Rheumatology. 1994.- Vol.12. -№11. - S.63-66.

104. Mancini G.,Carbonara A.O., Heremans G.F. // Int.G.Immunochem. 1965. -Vol.5-P. 235-254.

105. Mantovani G. Cytokine involvement in cancer anorexia/cachexia/Role of megestrol acetate and medroxyprogestrone acetate an cytokine downrwgulation and improvement of clinical symptoms Macco A., Lai P. //Crit.Rev.Oncol. 1998. - Vol.9. - №2. - P.99-106.

106. Melanocyte lineage-specific antigen gplOO is recognized by melanoma-derived tumor-infiltrating lymphocytes. Bakker A. B. Schreurs M. W. J., De Boer A. J., Kavvakami Y., Rosenberg S. A., Adema G. J., Figdor C. G. //J. Exp. Med., 179: 1005-1009, 1994.

107. Metabolism of I-131-labelled human pancreatic cationic trypsin after in-traduodenal administration. Bohe M., Borgstrom A., Genell S., Ohlsson K. // Digestion. 1986. - Vol.34. - P. 127-135.

108. Mooy C.M. Immunohistochemical and prognostic analysis of apoptosis in malignant uveal melanoma Luiten G.P., Le Long P.T. // Am.J. Pathol. 1995. -Vol. 147-№7.- P. 1097-1104.

109. Niederkorn J.Y. Immunoregulation of intraocular tumours//Eye. 1997. — Vol. 11,-№2.-P. 249-54.

110. Ocular melanoma: epidemiology, clinical presentation and relationship with dysplastic nevi. Richtig E., Langmann G., Mullner K., Smolle J.// Ophthal-mologica. 2004. Vol.218. - №2. - P. 111-4.

111. Ocular melanoma: total dose and dose rate. Effect with cobalt-60 plague therapy. Beitler J.J., McCormic В., Elesworth R.M., Abramson D.H., Anderson L.L., Lofferdo С .//Radiology. 1990. - Vol.176. - P.275-80.

112. Okumura T. Proton radiotherapy. Tsuji H., Tsujii H. //Gan to kagaku ryoho. Cancer & chemotherapy. 1993. - Vol.20. - №14. - P. 2149-55.

113. Optic neuropathy after proton-beam therapy for malignant choroidal melanoma. Meyer A., Levy C., Blondel J., D'hermies F. Frau E. // Journal francais d'ophtalmologie. 2000. - Vol.23. - №6. - P.543-53.

114. P53 protein accumulation in uveal melanoma. Zdunek M., Rymgaylo-Jankowska В., Skomra D., Chibowki D. // International symposium on ocular tumors. Abstracts. Jerusalem. - 1997. - P.39.

115. Plaque radiotherapy for large posterior uveal melanomas (=8-mm thick) in 354 consecutive patients. Shields C.L., Naseripour M., Cater J., Shields J. A., Demirci II., Youseff A., Freire J. // Ophthalmology. 2002. - Vol. 109. - №10. -P.1838-50.

116. Plaque radiotherapy for uveal melanoma: long-term visual outcome in 1106 consecutive patients. Shields C.L., Shields J.A., Cater J., Gunduz K., Miyamoto C., Micaily В., Brady L.W. //Archives of ophthalmology. 2000. - Vol.118. - №9. -P. 1219-28.

117. Plaque radiotherapy of uveal melanoma with predominant ciliary body in-volvemen. Gunduz K., Shields C.L., Shields J.A., Cater J., Freire J.E, Brady L.W. //Archives of ophthalmology. 1999. - Vol. 117. - №2. - P. 170-7.

118. Proton beam of uveal melanoma and update in the therapeutic results. Zogra-fos I., Egger E., Chamot L., Bercher L., Schalenbourg A., Munkel G. // International symposium on ocular tumors. Abstracts. Jerusalem. - 1997. - P.34.

119. Puusaari I. Ocular complications after iodine brachytherapy for large uveal melanomas. Heikkonen J., Kivela T.// Ophthalmology.- 2004.-Vol.l 11. №9. -P. 1768-77.

120. Radiation related complications after ruthenium plaque radiotherapy of uveal melanoma. Summanen P., Immonen I., Kiveld Т., Tommila P., Heikkonen J.,

121. Tarkkanen A. //British journal of ophthalmology. 1996. - Vol. 80. - №8. -P.732-739.

122. Radiation retinopathy following plaque radiotherapy for posterior uveal melanoma. Gunduz K., Shields C.L., Shields J.A., Cater J., Freire J.E, Brady L. W. //Archives of ophthalmology. 1999. - Vol.117. - №5. - P.609-14.

123. Regulation of interleukin-8 expression in human melanoma cells by the organ involvement. Gutman M., Singh R.K., Bucana C.D., Xie K. //Cancer Res. 1995. -№11. -P.2470-2475.

124. Reinhold H.S. The vascuscular system in Advances in Radiation Biology. Fa-jardo L.F., Hopewell J.W. Vol.14, Relative Radiation Sensivities of Human Organ Systems, Part II, Altman K.I. & Lett J.T //San Diego, Academic press. 1990. -P. 177-226.

125. Results of Iodine-125 radiotherapy in the treatment of uveal Melanoma. Caminal Mitjana J.M., Quintana Casany M., Pera Fbregas J., Cinos Cope C., Guedea F. //Arch. Soc. Esp. Oftalmol.- 2002. Vol.77. - №1. - P. 29-38.

126. Shields J. A. Atlas of Intraocular tumor. Shields C.L. // Philadelphia, Lippin-cott Williams& Wilkins, 1998.

127. Souliers D. Characterization of gangliosides in human uveal melanoma cells. Roussean A., Deschenes J. //Int J. Cancer. 1991. - Vol.49 - №4. - P.498-503.

128. Stallard H.R. Radiotherapy for malignant intraocular neoplasms// British journal of ophthalmology. 1948. - Vol. 32. - P.618-39.

129. Stallard H.R. Radiotherapy for malignant melanoma of the choroid// British journal of ophthalmology.- 1966.-Vol. 50. P. 147-9.

130. Steuhl K.P. Die Vverteilung melanomassoziierter Antigene (HMB-45 und S-100) in beningen und malignen melanozytaren Tumoren der Konjunktiva. Rohr-bach J.M., Knorr M. //Klin. Monatsbl. Augenklinik. 1991. - Vol.99. - №3.1. P.187-197.

131. The tyrosinase gene codes for an antigen recognized by autologous cytolytic T-lymphocytes on HLA-A2 melanomas. Brichard V., Van Pel A., Wolfel C., de Plaen E., Lethe В., Coulie P., Boon T. //J. Exp. Med. 1993. - Vol.178. - P.489-493.

132. Tumor response to radiotherapy regulated by endothelial cell apoptosis. Gar-cia-Barros M., Paris F., Cordon-Cardo C., Lyden D., Rafii S., Haimovitz-Friedman A., Fuks Z., Kolesnick R. //Science. 2003. - Vol. 5622. - №300. - P. 1155-9.

133. Uveal melanoma survival in Sweden from 1960 to 1998. Seregard S., Bergman L., Nilsson В., Lundell G., Ringborg U., Ragnarsson-Olding B.//Am J Ophthalmol. 2003. - Vol.136. - №1. - P. 180-2.

134. Warshaw A.L. Pancreatic carcinoma Fernandez-Del Castill C. // N. Engl.J. Med. 1992. - №326. - P.455-465.

135. Withers H.R. The patobiology of late effects of irradiation Peters L.S., Kogel-nik H.S., in: Radiation Biology in Cancer Research, Meyn R.E. & Withers H.R.//New York, Raven Press. 1980. - P.439-448.

136. Zimmerman L.E.Does enucleation of the eye containing a malignant melanoma prevent or accelerate the dissemination of tumour cells? McLean I.W., Foster W.D. //British journal of ophthalmology. 1978. - №62. - P.420-425.

137. Zolzer F. Increased radiosensitivity with chronic hypoxia in four human tumor cell lines. Streffer C. //Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002. - Vol.53. - №3. -P.910-20.