Биологические свойства координационных соединений серебра и триптофана тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат биологических наук Суфиев, Туй Давлатович

• Суфиев, Туй Давлатович
• кандидат биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Суфиев, Туй Давлатович

Введение 4

1. Обзор литературы 8

1.1. Биологические свойства серебра 8

1.1.1. I Историческая справка. 8

1.1.2. Свойства и механизм действия серебра на клетки 10

1.2. Влияние серебра на организм человека и животных 15

1.3. Применение серебра в народном хозяйстве 20

1.4. Применение препаратов серебра в медицине 21

1.5. Координационные соединения серебра, обладающие 23-25 биологической активностью.

2. Материалы и методы 26

I '' *

2.1. Экспериментальная химическая часть 26

2.2. Экспериментальная биологическая часть 27

2.2.1. Исследование бактерицидной и бактериостатической 27-28 активности

2.2.2. Определение влияния растворов координационных 28-29 соединений на каталазную активность Е.соП

2.2.3. Определение влияния растворов координационных 29-31 соединений на дегидразную активность Е.соП

2.2.4. Определение влияния препаратов серебра на 31-32 пероксидазную активность кишечной палочки

2.2.5. Изучение токсических свойств координационных 32-33 соединений серебра и триптофана

3. Результаты и обсуждение 34

3.1. Изучение путей получения координационных 35-38 соединений серебра и триптофана

3.2. Хроматографическое изучение координационных 38-42 соединений

3.3. Изучение состава полученных координационных 42-50 соединений методом УФ-спектрофотометрии

3.4. Применение вторых производных УФ-спектров для 50-55 определения взаимодействующих групп при комплексообразовании серебра и триптофана

3.5. < Изучение возможности применения вторых 55-58 производных УФ-спектров для определения состава координационных соединений иона Ag+ и триптофана

3.6. Применение метода рН-метрического титрования для 58-68 изучения состава координационных соединений серебра и триптофана

3.7. Антибактериальные свойства координационных 68-72 соединений серебра и триптофана

3.8. Изучение влияния координационных соединений 72-82 триптофана и серебра на ферментные системы E.coli.

3.8.1. Определение влияния растворов координационных 73-78 соединений на каталазную активность E.coli

3.8.2. Изучение влияния координационных соединений 78-80 триптофана и серебра на дегидразную активность

E.coli.

3.8.3. Изучение влияния координационных соединений 80-82 триптофана и серебра на пероксидазную активность

E.coli.

3.9 Изучение токсических свойств координационных 83-86 соединений серебра и триптофана

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Биологические свойства координационных соединений серебра и триптофана»

Актуальность проблемы. Разнообразие выполняемых функций веществ белковой природы в живом организме определяется природой входящих в их состав аминокислот. При этом наиболее распространенной реакцией этих веществ является комплексообразование с ионами различных металлов, в том числе серебра, применение препаратов которого в медицине расширяется с каждым годом, что объясняется отсутствием у микроорганизмов устойчивости к ним. По имеющимся данным (Кадышев Ю.Г. и соавт., 1995; Савадян Э.Ш. и соавт., 1989; Савадян Э.Ш., 1989; Ульянов Ю., 1998) серебро губительно действует на 650-700 видов микроорганизмов. Его механизм действия на микробную клетку заключается в том, что ионы серебра после проникновения в нее ингибируют ферменты дыхательной цепи, а также разобщают процессы окисления и окислительного фосфорилирования, в результате чего клетка гибнет. К таким ферментам относятся каталазы, дегидразы и пероксидазы.

Поскольку препараты серебра очень чувствительны к воздействию различных внешних факторов, то поиск путей повышения их стабильности является достаточно актуальным. Комплексообразование серебра с органическими соединениями позволяет повысить стабильность образующихся веществ. Полученные в последние годы координационные соединения серебра с полиакриловой, глутаминовой кислотами, фенилаланином, пролином и аргинином обладают противомикробным и гемостатическим действием (Евстигнеева Р.П. и соавт., 2003). Кроме названных, одним из весьма перспективных компонентов для получения фармакологически активных соединений является триптофан, обладающий иммуно- и нейротропными свойствами (Белокрылов Г.А. и соавт., 1999).

Исходя из вышеизложенного, координационные соединения на основе серебра и триптофана могут стать основой лекарственных препаратов широкого спектра действия. Для их целенаправленной разработки необходимо первоначально изучить процесс комплексообразования серебра и триптофана.

Цель исследования: изучение биологических свойств координационных соединений серебра и триптофана.

Для ее достижения были решены следующие задачи: апробированы различные методы получения координационных соединений серебра и триптофана;

- определена возможность применения метода УФ- и производной спектрофотометрии, рН-метрического титрования для определения состава образующихся координационных соединений; изучены токсические, антимикробные свойства полученных координационных соединений серебра и триптофана и их влияние на каталазную, дегидразную и пероксидазную активность E.coli.

Научная новизна. Впервые методами УФ- и производной спектрофотометрии изучен процесс комплексообразования иона серебра и триптофана. Показано, что при непосредственном взаимодействии триптофана и нитрата серебра, через получение промежуточной гидроокиси серебра, возможен синтез различных координационных соединений. Установлено, что с помощью методов обычной спектрофотометрии невозможно однозначно определить функциональные группы, участвующие в образовании координационных соединений. Установлено, что при взаимодействии иона Ag+ с триптофаном при значительном избытке последнего, в растворе образуются координационные соединения с составом комплексных ионов [AgL]° и [AgL2]~ со значениями pK[AgL] = 8,455, pK[AgL2] = 24,81. Показано, что в терапевтических дозах они являются нетоксичными, оказывая антимикробное действие, которое соответствует механизму действия серебра на кишечную палочку, приводящему к ингибированию активности клеточных ферментов (каталазы, дегидразы и пероксидазы).

Практическая значимость. Разработанные подходы по использованию методов вторых производных УФ-спектров, а также полученные значения констант образования координационных соединений серебра и триптофана могут применяться при изучении процессов комплексообразования ряда других биологически активных металлов и аминокислот, которые станут составляющими новых лекарственных препаратов.

Положения, выносимые на защиту:

- результаты изучения различных методов получения координационных соединений серебра и триптофана,

- результаты изучения состава полученных координационных соединений методами УФ- и производной спектрофотометрии, рН-метрического титрования, результаты изучения антибактериального действия полученных координационных соединений,

- результаты изучения влияния координационных соединений серебра и триптофана на ферментные системы Е.соН.

- результаты изучения токсических свойств координационных соединений серебра и триптофана.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на: научно-практической конференции Таджикского государственного медицинского университета (с международным участием) «Лекарства и здоровье», посвященной 1025-летию со дня рождения Абуали ибни Сино (Душанбе, 2005), научио-теоретической конференции «Современные проблемы физики и астрофизики» (Душанбе, 2005), научно-практической конференции «Основные достижения и перспективы развития фармацевтического сектора Таджикистана» (с международным участием), посвященной 25-летию фармацевтического факультета ТГМУ им.Абуали ибни Сино (Душанбе, 2006), научной конференции "Адаптационные аспекты функционирования живых систем" (Душанбе, 2007).

Публикации по теме диссертации. Опубликовано 2 тезиса докладов и 9 статей, из которых 4 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Вклад автора в работы, выполненные в соавторстве и включенные в диссертацию, состоял в постановке задачи исследования, определении путей и методов их решения, получении и обработке большинства экспериментальных данных, анализе и обобщении результатов экспериментов, формулировке основных выводов и положений диссертации.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 113 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, полученных результатов и их обсуждения, заключения, выводов и списка литературы, включающего 121 источник, включая 31 - из стран дальнего зарубежья.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Суфиев, Туй Давлатович

Выводы

1. Полученные в результате непосредственного взаимодействия триптофана и нитрата серебра и через образование промежуточной гидроокиси серебра координационные соединения имеют различный состав и хроматографическую подвижность, соответствующую триптофану.

2. Методом обычной спектрофотометрии нельзя однозначно определить функциональные группы триптофана, участвующие в образовании координационных соединений.

3. При взаимодействии иона Ag+ с триптофаном при значительном избытке последнего, в растворе образуются координационные соединения с составом комплексных ионов [AgL]0 и [А^Ьг]- со значениями рК[Аёь] = 8,455, РК[Л2ь2] = 24,81.

4. Антимикробное действие координационных соединений серебра и триптофана на кишечную палочку зависит от концентрации серебра, а его механизм действия заключается в ингибировании активности ферментов, участвующих в процессах клеточного дыхания и окислительно-восстановительного фосфорилирования.

5. Координационные соединения серебра и триптофана в количестве 72 терапевтических доз (по серебру) не являются токсичными для лабораторных животных.

Заключение

Благородные металлы, в том числе и серебро, даже в следовых количествах играют очень важную роль в нормальной жизнедеятельности организма, некоторые их производные обладают противовирусной и противоопухолевой активностью, противомикробное и гемостатическое действие (Клименко С.К. и соавт., 2001; Воронков М.Г. и соавт., 2001).

Весьма перспективной аминокислотой для изучения биологической активности ее серебряных производных является триптофан, обладающий иммунотропной активностью (Белокрылов Г.А. и соавт., 1999), активирующий центральные серотонинергические регуляторные механизмы, инициирующие эндогенную опиоидную систему и продукцию гипофизотропных гормонов (Лобов В.В., 1998), предотвращающий увеличение содержания возбуждающих аминокислот в головном мозге (Разводовский Ю.Е. и соавт., 2003).

Исходя из вышеизложенного координационные соединения на основе серебра и триптофана могут стать основой для получения лекарственных препаратов широкого спектра действия. Для целенаправленной разработки таких препаратов необходимо первоначально изучить процесс комплексообразования серебра и триптофана.

Первоначально было необходимо исследовать процесс взаимодействия иона серебра с триптофаном.

Получение координационных соединений серебра с триптофаном можно осуществлять несколькими способами.

Первый способ заключается в непосредственном взаимодействии соли серебра с аминокислотой. шАёА- + пН-Тгр-ОН -> ^т(Н-Тгр-ОН)„]А"т

Второй способ основан на способности иона серебра образовывать аммиачные комплексы. При взаимодействии с аминокислотой роль аммиака может сыграть аминогруппа триптофана. В этом случае для комплексообразования могут быть использованы галогениды серебра и гидроксид серебра, которые растворяются в растворе аммиака вследствие образования комплексных соединений.

При использовании галогенидов серебра: тА&Ы~ + пН-Тгр-ОН ^т(Н-Тгр-ОН)п]На1"т При использовании гидроксида серебра: АвЫОз + ЫаОН -> А§ОЩ + ЫаЫОэ шА§ОН + пН-Тгр-ОН [Аёт(Н-Тгр-ОН)п]ОНт Для получения координационных соединений были использованы все три подхода. При этом было показано, что при взаимодействии триптофана и галогенидов серебра образования координационных соединений не происходит. Взаимодействие триптофана с нитратом серебра или с гидроокисью серебра приводит к образованию координационных соединений различного состава, о чем свидетельствовало появление в растворе свободных ионов серебра при различном соотношении аминокислоты и металла.

Отсутствие данных по изучению координационных соединений методом тонкослойной хроматографии и, следовательно, данных о влиянии комплексообразования на хроматографическую подвижность лиганда или металла-комплексообразователя побудило нас к изучению этого вопроса.

Одним из этапов проведения тонкослойной хроматографии является ее проявление. Если для аминокислот проявители (нингидрин, бензидин, пары иода) давно известны, то для проявления иона металла необходимо его подбирать. Поскольку ион серебра является бесцветным, то проявить его можно только реагентом, образующим с этим ионом окрашенное соединение.

Для этого можно применить реагенты, обычно используемые для качественного определения ионов металлов. Однако в том случае, если константа образования окрашенного соединения выше, чем константа образования координационного соединения, то при проявлении таким реагентом будет разрушаться координационное соединение металла с аминокислотой.

В предыдущих экспериментах нами было установлено, что хромат калия образует с ионом серебра окрашенное в красный цвет соединение и не разрушает координационное соединение серебра с триптофаном, поэтому с помощью этого реагента можно будет определить ион серебра, не вршедший в состав координационного соединения.

Исследования, проведенные с кислыми и основными хроматографическими системами показали: в кислой системе и ион серебра и триптофан обладают средней хроматографической подвижностью: = 0,34 и 0,37 соответственно; триптофан в этой системе также имеет удовлетворительную хроматографическую подвижность (Яр = 0,5), а серебра остается на линии старта из-за взаимодействия с гидроксильными группами, находящимися в составе системы с образованием нерастворимой гидроокиси серебра, необратимо сорбирующейся на силикагеле.

При хроматографировании координационных соединений с молярным соотношением иона серебра и триптофана 1:6, 1:1 и 6:1 было установлено, что хроматографическая подвижность координационных соединений не отличается от хроматографической подвижности триптофана.

Для изучения состава координационных соединений разработано большое количество методов. Одними из наиболее распространенных являются спектрофотометрические методы - метод изомолярных серий и метод молярных отношений (Гринберг A.A., 1966; Булатов М.И. и соавт., 1986).

При изучении состава координационных соединений с использованием спектрофотометрических методов координационные соединения были получены двумя методами. Первым методом осуществляли взаимодействие раствора нитрата серебра и триптофана.

Исследование методом изомолярных серий (С = 3,0-10"4 М) показало, что УФ-спектры всех растворов соответствуют УФ-спектру триптофана, основные отличия наблюдаются только в интенсивности поглощения и положении и ширине максимума поглощения при 278 нм. Такой характер УФ-спектров свидетельствует о том, что электронный спектр координационных соединений обусловлен поглощением триптофана в УФ-об ласти.

Анализ спектров показал, что наибольшие сдвиги в положении максимумов поглощения отмечаются в областях 212-216, 276-278 и 286287 нм. Для этих областей были рассчитаны кривые выхода комплекса от состава раствора изомолярной серии (Булатов М.И., Калинкин И.П., 1986), которые показали, что для длин волн 214, 277 и 285 нм, отмечается максимум при молярном соотношении триптофана и серебра, равном 1:3, а для длин волн 277 и 285 нм - 1:2.

При получении координационных соединений через образование промежуточной гидроокиси серебра также были использованы растворы с концентрацией изомолярной серии, равной 3,0-10"4 М. УФ-спектры растворов изомолярной серии имели характер, аналогичный спектрам, полученным в предыдущем случае. На кривой зависимости выхода комплекса от состава раствора изомолярной серии, полученной в этом случае, максимум наблюдается при молярном отношении триптофана и серебра, равном 1:1.

Однако эти данные не согласуются с данными Е.В.Леглера и др. (Леглер Е.В. и соавт., 2001), которые сообщали о получении биядерных координационных соединений серебра с аргинином и глутаминовой кислотой состава А§2:Ь, где Ь — аминокислота.

Основываясь на данных УФ-спектрофотометрии можно предположить, какие группы в остатке триптофана подвергаются ионизации при образовании координационных соединений. Из данных литературы (Демченко А.П., 1981) известно, что при ионизации аминогруппы у триптофана максимум поглощения сдвигается в длинноволновую область на 1-1,5 нм, при ионизации карбоксильной группы - в коротковолновую приблизительно на то же расстояние. Анализ полученных данных с этой точки зрения показал, что в зависимости от молярного соотношения лиганда и металла-комплексообразователя в образовании координационных соединений принимают участие и амино- и карбоксильная группа триптофана вместе или, каждая из них по отдельности.

Приведенные выше результаты показали, что с помощью методов обычной спектрофотометрии вследствие незначительного влияния ионизации функциональных групп триптофана на положение максимума поглощения при 278 нм и перекрывания максимумов поглощения, соответствующих ионизированным функциональным группам, нельзя однозначно определить функциональные группы, участвующие в образовании координационных соединений. Одним из методов разделения перекрывающихся максимумов поглощения является использование вторых производных УФ-спектров (Демченко А.П., 1981). Поэтому дальнейшие исследования были проведены с использованием вторых производных УФ-спектров, полученных в предыдущих экспериментах.

Вторые производные УФ-спектров рассчитывали по специальной программе. Анализ вторых производных УФ-спектров растворов, полученных при взаимодействии растворов нитрата серебра и триптофана показал, что в этом случае наибольшие изменения отмечаются в области 225-240 нм и 290-300 нм.

Для идентификации ионизируемой функциональной группы были рассчитаны вторые производные УФ-спектров триптофана в кислой и щелочной среде. На второй производной УФ-спектра триптофана отмечаются максимумы при 230, 275, 284 и 2 частично перекрывающихся максимума при 291 и 293 нм. На второй производной спектра триптофана в кислой среде (протонизация аминогруппы) отмечается сдвиг на 1 нм в коротковолновую область максимума при 275 нм и снижение интенсивности максимума при 293 нм. На второй производной спектра триптофана в щелочной среде (диссоциация карбоксильной группы) отмечается сдвиг на 1 нм в длинноволновую область максимумов при 230, 284 и 293 нм и снижение интенсивности максимума при 291 нм. Максимум при 275 нм не изменяется.

Анализ вторых производных УФ-спектров растворов изомолярной серии показал, что в образовании координационных соединений с ионом серебра при всех соотношениях компонентов принимает участие аминогруппа триптофана, при соотношениях 1:1 и 2:1 наряду с аминогруппой взаимодействует и карбоксильная группа, а при двукратном и более превышении содержания серебра, возможно, и индольная группа триптофана, что является следствием одновременного присутствия в растворе координационных соединений различного состава.

Дальнейшей задачей нашего исследования являлось изучение возможности применения вторых производных УФ-спектров для определения состава координационных соединений иона Ag+ и триптофана.

По вторым производным УФ-спектров также были построены для различных длин волн кривые зависимости выхода комплекса от состава раствора изомолярной серии, анализ которых показал, что в растворе мгут присутствовать координационные соединения с молярными соотношениями триптофана и серебра, равными при соотношениях триптофана и серебра равных 1:3, 1:2 и 1:1.

Для растворов, полученных через образование промежуточной гидроокиси серебра, подобный анализ показал, что в растворе могут присутствуют координационные соединения с соотношением триптофана и серебра 1:2 и 2:1.

Таким образом, применение вторых производных УФ-спектров можно использовать для более четкого разделения перекрывающихся максимумов поглощения при определении состава координационных соединений методом изомолярных серий.

Для определения констант устойчивости образующихся координационных соединений мы использовали метод рН-метрического титрования.

Триптофан является а-аминокислотой, содержащей индольный цикл и три различные электронодонорные группы, являющиеся потенциальными центрами координации аминокислоты с ионом металла: кислород карбоксильной группы, атом азота аминогруппы и атом азота индольного кольца. Поскольку в справочных данных не приводятся константы кислотной диссоциации NH-группы индольного кольца, то при определении состава образующихся координационных соединений мы учитывали только диссоциацию амино- и карбоксильной групп триптофана.

Определение констант кислотной диссоциации триптофана показало хорошее соответствие полученных значений с литературными данными: Ki = 6,39-10"3 (рК, = 2,19+0,083), К2 = 9,40-10'10 (рК2 = 9,4±0,17) (литературные значения pKi и рК2, соответственно: 2,44 и 9,38 (Якубке Х.Д. и соавт., 1985), 2,38 и 9,39 (CRC Handbook of Chemistry and Physics, 1985)).

Кривая распределения, построенная по полученным значениям показала, что в исследуемой области рН триптофан находится в цвиттер-ионной и анионной формах.

Поскольку координационное число иона Ag+ в комплексных соединениях равно 2, то состав равновесной системы, образующейся в растворе при взаимодействии триптофана и иона серебра, изучали при 3 и 4-кратном избытке аминокислоты, предполагая максимальное насыщение координационных связей комплексообразователя.

Координационные соединения в этом случае получали через образование промежуточной окиси серебра Ag20. Ход кривых титрования показывает, что в области рН 7-9 образуются наряду с координационными соединениями и протонированные координационные соединения (Шаров C.B., 2006). При дальнейшем увеличении рН за счет добавляемых в систему гидроксид-ионов происходит депротопизация координационных соединений.

Расчет констант устойчивости образующихся комплексных форм проводили методом последовательных приближений теоретической функции образования к экспериментальной.

При расчете состава равновесной системы учитывали образование следующих комплексных форм: [Ag(HL)]+, [Ag(HL)2]+, [Ag(HL)OH], [AgL], [AgL2l~, [АёЦОН)Г, [AgL(HL)].

В результате были получены следующие значения логарифмов констант устойчивости комплексных форм: lgp[A[i(HL±)r = -5,824, lgP[Ag(HLl)jr =

-3,523, lgPlAeL)„ =4,103, IgpiAeL|r = 6,805, lgp[A№t)jU =5,771.

Диаграмма распределения комплексных форм в зависимости от рН показала, что до рН = 2 образования комплексных форм не происходит. С рН = 2 происходит преимущественное образование смешаннолигандной комплексной формы [AgL(HL)], которая является преобладающей в пределах рН 4-7. В области рН 1-4 происходит также образование комплексных форм [Ag(HL)]+ [А^(НЬ)2]+ и [AgL]. Максимальное содержание комплексной формы [А^(НЪ)]+ равное 9,49-10-5% отмечается при рН = 2, при рН = 3 отмечается максимальное содержание комплексных форм ^(НЬ)2]+ (0,12%) и [А%Ц (0,3%). В области рН выше 8 преобладающей становится комплексная форма [AgL2]-.

Таким образом, при образовании координационных соединений серебра и триптофана через промежуточную окись серебра преобладающими являются комплексные формы [AgL(HL)] и [AgL2]~.

Изучение состава равновесной смеси при максимальном насыщении иона-комплексообразователя ионами лиганда показало, что при взаимодействии иона Ag+ с триптофаном при значительном избытке последнего, в растворе образуются координационные соединения с составом комплексных ионов [AgL]0 и [А§Ь2]~ со значениями рК[Аёц = 8,455, РК[Аеь2] = 24,81.

Таким образом, при взаимодействии иона серебра и триптофана при значительном избытке аминокислоты образуются координационные соединения с составом комплексного иона [Ag(H2N-Trp-COCГ)]0 и

Аё(Н2М-Тгр-С0012]-.

В последние годы все более широким становится применение препаратов серебра в медицине. Это объясняется отсутствием у микроорганизмов устойчивости к препаратам серебра. По различным данным (Кадышев Ю.Г. и соавт., 1995; Савадян Э.Ш. и соавт., 1989; Савадян Э.Ш., 1989; Ульянов Ю., 1998) серебро губительно действует на 650-700 видов микроорганизмов. Перспективными в плане разработки новых антибактериальных препаратов могут стать координационные соединения серебра и триптофана, обладающего иммунотропной активностью (Белокрылов Г.А. и соавт., 1999). Поэтому была поставлена цель изучить антибактериальные свойства координационных соединений серебра и триптофана.

Для исследования бактерицидной и бактериостатической активности были получены следующие координационных соединений иона серебра и триптофана (растворы 1-4):

1. координационные соединения с молярным отношением триптофана и серебра равным 1:1, С(Тгр) = С(А%) = 0,001 М, С(Тгр) = 0,0204%, С^) = 0,0108%,

2. координационные соединения с молярным отношением триптофана и серебра равным 2:1, С(Тгр) = 0,00133 М, С(А%) = 0,00067 М, С(Тгр) концентрация триптофана = 0,0272%, C(Ag) концентрации серебра = 0,0072%,

3. координационные соединения с молярным отношением триптофана и серебра равным 1:2, С(Тгр) = 0,00067 М, С(А%) = 0,00133 М, С(Тгр) = 0,0136%, С^) = 0,0144%,

4. раствор нитрата серебра с концентрацией 0,002 М (С(А§) = 0,0216%).

Растворы координационных соединений были получены путем смешивания рассчитанных количеств растворов нитрата серебра и триптофана с последующим выдерживанием при 60°С в течение 30 мин.

Исследование было проведено методом диффузии в агар. Для проведения исследований были использованы следующие группы микроорганизмов: стафилококки, стрептококки, клебсиела, протей, кишечная палочка, сальмонелла. Для сравнения были использованы антибиотики: гентамицин, ампициллин, ампиокс, оксациллин, офлоксацин, цефтазидим, налидиксовая кислота, абактал, цефуроксин, клиндомицин, амокциклан, эритромицин. Все антибиотики использовали в виде 5%-ного раствора в количестве 0,1 мл (5 мг), для оксациллина использовали диск с содержанием препарата 10 мкг.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Суфиев, Туй Давлатович, 2009 год

1. Абросимов И.П., Джамбанов М.М., Поповский A.C., Молчанов В.И. Лечение больных с гнойной инфекцией внутривенным введением аммиачного раствора хлористого серебра// Хирургия.-1997.-№7.-С. 62-63.

2. Авакимян С.Б., Бахмутский Н.Г., Щимаева И.В. Способ лечения злокачественных опухолей. Патент РФ 2271209, Опубл. 2006.03.10, Заявка №2004124617/14.

3. Артемова А. Серебро исцеляет и омолаживает. Москва-Санкт-Петербур, ДИЛЯ, 2002:142.

4. Бабенко Г.А. О применении микроэлемента серебра в медицине// Микроэлементы в медицине. -Киев, 1977. -Вып.7. -С. 3-8.

5. Безлепко A.B. Эффективность и безопасность применения колларгола в лечении неатопической бронхиальной астмы. Дисс. канд. мед. наук, М., 1999.

6. Безлепко A.B., Гуща И.А. Инструкция по медицинскому применению ионного и коллоидного серебра//Главный военный клинический госпиталь имени академика H.H. Бурденко, ОАО «ДИОД»// http://www.diod.ru/.2.-2004

7. Белеванцев В.И., Бондарчук. И. В. Очерк свойств серебра и его соединений. Применение препаратов серебра в медицине. Новосибирск, 1994:89-95.

8. Белокрылов Г.А, Попова О.Я., Сорочинская Е.И.//Бюлл. эксп. биол. мед.-1999.-Т.127.-№ 6.-С.674-676.

9. Богданчикова Н.Е., Курбатов A.B., Третьяков В.В. и др. Активность препаратов коллоидного серебра в отношении осповакцины// Хим. фарм. Журнал. -1992. -Т.26. -N9-10. -С. 90-91.

10. Ю.Бородин Ю.И., Бурмистров В.А., Кривошеев Б.Н. и др. Опыт применения серебросодержащего сорбента-пудры СИАЛ-С в клинике.

11. Материалы междун. симпозиума "Проблемы лимфологии и эндоэкологии". Новосибирск. 1998. С. 59-61.

12. Бородин Ю.И., Труфакин В.А., Асташов В.В. и др. Способы эндоэкологической реабилитации организма./ Под ред.Л.Д.Сидоровой -Новосибирск. 1999. - С. 64.

13. Бочкарев В.В., Рубцов А.Ф., Муратов В.К. Серебро //Большая медицинская энциклопедия / Под ред. Петровского Б.В. 3-е изд. - М.: Советская энциклопедия, 1984 -Том 23, С. 190-192.

14. Брызгунов B.C., Липин В.Н., Матросова В.Р. Сравнительная оценка бактерицидных свойств серебряной воды и антибиотиков на чистых культурах микробов и их ассоциациях// Hayчн.тр.Казанского мед.ин-та. -1964. -Т. 14. -С. 121-122.

15. Булатов М.И., Калинкин И.П. Практическое руководство, по фотометрическим методам анализа.-Л.: Химия, 1986.-432 с.

16. Бург H.A., Шевчук Э.И. Хроническая интоксикация серебром //Мед.журн. Чувашии. -1995. -N1-2. -С. 94-95.

17. Бурмистров В.А. Новые серебросодержащие препараты // Новости «Вектор-Бест».-2000.-№ 15 // http://www.vector-bes.mnvb/cont.15

18. Вдовиченко Е.Я., Егорова H.A., Политова А.Г. и др. Аэрозоли серебряной воды в лечении воспалительных заболеваний легких// Актуальн. вопр. физиотер. и курортол. -Пермь, 1974. -С. 29-31.

19. Вицын Б.А., Осташевский А.Т., Благитко Е.М. Лечение больных хирургическим сепсисом внутривенным введением аммиачных растворов серебра//Хирургия. -1976. -N11. -С. 129-132.

20. Войнар А.И. Микроэлементы в живой природе. -М.:Высш. школа, 1962.

21. Войтенко A.M. Водоподготовка и очистка промышленных стоков. 1973., вып. 10., -С. 128-134.

22. Воронков М.Г., Антоник Л.М., Коган A.C., Лопырев В.А., Фадеева Т.В., Марченко В.И., Абзаева К.А. Антибактериальные и гемостатические свойства серебряных солей полиакриловой кислоты., Хим.-фарм.журн., 36(2), 27-29 (2002).

23. Воронков М.Г., Коган A.C., Антоник Л.М., Лопырев В.А., Фадеева Т.В., Марченко В.И., Абзаева К.А. Антимикробное и гемостатическое действие серебряных производных полиакриловой кислоты.// Хим.-фарм.журн., 35(5), 19 (2001).

24. Голубович В.Н., Работнова И.Л. Кинетика подавления роста Candida utilus ионами серебра// Микробиология. -1974 -Т.43. -Вып.6. -С. 1115-1117.

25. Государственная фармакопея.-Изд-е X. М.: Медицина, 1967.-с.380-381.

26. Государственная фармакопея СССР: Вып.2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье/МЗ CCCP.-11-e изд., -М.: Медицина, 1989.-400 с.

27. Григорьева Л.В. Водоподготовка и очистка промышленных стоков. -Киев, 1973. -Вып. 10. -С. 9-13.

28. Гринберг A.A. Введение в химию комплексных соединений.-М.: Химия, 1966.-632 с.

29. Далгат Д.М., Меджидов Р.Т., Исадибиров P.A. Электрофорез серебра в лечении острых лактационных маститов // Хирургия. 1989.-№5.-С. 19-22.

30. Демченко А.П. Ультрафиолетовая спектрофотометрия и структура белков.-Киев.: Наукова думка, 1981.-208 с.

31. Дереглазова З.В.,Марюха Н.П. Эффективность ингаляций аэрозолей колларгола при острых респираторных заболеваниях в процессе лечения на курорте "Белокуриха" //Научн.тр. Новосибирского мед. ин-та. -Т.100. -С.128-130.

32. Дулин М.Н., Богданчикова Н.Е. Серебро в ультрадисперсном состоянии // Препринт №4 "Серебро в медицине и технике". -Новосибирск: Издательство СО РАМН , 1995.-С. 19-24.

33. Дмитриева А.Г., Бойчук Т.В., Филенко О.Ф. Жизнестойкость популяции scenedesmus quadricauda при разных режимах интоксикации серебром// Электронный научный журнал «ИССЛЕДОВАНО В РОССИИ» 2326-2333 http://zhumal.ape.relarn.ru/articles/2006/245.pdf

34. Дмитриева А.Г., Кожанова О.Н., Дронина Н.Л. 2002. Физиология растительных организмов и роль металлов. М.: Изд-во МГУ. 160 с.

35. Дондыш Л.М. Ингибирующее влияние серебра на некоторые ферментативные системы// Вопросы экзогенных и органических нервно-психических расстройств. Материалы научн. конф. ГОС науч. исслед. инта психиатрии МЗ СССР. -М., 1964. -Вып.2. -С. 143-165.

36. Евстигнеева Р.П., Пчелкин В.П.//Химико-фармацевтический журнал 2003, том 37, №11, с.9-13

37. Егорова Е.М., Ревина A.A., Румянцев Б.В. и др., // Журн.прикл.химии, 75(10), 1620-1625 (2002).

38. Есменская Н.Б., Ершов Ю.А., Плетенева Т.В. Применение лекарственных препаратов серебра за рубежом // Препринт №4 "Серебро в медицине и технике". Новосибирск: Издательство СО РАМН , 1995. - С. 43-46.

39. Естественная история, 33 кн., 23 глава

40. Кадышев Ю.Г., Дехтярь А.Л., Литвинов П.Г. и др. Применение "серебряной воды" в лечении операционных ран // Клинич. хирургия. -1995. -N1. -С. 45.

41. Карпова О.Ю. // Русский медицинский журнал.-1999.-Т.7.-№ 9./ http://www.rmj.ru/articles1894.htm

42. Ким В.П. О лечебном влиянии коллоидного серебра при ревматоидном артрите. // Вопросы совершенств, терапевт, службы в республике: Тез. докл. -Актюбинск, 1986. -С. 154-156.

43. Клименко С.К., Столбова Т.В., Куликова Л.К., Шуб Г.М.//Хим-фарм. журн.-2001.-Т.35.-№ 9.-С.26-27.

44. Крисс Е.Е., Яцимирский К.Б. Взаимодействие нуклеиновых кислот с металлами //Успехи химии. -1966. -Т.35. -Вып.2. -С. 347-365.

45. Кудрявцев A.A., Кудрявцева JI.A. Показатели крови и костного мозга у здоровых животных- ВИЭВ, М., 1968.-46 с.

46. Кузнецов С.М., Голованов В.И.//Журнал физической химии.-2002.-Т.76.-№ 6.-С.1009-1015

47. Кульский JT.A. Серебряная вода. -Киев, 1987.-47 с.

48. Лазаренко Д.И., Чижов C.B., Козыревская Г.И., Гайдамакин H.A., Ермаковский Н.Д. О токсичности воды, обогащенной ионами серебра // Гигиена и санитария. 1964. - №2. - С. 98-100.

49. Леглер Е.В., Казаченко A.C., Казбанов В.И., Перьянова О.В., Веселова О.Ф. Синтез и антимикробная активность комплексных соединений серебра с аргинином и глутаминовой кислотой // Хим.-фарм.журн., 35(9), 35-36 (2001).

50. Леглер Е.В., Казбанов В.И., Казаченко А.С.//Хим.-фарм.журн,-2002.-Т.47, № 1.-С.158-161.

51. Леглер Е.В., Казбанов В.И., Казаченко А.С.//Журнал неорганической химии.-2002.-Т.47, № 2.-С.341-343

52. Ливандовский Ю.А. Аргироз при длительном приеме внутрь колларгола// Сов. мед. -1988. -N10. -С. 120-121.

53. Лобов B.B. Патогенез, клиника и терапия экстремальных и терминальных состояний. Материалы научно-практ. конф./Под ред. проф.

54. B.Т. Долгих. Омск: Изд-во Омской гос. мед. академии, 1998. - 130 с.

55. Лопатина O.A. Клинико-иммунологические показатели и лечение больных респираторно-синцитиальными вирусными заболеваниями. Автореф. дисс. . канд.мед.наук. -М., 1989.

56. Лурье Ю.Ю. Справочник по аналитической химии.-М.: Химия, 1971.-456 с.

57. Марюха Н.П., Рассохин В.М. Опыт многолетнего лечения и реабилитации больных ревматоидным артритом коллоидным серебром // Проблемы проф. инвалидности от травм и заболеваний опорно-двигательного аппарата. -М., 1980. -С. 112-113.

58. Масленко A.A. Влияние серебряной воды и воды, консервированной серебром, на органы пищеварения// Врачебное дело. -1976. -N5. -С. 88-90.

59. Методы экспериментальной химиотерапии/Под ред. Г.Н.Першина.-М., Медицина, 1971.-540 с.

60. Мироненко Ю.П. Лечение гриппа ионизированными растворами металлического серебра// Химиопрофилактика и химиотерапия гриппа. Матер. 1-го Всес. симп. по химиопрофилактике и химиотерапии гриппа. Ленинград, 23-25 июня 1971г. -Л., 1972. -С. 116-118.

61. Нежинская Г.И., Копейкин В.В., Гмиро В.Е. Иммунотропные свойства высокодисперсного металлического серебра// Серебро вмедицине, биологии и технике. Препринт N4. Сиб.отд.РАМН -Новосибирск, 1995.-С. 151-153.

62. Нифантьев Э.Е., Масленникова В.И., Горюхина С.Е. Функционализация Рш-фосфокавитандов // Росс.хим.журн., 45(4), 15-24 (2001).

63. Обухов A.B. Влияние колларгола на иммунные реакции in vitro // Коллоидное серебро. Физико-химические свойства. Применение в медицине. Препринт N1. Институт катализа им. Борескова Г.К. Сиб.отд. РАН.-Новосибирск, 1992. -С. 53-54.

64. Обухов A.B. Перспективы применения препаратов серебра для лечения ВИЧ-инфекции // Применение препаратов серебра в медицине. Препринт N3. Институт клинич.иммунологии РАМН. Сиб. отд. РАН. -Новосибирск, 1994. -С. 6-12.

65. Петров Н.С., Суслов В.А. Курсовое лечение инфекционно-зависимой формы бронхиальной астмы препаратами серебра.//Х1Х Всес. съезд терапевтов. Тез. докл. и сообщ. -Ташкент, 1987. -Т.43 -С. 329-330.

66. Пульняшенко П.Р., Безлюда Н.П., Ларионов Г.М., Пульняшенко Н.Ф. Опыт лечения гнойных ран с использованием стабилизированного в димексиде нитрата серебра // Клиническая хирургия. 1990. - №1. - С.35-36.

67. Разводовский Ю.Е., Дорошенко Е.М., Селевич М.И.// Экспериментальная и клиническая фармакология.-2003.-№ 1.

68. Реутова Н.В., Шевченко В.А. Серебро как возможный мутаген.Ж. Генетика.-1991.-27,№7.- с. 1280-1284.

69. Родионов А.П., Родионова С.С., Родионова Т.П., Родионов П.П. Серебро: области практического использования от военной техники до медицины // Препринт №4 "Серебро в медицине и технике". -Новосибирск: Издательство СО РАМН. - 1995 . - С. 7-18.

70. Рощин A.B., Орджоникидзе Э.К. Серебро некоторые аспекты его токсикокинетики// Гигиена труда и проф.заболеваний. -1984. -N10. -С. 25-28.

71. Савадян Э.Ш. Использование препаратов серебра в хирургии и травматологии (Обзор зарубежной литературы) // Хирургия. 1989. - №8. -С. 135-139

72. Савадян Э.Ш., Мельникова В.М., Беликов Г.П. Современные тенденции использования серебросодержащих антисептиков // Антибиотики и химиотерапия. 1989. - т. 34. - №11. - С. 874-878.

73. Свириденко Ю. Нанотехнологии в нашей жизни // Наука и жизнь.-2005.-№ III http://www.nkj.ru/archive/2005/7/

74. Серикова А.З., Штефан Е.Ф. Случай аргирии кожи// Тер.арх. -1987.-Т.59.-N4. -С. 142-143.

75. Таранов J1, Филиппова И. Серебряная вода. Москва-Сантр-Петербург "ДИЛЯ", 2002:158.

76. Толгская М.С., Чумаков A.A. Аргироз// Большая медицинская энциклопедия / Под ред. Петровского Б.В. 3-е изд. - М.: Советская энциклопедия, 1984 - Том 2, С. 142-143.

77. Уэбб J1. Ингибиторы ферментов и метаболизма. -М.: Мир, 1966.1. С.550.

78. Ульянов Ю.П. Функциональная проба Российский патент № 95112165

79. Ульянов Ю. Острый ринит и препараты серебра // Журнал Врач.-1998.-№ 4.-С.40.

80. Федоров С.М., Адо В.А., Мокроносова М.А. и др. Аллергический дерматит, вызванный металлами-сенсибилизаторами в составе ювелирных изделий и противозачаточной спирали// Вестн. дерматол. и венерол. -1997 -Nl. -С.49-50.

81. Худоногова Н.Г., Филина Е.И., Краснова Е.И. и др. Наш опыт стимуляции заживления эрозий и язв при роже. Материалы 8-й научно-практической конференции врачей "Актуальные вопросы современной медицины" - Новосибирск. 1998. С. 419.

82. Шавловский М.М., Чеботарь Р.А.ДСонописцева Л.А., Захаров Е.Т., Качурин A.M., Васильева В.Б., Гайцхоки B.C. Влияние церулоплазмина на эмбриотоксический эффект ионов серебра. Ж.Биохимия.-1994.-Т.59, №8.-С.1164-1174.

83. Шаров С.В. Физико-химическое исследование комплексо-образования металлов IIIA подгруппы с комплексонами смешанного типа. Автореф. Дис.канд. хим. наук, Тверь, 2006, 21 стр.

84. Эльпинер Л.И., Шафиров Ю.Б. с соавт. //Труды Науч. конф. НИИ гигиены водного транспорта Мин.здравоохранения СССР, 1972., вып.2, -С. 150-153.

85. Якубке Х.Д., Ешкайт X. Аминокислоты. Пептиды. Белки.-М.: Мир, 1985. С.10.

86. Abramson J.J., Trimm J.L., Weden L., Salama G. Heavy metals induce rapid calcium release from sarcoplasmicreticulum vesicles isolated from skeletal muscule// Proc. nat. Acad Sci. -USA 1983. -Vol 80. -N6. P. 15261530.

87. Bach A., Bohrer H., Motsch J., Martin E., Geiss H.K., Sonntag H.G. Prevention of bacterial colonization of intravenous catheters by antiseptic impregnation of polyurethane polymers. // Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 1994 , May, 33(5): 969-978.

88. Becker R.O., Spadaro G.A. Treatment of orthopaedic infections with electrically generated silver ions // J. Bone a. Joint Surg. -1978. -V0I.6O-A, -N7. -P. 871-881.

89. Bragg P.D., Rainnie D.J. The effect of silver ions on the respiratory chain of Escherichia coli// Can. J.Vicrobiolog. -1974. -Vol.20. -P. 881-889.

90. CRC Handbook of Chemistry and Physics, 66th ed., CRC Press, Boca Raton, Florida, 1985.

91. Del arte A., Vanden Eynde X., Bertrand P.J. et al., // J.Phys.Chem.B., 104(12), 2673-2691 (2001).

92. Du X.and Liang Y.//J.Phys.Chem.B., 104(43), 10047-10052(2000).

93. Ershov B.G.and Henglein A. // J.Phys.Chem.B., 102(52), 1066310671 (1999).

94. Fan F.-R.and Bard A.J. // J.Phys.Chem.B., 106(2), 279-287 (2002).

95. Fox Ch.L. Silver sulfadiazine for inhibition of AIDS virus during sexual inter-course// Columbia Univ. Eur. Pat. Appl. EP 287,204 (CL A61 k 33/635). -1988.

96. Giese B., McNaughton D. // J.Phys.Chem.B., 106(1), 101-112 (2002).

97. Haeger K. Postoperative treatment of leg ulcers with silver spray and aluminium foil// Acta Chir. Scand. -1963. -Vol.125. -P. 32-38.

98. Hollinger M.A. Toxicological aspects of topical silver pharmaceuticals.//Critical Reviews in Toxicology, 1996, May, 26(3): 255-260.

99. Jakob F., Monod J. On regulation of gene activity//Quant. Biol.-1961.-N26.-P. 193.

100. Kettner W., Vogel K., Kruger G. Zum klinischen Bild der Argyrose// Dtsch Gesundheitsw. -1970. -N37. -S. 1746-1747.

101. Lund R.J. Prophylaxis against gonococcal ophtalmia neonatorum. A prospective study // Afr. Med. J. -1987, -Vol.72. -N.9. -P. 620-622.

102. Mrozek M.F., Xie Y. and Weaver M.J. // Anal.Chem., 73(24), 5953-5960 (2001).

103. Naclerio R.M. Update on Allergie and Nonallergic Rhinitis. J. Otolaryngology Head and Neck Surgery. August 1997:57.

104. Russell A.D., Hugo W.B. Antimicrobial activity and action of silver. //Progress in Medicinal Chemistry, 1994, 31: 351-370.

105. Safari A., Mirzajani R. 11 Anal.Sci., 18(3), 329-332 (2002).

106. Saravanan C., Salazar M.R., Kress J.D. and Redondo A. // J.Phys.Chem.B., 104(36), 8685-8691 (2000).

107. Shah, U., Stram J.,MD, Macdonald C.B. Boston, Mass. Allergic Reaction to Silver Oxide impregnated Myringotomy Tubes.//J.Otolaryngology -Head and Neck Surgery, August 1997,P.174.

108. Shoeib T., Hopkinson A.C., Siu K.W.M. // J.Phys.Chem.B., 105(49), 12399-12409 (2001).

109. Stanford W., Rappole B.W., Fox Ch. L. Clinical experience with silver sulfadiazine, a new topical agent ffor control of pseudomonas infections in burns//J. Trauma. -1969. -Vol.9. -N5. -P. 377-388.

110. Talaty E.R., Perera B.A., Gallardo A.L. et al. // J.Phys.Chem.A., 105(34), 8059-8068 (2001).

111. Tonley K., Wilson H. Desinfection principles of bacteriology and immunity//J. Bacteriol. -1955. -Vol.155. -Nl. -P. 119-162.

112. UliyanovY.P. Acute rhinitis and silver people among us. Abstract of the report in MidWinter Meeting of ARO. 2000: http://www.aro.org.4

113. Uliyanov Y.P. Peculiarities of the therapy of the chronic ethmoiditis when treating "Silver People". Abstract Book of the XYII World Congr. of Otorhinolaringology (IFOS, Cairo.). Sept.2002, 113 N-o:182.

114. Underwood E.I. Interaction of trace elements. Toxicity of heavy metals in the environment. -New.York, 1979. -P. 641-648.

115. Waler S.M., Rolla G. Comparison between plaque inhibiting effect of chorhexidine and aqueous solution of copper and silver ions// Scand.I.Dent.Res. -1982. -Vol.90. -N2. -P. 131-133.

116. Woodward R.L. Review of the Bactericidal Effectiveness of Silver //J. Amer. Water Works Assotiation. -1963. -55. N7. -P. 881-886.