Биохимические механизмы неспецифической защиты клетки от окислительного стресса тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, доктор биологических наук Чистяков, Владимир Анатольевич

• Чистяков, Владимир Анатольевич
• доктор биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор биологических наук Чистяков, Владимир Анатольевич

ПЕРЕЧЕНЬ ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обзор литературы 1 з

1.1. Токсичность кислорода

1.2. Свойства активных форм кислорода

1.2.1. Супероксидный анион - радикал

1.2.2. Перекись водорода

1.2.3. Гидроксильный радикал

1.2.4. Синглетный кислород

1.2.5. Роль железа и железосодержащих комплексов в генерации

1.2.6 Перекисное окисление липидов

1.2.7 Повреждение белков активными формами кислорода

1.2.8 Повреждение ДНК активными формами кислорода

1.3. Механизмы защиты от токсического действия кислорода

1.3.1. Супероксиддисмутаза

1.3.2. Ферменты - перехватчики перекиси водорода

1.3.3. Исследование механизмов действия АФК на объектах с модифицированной системой ферментативной защиты

1.3.4. Регуляция свободнорадикальных окислительных процессов низкомолекулярными антиоксидантами

1.3.4.1. Глутатион

1.3.4.2. Токоферол (витамин Е)

1.3.4.3. Аскорбиновая кислота (витамин С)

1.3.4.4. Азотсодержащие метаболиты

1.3.5. Взаимодействие ферментативных и неферментативных защитных механизмов

1.3.6. Защита железо-серных белков

1.3.7. Репарация белков

1.3.8. Репарация ДНК

1.3.9. Контроль уровня неинкорпорированного железа

1.3.10. Регулонная организация управления механизмами антиокси- 72 дантной защиты у микроорганизмов

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 2. Уровень неорганических соединений: Оценка протекторных свойств марганца

2.1. Материалы и методы

2.2. Результаты и их обсуждение

ГЛАВА 3. Уровень низкомолекулярных органических соединений: участие азотсодержащих низкомолекулярных соединений в защите от окислительного стресса

3.1. Материалы и методы

3.2. Результаты

3.2.1. Аллантоин, урат

3.2.2. Аминокислоты

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Биохимические механизмы неспецифической защиты клетки от окислительного стресса»

Актуальность исследования. Окислительный стресс лежит в основе действия самых разных экстремальных и патогенных факторов (Lee et al., 1983; Toyokuni, 1999; Fridovich, 2000; Wells et al., 2005; Sedelnikova et al., 2010). В их число входят гипоксия/ишемия, воспалительные и аутоиммунные процессы, токсическое действие многих ксенобиотиков, в частности, тяжелых металлов, диоксинов (Koizumi, 2000) и микотоксинов (Atroshi et al., 2002), гипербарическая оксигенация (ГБО). Существуют серьезные доказательства того, что накопление модифицированных активными формами кислорода (АФК) биомолекул является причиной развития тяжелых, а порой и необратимых нарушений процессов и структур, поддерживающих гомеостаз организма. Прооксиданты вызывают самый широкий спектр негативных эффектов - от острой токсичности до гибели клеток как по пути апоптоза, так и некроза, индукции летальных мутаций и гормональных нарушений. Процессы свободнорадикального окисления являются одной из движущих сил развития старения, а, следовательно, лежат в основе большинства возрастных патологий (Harman, 1956; Скулачев 1999, 2005, 2007, 2009).

К началу 80-х годов прошлого века в результате серии исследований, выполненных Д. Джилбертом, Р. Гершман, И. Фридовичем, Н.М. Эммануэлем и др. были в основном сформированы современные представления о системе механизмов, основной, специфической функцией которых является защита клетки от окислительного стресса за счет инактивации АФК.

В то же время, многие экспериментальные факты, в частности наличие высокой антиоксидантной активности катаболитов нуклеиновых кислот и белков, способность митохондрий снижать внутриклеточное парциальное давление кислорода и т.д., указывают на то, что помимо специфических существуют эффективные механизмы защиты от окислительного стресса, основанные на использовании веществ и процессов, которые в норме выполняют другие функции, связанные с синтезом и распадом биомолекул, выработкой энергии и др. Эти механизмы можно назвать «неспецифическими механизмами защиты клетки от окислительного стресса».

Их изучение поможет глубже понять принципы взаимодействия живых систем с агрессивной для них кислородной средой. Неспецифические защитные механизмы — более древние и примитивные, формировались на ранних этапах развития аэробной жизни. Поэтому их исследование дает возможность лучше представить этапы развития современных метаболических путей и клеточных структур. Так, выдвинутая В.П. Скулачевым в 1994 гипотеза о существовании дополнительной функции митохонрий, связанной с защитой от кислорода, по-прежнему остается единственной рациональной основой объяснения постепенности их симбиогенного происхождения.

Примитивность, а, следовательно, простота неспецифических защитных механизмов определяет значимость их исследования для поиска новых путей повышения адаптационных возможностей организма при помощи ан-тиоксидантов, поскольку чем проще система, тем больше вероятность ее эффективной работы в новых условиях.

Таким образом, актуальность разработки концепции неспецифических механизмов защиты клетки от окислительного стресса определяется, с одной стороны, важностью данной проблематики, а с другой - недостаточно системным характером представлений, существующих на сегодняшний день в данной области биохимии.

Цель работы: Целью настоящего исследования было установление механизмов неспецифической защиты от индукторов окислительного стресса и разработка на их основе путей коррекции патобиохимических последствий взаимодействия активных форм кислорода с биомолекулами.

Для достижения поставленной цели предстояло решить следующие задачи:

1. Исследовать способность ионов марганца защищать ДНК от АФК in vitro и in vivo.

2. Исследовать антиоксидантную активность аллантоина и мочевой кислоты, в том числе споосбность этих веществ защищать генетический аппарат клетки от АФК.

3. Исследовать супероксидустраняющую активность представителей основных групп аминокислот, входящих в состав белков.

4. Исследовать устойчивость коваггентно замкнутой кольцевой ДНК, линейной ДНК, а также РНК к деструктивному действию АФК.

5. Изучить роль дыхательной системы дрожжей-сахаромицетов в защите от токсического действия кислорода под давлением.

6. Сравнить антиоксидантную активность пула низкомолекулярных соединений из тканей видов рыб, отличающихся по «эволюционному возрасту».

7. Исследовать способность катионного производного пластохинона - 10-(б'-пластохинонил) децилтрифенил фосфония (SkQl), снижать уровень повреждения ДНК активными формами кислорода.

Первые пять экспериментальных задач посвящены изучению неспецифических механизмов защиты от окислительного стресса, действующих на базовых уровнях организации живых систем: уровне неорганических соединений, уровне низкомолекулярных органических соединений, уровне биополимеров, субклеточном уровне.

Две последние задачи имеют прикладной характер. Полученные результаты позволили сделать предположение о том, что «процветающие реликтовые формы», в частности, виды семейства Acipenseridae могут отличаться гипертрофированным развитием систем неспецифической защиты от окислительного стресса, а, следовательно, служить источником высокоэффективных смесей антиоксидантов. Проверка этого предположения стала одной из задач работы.

Развитие современной биохимии позволяет перейти к использованию сложных антиоксидантных конструкций, способных адресно накапливаться в митохондриях, где генерируется большая часть клеточных АФК.

Под руководством академика В.П. Скулачева был создан и исследован ряд липофильных катионов, в которых пластохинон объединен с трифенил-фосфонием. Использование растительного метаболита пластохинона в антиоксидантных конструкциях, предназначенных для животных, можно рассматривать как эксплуатацию его неспецифической антиоксидантной активности. Задачей завершающего этапа работы было исследование способности SkQl модифицировать процессы повреждения ДНК, опосредованные действием активных форм кислорода in vivo. Научная новизна.

В результате проведенных исследований получены новые данные, имеющие существенное значение для понимания роли ряда неспецифических механизмов защиты клетки от окислительного стресса:

- обнаружена способность марганца защищать ДНК от продуктов реакции Фентона;

- подтверждена и количественно оценена способность аллантоина защищать ДЕК клетки от повреждения АФК in vitro;

- обнаружена высокая антиоксидантная активность лизина, превышающая таковую для серусодержащих аминокислот;

- показано существование различных механизмов разрушения кольцевых и линейных ДНК в условиях генерации АФК;

- выявлена способность ГБО вызывать SOS-индукцию у Е. coli, а также способность аскорбиновой кислоты усиливать токсичность ряда тяжелых металлов;

- впервые описан феномен гиперчувствительности дыхательных мутантов диплоиного штамма дрожжей Saccharomyses cerevisiae к ГБО;

- впервые проведен сравнительный анализ способности этанольных экстрактов тканей различных видов рыб защищать ДНК от повреждения АФК in vivo, выявлена высокая протекторная активность экстрактов тканей осетровых рыб по сравнению с костистыми рыбами;

- впервые исследована способность митохондриально направленного поиз-водного пластохинона SkQl снижать фоновый уровень повреждения ДНК активными формами кислорода ш vivo.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Теоретическая значимость работы состоит в обосновании концепции, учитывающей важную роль неспецифических механизмов защиты от деструктивного действия активных форм кислорода, таких как синтез метаболитов с высокой антиоксидантной активностью, формирование молекул ДНК с защищенной от АФК пространственной структурой, активизация дыхания, в обеспечении существования клеток в кислородной среде.

Разработанные при подготовке работы методы определения активности супероксиддисмутазы и генотоксичности химических соединений применяются для скрининга биологической активности природных и синтетических соединений, мониторинга качества водной среды Азово-Черноморского бассейна.

Результаты по стабильности ДНК в кислородной среде использованы для разработки методов сохранения ДНК-содержагцих образцов в Национальной коллекции генетических материалов при ВНИРО. Образцы используются в качестве эталонов при ДНК-идентификации происхождения экспортных партий черной икры.

Результаты доклинических испытаний препарата SkQl использованы «НИИ Митоинженерии МГУ» при разработке ветеринарного препарата «Визоомитин» и препарата для лечения заболеваний глаз, который в настоящее время проходит клинические испытания.

Материалы работы используются в лекциях на кафедрах биохимии и генетики Южного федерального университета в спецкурсах: «Основы пато-биохимии», «Свободные радикалы в биологических системах», «Основы мембранологии», «Современные проблемы генетики», «Нехромосомная наследственность», «Мутагены окружающей среды».

Проведенные исследования послужили основой четырех изобретений, на которые получены авторские свидетельства: Положения, выносимые на защиту:

1. Способность ионов марганца защищать ДНК от АФК, генерируемых в реакции Фентона, лежит в основе неспецифического антиоксидантно-го механизма, реализуемого на уровне неорганических соединений

2. Низкомолекулярные органические азотсодержащие соединения - метаболит мочевой кислоты аллантоин и аминокислоты - аланин, валин, изолейцин, метионин, цистеин, лизин, гистидин, треонин, аспарагин и глутаминовая кислота - обладают антиоксидантной активностью.

3. Замыкание ДНК в кольцо может быть эффективным механизмом защиты ДНК от АФК, не связанным с Pix перехватом, который реализуется на уровне макромолекул.

4. Снижение парциального давления кислорода за счет работы дыхательной системы дрожжей лежит в основе защиты этих микроорганизмов от гипербарической оксигенации. Данный механизм реализуется на уровне оганелл.

5. Высокая антиоксидантная активность экстрактов тканей осетровых рыб, по сравнению с костистыми рыбами, является примером высокого уровня неспецифических механизмов защиты от АФК, характерного для процветающих реликтовых форм.

6. Препарат SkQl (Ю-(б'-пластохинонил) децилтрифенил фосфоний), способен эффективно понижать уровень повреждения ДНК активными формами кислорода. Использование компонента цепи переноса электронов в хлоропластах - пластохинона - в антиоксидантных конструкциях, предназначенных для митохондрий животных, можно рассматривать как эксплуатацию его неспецифической антиоксидантной активности.

Апробация работы:

Основные результаты диссертации доложены и обсуждены на следующих конференциях: 2-й съезд Вавиловского общества генетиков и селекционеров (Санкт-Петербург, 2000). Всероссийская научная конференция «Проблемы и перспективы развития аквакультуры в России» (Краснодар, 2001); Всероссийская научно-практическая конференция «Новые технологии в экспериментальной биологии и медицине» (Ростов-на-Дону, 2007) «Russian-European Workshop on DNA Repair and Epigenetic Regulation of Genome Stability» (St.Petersburg, Russia2008); Международный Междисциплинарный Симпозиум, Судак - Крым, Украина, 19-30 сентября 2008 г. «От экспериментальной медицины к превентивной и интегративной медицине» (Судак, 2008); III Международная научно-практическая конференция «Актуальные проблемы биологии, нанотехнологий и медицины» (Ростов-на-Дону, 2009) Международная конференция «Биоэнергетика в прошлом, настоящем и будущем: путь к "Homo sapiens liberatus"» (Москва, 2010).

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Чистяков, Владимир Анатольевич

выводы

1. Ионы марганца защищают ДНК от активных форм кислорода, генерируемых при разложении перекиси водорода in vivo и in vitro.

2. Аллантоин способен эффективно подавлять индукцию мутаций и SOS-ответа у E.coli, вызванную перекисью водорода.

3. Представители основных групп аминокислот, изученные в данной работе, обладают супероксидустраняющей активностью. Максимальную активность проявляет лизин.

4. Кислород под давлением и генерация супероксид-аниона за счет ауто-окисления гидроксиламина в щелочной среде не способны разрушать первичную структуру нуклеиновых кислот. Генерация супероксид-аниона в присутствии ионов меди вызывает разрушение структуры молекул нуклеиновых кислот. ДНК-тропный эффект возрастает в ряду: РЕК, линейная ДНК, кольцевая, ковалентно-замкнутая ДНК.

5. Маннит защищает ковалентно замкнутую кольцевую, но не линейную ДНК, от разрушения при генерации супероксид-аниона в присутствии ионов меди.

6. Дыхательные мутанты дрожжей чувствительны к дозам ГБО, подпорого-вым для дикого штамма.

7. Различную чувствительность rho" и rho+ штаммов невозможно объяснить различиями по активности супероксиддисмутазы, каталазы и пероксида-зы - основных перехватчиков активных форм кислорода.

8. Экстракты тканей рыб подавляют вызванную перекисью водорода SOS-индукцию у E.coli. Препараты из осетровых рыб обладают большей активностью по сравнению с препаратами из костистых рыб.

9. Адресованное в митохондрии производное пластохинона - 10-(6'-пластохинонил) децилтрифенил фосфоний (SkQl) в дозах 25 и 250 нмоль/кг защищает ДНК крыс от повреждения активными формами кислорода in vivo.

Ю.Помимо основных функций, некоторые клеточные процессы и молекулярные структуры образуют систему неспецифических механизмов защиты от кислорода, сформировавшихся на ранних этапах развития аэробной жизни. В связи с чем их исследование дает возможность лучше представить этапы эволюции современных метаболических путей и клеточных структур.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Фундаментальные исследования эффектов повышенного парциального давления кислорода и механизмов защиты от его токсического действия, начавшиеся с 60-х годов в рамках частных разделов физиологии и биохимии, фактически позволили создать новую биологическую методологию, основанную на необходимости учитывать взаимодействие биосистем с кислородом и его активными формами при построении непротиворечивых схем самых различных биологических механизмов.

Ее формирование оказало и продолжает оказывать значительное влияние на развитие как теоретических, так и прикладных дисциплин биологического и медицинского направления. Для того чтобы убедиться в этом, достаточно вспомнить, как усилилась за последние несколько десятков лет «свободнорадикальная составляющая» представлений о механизмах развития патологических процессов различного генеза, действия экстремальных факторов среды, мутагенеза, канцерогенеза, воспалительных процессов, старения, и т.д.

Фундаментальным достижением, обусловленным такой методологией, стало, в частности, открытие системы защиты от кислорода, основанной на работе ряда специфических ферментативных и неферментативных механизмов. Согласно современным представлениям (81ирр1ш1щ е! а1., 2003), «первой линией защиты живых форм от кислорода» являются ферменты, непосредственно дезактивирующие АФК (суперсоксиддисмутаза и каталаза), а также обеспечивающие восстановление высокоэффективных низкомолекулярных антиоксидантов, в основном глутатиона (глутатион-редуктаза). Вторая линия защиты - это низкомолекулярные антиоксиданты (токоферол, аскорбат, ка-ротиноиды и т.д.). Эти механизмы весьма эффективны, на что недвусмысленно указывает, например, обнаруженная еще в 70-е годы неспособность к существованию в кислородной среде мутантов по супероксиддисмутазе (Im-lay, 2002).

Очевидно, что защита от такого «вездесущего» агента как кислород, должна иметь сложную системную структуру, а соответствующие свойства и активности должны быть «встроены» в самые различные механизмы жизнедеятельности. В противном случае придется допустить, что появление системы защиты от кислорода предшествовало появлению аэробной жизни, что представляет собой очевидный логический тупик.

Многие экспериментальные факты указывают, что развитие жизни в кислородной среде определило существование целого ряда неспецифических механизмов, в которых для защиты от окислительного стресса «используются» вещества и процессы имеющие и ряд других функций. Причем эффективность таких неспецифических механизмов иногда может быть достаточно высокой.

Помимо логических аргументов, к настоящему времени накоплено, в том числе и в результате наших исследований, значительное число подтверждающих этот тезис результатов.

Первым шагом построения любой теории является систематизация фактов (Линней, 1989). Исследованные в данной работе механизмы неспецифической защиты от кислорода относятся к различным уровням организации клетки, что положено в основы их систематизации.

Наиболее простые вещества которыми способны манипулировать живые системы - неорганические ионы. Способность некоторых двухвалентных катионов усиливать деструктивное действие АФК - общеизвестный факт. Менее известно то, что в 1982 году Арчибальдом и Фридовичем была опубликованы данные о супероксидустраняющей активности ионов марганца (Archibald, Fridovich, 1982). Двухвалентный марганец, взаимодействуя с супероксид анионом и двумя протонами, окисляется до трехвалентного состояния с образованием перекиси водорода. Последняя реагирует с Mn(III) с образованием Mn(II), кислорода и двух протонов. Таким образом, ионы марганца способны в достаточно широком диапазоне рН формировать цикл «дезактивации» супероксид аниона. Позже были найдены косвенные доказательства эффективной работы данного процесса in vivo (Daly et al., 2007). Было обнаружено также, что антиоксидантная активность марганца значительно увеличивается при образовании комплексов с лактатом и сукцинатом. Последнее указывает на важность роли низкомолекулярных органических соединений в системе защиты от деструктивного действия АФК

Наши исследования показали, что антиоксидантная роль ионов марганца не ограничивается супероксид устраняющей. Добавление сульфата марганца защищает ДНК от разрушения продуктами реакций Фентона и Га-бера-Вейсса. Способность ионов марганца защищать ДНК от разрушения в подобных процессах, проявляется и in vivo, в форме подавления генотоксич-ности перекиси водорода. По-видимому, накопление марганца бактериями позволяет им не только имитировать супероксиддисмутазную активность, но и формировать целый комплекс защитных механизмов, которые обеспечивают как удаление супероксид-аниона, так и защиту ДНК от агрессивных продуктов фентоновских процессов, - в первую очередь, от гидроксильного радикала.

Уровень низкомолекулярных соединений исследован в плане поиска антиоксидантов наиболее подробно. А.И. Лукашом (1993) была разработана концепция протекторного катаболизма, которая дала толчок к изучению ан-тиоксидантных свойств метаболитов нуклеиновых кислот. Одной из характерных черт любого стресса, в том числе и окислительного, является активация процессов катаболизма. Многие метаболиты, в частности продукт распада пуринов - мочевая кислота, обладают антиоксидантными свойствами.

Поэтому активизация катаболизма имеет адаптивный характер, проявляющийся в защите клеточной структур от повреждения АФК.

Исследования последних десятилетий выявили антиоксидантные свойства у целого ряда веществ, основные (или считаемые таковыми) функции которых, по существующим представлениям, не связаны с защитой от активных форм кислорода. Колоссальная сложность живых систем и неполнота наших знаний, конечно, не позволяют однозначно выделить главные и второстепенные функции клеточных систем и метаболитов. Но для удобства изложения мы предлагаем в дальнейшем главную функцию метаболита определять по наиболее разрушительным для системы последствиям его дефицита.

В качестве примера можно привести аскорбат. Для существования большинства клеток необходимы как антиоксидантная (например, опосредованное ферментами восстановление токоферола, поддерживащее стабильность мембран), так и прооксидантная (синтез предшественников коллагена, траспорт железа) активность этого вещества (Levenson, Schultz, 1979; Traber, 2007). Гибель людей от цинги происходит из-за массовых кровоизлияний, вызванных ослаблением стенок сосудов. Последнее является следствием дефицита оксипролина (мономера коллагена). То есть, по важности, для выживания анти- и прооксидантная активности аскорбата как минимум равнозначны. Преобладание одной из активностей определяется участием сотен макромолекул и метаболитов, образующих «биохимический контекст». Самая известная иллюстрация одного из наиболее грубых механизмов такой модуляции - взаимное усиление токсичности аскорбата и металлов переменной валентности (Чистяков и др., 2002). Анти- и прооксидантное действие одного и того же вещества может быть востребовано в разных клеточных компартментах, что, безусловно, ограничивает эффективность применения «неизбирательных» антиоксидантов для коррекции кислородзависимых патологий.

Весьма интересны в качестве потенциальных протекторов от АФК азотсодержащие соединения, в частности, мочевая кислота и ее катаболит -аллантоин. Урат, в качестве АФК протектора, входит в состав пропитки одного из наиболее популярных средств для хранения образцов крови для анализа ДНК - карт FTA (Burgoyne, 1998). Антиоксидантные свойства аллан-тоина были исследованы нами в цикле работ, проведенных под руководством Ю.А. Жданова и Е.П. Гуськова (Гуськов и др.,2002; Гуськов и др., 2004). Была обнаружена способность этого вещества подавлять перекисное окисление липидов in vitro, мутагенез и SOS-индукцию, вызываемые перекисью водорода у Е. coli. Сопоставление антимутагенной активности аскорбиновой кислоты и аллантоина показало, что последний является более эффективным протектором клеточной ДНК от действия АФК. Квантово-химические расчеты, проведенные И.В. Корниенко, также подтверждают эффективность аллантоина в качестве антиоксиданта в реакциях его радикальной атаки активными формами кислорода (Гуськов и др.,2002; Гуськов и др., 2004).

Обладает способностью инактивировать АФК и такая распространенная группа метаболитов, как аминокислоты. Антиоксидантные свойства се-русодержащих аминокислот хорошо известны. Нами было установлено, что супероксидустраняющая активность свойственна в той или иной мере большинству аминокислот, входящих в состав белков (Чистяков и др., 2005), причем аномально высокая активность характерна для лизина. Супероксиду-страняюшей активностью обладают также полиамины, несущие, подобно лизину, две аминогруппы. Причем интересно, что при усилении окислительного стресса проявляется способность этих соединений активировать SoxR peiynoH, управляющий системой «специфических» антиоксидантов у Е. coli.

Ткаченко, Федотова, 2007). Это еще один пример сложности системы защиты от кислорода, проявляющейся даже при действии одного соединения.

Высокой антиоксидантной активностью обладают многие гидрофобные метаболиты, причем не только носители тиоловых групп, а, например, каротиноиды - предшественники ретинола и ретиноевой кислоты (Voss, Siems, 2006). Главная функция этих соединений - осуществление фоторецепции и межклеточных взаимодействий. Антиоксидантная активность ко-энзима Q - существенного компонента электронтранспортной цепи митохондрий, широко известна (Skulachev, 2005).

Недавно обнаружены антиоксидантные свойства гормона эпифиза -мелатонина. Это соединение в несколько раз активнее тролокса - водорастворимого аналога «признанного» антиоксиданта токоферола в качестве антидота против токсинов синезеленых водорослей, действующих как генераторы АФК (Эль-Яссаби, Халил, 2006).

Таким образом, помимо защитного потенциала специализированных антиоксидантов (см. обзор литературы), живые системы могут использовать для защиты от АФК самые разные метаболиты, в частности, аминокислоты, метаболиты пуринов и т. д. В этом плане полученные нами результаты хорошо согласуются с концепцией протекторного катаболизма, позволившей предсказать антиоксидантные свойства аллантоина. Проявлением системной адаптированности живых форм к кислороду является то, что большинство молекул, вовлеченных в метаболизм, в той или иной степени обладают анти-оксидантным действием. Таким образом, антиоксидантная активность характерна для широкого спектра клеточных метаболитов, в том числе и входящих в состав биополимеров. Однако уровень низкомолекулярных органических соединений - это только фундамент системы неспецифической защиты клетки от кислорода.

Низкомолекулярные органические соединения это тот субстрат из которого и в эволюционном и в биохимическом плане формируются биополимеры. Многие особенности биополимеров отражают необходимость противостоять от разрушающему действию АФК Общеизвестно, что генетический аппарат - одна из наиболее уязвимых мишеней самых разных деструктивных факторов, в том числе и индукторов окислительного стресса. Это связано с реализацией так называемого «принципа усилителя» (Тимофеев-Ресовский, Ромпе, 1996). Есть серьезные основания полагать, что широкое распространение в природе кольцевых ДНК связано именно с большей устойчивостью последних к свободнорадикальным атакам.

Для экспериментального исследования роли топологической организации нуклеиновых кислот при защите от АФК нами была исследована стабильность линейных и кольцевых молекул ДНК и суммарной РНК в условиях генерации супероксид аниона и гидроксильного радикала.

Статистически достоверные эффекты деструкции нуклеиновых кислот были зарегистрированы только в условиях генерации гидроксильного радикала. При этом наиболее устойчивой оказалась кольцевая ковалентно замкнутая (кзк) ДНК. Более того, только для кзк ДНК, в отличие от линейной, проявлялся защитный эффект маннита.

По-видимому, замыкание ДНК в кольцо делает менее доступными для повреждающих воздействий высокореактивные 3' и 5' - концы нуклеиновых кислот. Разрушение линейных молекул нуклеиновых кислот АФК, очевидно, идет по принципу "концевой атаки" - неферментативного аналога экзонук-леазной активности, а кольцевых молекул по принципу разрывного действия - неферментативного аналога экзонуклеазной или никазной активности. Различия в устойчивости кольцевых и линейных нуклеиновых кислот объясняются разной эффективностью реакций "концевой атаки" и "разрывного действия". Данные о большей устойчивости кольцевых ДНК к действию АФК по сравнению с линейными были подтверждены с использованием других методических подходов (Reed, Douglas, 1991).

В настоящее время получен ряд доказательств того, что различные субструктуры нуклеиновых кислот, существующие в пределах одной молекулы, также могут отличаться по устойчивости к АФК. Наиболее яркий пример такого рода связан с теломерами. Концевые последовательности хромосом образуют особые структуры (Bolzan, Bianchi, 2006), которые отличаются повышенной, по сравнению с общей геномной ДНК, чувствительностью к индукции гидроксильными радикалами одно- и двунитевых разрывов (Passos, Von Zglinncki, 2006). Структура теломерных капов отнюдь не статична и может изменяться при взаимодействии с короткими НК. Вопрос о возможном участии веществ, модифицирующих конформацию нуклеиновых кислот, в защите от АФК, в настоящее время не изучен, однако существование такого механизма теоретически возможно. Само существование некоди-рующих теломерных повторов может быть способом защиты ДНК от концевой атаки АФК. Протекторный эффект может быть связан с упаковкой ДНК в нуклеосомы, ограничивающей контакт молекулы с водным окружением. Разрушение первичной структуры РНК в обеих использованных нами буферных системах идет на 10-20 % эффективнее, чем линейной ДНК, в зависимости от концентрации меди. Такие различия могут лежать в основе разных функций РНК и ДНК - более устойчивая ДНК является долговременным носителем информации, а РНК - оперативным.

Существует целый ряд данных, свидетельствующих, что механизмы, не связанные непосредственно с перехватом АФК, работают и на более высоких уровнях клеточной организации. Низкая чувствительность, микроорганизмов к токсическому и генотоксическому действию кислорода под давлением, в отличие от других индукторов окислительного стресса (например, перекиси водорода), продемонстрированная с использованием самых разных методов (Гуськов и др., 1987), позволила поставить вопрос о существовании системных кислород-протекторных механизмов. Предположения о том, что дыхательная система способна защищать клетку от окислительног стресса, «сжигая» излишки кислорода, высказывались еще в 60 - 70 годы прошлого века. Однако эти предположения касались частных, хотя и важных вопросов. Drozd и Postgate (1970), например, считали, что таким образом создаются условия для работы в аэробных условиях s чувствительной к кислороду нитрогеназы азотфиксирующих бактерий.

Гипотеза о всеобщем характере феномена способности дыхательной системы защищать клетку от токсического действия кислорода впервые была высказана В.П. Скулачевым (1994). Такую активность, не связанную непосредственно с перехватом кислород содержащих свободных радикалов, можно назвать кислород-протекторной. Дыхательная система, безусловно, способная связывать кислород, одновременно способна и генерировать АФК. Для изучения этих взаимосопряженных процессов нами была исследованы биохимические параметры дыхательных мутантов дрожжей-сахаромицетов - микроорганизмов, имеющих одну из самых эффективных дыхательных систем.

Было показано, что все выделенные нами 25 petite (неспособных к дыханию) - мутантов гибли при 22 часовой обработке 0,7 МПа чистого кислорода. Выживаемость исходного диплоидного штамма Д-248 при такой обработке была около 50%. Шесть независимо выделенных дыхательных мутантов были использованы для исследования их биохимических характеристик. Определяли каталазную, пероксидазную и супероксиддисмутазную (СОД) активность, а также содержание ТБК-положительных продуктов. Данные по последнему показателю хорошо коррелировали с данными по выживаемости. Сублетальные дозы ГБО вызывали индукцию ТБК+ продуктов у дыхательных мутантов, но не у дикого штамма. Анализ результатов энзимологических экспериментов показал, что различия по исследованным активностям не связаны статистически с выживаемостью. Таким образом, гипотеза о непосредственном участии дыхательной системы дрожжей в защите от кислорода, как основе чувствительности дыхательных мутантов к ГБО, остается единственным корректным объяснением этого феномена. Логично предположить, что такая "побочная" функция дыхания (Скулачев, 1994), не требующая никаких дополнительных механизмов, может эффективно осуществляться не только у дрожжей.

Как упоминалось выше, дыхательная система является одновременно и главным внутриклеточным генератором АФК. Соотношение защитного эффекта дыхания и деструктивного действия АФК для каждой экспериментальной модели индивидуально. Этим можно объяснить обнаруженную Оза-вой и сотрудниками () низкую чувствительность к 95 % кислороду линий фибробластов, не имеющих митохондрий (р") по сравнению с дикими (р+) (Скулачев, 1995). После трех дней инкубации в данных условиях большинство р+ клеток погибло, в то время как выживаемость р" была около 80 %. Очевидно, в данном случае причиной гибели клеток была генерация АФК дыхательной цепью митохондрий, о чем свидетельствует накопление деле-ций в митохондриальной ДНК выживших р+ клеток.

Системный характер взаимодействия клетки с кислородом следует учитывать при обсуждении еще одного условия, необходимого для осуществления протекторного эффекта дыхания. Очевидно, что защита, основанная на снижении внутриклеточного напряжения кислорода, возможна только при ограничении скорости диффузии кислорода через клеточную мембрану, поскольку в противном случае этот механизм будет напоминать черпание воды решетом. До недавнего времени предположение о существовании механизма, регулирующего транспорт кислорода в клетку, воспринималось как безосновательное, поскольку считалось, что, благодаря высокой растворимости кислорода в липидах, клеточные мембраны не представляют собой препятствия для диффузии этого газа. При этом, однако, не учитывали того, что скорость диффузии газа в жидкости связана обратной зависимостью с вязкостью жидкой фазы. Результаты прямых измерений, проведенных Ивановым и соавт. (2004), показали, что диффузия кислорода через липидные бислои идет достаточно медленно. Авторы работы предположили, что эффективное снабжение клеточных митохондрий кислородом не может осуществляться без участия специальных структур («кислородных пор»), облегчающих этот процесс. Не прибегая к малообоснованным спекуляциям, заметим, что участие во взаимодействии клетки с кислородом этих структур, какую бы биохимическую основу они ни имели и как бы ни регулировались, делает процесс защиты от кислорода еще более сложным и еще более расширяет перечень потенциальных регуляторов этого процесса.

В работе (Meyer et al., 2006) описан еще один биохимический механизм, теоретически позволяющий регулировать соотношение кислород-протекторной и супероксид-генерирующей активностей митохондрий. Как известно, интенсивность генерации АФК зависит от величины митохондри-ального мембранного потенциала. По мнению авторов работы (Meyer et al., 2006), в условиях гипергликемии, когда цикл трикарбоновых кислот работает с максимальной интенсивностью, возникает угроза дефицита АДФ, который приводит к росту трансмембранного потенциала. При этом энергия, не израсходованная на синтез АТФ, идет на генерацию супероксид-аниона. Но в клетках некоторых органов, в частности, мозга, есть фермент креатинкина-за, способный переносить фосфат с АТФ на креатин и обратно. Тем самым запасается энергия макроэргических связей и высвобождаются новые молекулы АДФ для активизации процесса связывания энергии трансмембранного потенциала. Теоретические рассуждения авторов в некоторой степени спекулятивны, но, тем не менее, ими показана способность креатина снижать интенсивность генерации перекиси водорода митохондриями. Таким образом, различия по содержанию креатина теоретически могут создавать фон, обеспечивающий при избытке этого вещества преобладание кислород-протекторной (причем здесь необходимо говорить именно о кислород-протекторной, а не об антиоксидантной активности, поскольку последняя для креатина не выявлена), а при его недостатке - супероксидгенерирующей активности дыхательной системы.

В данном случае, не обладающий способностью перехватывать АФК креатин влияет на антиоксидантный статус клетки благодаря тому, что последняя реагирует на присутствие кислорода как многоуровневая, саморегулирующаяся система.

Таким образом, в настоящее время существуют серьезные основания полагать, что протекторным потенциалом обладают не только антиоксидан-ты (перечень которых значительно шире, чем предполагали в конце XX века), но и значительное число веществ, индуцирующих образование устойчивых к АФК конформаций макромолекул и активацию механизмов субклеточного уровня защиты.

Практическим следствием успехов в исследовании механизмов генерации АФК и защиты от них стали многочисленные попытки использования антиоксидантов для повышения адаптационных возможностей человека и животных, профилактики и лечения заболеваний (Меныцикова и др, 2006). Первые положительные результаты применения антиоксидантов следует рассматривать как важные «вехи», указывающие направление будущих исследований, результатом которых (позволим себе высказать такую надежду) станет появление эффективных средств коррекции многих кислородзависи-мых патологических состояний, включая старение.

Представления, учитывающие важность неспецифических механизмов защиты от кислорода и его активных форм позволяют наметить ряд таких направлений.

Высокая сложность естественных антиоксидантных механизмов, их системный, многоуровневый характер, определяет то, что одним из основных путей получения препаратов, способных корректировать неблагоприятные проявления свободнорадикальных реакций in vivo, является использование сложных смесей антиоксидантов, различные компоненты которых должны активировать разные защитные механизмы.

Наряду с конструированием таких смесей из отдельных веществ, рациональные принципы которого в настоящее время не сформулированы, можно воспользоваться природными смесями — экстрактами из растений, животных и микроорганизмов. Препараты природного происхождения имеют перед продуктами химического синтеза целый ряд преимуществ, определяемых тем, что безвредность веществ, участвующих в метаболизме, уже апробирована в ходе миллионов лет эволюции. Последнее, конечно, не относится к веществам, «целенаправленно» генерируемым живыми системами, для борьбы друг с другом. Очевидно, что чем сильнее выражен в системе ан-тиоксидантной защиты неспецифический компонент, тем больше вероятность сохранения ее активности при экстракции. Увеличение специфичности, в том числе числа ферментов, участвующих в осуществлении биохимических функций - одна из основных закономерностей в эволюции живых организмов, поэтому высокую активность антиоксидантной защиты следует ожидать у древних, реликтовых форм.

Многие «живые ископаемые» существуют отнюдь не в реликтовых биотопах - они способны занимать обширные ареалы и отличаются от своих эволюционно «молодых» родственников высокой жизнестойкостью. Достаточно вспомнить один из самых примитивных среди позвоночных класс

Chondrichthyes, представители которого (акулы и скаты) населяют все океаны от полярных широт до экватора. Не менее широко распространены сформировавшиеся еще в Девоне и давшие максимум формообразования в Пермском периоде хрящевые ганоиды. К ним относятся осетровые рыбы, процветание которых было прервано исключительно «хозяйственной» деятельностью человека. Одна из самых жизнестойких и плодовитых из костистых рыб - Carassius auratus gibelio, является одной из самых примитивных. Во всяком случае, караси существовали уже более 50 млн. лет назад (Ohno et al., 1969).

Материалом для наших исследований служили образцы гонад, печени и мышц русского осетра {Acipenser gueldenstaedtï), хряща хорды севрюги {Acipenser stellatus), гонад и печени чехони {Pelecus cultratus) и тарани {Rutis lus rutilus heckelî). Способность экстрактов исследованных тканей костистых рыб снижать генотоксичность перекиси водорода была существенно ниже, чем у осетровых. Результаты, полученные для печени и гонад осетра, в 1,9 и 2,0 раза, соответственно, превышали таковую для аналогичных тканей чехони. Для тарани превышение составило 3,4 и 6,3 раза.

Оценить эффективность антимутагенов, содержащихся в органах и тканях осетровых рыб, можно путем сравнения полученных эффектов с антимутагенными эффектами ряда синтетических и природных антиоксидан-тов. Для большинства антиоксидантов характерны колоколообразные зависимости доза-эффект. Т.е. существует максимально эффективная концентрация, уменьшение или увеличение которой одинаково приводит к ослаблению эффекта. Как показали наши исследования (Чистяков и др., 2001), эта закономерность сохраняется и для антимутагенной активности антиоксидантов. Поэтому максимальная величина эффекта может служить показателем «силы» антимутагенного действия антиоксиданта. Согласно полученным данным, этот показатель для экстрактов тканей русского осетра (печень, 95 % ингибирования эффекта перекиси) превышает максимальные эффекты, полученные для токоферола (53 % ингибирования эффекта перекиси).

Большинство исследований механизмов антиоксидантной защиты ограничивается узким кругом лабораторных объектов, поэтому данные по реликтовым видам достаточно разрознены. Наиболее известный пример из этой области - акулий хрящ. В 1983 г. в «Science» была опубликована статья Lee и Langer (1983), в которой описывались свойства акульего хряща, который, в отличие от хряща позвоночных, содержит вещества, подавляющие ан-гиогенез. Наличие таких веществ, по мнению авторов, объясняло высокую устойчивости акул к канцерогенезу. Через несколько лет появился коммерческий препарат - порошок высушенного акульего хряща, который сразу начали широко рекламировать как пищевую добавку. В последующие годы был проведен ряд исследований по исследованию биологической активности препарата и выделению антиангиогенного фактора. Результаты исследований оказались противоречивыми. Если антиангиогенная активность препарата проявляется как для мышей, так и для людей, то серьезной антиканцерогенной активности не обнаружено (Gonzalez et al., 2001). По-видимому, антиангиогенная активность - не главная причина устойчивости акул к онкозаболеваниям. Окислительное повреждение ДНК лежит в основе самых разнообразных клеточных патологических процессов - от канцерогенеза до старения. Поэтому закономерным было появление в девяностых годах работ Felzenszwalb и соавторов (Gomes et al., 1996; Felzenszwalb et al., 1998), которые обнаружили присутствие в водных экстрактах свежего акульего хряща высокую активность веществ, способных защищать ДНК от свободно-радикального повреждения.

Таким образом, экспериментальные данные подтверждают, что экстракты тканей многоклеточных животных способны проявлять кислород-протекторную активность в бактериальных моделях. Это свидетельствует об универсальности кислородиротекторного пула. Фактически экстракты, проявляющие способность усиливать эффективность защиты от АФК, представляют собой сложные антиоксидантные смеси. Как показывают наши данные, по крайней мере, для рыб, древность происхождения соответствует большей антиоксидантной активности.

Другой пример совершенствования «антиоксидантной» методологии на основе концепции неспецифических защитных механизмов связан с использованием сложных антиоксидантных конструкций, способных адресно накапливаться в митохондриях, где генерируется большая часть клеточных АФК. Такие молекулы дают возможность, по образному выражению В.П. Скулачева, «очистить грязное место клетки», не увеличивая концентрацию антиоксидантов в других компартментах, где увеличение может быть бессмысленным или вредным. При этом содержание действующего вещества в пересчете на всю массу клетки будет ничтожно малым, что позволит избежать запуска природных механизмов, компенсирующих изменение антиок-сидантного статуса клетки в сторону увеличения.

Под руководством В.П. Скулачева в 70-е годы XX века были разработаны теоретические основы конструирования липофильных органических катионов, способных адресно накапливаться в митохондриях. По предложению Д. Грина (1974), такие молекулы были названы «Ионами Скулачева» (Антоненко и др., 2008).

Попытки использования конструкций на основе трифенилфосфония, «нагруженных» альфа-токоферолом и убихиноном (ткоС)), оказались в целом неудачными из-за низкой терапевтической широты этих соединений. При этом наихудшие результаты были получены для производного токоферола - вещества, специфической функцией которого является защита мембран от свободно-радикального повреждения. Лучшие результаты на клеточных моделях были получены для производного убихинона, антиоксидантная функция которого является дополнительной по отношению к основной - участию в цепи транспорта электронов. Однако исследования in vivo не выявили серьезных протекторных свойств mitoQ (Скулачев, 2007).

В 2003-2005 гг. был синтезирован ряд ионов Скулачева, «нагруженных» пластохиноном - метаболитом хлоропластов, обладающим высокими антиоксидантными свойствами и способностью к восстановлению при взаимодействии с дыхательной цепью митохондрий. Эти вещества показали целый ряд адаптогенных эффектов in vivo от замедления старения до ускорения восстановления сердца, почки и мозга после ишемии - реперфузии (Ан-тоненко и др., Бакеева и др., 2008; Агапова и др., 2008; Нероев и др.,2008; Анисимов и др. 2008; Скулачев, 2009). Применительно к теме работы отметим, что ряд веществ: токоферол, убихинон, пластохинон можно охарактеризовать возрастанием неспецифичности в плане защиты митохондрий от АФК. Таким образом, использование растительного метаболита пластохино-на, главной функцией которого является перенос электронов от фотосистемы I к фотосистеме II, в антиоксидантных конструкциях, предназначенных для защиты от АФК биомолекул клеток животных, можно рассматривать как эксплуатацию его неспецифической антиоксидантной активности.

Эксперименты, проведенные в рамках данной работы показали, что ежедневное в течение двух недель введение крысам-самцам Wistar этого соединения в дозах 25 и 250 нмоль/кг в день значительно, примерно в три раза снижает спонтанный уровень аберраций хромосом в анафазах роговицы. Эти изменения сопровождаются статистически значимым уменьшением уровня 8-гидрокси-2'-деоксигуанозина в сыворотке крови. Таким образом, биохимической основой наблюдаемого антикластогенного эффекта является снижение уровня повреждения ДНК эндогенными активными формами кислорода. Большая доза SkQl снижает уровень аберраций хромосом и после действия кислорода под давлением 0,5 МПа в течение 60 мин до уровня контроля. Данные литературы по антимутагенным эффектам столь низких концентраций других антиоксидантов отсутствуют.

Подводя общие итоги проведенных исследований можно отметить, что рассматривая аэробный метаболизм в целом, необходимо учитывать, что помимо основных функций, некоторые метаболические процессы несут определенную «антиоксидантную нагрузку». Наши эксперименты показали наличие высокой антиоксидантной активности у таких распространенных метаболитов, как аллантоин и аминокислоты, а также существование как минимум двух высокоэффективных неспецифических механизмов защиты от окислительного стресса, не связанных с перехватом АФК. Замыкание ДНК в кольцо защищает молекулы от разрушения гидроксильным радикалом. Удаление избыточного кислорода дыхательной системой митохондрий дрожжевых клеток защищает их от токсического действия кислорода под давлением.

При этом эффективность неспецифических защитных механизмов достаточно велика. Именно совокупность специфических и неспецифических антиоксидантов создает антиоксидантный потенциал организма, величина которого имеет важнейшее адаптивное значение.

Неспецифические механизмы защиты клеточных структур от окислительного стресса, возникшие на самых ранних этапах эволюции, отличаются простотой и универсальностью, что делает перспективным их практическое использование. Замыкание молекул ДНК в кольцо защищает их от разрушения свободными радикалами независимо от нуклеотидной последовательности. Это позволяет использовать кольцевые ДНК-метки для более надежной маркировки продукции, которая является одним из наиболее перспективных путей борьбы с фальсификацией товаров (см. например http://www.biowell.com.tw/). Большая устойчивость кольцевых молекул определяет необходимость использования митохондриальной ДНК для идентификации видового и популяциоиного происхождения биологической продукции, несмотря на меньшую информативность нуклеотидных последовательностей мтДНК по сравнению с ядерной. Особенно это важно при идентификации продукции, прошедшей термическую и химическую обработку: икры, копченостей, кожаных изделий, и т.д. Повышенная, по сравнению с ДНК, чувствительность РНК к активным формам кислорода позволяет поставить вопрос о применении такого широко апробированного метода терапии, как гипербароксигенация для лечения заболеваний, вызываемых РНК-содержащими вирусами. Как известно, многие из этих заболеваний, в частности атипичная пневмония, плохо поддаются лечению медикаментозными средствами. Широкое распространение дыхательной недостаточности среди опухолевых клеток, может быть использовано для разработки новых подходов к лечению онкозаболеваний, основанных на применении прооксидантов. Дыхательные мутанты дрожжей сахаромицетов могут быть удобной моделью для таких исследований. Обнаружение высокой антиоксидантной активности нормальных клеточных метаболитов, в частности аллантоина и лизина, открывает широкие возможности их использования в качестве основы лекарственных препаратов и биологически активных добавок. Эти вещества, именно в силу своей вовлеченности в нормальный метаболизм, не токсичны и могут быть введены в организм в больших количествах. В качестве источника природных биологически активных веществ в последнее время все шире используются эволюционно древние, часто реликтовые виды. Можно предположить, что высокий адаптогенный потенциал изготовленных из них препаратов, определяется, в том числе и большим развитием у этих форм неспецифических защитных механизмов, основанных на действии низкомолекулярных антиоксидантов. Как показали наши исследования, перспективным в этом плане может быть использование хряща осетровых рыб, обычно не употребляемого в пищу.

Первые результаты испытаний ионов Скулачева с антиоксидантной нагрузкой подтвердили высокую эффективность использования компонентов неспецифической антиоксидантной защиты для конструирования принципиально новых средств коррекции патобиохимических состояний, антиок-сидантов, действующих в концентрациях, измеряемых десятками наномолей.

Таким образом, развитие концепции неспецифических механизмов защиты от деструктивного действия кислорода и его активных форм, помимо теоретического значения, способно дать практический выход в целом ряде биологических и медицинских направлений.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Чистяков, Владимир Анатольевич, 2011 год

1. Андроникошвили Э.Л. и др. О тканевой специфичности связывания микроэлементов с ДНК: Тез. докл. АН СССР. — 1976. — Т. 227. —№ 5. —С. 1244—1247.

2. Березов Т.Т., Буробина С.С., Волкова Л.В., Евграфов В.Г., По-знанская A.A., Яровая Г.А. Руководство к лабораторным занятиям по биологической химии. — М.: Медицина, 1976. — 294 с.

3. Берри Д. Биология дрожжей. — М.: Мир, 1985. — 95 с.

4. Владимиров Ю.А. Свободнорадикальное окисление липидов и физические свойства липидного слоя биологических мембран// Биофизика -1987. Т.32. - Вып. 5. - С. 830-844.

5. Владимиров Ю.В., Арчаков A.A. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. — М.: Наука, 1972. — 218 с.

6. Владимирский Б.М. Математические методы в биологии. — Ростов н/Д: Изд-во Рост, ун-та, 1983. — 304 с.

7. Гоготов H.H. Функции и свойства супероксиддисмутаз микроорганизмов // Успехи микробиологии. 1981. — №. 16. — С. 35—50.

8. Гуськов Е.П., Клецкий М.Е., Корниенко И.В., Олехнович Л.П., Чистяков В.А., Шкурат Т.П., Прокофьев В.Н., Жданов Ю.А. Аллантоин как тушитель свободных радикалов // ДАН, серия Биохимия, Биофизика. 2002. — Т. 383. —№2. —С. 105—107.

9. Гуськов Е.П., Павлов Ю.И., Тер-Аванесян М.Д., Чистяков В.А. Влияние гипербарической оксигенации на выживаемость, мутагенез и рекомбиногенез одноклеточных организмов // Цитология и Генетика. Киев, 1987 — Т. 21. — № 1. —С. 10—16.

10. Гуськов Е.П., Шкурат Т.П., Милютина Н.П., Прокофьев В.Н., Покудина И.О., Машкина Е.В., Тимофеева И.В. Влияние аллантоина на активность ферментов, регулирующих ROS-зависимый статус организма // ДАН. 2001. —Т. 379. —№3. —С. 398—401.

11. Дудкин С.И. Экологическая физиология и биохимия азово-черноморских гидробионов и проблемы рыбного хозяйства Краснодарского края // Сб. тр. КГУ «Экологические проблемы Краснодарского края». — 2001. -№12.-С. 189-194.

12. Дудкин С.И., Колесникова Л.В., Цема Н.И., Цыбульская М.А. Токсикологический и биохимический мониторинг популяций рыб Азовского моря // Тез. Докл. Всеросс. Конф. «Современные проблемы водной токсикологии». Борок, 2002. — С.81-87.

13. Ефуни С.Н., Каплан Е.Я., Лукаш А.И. и др. Особенности хеми-люминесценции системы, содержащей Н202 в присутствии соединений железа // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 1984. - №7. -С. 42-43.

14. Захаров И.А. Мутационный процесс у грибов. — Л.: Наука,1980. —287 с.

15. Захаров И.А., Кожин С.А., Кожина Т.Н., Федорова И.В. Сборник методик по генетике дрожжей-сахаромицетов. — Л.: Наука, 1984. — 144 с.

16. Иванов И.И. Гуськова P.A. Локтюшкин A.B., Федоров Г.Е. Мембрана эритроцита: барьер или ворота для кислорода? Докл. МОИП. 2005. — Т. 36. —С. 53—55.

17. Каган В.Е., Орлов О.Н., Прилипко Л.Л. Проблема анализа эндогенных продуктов перекисного окисления липидов // ВИНИТИ. Биофизика. 1986. Т. 18. С. 5-133.

18. Кантор Ч., Шиммел П. Биофизическая химия. — М: Мир, 1984. —Т. 2.-96—97 с.

19. Кения М.В., Лукаш А.И., Гуськов Е.П. Роль низкомолекулярных антиоксидантов при окислительном стрессе // Успехи современной биологии. 1993. — Т. 113 — № 4. — С. 456—470.

20. Комар В.Е., Хансон К.П. Информационные макромолекулы при лучевом поражении клеток. М.: Атомиздат, 1980. - С. 176.

21. Корниенко И.В., Клецкий М.Е., Корниенко И.Е., Внуков И.И., Водолажский Д.И. Механизм ферментативной дисмутации супероксиданион радикала // Биофизика. 2002. — Т. 47. — № 4. — С. 607—610.

22. Корниенко И.В., Клецкий М.Е., Олехнович Л.П., Внуков В.В., Корниенко И.Е., Вейко В.П., Синичкин A.A. Механизм антиоксидантного действия полипептидов: экспериментальное и теоретическое изучение // Биотехнология. 2001. — № 2. — С. 83—88.

23. Кочетов Г.А. Практическое руководство по энзимологии. — М: Высшая школа, 1980. — 286 с.

24. Кричевская A.A. Аминокислоты, их производные и регуляция метаболизма. — Ростов н/Д: Изд-во Рост, ун-та, 1983. — 124 с.

25. Кричевская A.A., Лукаш А.И., Антипина Т.В. Механизм ингиби-рования мочевиной перекисного окисления липидов // Известия Северокавказского научного центра высшей школы. Серия естественные науки. 1977.1. —С. 108—109.

26. Лакин Г.Ф. Биометрия. — М.: Высшая школа, 1980. — 293 с.

27. Линней К. Философия ботаники (изд. подгот. И. Е. Амлинский).1. М.: Наука, 1989. — 456 с.

28. Меныцикова Е.Б., Ланкин В.З., Зенков Н.К., Бондарь И.А., Круговых Н.Ф., Труфакин В.А. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиок-сиданты. М.: Фирма «Слово», 2006. 556 с.

29. Минкин В.И., Симкин Б.Я., Миняев P.M. Квантовая химия органических соединений. Механизмы реакций. — М.: Химия, 1986. — 172 с.

30. Птицын JT.A. Биолюминесцентный анализ SOS—ответа клеток Е. coli/1 Генетика. 1996. — Т. 32. — № 3. — С. 354—355.

31. Пшеничнов P.A., Колотов В.М., Никитина Н.М. и др. Мониторинг общей токсичности природных вод и оценка их очистки методом микробиолюминесценции // Экология. 1999. —№ 3. — С. 228—230.

32. Рябченко Н. И. Радиация и ДНК. М.: Атомиздат, 1979 - С. 86.

33. Сазыкина М.А., Чистяков В.А., Войнова Н.В. Способ определения генотоксичности химических веществ. Патент РФ № 2179581. 2002.

34. Сазыкина М.А., Чистяков В.А., Коленко М.А., Азарин К.В. Аллантоин и урат как супрессоры генотоксического эффекта ультрафиолетового излучения длиной волны 300 — 400 нм // Экологическая генетика. 2009. — Т. 7, № 2. — С. 44^6.

35. Самойленко И., Васильев Е., Павлова И., Туманян М. Механизмы бактерицидного действия перекиси водорода // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 1983. № 12. - С. 30-33.

36. Скулачев В.П. Как отменить программу старения? // Российский химический журнал. 2009. — Т. 53. — № 3. — С. 125— 140.

37. Скулачев В.П. Нефосфорилирующее дыхание как механизм, предотвращающий образование активных форм кислорода // Молекулярная биология. 1995 — Т. 29. — № 6. — С. 1199—1209.

38. Скулачев В.П. Попытка биохимиков атаковать проблему старения: «Мегапроект» по проникающим ионам. Первые итоги и перспективы // Биохимия. 2007. — Т. 72. — № 12. — С. 1572—1586.

39. Скулачев В.П. Снижение внутриклеточной концентрации 02 как особая функция дыхательных систем клетки // Биохимия. 1994. — Т. 59. —12. —С. 1910—1912.

40. Скулачев В.П. Старение как атавистическая программа, которую можно попытаться отменить. // Вестник РАН. 2005. — Т. 75. — № 9. — С. 831—843.

41. Скурлатов Ю.И., Дука Г.Г., Мизити А. Введение в экологическую химию. М.: Высшая школа, 1994. 400 с.

42. Сорокин В.А., Гладченко Г.О., Валеев В.А. Исследование связывания ионов трехвалентного железа с ДНК // Молекулярная биология. 1983. — Т. 14. — № 4. — С. 868—877.

43. Суслов А.Н., Данилов B.C. Определение токсичности воды и водных экстрактов из объектов окружающей среды по интенсивности биолюминесценции бактерий. Методические рекомендации. М., 1996. 11 с.

44. Тимофеев-Ресовский Н., Савич А., Шаляпов М. Ведение в молекулярную радиобиологию (физико-химические основы). М.: Медицина, 1980. - 320 с.

45. Тимофеев-Ресовский Н.В., Ромпе P.P. О статистичности и принципе усилителя в биологии // Тимофеев-Ресовский Н.В. Избранные труды. Генетика. Эволюция. Биосфера. — М. 1996. — С. 154—172.

46. Франклин Т., Сноу Д. Биохимия антимикробного действия. — М.: Мир, 1984. —240 с.

47. Фридович И. Радикалы кислорода, пероксид водорода и токсичность кислорода. / В кн.: Свободные радикалы в биологии. — М.: Мир, 1979.— С. 190—226.

48. Чайковский Ю.В. Наука о развитии жизни. Опыт теории Эволюции. — М.: Т-во научных изданий КМК, 2003. — 542 с.

49. Чистяков В.А., Водолажский Д.И. Участие дыхательной системы дрожжей-сахаромицетов в защите от токсического действия кислорода // Биохимия. 1996. —Т. 61. —№9. —С. 1606—1612.

50. Чистяков В.А. Характеристика системы защиты от гипербарической оксигенации дрожжей Saccharomyces cerevisiae : автореф. дисс. + канд.биол. наук. Ростов-на-Дону., 1986. 24 с.

51. Чистяков В.А. Хрящевая ткань как источник биологически активных веществ // Вопросы рыболовства. 2004. — Т. 17. — № 1 — С. 174— 178.

52. Чистяков В.А., Водолажский Д.И., Тимошкина H.H., Войнова Н.В. Усиление токсического действия металлов аскорбиновой кислотой // Экология. 2002. — № 4. — С. 331—333.

53. Чистяков В.А., Голубев Г.А., Лисицин A.C. Способ определения супероксидустраняющей активности. Авторское свидетельство № 1793375. 1992.

54. Чистяков В.А., Гуськов Е.П. Усиление рекомбиногенного действия ГБО аскорбатом // Известия СКНД ВШ. Естественные науки. 1985. — № 4. —С. 92—93.

55. Чистяков В.А., Корниенко И.В., Клецкий М.Е., Корниенко И.Е., Лисицын A.C. Новиков В.В. Супероксидустраняющая активность некоторых аминокислот в водных растворах // Биофизика. 2005. — Т. 50. — № 4. — С.601—605.

56. Чистяков В.А., Мирзоян А.В., Тимошкина Н.Н., Рынза Е.Т., Азарин К.В. Способ хранения ДНК. Патент РФ № 2352636. 2009.

57. Чистяков В.А., Сазыкина М.А., Коленко М.А., Червяков Г.Г., Усатов А.В. Метиленовый синий как супрессор генотоксического действия ультрафиолетового излучения длиной волны 300—400 нм // Генетика. 2009. — Т. 45. — № 3 — С. 304—307.

58. Чистяков В .А., Тимошкина Н.Н., Рынза Е.Т., Мухоньков М.М., Мирзоян А.В., Барминцев В.А. Способ иммобилизации образцов ДНК. Патент РФ № 2346984. 2009.

59. Эрнестова JI.C. Экологические модификации и критерии экологического нормирования. JL: Гидрометеоиздат, 1991. 328 с.

60. Acworth I.N., Bailey В. The Handbook of Oxidative Metabolism. — Chelmsford (USA): ESA Inc., 1996. — 40 p.

61. Aleman V., Handler P. Dihydroorotate dehydrohenase. 1.General properties // The Journal of Biol. Chem. 1967. - Vol. 242. - № 5. - P. 4087-4096.

62. Alen C., Sonenshein A.L. Bacillus subtilis aconitase is an RNA— binding protein //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1999. — V. 96. — № 18. — P. 10412—17.

63. Al-Jassabi S., Khalil A.M. Microcystin-induced 8- hydroxy deoxygu-anosine in DNA and its reduction by melatonin, vitamin C, and vitamin E in mice // Biochemistry (Mosc). — 2006. — Vol. 71. — № 10. — P. 1115—1119.

64. Altuvia S., Almiron M., Huisman G., Kolter R., Storz G. The dps promoter is activated by OxyR during growth and by IHF and sigma S in stationary phase // Mol. Microbiol. —1994. — V. 13. — № 2. — P. 265—272.

65. Ames B.N. Cathcart R., Schwiers E., Hochstein P. Uric acid provides an antioxidant defense in humans against oxidant and radical-caused aging and cancer: A hypothesis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1981.— V. 78. — № 1. —1. P. 6858—6862.

66. Ames B.N. Endogenous DNA damage as related to cancer and aging //Mutat.Res. — 1989. —Vol.214. — № 1. —P. 41—46.

67. Amorini A.M., Petzold A., Tavazzi B., Eikelenboom J., Keir G., Belli

68. A., Giovannoni G., Di Pietro V., Polman C., D'Urso S., Vagnozzi R., Uitdehaag

69. B., Lazzarino G. Increase of uric acid and purine compounds in biological fluids of multiple sclerosis patients // Clin Biochem. 2009. - V.;42. - №10-11. - P. 1001-1006

70. Archibald F., Fridovich I. The scavenging of superoxide radical by manganous complexes: in vitro // Arch, of Biochem. and Bioph. — 1982. — Vol. 214. —№2.—P. 452—463.

71. Asad S.F., Singh S., Ahmad A., Hadi S.M. Bilirubin/biliverdin— Cu(II) induced DNA breakage; reaction mechanism and biological significance // Toxicol. Lett. —2002. —Vol. 131. —№3. —P. 181—189.

72. Aslund F., Zheng M., Beckwith J., Storz G. Regulation of the OxyR transcription factor by hydrogen peroxide and the cellular thiol—disulfide status // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1999. — № 96. — P. 6161—6165.

73. Atroshi F., Rizzo A., Westermarck T., Ali-Vehmas T. Antioxidant nutrients and mycotoxins // Toxicology. — 2002. — Vol. 15. — № 180 (2). —1. P. 151—167.

74. Balin A., Goodman D., Rasmussen H., Cristofallov V. Oxygen-sensitive stades of cell cicle of human diploid fibroblasts // Trends Journal of Cell. Biol. — 1978. — Vol. 78. — № 5. — P. 390—400.

75. Balla J., Vercellotti G.M., Nath K., Yachie A., Nagy E., Eaton J.W., Balla G. Haem, haem oxygenase and ferritin in vascular endothelial cell injury// Nephrol Dial Transplant. 2003. - V.18. - Suppl 5. - P. v8-vl2.

76. Banerjee R.K. Membrane peroxidases // Molecular and Cellular Biochemistry. 1988. - Vol. 83. - № 2. - P. 105-128.

77. Ban-as F, Loiseau L, Py B. How Escherichia coli and Saccharomyces cerevisiae build Fe/S proteins. // Adv. Microb. Physiol. — 2005. — V. 50. — P. 41—101.

78. Bash A., Lawrence M. molecular requirement for the mutagenicity of malonaldehyde and related acroleins // Cancer Research. 1984. - Vol. 44. - № 7. - P. 2848-2854.

79. Battistony A., Foliarelly S., Gabianelly R., Capo C., Rotilio G. The Cu, Zn superoxide dismutase from Escherichia coli retains monomeric structure at high protein concentration// Biochem J. 1994. - Vol. 320. - № 5. - P. 713-716.

80. Benenson Y. Biocomputers: from test tubes to live cells // Mol. Bio-syst. — 2009. — Vol. 5. — № 7. — P. 675—685.

81. Benenson Y., Adar R., Paz-Elizur T., Livneh Z., Shapiro E. DNA molecule provides a computing machine with both data and fuel // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.— 2003. — Vol. 100. — № 5. — P. 2191—2196.

82. Benov L. How superoxide radical damages the cell // Protoplasma. -2001.- Vol.217.-№ 1-3.-P. 33-36.

83. Benov L., Fridovich I. Escherichia coli expresses a copper- and zinc-containing superoxide dismutase // J. Biol. Chem. 1994. - Vol. 269.- № 11. - P. 25310-25314.

84. Benov L., Fridovich I. Why superoxide imposes an aromatic amino acid auxotrophy on Escherichia coli. The transketolase connection // J. Biol. Chem. —1999. — № 274. —P. 4202—4206.

85. Berdanier C.D., Everts H.B. Mitochondrial DNA in aging and degenerative disease. // Mutat. Res. — 2001. — Vol. 475. — № 1—2.— P. 169—183.

86. Beyer W.F. Jr., Fridovich I. Effect of hydrogen peroxide on the iron-containing superoxide dismutase of Escherichia coli // Biochemistry. — 1987. — V. 26. —№5. —P. 1251—57.

87. Bhadury S., Demchik P. simple and rapid method for disruption of Bacteria for protein studies // Appl. and Environ. Microbiology. — 1983. — Vol. 46. — № 4. — P. 941—942.

88. Bielski B.H.J., Richter H.W. A study of the superoxide radical chemistry by stopped—flow radiolysis and radiation induced oxygen consumption.// J. Am. Chem. Soc. —1977. —V 99. —N 9. — P. 3019-3023.

89. Blokhina O., Fagerstedt K.V. Reactive oxygen species and nitric oxide in plant mitochondria: origin and redundant regulatory systems // Physiol. Plant. -2010. Vol. 138. №4. - P.447-462.

90. Bolzan A.D., Bianchi M.S. Telomeres, interstitial telomeric repeat sequences, and chromosomal aberrations // Mutat Res. — 2006. — Vol.612. —№3. —P. 189—214.

91. Boveris A., Oshino N., Chance B. The cellular production on hydrogen peroxide // Biochemical Journal. 1972. - Vol. 128. - № 3. - P. 617-629.

92. Breimer L.H., Lindahl T. DNA glycosylase activities for thymine residues damaged by ring saturation, fragmentation, or ring contraction are functions of endonuclease III in Escherichia coli // J. Biol. Chem. 1984. - Vol. 259. - № 6. - P. 5543-5548.

93. Brigelius-flohe B., Tpaber M. G. Vitamin E: function and metabolism //The FASEB journal.- 1999.-Vol. 13.-№7.-P. 1145-1155.

94. Brown G., Tomson J., Block N. Effects of hyperbaric oxygen upon S.aureus, S.aeruginosa and S.albicans. Aviation, Space and Environmental Medicine // 1979. — Vol. 50. — № 7. — P. 717—720.

95. Brown O.R. Mechanisms of hyperbaric-oxygen inhibition of growth and net biosynthesis of RNA, DNA, protein and lipids in Escherichia coli// Microbios 1990.-V.64.-№260-261.-P. 135-151.

96. Brown O.R., Seither R.L. Oxygen and redox-active drugs: shared toxicity sites // Fundam Appl Toxicol. 1983. - Vol. 3. - № 4. - P. 209-214.

97. Bruynicks H., Mason N., Morse S. Are physiological oxygen concentration mutagenic? // Nature. — 1978. — Vol. 274. — № 7111. — P. 606—607.

98. Bsat N., Chen L., Helmann J.D. Mutation of the Bacillus subtilis alkyl hydroperoxide reductase (ahpCF) operon reveals compensatory interactions among hydrogen peroxide stress genes // J. Bacteriol. — 1996. — № 178. — P. 6579—6586.

99. Buettner G.R. Activation of oxygen by metal complexes and its relevance to autooxidative processes in living systems // Biochemistry and Bioener-getics. — 1987. — Vol. 8. — № 1—3. — P. 29—36.

100. Bulich A.A. Use of Luminescent Bacteria for Determining Toxicity in Aquatic Environments // Aquatic Toxicology. ASTM 667, Markings L.L. and

101. Kimerle R.A. Eds., American Society for Testing and Materials. — 1979. — P. 98—106.

102. Burgoyne L. A. Solid medium and method for DNA storage U.S. Pat. № 5807527. 1998.

103. Burk R., Nishikimi N., Lowrence R., Chance B. Peroxide removal by selenium dependent and selenium independent glutation-peroxidases in hemoglo-binfree perfused rat liver // Jounal of Biol.Chem. 1978. - Vol. 253. - № 1. - P. 43-49.

104. Buzard G.S., Kasprzak K.S. Possible roles of nitric oxide and redox cell signaling in metal—induced toxicity and carcinogenesis: a review // J. Environ. Pathol. Toxicol Oncol. — 2000. — Vol. 19. — № 3. — P. 179— 199.

105. Cabiscol E., Tamarit J., Ros J. Oxidative stress in bacteria and protein damage by reactive oxygen species // Int. Microbiol. 2000. - V.3. - №1. - P.3-8.

106. Candeias L.P., Steenken S. Electron transfer in di(deoxy)nucleoside phosphates in aqueous solution: rapid migration of oxidative damage (via adenine) to guanine // J. Am. Chem. Soc., 1993. — V.l 15. — № 6.— P. 2437-2440

107. Carlioz A., Touati D. Isolation of superoxide dismutase mutants in Escherichia coli: is superoxide dismutase necessary for aerobic life? // EMBO. J. —1986. —№ 5. — P. 623—360.

108. Carlson J., Carpenter V. The rec AA Gene product is more important than catalase and superoxide-dismutase in protecting E.coli against hydrogen peroxide toxicity // Jounal of Bacteriology. 1980. - Vol. 139. - № 4. - P. 567-575.

109. Carlsson L., Jonsson J., Edlund T., Marklund S. Mice lacking extracellular superoxide dismutase are more sensitive to hyperoxia. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1995. - Vol. 92. - № 14. - P. 6264-6268.

110. Carmel-Harel O., Storz G. Roles of the glutathione— and thioredoxin—dependentreduction systems in the Escherichia coli and saccharomyces cerevisiae responses to oxidative stress // Annu. Rev. Microbiol. — 2000. — V. 54—P. 439—61.

111. Cartron M. L., Maddocks S., Gillingham P., Simon J. C. Feo A. -Transport of ferrous iron into bacteria // BioMetals 2006. - V. 19. - №1. - P. 43157

112. Catalâ A. Lipid peroxidation of membrane phospholipids generates hydroxy-alkenals and oxidized phospholipids active in physiological and/or pathological conditions. Chem Phys Lipids.-2009.-V. 157. №1.-P. 1-11.

113. Chakravarti B., Chakravarti D.N. Oxidative Modification of Proteins: Age-Related Changes // Gerontology. — 2006. — Vol. 53. — № 3. — P. 128— 139.

114. Chan E., Weiss B. Endonuclease IV of Escherichia coli is induced by paraquat //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1987. — V. 84. — № 10. — P. 3189— 3193.

115. Chance B. The spectra of the enzyme-substrate complexes of catalase and peroxidase // Arch. Biochem. Biophys. 1952. - Vol. 41. - № 12. - P. 404415.

116. Chang E.C., Kosman D.J. Intracellular Mn (II)—associated superoxide scavenging activity protects Cu,Zn superoxide dismutase—deficient Saccharomyces cerevisiae against dioxygen stress // J. Biol. Chem. —1989. —№ 264. —P. 12172—12178.

117. Chang J.C., Taylor P.B., Leach F.R. Use of the microtox assay system for environmental samples. // Bull. Environ. Contam. Toxicol. 1981. V. 26.N.2. P.150-156.

118. Chaudhary A.K., Nokubo M., Reddy G.R., Yeola S.N., Morrow J.D., Blair I. A., Marnett L.J. Detection of endogenous malonaldehide-deoxyguanosine adducts in human liver // Sciense. 1994. - Vol. 265 (5178). - № 9. - P. 1580 -1582.

119. Cherrington C.A., Hinton M., Chopra I. Effect of short-chain organic acids on macromolecular synthesis in Escherichia coli // J. Appl. Bacteriol. -1990. Vol. 68. - №1.- P.69-74.

120. Chistyakov V., Alexandrov I. Sectoral and salt-pepper eye mosaicism induced by potential and obvious mutagen/carcinogens in white mutants of D.melanogaster // Drosophila Information Service. — 1983. — Vol. 59. — P. 27—28>.

121. Choi H., Kim S., Mukhopadhyay P., Cho S., Woo J., Storz G., Ryu S. Structural basis of the redox switch in the OxyR transcription factor // Cell. — 2001. —№ 105. —P. 103—113.

122. Christman M.F., Morgan R.W., Jacobson F.S., Ames B.N. Positive control of a regulon for defenses against oxidative stress and some heat—shock proteins in Salmonella typhimurium // Cell. —1985. — № 41. —P. 753—672.

123. Claiborn A., Malinovski D., Fridovich I. Purification and characterization of hydroperoxidase II of Escherichia coli // J. Biol. Chem. 1979. - Vol. 254.- №22.-P. 11664-11668.

124. Claiborne A., Fridovich I. Purification of the o-dianisidine peroxidase from Escherichia coli B. Physicochemical characterization and analysis of its dualcatalatic and peroxidase activities // J. Biol. Chem. 1979. - Vol. 254. - № 10. - P. 4245-4252.

125. Cola D.Di., Sacchetta P., Battista P. Proteolysis in human erythrocytes is triggered only by selected oxidative stressing agents // The Italian Journal of Biochemistry. — 1988. — Vol. 37. — № 3. — P. 129—138.

126. Cunningham R.P., Saporito S.M., Spitzer S.G., Weiss B. Endonuclease IV (nfo) mutant of Escherichia coli // J. Bacteriol. — 1986. — V. 168. —№3. —P. 1120—27.

127. Czapski G., Goldstein S. Role of metal complexes in the formation— detoxication action of active oxygen species // J. Electroanal. Chem. section: Bio-electrochemistry and Bioenergetics. — 1987. — Vol. 232. — № 18. — P. 21—28. '

128. D'Angio C.T., Finkelstein J.N. Oxygen regulation of gene expression: a study in opposites // Mol. Genet. Metab. — 2000. — Vol. 9—10. — № 71 (1—2). — P. 371—380.

129. Davies M.J. The oxidative environment and protein damage I I Biochim. Biophys. Acta. — 2005. —V. 1703. — P. 93-109.'

130. Dean R.T., Fu S., Stocker R., Davies M.J. Biochemistry and pathology of radical—mediated protein oxidation // Biochem. J. — 1997. — V. 324.— Pt 1. —P. 1—18.

131. Decuyper-Debergh D., Piette J., Jassogne-Lion M., De Vorst V. Singlet oxygen mutagenicity induced in the lac operon // Archive int. physiol. et bio-chem. 1986. - Vol. 94. - № 5. - P. 535-538.

132. Del Rio L.A., Corpas F.J., Sandalio L.M., Palma J.M., Gomez M., Barroso J.B. Reactive oxygen species, antioxidant systems and nitric oxide in peroxisomes. J. Exp. Bot. - 2002. - Vol. 5. - № 53 (372). - P. 1255-1272.

133. Demple B., DeMott M.S. Dynamics and diversions in base excision DNA repair of oxidized abasic lesions II Oncogene. — 2002. — V. 21. — № 58.1. P. 8926—34.

134. Demple B., Halbrook J., Linn S. Escherichia coli xth mutants are hypersensitive to hydrogen peroxide // J. Bacteriol. — 1983. — V. 153. — № 2.1. P. 1079—82.

135. Denu J.M., Tanner K.G. Specific and reversible inactivation of protein tyrosine phosphatases by hydrogen peroxide: evidence for a sulfenic acid intermediate and implications for redox regulation // Biochemistry. — 1998. — V. 37. — № 16. — P. 5633—42.

136. DeSecco J.M., Lavin S.M., Hsia S.M., Mavis R.D. Assessment of the carcinogenicity associated with oral exposures to hydrogen peroxide // Food and chemical toxicology. 2000. - Vol. 38. - № 11. - P. 1021- 1041.

137. Dietrich L.E., Price—Whelan A., Petersen A., Whiteley M., Newman D.K. The phenazine pyocyanin is a terminal signalling factor in the quorum sensing network of Pseudomonas aeruginosa // Mol. Microbiol. —2006. —№ 61. —P. 1308—1321.

138. Dingman D., Stanly P. Comparison of two strains of Bacillus larvaewith different catalase activity // Appl. Environ. Microbiol. — 1984. — Vol. 47. — № 6. — P. 1228—1237.

139. Diquiseppi J., Fridovich L. Oxygen toxycity in Streptococcus sanguis // Journal of Biol.Chem. 1982. - Vol. 257. - № 8. - P. 4046-4051.

140. Djaman O, Outten FW, Imlay JA. Repair of oxidized iron—sulfur clusters inEscherichia coli // J. Biol. Chem. — 2004. — V. 279. — № 43. — P. 44590—99.

141. Dosanjh M.K., Roy R., Mitra S. and Singer B.l. N6-Ethenoadenine is preferred over (3-methyladenine as substrate by a cloned human N-methylpurine-DNA glycosylase (3-methyladenine-DNA glycosylase) // Biochemistry. 1994. -Vol. 33. - № 7. - P. 1624-1628.

142. Drozd J., Postgate J. Effects of Oxygene on acetylene reduction, cytochrome content and respiratory activity of Azotobacter chroococcum // Joum. of Gen. Microbiol. — 1970. — Vol. 63. —№ 1. — P. 63—72.

143. Dukan S, Nystrom T. Oxidative stress defense and deterioration of growth-arrested Escherichia coli Cells //. J. Biol. Chem.- 1999/ V.274. - №: 37. -P. 26027-26032

144. Efrat M., Ezma Y. Catalase-negative mutantsof E.coli // Current Microbiology. 1984. - Vol. II. - № 11. - P. 13-18.

145. Ephrussi B., Hottinger H. Cytoplasmic constituents of heredity on an unstable state in yeast // Cold Spring Harbor Symp. Quant. BioL. — 1951. —№ 16. —P. 75—85.

146. Erecinska M., Oshinov N., Loh P. In vitro stadies on yeast cytochrome C peroxidase and its possible function in the electron transfer and energycoupling reactions. Biochem.Biophys. Acta. - 1973. - Vol. 291. - № 1. - P. 1-11.

147. Evans H.M., Bishop K.S. On the existence of a hitherto unrecognized dietary factor essential for reproduction// Science. 1922. - Vol. 56. - P. 650-651.

148. Ezraty В., Aussel L., Barras F. Methionine sulfoxide reductases in prokaryotes // Biochim. Biophys. Acta. — 2005. — V. 1703. — № 2. — P. 221— 29.

149. Farinati F., Cardin R., Degan P., Rugge M., Mario F.D., Bonvicini P., Naccarato R. Oxidative DNA damage accumulation in gastric carcinogenesis// Gut. 1998. - Vol.42. - № 3. - P. 351-356.

150. Farr S.B., D'Ari R., Touati D. Oxygen dependent mutagenesis in Escherichia coli lacking superoxide dismutase // Proc. Natl. Acad. Sci. — 1986. — Vol. 83. — № 11. — P. 8268—8272.

151. Feig D.I., Sowers L.C. and Loeb L.A. Reverse chemical mutagenesis: identification of the mutagenic lesions resulting from reactive oxygen species-mediated damage to DNA // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. - Vol. 91. - № 14.-P. 6609-6613.

152. Felzenszwalb, Pelielo de Mattos J.C., Bernardo-Filho M., Caldeira-de-Araujo A. Shark cartilage-containing preparation: protection against reactive oxygen species. // Food Chem. Toxicol. — 1998. — Vol. 36. — № 12. — P. 1079—1084.

153. Fink S.P., Reddy G.R., and Marnett L.J. Mutagenicity in Escherichia coli of the major DNA adduct derived from the endogenous mutagen, malondial-dehyde // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. - Vol. 94. - № 16. - P. 86528657.

154. Flint D.H., Allen R.M. Ironminus signSulfur Proteins with Nonredox Functions //Chem. Rev. — 1996. — V. 96. — № 7. — P. 2315—2334.

155. Flint D.H., Tuminello J.F., Emptage M.H. The inactivation of Fe—S cluster containing hydro—lyases by superoxide // J. Biol. Chem. — 1993. —№ 268. —P.22369—22376.

156. Floyd R.A. Serendipitous findings while researching oxygen free radicals. Free Radic Biol Med. 2009. - V.46. - №8. - P.1004-1013

157. Flury H., Mahler H., Feidman F. A novel respiratore deficient mutant of Saccharomyces cerevisiae // Journal of Biol.Chem. — 1974. — Vol. 249. — № 7. — P. 6130—6137.

158. Forman H., Fisher A. Antioxidant Defenses. In: Oxygen and living process, interdisciplinary approach. - Ed. by Gilbert. - New York, Academic Press, 1981.-P. 235-250.

159. Forman H., Fridovich I. Superoxide dismutase: a comparison of rate constants // Archives of Biochem. and Biophys. 1973. - № I. - P. 396-400.

160. Forman H.J., Torres M. Redox signaling in macrophages // Mol. Aspects Med. 2001.-Vol. 8-10.-№22 (4-5).-P. 189-216.

161. Fowler R.G., Schaaper R.M. The role of the mutT gene of Escherichia coli in maintaining replication fidelity // FEMS Microbiol. Rev. — 1997. —V.21.—№ 1. —P. 43—54.

162. Frei B, England L, Ames BN. Ascorbate is an outstanding antioxidant in human blood plasma. Proc Natl Acad Sci U S A 1989. - V. 86. - P. 6377 -6381

163. Fridovich I. Fundamental aspects of reactive oxygen species, or what's the matter with oxygen? 11 Arm. N. Y. Acad. Sci. — 1999. — Vol. 893. — P. 13—18.

164. Fridovich I. Oxygen toxisity: a radical explanation // The Journal of Experimental Biology. — 1998. — Vol. 201. — № 6. — P. 1203—1209.

165. Fridovich I. Quantitative aspects of the production of superoxide anion radical by milk xantine oxidase // Journ. of Biol. Chem. 1970. - Vol. 245. -№ 16. - P.4053-4057.

166. Fridovich I. Superoxide dismutase. — In: Molecular mechanisms of oxygen activation / Ed. by Hayashi O. // New York: Academic Press., 1974. — P. 453—477.

167. Fridovich I. The biology of oxygen radicals // Science. 1978 - Vol. 201.- №4359.-P. 875-879.

168. Gardner PR, Fridovich I. Inactivation—reactivation of aconitase in Escherichiacoli. A sensitive measure of superoxide radical // J. Biol. Chem. — 1992. —V. 267.—№ 13. —P. 8757—63.

169. George S.E., Allison J.C., Brooks L.R. et al. Modulation of 2,6-dinitrotoluene genotoxicity by alachlor treatment of Fischer 344 rats /Environ, and Mol. Mutagenes. 1998. V. 31. № 3. P. 274-281.

170. Giel J.L., Rodionov D., Liu M., Blattner F.R., Kiley P.J. IscR— dependent gene expression links iron—sulphur cluster assembly to the control of 02—regulated genes in Escherichia coli // Mol. Microbiol. — 2006. — V. 60. — №4. —P. 1058—75.

171. Gilbert D. Oxygen: An overall biological view. — In: Oxygen and living process, interdisciplinary approach / Ed.by Gilbert D. // New York: Academic Press, 1981. — P. 23—44.

172. Gingold E., Saunders G., Lukins H. Biogenesis of mitochondria. X Reassortment of the cytoplasmic genetic determinants for respiratory competenceand erythromycin resistance in Saccharomyces cerevisiae // Genetics. — 1969. — № 4. —P. 735—744.

173. Gomes A.A., Asad L.M., Felzenszwalb I., Leitao A.C., Silva A.B., Guillobel H.C., Asad N.R. Does UVB radiation induce SoxS gene expression in Escherichia coli cells? // Radiat Environ Biophys. — 2004. — Vol. 43. — № 3. — P. 219—222.

174. Gomes E.M., Souto P.R., Felzenszwalb I. Shark-cartilage containing preparation protects cells against hydrogen peroxide induced damage and mutagenesis // Mutat. Res. — 1996. — Vol. 367. — № 4. — P. 204—208.

175. Gonzalez R.P., Leyva A., Morales M.O. Shark cartilage as source of antiangiogenic compounds: from basic to clinicalresearch // Biol. Pharm. Bull. — 2001. —Vol.24.—№ 10.— P. 1097—1101.

176. Gort A.S., Imlay J.A. Balance between endogenous superoxide stress and antioxidant defenses // J. Bacteriol. —1998. —№ 180. — P. 1402—1410.

177. Gossin S., Fridovich I. The purification and properties of superoxide dismutase from Saccharomyces cerevisiae // Biochem. and Biophys. Acta. 1972.

178. Vol. 289. № 2. - P. 276-283.

179. Gralnick J., Downs D. Protection from superoxide damage associated with anincreased level of the YggX protein in Salmonella enterica. // Proc. Natl. Acad. Sci.USA. —2001.—V. 98. —№ 14.—P. 8030—35.

180. Grant C.M., Quinn K.A., Dawes I.W. Differential protein S— thiolation of glyceraldehyde—3—phosphate dehydrogenase isoenzymes influences sensitivity to oxidative stress // Mol. Cell. Biol. — 1999. — V. 19. — №4. —P. 2650—6.

181. Grant R.A., Filman D.J., Finkel S.E., Kolter R., Hogle J.M. The crystal structure of Dps, a ferritin homolog that binds and protects DNA // Nat. Struct. Biol. —1998. —V. 5. — № 4. —P. 294—303.

182. Green, D. The electromechanochemical model for energy coupling in mitochondria // Biochim. Biophys. Acta 1974.- V. 346.-№l. - p. 27-78.

183. Greenberg J.T., Monach P., Chou J.H., Josephy P.D., Demple B. Positive control of a global antioxidant defense regulon activated by superoxide— generating agents in Escherichia coli // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. —1990. —№ 87.—P. 6181—6185.

184. Gregory E. M., Dapper C.H. Isolation of an iron-containing superoxide dismutase from Bacteroides fragilisireconstitution as a manganese-containing enzyme // Arch. Biochem. Biophys. 1983. - Vol. 220. - P. 293-300.

185. Gregory E., Fridovich I. Induction of superoxide dismutase by molecular oxygen // Journal of Bacteriology. 1973. - Vol. 114. - № 2. - P. 543-548.

186. Gregory E., Fridovich I. Oxygen metabolism in Lactobacillus planta-rum // Journal of Bacteriology. — 1974. — Vol. 117. — № 1. — P. 166— 169.

187. Gregory E., Gossin S., Fridovich I. Superoxide dismutase and oxygen toxicity in a eukaryote // Journal of Bacteriology. — 1974. — Vol. 117. — № 2.1. P. 456—463.

188. Griffiths S.W., Cooney C.L. Relationship between protein structure and methionine oxidation in recombinant human alpha 1—antitrypsin // Biochemistry. — 2002. — V. 41. — № 20. — P. 6245—52.

189. Grimaud R, Ezraty B, Mitchell JK, Lafitte D, Briand C, et al. Repair of oxidized proteins. Identification of a new methionine sulfoxide Reductase // J. Biol. Chem.- 2001. -V. 276. № 52. - P.48915^18920

190. Guidot D.M., McCord J.M., Wright R.M., Repine J.E. Absence of electron transport (Rho 0 state) restores growth of a manganese-superoxide dismu-tase-deficient Saccharomyces cerevisiae in hyperoxia // J. Biol. Chem. — 1993.

191. Vol. 268. — № 2. — P. 26699—26703.

192. Guidot D.M., Repine J.E., Kitlowski A.D., Flores S.C., Nelson S.K.,

193. Wright R.M., McCord J.M. Mitochondrial respiration scavenges extramitochon-drial superoxide anion via a nonenzymatic mechanism // J. Clin. Invest. — 1995. — Vol. 96. — № 2. — P. 1131—1136.

194. Guskov E., Chistyakov V. Petite mutants of Saccaromyces cerevisiae sensitive to increased oxygen pressure // X-lnternational Specialised Congress on genetic and molecular biology of Saccharomyces Cerevisiae. Sofia. Bulgaria, 1985. —P. 111.

195. Hall B. Yeast thermotholerance does not requre protein synthesis // Journal of Bacteriology. — 1983. — Vol. 156. — № 3. — P. 1363—1365.

196. Halliwell B. Oxidation of formate by peroxisomes and mitochondria from spinach // Biochemical Journal. 1974. - № 1. - P. 77-85.

197. Halliwell B. The biological effects of the superoxide radical and its products // Bull. Europ. Physiopath. Resp. 1981. - Vol. 17. - № 1. - P. 2128.

198. Halliwell B., Gutteridge J.M.C., Oxygen toxicity, oxygen radicals, transition metals and disease // Biochem J. 1984. - Vol. 219. - № 1. - P. 1-14.

199. Hamilton G., Libbi D. The valence of copper and the role of superoxide in the D-Galactose-oxidase catalysed reaction // Biochem. and Biophys. Research Communication. 1973. - Vol. 55. - № 2. - P. 333-340.

200. Harley J.B., Flaks J.G., Goldfme H., Bayer M.E., Rasmussen H. Hyperbaric oxygen toxisity and ribosome destruction in Escherichia coli K 12 // Canad. J.Microbiol. —1981.—Vol. 27.— № 1. — P. 44—51.

201. Harrison D., Griendling K.K., Landmesser U., Hornig B., Drexler H. Role of oxidative stress in atherosclerosis // Am. J. Cardiol. 2003. - Vol. 91. - № 3.-P.7-11.

202. Hartman P., Eisenstark A. Killing of Escherichia coli K-12 by near-ultraviolet radiation in the presence of hydrogen peroxide: role of doble strand DNA Breaks in absence of recombinational repair // Mut. Research. — 1980. — Vol. 72. —№ 1. — P. 31—42.

203. Hassan H.M., Fridovich I. Regulation of the' synthesis of superoxide dismutase in Escherichia coli. Induction by methyl viologen // J. Biol. Chem. — 1977. —№ 252. —P. 7667—7672.

204. Hassan M., Fridovich I. Enzymatic defense against the toxicity of oxygen and streptonigrin in Escherichia coli // Journal of Bacteriology. 1977. -Vol. 129. - № 3. - P. 1574-1583.

205. Hassan M., Fridovich I. Enzymatic defense against the toxicity of oxygen and streptonigrin in Escherichia coli // Journal of Bacteriology. 1977. -Vol. 129.-№3.-P. 1574-1583.

206. Hayes J.D., McLellan L.I. Glutathione and glutathione-dependent enzymes represent a co-ordinately regulated defence against oxidative stress // Free Radic Res. 1999. - V.31. - №4. - P. 273-300.

207. Hearse D Ji, Manning A.S., Downey J.M., Yellon D.M. Xanthine oxidase: a critical mediator of myocardial injury during ishemia and reperfusion? // Acta Physiologica Scandinavica. 1986. - Suppl. 548. - P. 65-78.

208. Heinz G. H., Hoffman DJ. Methylmercury chloride and selenome-thionone enteractions jn health and reproduction- in mallards/ZEnviroti. Toxicol. andlChem. 1998. V.17. № 2. P: 139-145.

209. Hilliker A.J., Duyf B., Evans D., Phillips J. Urate-null rosy mutants of Drosophila. melanogaster are hypersensitive to oxygen stress // Proc. Natl. Acad: Sci. USA. 1992. - Vol. 89. - № 5. - P. 4343-4347.

210. Hofmann B., Hecht H.-J., Flohe L. Peroxiredoxins // Biol Chem. — 2002. — V. 383. — № 3—4. — P. 347—64.

211. Hogg M., Wallace S.S., Doublie S. Bumps in the road: how replicative DNA polymerases see DNA damage // Curr. Opin. Struct. Biol. — 2005.—V. 15. —№ 1. — P. 86—93.

212. Hondorp E.R., Matthews R.G. Oxidative stress inactivates cobalamin—independent methionine synthase (MetE) in Escherichia coli // PLoS. Biol. —2004. —V. 2. —P. 1738-53.

213. Horsburgh M.J., Clements M.O., Crossley H., Ingham E., Foster S J.

214. Jacob R.A., Burri B.J. Oxidative damage and defense // Am J Clin Nutr. 1996. - V.63. - №6. - P.985S-990S.

215. Jakob U., Muse W., Eser M., Bardwell J.C. Chaperone activity with a redox switch // Cell. — 1999. — V. 96. — № 3. — P. 341—52.

216. Jang S., Imlay J.A. Micromolar intracellular hydrogen peroxide disrupts metabolism by damaging iron—sulfur enzymes // J. Biol. Chem. —2007. —№ 282. —P. 929—937.

217. Jenney F.E. Jr, Verhagen M.F., Cui X., Adams M.W. Anaerobic microbes: oxygen detoxification without superoxide dismutase.// Science. —1999. — V.286. — N. 5438. — P.306—309.

218. Johnson K.A., Fink S.P. and Mamett L.J. Repair of propanodeoxy-guanosine by nucleotide excision repair in vivo and in vitro // J. Biol. Chem. -1997. Vol. 272. - № 17. - P. 11434-11438.

219. Jordan P.A., Tang Y., Bradbury A.J., Thomson A.J., Guest J.R. Biochemical andspectroscopic characterization of Escherichia coli aconitases (AcnA and AcnB) //Biochem. J. — 1999. — V. 344. — Pt.3. — P. 739—46.

220. Justino M.C., Almeida C.C., Teixeira M., Saraiva L.M. Escherichia coli di—iron YtfE protein is necessary for the repair of stress—damaged iron— sulfur clusters // J. Biol. Chem. — 2007. — V. 282. — № 14. — P. 10352—59.

221. Kang J.G., Paget M.S., Seok Y.J., Hahn M.Y., Bae J.B., Hahn J.S., Kleanthous C., Buttner M.J., Roe J.H. RsrA, an anti—sigma factor regulated by redox change // EMBO J. —1999. — V. 18. — № 15. — P. 4292—8.

222. Katcher H.L. and Wallace S.S., Characterization of the Escherichia coli X-ray endonuclease, endonuclease III I I Biochemistry. — 1983 . Vol. 22. - № 17. - P. 4071-4081.

223. Kehrer J., Haschek H., Witnhi H. The influence of hyperoxia on the toxicity of paraquat and diquat // Drugchem. Toxical. 1979. - Vol. 2. - № 4. - P. 337-408.

224. Kellog E., Fridovich 1. Superoxide, hydrogen peroxide and singlet oxygen in lipid peroxidation by xanthine oxidase system // Journal of Biol. Chem. 1975. - Vol. 250. - № 8. - P. 8812-8834.

225. Keyer K., Imlay J.A. Superoxide accelerates DNA damage by elevating free—iron levels // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. —1996. — № 93. —P. 13635—13640.

226. Kieser T. Factors affecting the isolation of CCC DNA from Strepto-myces lividans and Escherichia coli // Plasmid. — 1984. — Vol. 12. — № 1. — P. 19—36.

227. Kim S.O., Merchant K., Nudelman R., Beyer W.F. Jr., Keng T., DeAngelo J., Hausladen A., Stamler J.S. OxyR: a molecular code for redox— related signaling // Cell. —2002. — № 109. — P. 383—396.

228. Kirkman H.N., Galiano S., Gaetani G.F. The function of catalase-bound NADPH // J. Biol Chem. 1987. - Vol. 262. - № 2.- P. 660-666.

229. Kleinofs A., Smith J. Effect of Excision repair on azide—induced mutagenesis // Mutation Research. — 1976. — Vol. 41. — № 4. — P. 233—240.

230. Kobayashi K., Tagawa S. Activation of SoxR—dependent transcription in Pseudomonas aeruginosa // J. Biochem. —2004. —№ 136. — P. 607—615.

231. Kono Y. Generation of superoxide radical during autooxidation of hydroxylamine and assay for superoxide dismutase // Archives of Biochemistry and Biophysics. — 1978. —№ 1. — P. 189—195.

232. Kono Y., Fridovich I. Isolation and characterization of the pseudoca-talase of Lactobacillus plantarum // J. biol. Chem. 1983. - Vol. 258. - № 10. - P. 6015-6019.

233. Koo M.S., Lee J.H., Rah S.Y., Yeo W.S., Lee J.W., Lee K.L., Koh Y.S., Kang S.O., Roe J.H. A reducing system of the superoxide sensor SoxR in Escherichia coli IIEMBO. J. —2003. —№ 22. — P. 2614—2622.

234. Koppenol W.H. The Haber-Weiss cycle 70 years later // Redox Rep. - 2001.-Vol. 6.-№ 4.-P. 229-234.

235. Koppenol W.H., Moreno J.J., Pryor W.A., Ischiropoulos H., and Beckman. J.S. Peroxynitrite: a cloaked oxidant from superoxide and nitric oxide // Chem. Res. Toxicol. 1992. - Vol. 5. - № 6. - P. 834-842.

236. Kornienko G.G., Lozhichevskaya T.V., Dudkin S.I. Monitoring of reproductive potential of Azov Sea sturgeons under present conditions of habitat // J. Appl. Ichtyol. 1999. - V. 14. - №4-5. - P. 290-291

237. Korshunov S., Imlay J.A. Detection and quantification of superoxide formed within the periplasm of Escherichia coli // J. Bacteriol. —2006. —№ 188. —P. 6326—6334.

238. Kuo C.F., Mashino T., Fridovich I. Alpha, beta—

239. Dihydroxyisovalerate dehydratase. A superoxide—sensitive enzyme // J. Biol. Chem. —1987. — № 262. — P. 4724—4727.

240. Le Moan N., Clement G., Le Maout S., Tacnet F., Toledano M.B. The Saccharomyces cerevisiae proteome of oxidized protein thiols: contrastedfunctions for the thioredoxin and glutathione pathways // J. Biol. Chem.2006. — V. 281. —№ 15. —P. 10420—30.

241. Lee D., Bochner B., Ames B. AppppA heat-shock stress and the cell oxidation // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. — 1983. — № 24. — P. 7496—7500.

242. Lee J.W., Helmann J.D. The PerR transcription factor senses H202 by metal-catalysed histidine oxidation /¡Nature 2006. - V.440. - № 7082. - P.363-367

243. Lee L.R. Shark cartilage contains inhibitors of tumor angiogenesis // Science. — 1983. — V.221. №.4616. — P. 1185—1187

244. Leichert L.I., Jakob U. Protein thiol modifications visualized in vivo //PLoS. Biol. —2004. —V. 2. — № 11. —P. 1723-37.

245. Levenson G.E., Schiltz J.R. The role of ascorbic acid on the structural integrity of developing tooth germs // J. Biol. Buccale. — 1979. — Vol. 7. —№2. —P. 137—148.

246. Levi S., Arosio P. Mitochondrial ferritin// Int J'Biochem Cell Biol. — 2004.-V.36. -№10.-P. 1887-1889.

247. Levin D.E., Hollstein M., Christman M.F., Schwiers E.A., Ames B.N. A new Salmonella tester strain (TA102) with A X T base pairs at the site of mutation detects oxidative mutagens // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. —1982. —№ 79.—P. 7445—7449.

248. Li K., Hein S., Zou W., Klug G. The glutathione—glutaredoxin system in Rhodobacter capsulatus: part of a complex regulatory network controlling defense against oxidative stress // J. Bacteriol. — 2004. — V. 186. — №20.— P. 6800—8.

249. Li W.G., Li Q.H., Tan Z. Detection of telomere damage as a result of strand breaks in telomeric and subtelomeric DNA. // Electrophoresis. — 2005. — Vol. 26. — № 3. — P. 533—536.

250. Ligeza A., Tikhonov A.N., Hyde J.S., Subczynski W.K. Oxygen permeability of thylalcoid membranes: electron paramagnetic resonance spin labeling study // Biochim. Biophys. Acta. —1998. — № 1365. —P. 453-^163.

251. Liochev S.I, Fridovich I. The Haber-Weiss cycle 70 years later: an alternative view // Redox Rep. - 2002. - Vol. 7. - № 1. - P. 55-57.

252. Liochev S.I., Benov L., Touati D., Fridovich I. Induction of the soxRS regulon of Escherichia coli by superoxide // J. Biol. Chem. —1999. —№ 274.—P. 9479—9481.

253. Liochev S.I., Fridovich I. Effects of overproduction of superoxide dismutases in Escherichia coli on inhibition of growth and on induction of glucose—6—phosphate dehydrogenase by paraquat // Arch. Biochem. Biophys. —1992. —№294. —P. 138—143.

254. Liu J., Head E., Gharib A.M., Yuan W., Ingersoll R.T., Hagen T.M.,

255. Liu J., Yeo H.C., Doniger S.J., Ames B.N. Assay of aldehydes from lipid peroxidation: gas chromatography-mass spectrometry compared to thiobarbi-turic acid//Anal Biochem. 1997 Vol. 245. N.2. P.161-166.

256. Llaurado J.G. The saga of BHT and BHA in life extension myths // J. Am. Coll. Nutr. — 1985. — Vol. 4. — № 4. — P. 481—484.

257. Lombard M., Fontecave M., Touati D., Niviere V. Reaction of the desulfoferrodoxin from Desulfoarculus baarsii with superoxide anion. Evidence for a superoxide reductase activity // J. Biol. Chem. —2000. — № 275. P. 115— 121.

258. Long J., Gao F., Tong L., Cotman C.W., Ames B.N., Liu J. Mitochondrial decay in the brains of old rats: ameliorating effect of alpha-lipoic acid and acetyl-L-carnitine // Neurochem. Res. — 2009. — Vol. 34. — № 4. — P. 755—63.

259. Ma Q. Transcriptional responses to oxidative stress: pathological and toxicological Implications // Pharmacol. Ther. 2010. - Vol.125. - №3. - P.376-393.

260. Malich G., Markovic B., Winder C. Human cell line toxicity of binary and ternary chemical mixtures in comparison to individual toxic effects of their components /Arch. Environ. Contam. and Toxicol. 1998. V.35. № 3. P. 370

261. Malins D.C. and Haimanot R. Major alterations in the nucleotide structure of DNA in cancer of the female breast // Cancer Res. 1991. - Vol. 51. -№ 19. - P. 5430-5432.

262. Mao H., Schnetz-Boutaud N.C., Weisenseel J.R, Marnett L.J. and Stone M.P. Duplex DNA catalyzes the chemical rearrangement of a malondialde-hyde deoxyguanosine adduct // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. - Vol. 96. - № 7.-P. 6615-6620.

263. Marnett L.J. Oxyradicals and DNA damage // Carcinogenesis. — 2000. — Vol. 21. —№ 3. — P. 361—370.

264. Marotta R., Colin Y., Goursot R., Bernardi G. A region of extreme instability in the mitochondrial genome of yeast // EMBO J. — 1982. — Vol. 1. — №5. —P. 529—534.

265. Martinez A., Kolter R. Protection of DNA during oxidative stress by the nonspecific DNA—binding protein Dps // J. Bacteriol. — 1997. — V. 179. — № 16.—P. 5188—94.

266. McBride T.J., Preston B.D., Loeb L.A., Mutagenic spectrum resulting from DNA damage by oxygen radicals // Biochemistry. 1991. - Vol. 30. - № 1.-P. 207-213.

267. McLachlan J.A., Arnold S.F., Kotz D.M. et al. Potency of combined estrogenic pesticides //Science. 1997. V.275. № 5298. P. 405-406.

268. Melov S. Therapeutics against mitochondrial oxidative stress in animal models of aging // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 2002. — Vol. 959. — P. 330— 340.

269. Melov S., Ravenscroft J., Malik S. et al. Extension of life-span with superoxide dismutase/catalase mimetics // Science. — 2000. — Vol. 289. — № 5484. —P. 1567—1569.

270. Messner K.R., Imlay J. A. The identification of primary sites of superoxide and hydrogen peroxide formation in the aerobic respiratory chain and sulfite reductase complex of Escherichia coli // J. Biol. Chem. 1999. - V. 274. -№15. - P. 10119-10128.

271. Meyer J. Z., Whittaker P.A. Respiratory Repression and the Stability of the Mitochondrial Genome// Molec. gen. Genet. 1977. - V. 151. N.3. 333342.

272. Michaels M.L., Cruz C., Grollman A.P., Miller J.H. Evidence that MutY and MutM combine to prevent mutations by an oxidatively damaged form of guanine in DNA // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1992. —V. 89. — № 15. — P. 7022—25.

273. Miertus S., Scrocco E., Tomasi J. Electrostatic interaction of a solute with a continuum. A direct utilization of ab initio molecular potentials for the prevision of solvent effects // Chemical Physics. — 1981. — Vol. 55. — № 1. — P.l 17—129.

274. Miura T., Muraoka S., Ogiso T. Inhibitory effect of urate on oxidative damage induced by adriamycin-Fe3+ in the presence of H202 // Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. — 1993. — Vol. 79. — № 1. — P. 75—85.

275. Moody C., Hassan H. Mutagenicity of oxygen free radicals // Proc. • Nat. Acad. Sci. U.S.A. — 1982. — Vol. 79 — № 9. — P. 2855—2859.

276. Morimyo M. Anaerobic incubation enhances the colony formation of a polA recB strain of Escherichia coli K—12 // J Bacteriol. — 1982. — V. 152. — № 1. —P. 208—14.

277. Moriya M. Single-stranded shuttle phagemid for mutagenesis studies in mammalian cells: 8-oxoguanine in DNA induces targeted G-C—>T-A transversions in simian kidney cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1993. - Vol. 90. -№ 3. - P. 1122-1126.

278. Mouret S., Baudouin C., Charveron M., Favier A., Cadet J., Douki T.

279. Cyclobutane pyrimidine dimers are predominant DNA lesions in whole human skin exposed to UVA radiation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2006. — Vol. 103. — № 37. — P. 13765—13770.

280. Nachin L., Loiseau L., Expert D., Barras F. SufC: an unorthodox cytoplasmic ABC/ATPase required for Fe—S. biogenesis under oxidative stress // EMBO J. — 2003. — V. 22. — № 3. — P. 427—37.

281. Nahum A., Horvath C. Evaluation of octanol—water partition coefficients by using high—pressure liquid chromatography // J. Chromatogr. — 1980. — Vol. 192. —№. 2, —P. 315—322.

282. Nakamura J., Purvis E.R., Swenberg J.A. Micromolar concentrations of hydrogen peroxide induce oxidative DNA lesions more efficiently than milli-molar concentrations in mammalian cells // Nucleic Acids Research. — 2003. — Vol. 31. —№6. —P. 1790—1795.

283. Neilands J.B. Siderophores // Arch Biochem Biophys. —1993. — V. 302. —№ 1,—P. 1—3.

284. Nishikimi M. Oxidation of ascorbic acid with superoxide ion generated by the xanthine-oxidase system.-Biochem.Biophys // Research Communication. 1975. - Vol. 63. - № 3 . - P. 463-468.

285. Nishikimi M., Machlin L. Oxidation of a-tocopherol model compound by superoxide anion // Arch. Biochem. Biophys. 1975. - Vol. 170. - № 2.- P. 684-690.

286. Nohl H. The biochemical mechanism of the formation of reactive oxygen species in heart mitochondria// J. Mol. Cell. Cardiol. 1981. - Vol. 13. -№ 1 - P. 66-68.

287. Ohno S., Muramoto J., Stenius C., Christian L., Kittrell W.A., Atkin N.B. Microchromosomes in holocephalian, chondrostean and holostean fishes // Chromosoma. — 1969. — Vol. 26. — № 1. P. 35—40.

288. Outten F.W., Djaman O., Storz G. A suf operon requirement for Fe— S cluster assembly during iron starvation in Escherichia coli // Mol. Microbiol. —2004. —V. 52. —№3. —P. 861—72.

289. Outten C.E., Falk R. L. and Culotta V. C. Cellular factors required for protection from hyperoxia toxicity in Saccharomyces cerevisiae/ZBiochem. J. —2005. V. 388. - № 1. -P. 93-101.

290. Pan J.S., Hong M.Z.; Ren J.L. Reactive oxygen species: a double-edged sword in oncogenesis // World J. Gastroenterol. 2009. - Vol.15. - №14. -P. 1702-1707.

291. Pandya G.A. and Moriya M. 1, N6"ethenodeoxyadenosine, a DNA adduct highly mutagenic in mammalian cells // Biochemistry. 1996. - Vol. 35. -№35.-P. 11487-11492.

292. Park S., You X., Imlay J.A. Substantial DNA damage from submicromolar intracellular hydrogen peroxide detected in Hpx— mutants of Escherichia coli // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. —2005. —№ 102. —P. 9317— 9322.

293. Park W., Pena—Llopis S., Lee Y., Demple B. Regulation of superoxide stress in Pseudomonas putida KT2440 is different from the SoxR paradigm in Escherichia coli // Biochem. Biophys. Res. Commun. —2006. —№ 341.—P. 51—56.

294. Parsonage D., Youngblood D.S., Sarma G.N., Wood Z.A., Karplus

295. P.A., Poole L.B. Analysis of the link between enzymatic activity and oligomeric state in AhpC, a bacterial peroxiredoxin // Biochemistry. — 2005. — № 44. — P. 10583—10592.

296. Passos J.F., Von Zglincki T. Oxygen free radicals in cell senescence: Are they signal transducers? // Free Radical Research. — 2006. — Vol. 40. — № 12. —P. 1277—1283.

297. Pedersen T., Aust S. The role of superoxide, hydrogen peroxide, singlet oxygen in lipid peroxidation promoted by xanthine-oxidase // Biochem. and Biophys. Research. Communication. 1973. - Vol. 52. - № 10. - P. 1071.

298. Peng T.I., Jou M.J. Oxidative stress caused by mitochondrial calcium overload // Ann N Y Acad Sci. 2010. - Vol.120. - №1. - P. 183-188.

299. Perner A., Andresen L., Pedersen G., Rask-Madsen J. Superoxide production and expression of NAD(P)H oxidases by transformed and primary human colonic epithelial cells // Gut. 2003. - Vol. 2. - № 52(2). - P. 231-236.

300. Phillips D.H., Castegnaro M. and Bartsch H. Post-labelling Methods or the Detection of DNA Damage. Lyon: IARC Scientific Publications, 1993. -P. 64-92

301. Pomposiello P.J., Koutsolioutsou A., Carrasco D., Demple B. SoxRS—regulatedexpression and genetic analysis of the yggX gene of Escherichia coli // J. Bacteriol. — 2003. — V. 185. — № 22. — P. 6624—32.

302. Poole L.B. Bacterial defenses against oxidants: mechanistic features of cysteine—based peroxidases and their flavoprotein reductases // Arch. Biochem. Biophys. — 2005. — № 433. —P. 240—254.

303. Porter W., Lavasseur L., Leffers J.L., Henick A.S. UV Spectrophotometry of autooxidized lipid monolayers while on silicagel // Lipids. 1971. -Vol. 6. - № 1. - P. 16-21.

304. Poyton R.O., Ball K.A., Castello P.R. Mitochondrial generation of free radicals and hypoxic signaling // Trends. Endocrinol. Metab. 2009. -Vol.20.-№7.-P.332-340.

305. Purmal A.A., Lampman G.W., Bond J.P, Hatahet Z. and Wallace S.S. Enzymatic processing of uracil glycol, a major oxidative product of DNA cytosine //J. Biol. Chem. 1998. - Vol. 273. - № 11. - P. 10026-10035.

306. Radi R. Peroxynitrite reactions and diffusion in biology // Chem. Res. Toxicol. 1998. - Vol. 11. - № 7. - P. 720-721.

307. Reed C.J., Douglas K.T. Chemical cleavage of plasmid DNA by glutathione in the presence of Cu(II) ions.The Cu(II)-thiol system for DNA strand scission //Biochem J. 1991.- V.275. - Pt 3.-P.601-608.

308. Reveillaud I., Phillips J., Duyf B., Hilliker A., Kongpachith A., Fleming J.E. Phenotypic rescue by a bovine transgene in a Cu/Zn superoxide dismu-tase-null mutant of Drosophila melanogaster// Mol. Cell. Biol. 1994 V. 14. N.2. P.1302-1307.

309. Richter H., Loewen P. Induction of catalase in E.coli by ascorbic acid involves hydrogen peroxide // Biochemical and Biophysical Research Communication. — 1981.—Vol. 100. —№3. —P. 1039—1048.

310. Ritz D., Beckwith J. Roles of thiol—redox pathways in bacteria // Annu. Rev. Microbiol. — 2001. — V. 55— P. 21—48.

311. Rocha E.R., Smith CJ. Transcriptional regulation of the Bacteroides fragilis ferritin gene (ftnA) by redox stress //Microbiology. — 2004. — V. 150.—1. Pt 7. —P. 2125—34.

312. Rodriguez H., Holmquist G.P., D'Agostino R.Jr., Keller J., Akman S.A. Metal ion-dependent hydrogen peroxide-induced DNA damage is more sequence specific than metal specific // Cancer Res. — 1997. — Vol. 1 (15). — № 57(12). — P. 2394—2403.

313. Rush J.D., Koppenol W.H. Reactions of Fe(II)—ATP and Fe(II)— citrate complexes with t—butyl hydroperoxide and cumyl hydroperoxide.// FEBS Lett. —1990. — V.275. — N.l—2. —P.114—116.

314. Sakai A., Nakanishi M., Yoshiyama K., Maki H. Impact of reactive oxygen species on spontaneous mutagenesis in Escherichia coli // Genes. Cells. — 2006, —V. 11. —№7.—P. 767—78.

315. Sakano K., Oikawa S., Hasegawa K., Kawanishi S. Hydroxyurea induces site-specific DNA damage via formation hydrogen peroxide and nitric oxide // Japan J. Cancer Res. — 2001. — Vol. 92. — № 11. — P. 1166—1174.

316. Salacinski H.J., O'Brien P. 12 evidence that the reactions of nickel in the presence of vitamin C do notproduce toxic oxygen intermediates such as hy-droxyl but ascorbate and carbonradicals // Arch. Toxicol. — 2000. — Vol. 74. — № 1. —P. 5—12.

317. Sambrook J., Fritsch E. and Maniatis T., Molecular Cloning. A Laboratory Manual (second ed.). — Cold Spring Harbor: CSHL Press, 1989. — 1659 p.

318. Saparbaev M., Kleibl K., and Laval J. Escherichia coli, Saccharo-myces cerevisiae, rat and human 3-methyladenine DNA glycosylases repair 1, N6-ethenoadenine when present in DNA // Nucleic Acids Res. 1995. - Vol. 23. - № 18. - P. 3750-3755.

319. Sato M., Kondoh M. Recent studies on metallothionein: protection against toxicity of heavy metals and oxygen free radicals // Tohoku J. Exp. Med.2002. —Vol. 196. —№ 1.—P. 9—22.

320. Saunders B., Holmes A., Stark B. Peroxidase. Buffer-worth, London, 1964.-218 p.

321. Schloss J.V. Oxygen toxicity from plants to people // Planta. 2002.1. V.216. №1. — P.38-43.

322. Seaver L.C., Imlay J.A. Are respiratory enzymes the primary sources of intracellular hydrogen peroxide? // J. Biol. Chem. —2004. —№ 279. —P. 48742—48750.

323. Seaver L.C., Imlay J.A. Hydrogen peroxide fluxes and compartmentalization inside growing Escherichia coli // J. Bacteriol. — 2001. — №183.—P. 7182—7189.

324. Sedelnikova O.A., Redon C.E., Dickey J.S., Nakamura A.J., Georgakilas A.G., Bonner W.M. Role of oxidatively induced DNA lesions in human pathogenesis //Mutat. Res. 2010. - Vol. 704. - №1-3. - P.152-159.

325. Sen C.K., Khanna S., Gordillo G., Bagchi D., Bagchi M., Roy S. Oxygen, oxidants, and antioxidants in wound healing: an emerging paradigm // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2002. - Vol. 5. - № 957. p. 239-249.

326. Senft A.P., Dalton T.P., Nebert D.W., Genter M.B., Hutchinson R.J., Shertzer H.G. Dioxin increases reactive oxygen production in mouse liver mitochondria // Toxicol Appl Pharmacol. — 2002. — Vol. 178. — № 1. — P. 15—21.

327. Shackelford R.E., Kaufmann W.K., Paules R.S. Oxidative stress and cell cycle checkpoint function // Free Radic. Biol. Med. — 2000. — Vol. 29. — №9. —P. 1387—1404.

328. Shibutani S., Takeshita M. and Grollman.A.P. Insertion of specific bases during DNA synthesis past the oxidation-damaged base 8-oxodG // Nature. -1991. Vol. 349. - № 6308. - P. 431-434.

329. Shimizu N., Kobayashi F., Hayashi K. Reaction of superoxide radical with catalase, mechanism of the inhibition of catalase by superoxide radicals // The Journ. Of Biol. Chem. — 1984. — Vol. 259. — № 7. — P. 4414—4418.

330. Shinar E., Navok T., Sheviour J. The analogous mechanism of enzymatic inactivation induced by superoxide and ascorbate in the presence of copper // The Journ. of Biol. Chem. 1983. - № 24. - P. 1477-1478.

331. Singh H., Ewing D. Methylene blue sensitized photoinactivation of E.coli ribosomes effection RNA and protein components // Photochem.and Photobiol. 1978. - Vol. 28. - № 4-5. - P. 539-545.

332. Singh H., Vada A. Singlet oxygen-major reactive species in furocu-marin photosensitized inactivation of E.coli ribosomes // Photochem. and Photo-biol. 1978. - Vol. 28. - № 4-5.- P. 547-552.

333. Singh K., Singh A., Singh D.K. Synergism of MGK-264 and pipe-ronyl butoxide on the toxicity of plant derive molluscicides//Chemosphere. 1998. V. 36, № 15.-P. 3055-3060.

334. Singh M., Nam D.T., Arseneault M., Ramassamy C. Role of Byproducts of Lipid Oxidation in Alzheimer's Disease Brain: A Focus on Acrolein // J Alzheimers Dis.- 2010. V. 15. Epub ahead of print.

335. Sivakumar V., Thanislass J., Niranjali S., Devaraj H. Lipid peroxidation as a possible secondary mechanism of sterigmatocystin toxicity // Hum. Exp. Toxicol. 2001. - Vol. 8. - № 20 (8). - P. 398-403.

336. Skulachev V.P. How to Clean the Dirtiest Place in the Cell: Cationic Antioxidants as Intramitochondrial ROS Scavengers // IUBMB Life. — 2005. — Vol. 57. — № 4—5. — P. 305—310.

337. Skulachev V.P. Role of uncoupled and non—coupled oxidations in maintenance of safely low levels of oxygen and its one—electron reductants // Q. Rev. Biophys. — 1996. — Vol. 29. — № 2. — P. 169—202

338. Slonimski P., Tzagoloff A. Localization in yeast mitichondrial DNA of mutation expressed in a deficiency of cytochrome oxidase and/or coenzyme QHA —cytochrome c—reductase // European Joum. of Biochem. — 1976. — Vol.61. —№ 1. —P. 27—41.

339. Slupphaug G., Kavli B., Krokan H.E. The interacting pathways for prevention and repair of oxidative DNA damage // Mutat. Res. — 2003. — Vol. 29. —№3. —P. 231—251.

340. Song Y., Kang J., Wang Z., Lu X., Gao J., Wang L. Study on the interactions between CuL(2) and Morin with DNA // J. Inorg. Biochem. — 2002. —

341. Vol. 91. — № 3. — P. 470—474.

342. Soonsanga S., Fuangthong M., Helmann J.D. Mutational analysis of active site residues essential for sensing of organic hydroperoxides by Bacillus subtilis OhrR // J. Bacteriol. — 2007. — V. 189. — № 19. — P. 7069—76.

343. Spinks D, Shanks EJ, Cleghorn LA, McElroy S, Jones D, James D, Fairlamb AH, Frearson JA, Wyatt PG, Gilbert IH. Investigation of trypanothione reductase as a drug target in Trypanosoma brucei // ChemMedChem. 2009. -V.4. - №12. P. 2060-2069.

344. Stanier R., Dondoroff M., Adelberg E. General Micribiology / Ed. by Mac Milan. London, 1971.-267 p.

345. Starkov A.A. Protein-mediated energy-dissipating pathways in mitochondria. // Chem. Biol. Interact. — 2006. — Vol. 163. — № 1—2. — P. 133— 144.

346. Steinbrenner H., Sies H. Protection against reactive oxygen species by selenoproteins. Biochim Biophys Acta. 2009. - V.1790. - №11. - P.1478-1485.

347. Suslova T.B., Cheremisina Z.P., Korkina L.G. Free radical generation during interaction of chrysotile asbestos with natural compounds // Environ. Res.- 1994. Vol.8. - № 66 (2). - P. 222-234.

348. Tang Y., Guest J.R. Direct evidence for mRNA binding and post— transcriptionalregulation by Escherichia coli aconitases // Microbiology. — 1999.

349. V. 145.—Pt. 11, —P. 3069—79.

350. Tao K., Fujita N., Ishihama A. Involvement of the RNA polymerasealpha subunit C—terminal region in co—operative interaction and transcriptional activation with OxyR protein // Mol. Microbiol. —1993. —№ 7. — P.859—864.

351. Tchou J., Kasai H., Shibutani S., Chung M.H., Laval J., Grollman

352. A.P., Nishimura S. 8—oxoguanine (8—hydroxyguanine) DNA glycosylase and itssubstrate specificity // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1991. — V. 88. — № 11. — P. 4690—94.

353. Thacker T., Parker W. The indication of mutation in yeast by hydrogen peroxide // Mutation Research. — 1976. — Vol. 38. — № 1. — P. 43—52.

354. Theil E. C. Ferritin: At the Crossroads of Iron and Oxygen Metabolism // The Journal of Nutrition 2003.- V. 133.- №5. - P.1549S-1553S.

355. Toyokuni S. Reactive oxygen species-induced molecular damage and its application in pathology // Pathol. Int. — 1999. — Vol. 2. — № 49 (2). — P. 91—102.

356. Traber M.G. Heart disease and single-vitamin supplementation // Am. J. Clin. Nutr. — 2007. — Vol. 85. — № 1. p. 293—299.

357. Trachtenberg B.H., Hare J.M. Biomarkers of oxidative stress in heart failure// Heart Fail Clin. 2009. - V.5 - №4. - P.561-577.

358. Triantaphylides C., Havaux M. Singlet oxygen in plants: production, detoxification and signaling // Trends Plant Sci. 2009. - V.14. - №4. - P.219

359. Tsaneva I.R., Weiss B. soxR, a locus governing a superoxide response regulon in Escherichia coli K—12 // J. Bacteriol. —1990. —№ 172. —P. 4197—4205.

360. Ursini F., Maiorino M., Gregolin C. The selenoenzyme phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase // Biochim Biophys Acta. 1985. - Vol. 839.-№ l.-P. 62-70.

361. Ushiyama M., Mihara M., The simple method for malonaldehide determination // Anal. Biochem. — 1978. —- Vol. 86. — № 2. — P. 271—278.

362. Vaidyanathan V.G., Nair B.U. Oxidative cleavage of DNA by triden-tate copper (II) complex // J. Inorg. Biochem. — 2003. — Vol. 93. — № 1. — P. 271—276.

363. Valdivia E., Martinez J., Ortega J., Montoya E. Control of catalase and peroxidase biosynthesis by carbon source and oxygen in the yeast Saccharo-myces cerevisiae // Can. J. of Microb. — 1983. — Vol. 29. — № 9. — P. 1200— 1204.

364. Varghese S., Tang Y., Imlay J.A. Contrasting sensitivities of Escherichia coli aconitases A and B to oxidation and iron depletion // J. Bacteriol. — 2003. —V. 185. —№ 1. —P. 221—230.

365. Varghese S., Wu A., Park S., Imlay K.R., Imlay J.A. Submicromolar hydrogen peroxide disrupts the ability of Fur protein to control free—iron levels in Escherichia coli // Mol. Microbiol. — 2007. — V. 64. — № 3. — P. 822—830.

366. Visick J., Clarke S. RpoS- and OxyR-independent induction of HP-1 catalase at stationary phase in Escherichia coli and identification of lpos mutations in common laboratory strains // J. Bacteriol. 1997. - Vol. 179. - № 13. - P. 41584163.

367. Voitkun V. and Zhitkovich A. Analysis of DNA-protein -crosslinking activity of malondialdehyde in vitro // Mutat. Res. 1999. - Vol. 424. - № 2. - P.97.106.

368. Voss P., Siems W. Clinical oxidation parameters of aging // Free Radic.Res. —2006. —Vol. 40. —№ 12.—P. 1339—1349.

369. Vaca C.E., Fang J.L., Mutanen M. and Valsta,L. P-Post-labeling determination of DNA adducts of malonaldehyde in humans: Total white blood cells and breast tissue // Carcinogenesis. 1995. - Vol. 16. - № 8. - P. 1847-1851.

370. Wainwright M., Phoenix D.A., Gaskell M., Marshall B. Photobacte-ricidal activity of methylene blue derivatives against vancomycin-resistant Entero-coccus spp // J. Antimicrob. Chemother. — 1999. — Vol. 44. — № 6. — P. 823— 825.

371. Walling C. Fenton's reagent revisited. //Acc. Chem. Res . — 1975. — V. 8,—N.I. —P.125-131.

372. Wang D., Kreutzer D.A. and Essigmann J.M. Mutagenicity and repair of oxidative DNA damage: insights from studies using defined lesions // Mutat. Res. Fundam. Mol. Mech. Mutagen. 1998. - Vol. 400. - № 1. - P. 99-115.

373. Wang M., Dhingra K., Hittleman W.N., Liehr J.G., de Andrade M. and Li.D. Lipid peroxidation-induced putative malondialdehyde-DNA adducts in human breast tissues // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 1996. - Vol. 5. - № 9.-P. 705-710.

374. Ward J.F. DNA damage produced by ionizing radiation in mammalian cells: identities, mechanisms of formation and reparability // Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 1988. - Vol. 35. - № 1. - P. 95-125.

375. Ward J.F., Limoli C.L., Calabro-Jones P. and Evans J.W. Radiation versus chemical damage to DNA. In: Cerutti P.A., Nnygaard O.F. and Simic M.G. (eds.). / Anticarcinogenesis and Radiation Protection. - Plenum, New York, 1987.-P. 321.

376. Waters R., Moustacchi E. Excision of pyrimidine dimers from the nuclear DNA of a haploid respiration-deficient (rho") strain of Saccharomyces cerevisiae // Photochem.and Photobiol. — 1975. — Vol. 21. — № 3. — P. 441— 444.

377. Wefers H. Singlet oxygen in biological systems // Electroanal. Chem. Section: Bioelectrochemistry and Bioenergetics. 1987. -Vol. 232. - № 18. - P. 91-104.

378. Weiss S. Oxygen, ischemia and inflammation // Acta Physiologica Scandinavica. — 1986. — Vol. 126. — Suppl. 548. — P. 9—37.

379. Wetterhahn K.E., Hamilton J.W., Aiyar J., Borges K.M., Floyd R. Mechanism of chromium(VI) carcinogenesis. Reactive intermediates and effect on gene expression // Biol. Trace Elem. Res. 1989. - V.21. - P.405-411.

380. Wiesner R.J., Zsurka G., Kunz W.S. Mitochondrial DNA damage and the aging process: facts and imaginations // Free Radic Res. — 2006. — Vol. 40. — № 12. —P. 1284—1294.

381. Wilkie D. The yeast mitochondrial system: a test for antimitichondri-al drugs and mutagens. Top. Enzyme and Ferment // Biotechn.-Chichester: New York, 1982. — P. 132—150.

382. Winterbourn C.C., Metodiewa D. Reactivity of biologically important thiol compounds with superoxide and hydrogen peroxide // Free. Radic. Biol. Med. — 1999. —V. 27. — № 3—4. — P. 322—328.

383. Yamashita N., Murata M., Inoue S., Burkitt M.J., Milne L., Kawani-shi S. Alpha-tocopherol induces oxidative damage to DNA in the presence of cop-per(II) ions // Chem. Res. Toxicol. — 1998. — Vol. 11. — № 8. — P. 855—862.

384. Yeo W.S., Lee J.H., Lee K.C., Roe J.H. IscR acts as an activator inresponse to oxidative stress for the suf operon encoding Fe—S assembly proteins // Mol. Microbiol. — 2006. — V. 61. — № 1. — P. 206—18.

385. Zheng M., Aslund F., Storz G. Activation of the OxyR transcription factor by reversible disulfide bond formation // Science. —1998. — № 279. —P. 1718—1721.

386. Zheng M., Doan B., Schneider T.D., Storz G. OxyR and SoxRS regulation of fur // J. Bacteriol. —1999. — V. 181. — № 15. — P. 4639—4643.

387. Zheng M., Wang X., Templeton L.J., Smulski D.R., LaRossa R.A., Storz G. DNA microarray—mediated transcriptional profiling of the Escherichia coli response to hydrogen peroxide // J. Bacteriol. —2001. — № 183. — P. 4562—4570.

388. Zweier J.L., Duke S.S., Kuppusamy P. et. al. Electron paramagnetic resonance evidence that cellular oxygen toxicity is caused by the generation of superoxide and hydroxyl free radicals // FEBS Letters. 1989. - Vol. 252. - № 1-2. -P. 12-16.