Атипичный аутизм в детском возрасте тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.18, доктор медицинских наук Симашкова, Наталья Валентиновна

• Симашкова, Наталья Валентиновна
• доктор медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Симашкова, Наталья Валентиновна

страницы

Введение3

Глава I. Обзор литературы 10

Глава П. Общая характеристика клинического материала и методов исследования 58

Глава Ш. Клинико-психопатологическое и нейрофизиологическое изучение детского процессуального аутизма 71

Глава IV. Клинико-психопатологическое и нейрофизиологическое изучение атипичного аутизма при синдроме Ретта 93

Глава V. Клинико-психопатологическое и нейрофизиологическое изучение атипичного аутизма при синдроме Мартина-Белл 113

Глава VI. Клинико-психопатологическое и нейрофизиологическое изучение атипичного аутизма при синдроме Дауна 136

Глава VII. Лечение атипичного аутизма в детском возрасте 152

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Атипичный аутизм в детском возрасте»

Актуальность исследования

Проблема изучения расстройств аутистического спектра в детском возрасте привлекает все большее внимание исследователей и врачей общей практики. Возрастание медицинской и социальной значимости аутистических расстройств связано не только с их более точной диагностикой, выявляемостью и соответственно уточнением распространенности [по данным F. Volkmar и A. Klin (2000) от 0,7 до 21,1 на 10 000 детей, по данным С. Gillberg (2004) - до 50 - 100 случаев на 10 000], но и с тем, что аутизм был выявлен при различных заболеваниях, в структуре которых он нередко выступает как психотическая составляющая (Башина В.М. с соавт. 1999, 2006; Gillberg С., Hellgren L., 2004 и др.). Поэтому, помимо типичного классического аутизма Каннера, возникло представление об атипичном аутизме, который является синдромом при разных заболеваниях - эндогенных, обменных, хромосомных и других.

В последнее десятилетие изучению проблемы атипичного аутизма в детском возрасте придается приоритетное значение (Башина В.М. с соавт.,2001,2006; C.Gillberg С., 1995,2004; Rutter M.et al., 1994; Bailey D.B. et al., 2001; Folstein S.E., Rosen-Sheidley В., 2001; Wassink Т.Н. et al., 2001 и др.).

Понятие атипичного аутизма впервые было сформулировано в МКБ-10 (1994), как общее расстройство развития, которое отличается от аутизма либо по возрасту начала, либо по симптоматике, т.е. отсутствию хотя бы одного из трех диагностических критериев, а именно - качественного нарушения социального взаимодействия, коммуникации и ограниченного стереотипного поведения. В указанную классификацию включены атипичный детский психоз и умеренная умственная отсталость с аутистическими чертами.

Наиболее последовательной в отношении принципа систематики аутистических расстройств в детстве является классификация Научного центра психического здоровья РАМН (А.С.Тиганов, В.М.Башина, 2005), где аутизм в детском возрасте рассматривается не только в круге расстройств эндогенного (эволютивного, конституционального, шизофренического спектра), но и в круге экзогенной, генетической и др. патологии.

Обобщая приведенные две классификации, к атипичному аутизму могут быть отнесены: 1)детский процессуальный аутизм (атипичный детский психоз), 2) детский аутизм экзогенный (при органических поражениях ЦНС и аутистические психогенные расстройства), 3) аутистические расстройства при генетически обусловленной - хромосомной, обменной, генной и др. патологии (синдромах Ретта, Мартина-Белл, Дауна, при фенилкетонурии, факоматозах) и др.

К настоящему времени сложилось два основных направления в изучении атипичного аутизма в детском возрасте. Первое из них включает в себя выделение случаев детского процессуального аутизма как атипичного психоза (Тиганов A.C., Башина В.М.,2005). Второе направление связано с исследованием атипичного аутизма как синдрома в рамках заболеваний различной нозологической природы (Маринчева Г.С., Куприянова Т.А., 1991; Башина В.М.с соавт.1999, 2001, 2006; Ворсанова С.Г. с соавт., 2002, 2005; Gillberg С., Coleman М., 1992; Gillberg С., 1995; Bailey D.B. et al., 2001; Rogers S.J. et al., 2001; Acosta M.T., Pearl P.L. 2006).

Однако, несмотря на достаточно многоплановые генетические, биохимические исследования заболеваний, в структуре которых наиболее часто встречается атипичный аутизм, сам он по существу не подкреплен необходимыми психопатологическими описаниями. При выявленной феноменологической «универсальности» аутизма в детском возрасте (Тиганов A.C., Башина В.М., 2005), как общности его клинических проявлений при разных заболеваниях, остается неясным что лежит в основе этой общности как с психопатологических, так и с патогенетических позиций. Недостаточно разработаны методы диагностики атипичного аутизма и его терапии с учетом особенностей основного заболевания в разные периоды его течения.

В связи с вышесказанным, возникает необходимость сравнительного психопатологического анализа видов атипичного аутизма в детстве -детского процессуального аутизма и аутистических расстройств иной нозологии, т.е. оценки сходства и различий их психопатологической структуры на всем протяжении заболевания, начиная с периода манифестации. Необходимо оценить влияние возрастного фактора в развитии атипичного детского психоза, особенно в аспекте его связи с возрастными детскими кризовыми периодами онтогенеза. В патогенетическом аспекте представляет также большой интерес исследование нейрофизиологических основ универсальности атипичного аутизма в детском возрасте.

Выделенные положения определяют актуальность дальнейшего изучения атипичного детского аутизма.

Таким образом, предметом данного исследования является проблема атипичного аутизма в детском возрасте, в ее клинических и патогенетических аспектах с учетом различной нозологии аутистических расстройств.

Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследования было определение клинических границ и нозологических различий атипичного аутизма в детском возрасте, выделение его психопатологических разновидностей, специфических возрастных проявлений, а также уточнение некоторых патогенетических аспектов, необходимых для решения вопросов диагностики, прогноза и разработки адекватных методов терапии.

В соответствии с поставленной целью в работе решались следующие задачи:

1. Сравнительная клинико-психопатологическая характеристика разных видов атипичного аутизма: атипичного детского психоза (по МКБ-10,1994), или детского процессуального аутизма (по классификации НЦПЗ РАМН, 2005) и аутистических расстройств при генетически обусловленной патологии при синдромах Ретта, Мартина-Белл, Дауна.

2. Оценка динамики течения различных видов атипичного аутизма в нозологически разных группах больных.

3. Оценка влияния возрастного фактора на динамику разных видов атипичного аутизма в детском возрасте.

4. Сравнительный анализ клинико-нейрофизиологических показателей в 4-х нозологических группах больных с атипичным аутизмом.

5. Разработка и обоснование дифференцированных подходов к лечению и реабилитации.

Научная новизна

Впервые на репрезентативном клиническом материале дано клинико-психопатологическое описание разных видов атипичного аутизма в детском возрасте. Показано, что он характеризуется как психическое расстройство психотического уровня с преимущественно регрессивно-кататоническими проявлениями и дефицитарной симптоматикой, манифестирующее в раннем детском возрасте как в структуре атипичного детского психоза, так и психозов при умственной отсталости с аутистическими чертами (синдромах Ретта, Мартина-Белл, Дауна). Впервые установлено, что при нозологически разных видах атипичного аутизма имеет место единая динамика развития приступов регрессивно-кататонического психоза, определяющаяся тремя последовательными стадиями: аутистической, регрессивной, кататонической. При сходстве клинической картины атипичного аутизма в структуре психоза отдельных изученных видов расстройств, отмечается свойственный каждому из них тип двигательных стереотипий: кататонический подкорковый - при детском процессуальном аутизме и синдроме Дауна; кататонический архаический стволовой - при синдроме Ретта и синдроме Мартина-Белл. Эти двигательные нарушения можно рассматривать как клинический маркер указанных расстройств. В проведенном исследовании показано, что атипичный аутизм в тяжелой форме проходит сквозным симптомом как в манифестных регрессивно-кататонических, так и в повторных приступах, обуславливая остановку психического развития и сохраняясь в форме легкого/умеренно выраженного аутизма в промежутках между приступами, когда частично преодолевается остановка в психическом развитии.

Посредством сравнительного комплексного клиникоэлектроэнцефалографического изучения атипичного аутизма в детском возрасте, протекающего с регрессивно-кататоническими приступами, выделены сходные ЭЭГ-характеристики его проявлений и течения, подтверждающие универсальность такого аутизма при разных видах патологии. Впервые обнаружено, что стадия «регресса» высших психических функций на высоте регрессивно-кататонических приступов психоза имеет ЭЭГ-коррелят в форме появления выраженного 0-ритма. Вне психотических обострений его выраженность либо уменьшается при синдроме Мартина-Белл и синдроме Ретта, либо он редуцируется при детском процессуальном аутизме и синдроме Дауна.

Сформулированы основные принципы терапии атипичного аутизма в детском возрасте в зависимости от его нозологической принадлежности, тяжести аутистических расстройств и этапа заболевания.

Практическая значимость исследования

Полученные данные способствуют решению сложных дифференциально-диагностических проблем, возникающих при клинической квалификации атипичного аутизма при нозологически разных заболеваниях в детстве. Разработанные психопатологические критерии нозологической оценки разных психотических форм атипичного аутизма, подтвержденные данными ЭЭГ, способствуют более четкой и своевременной диагностике болезненных расстройств, определяющихся единым регрессивно-кататоническим симптомокомплексом и сходным аутистическим поведенческим фенотипом. Обнаруженные психопатологические различия двигательных стереотипий при каждом из изученных расстройств являются клиническим маркером раннего уточнения их нозологической принадлежности. Выделены клинико-нейрофизиологические маркеры остроты состояния в форме остановки развития с регрессом, единые для регрессивно-кататонического приступа во всех нозологических группах больных. Выявленные общие закономерности формирования и установленные стереотипы развития атипичного аутизма в детском возрасте положены в основу новой методологии лечения больных с данной патологией.

В работе проблема атипичного аутизма в детском возрасте решена в аспекте его клинико-патофизиологического рассмотрения как психического расстройства психотического уровня с наличием сходных по стадиям развития регрессивно-кататонических приступов психоза при нозологически разных заболеваниях (детском процессуальном аутизме, синдроме Ретта, синдроме Мартина-Белл, синдроме Дауна).

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в работу Отдела по изучению проблем детской психиатрии с группой исследования детского аутизма Научного центра психического здоровья Российской академии медицинских наук (НЦПЗ РАМН), в практическую деятельность врачей - психиатров в Центральной московской областной клинической психиатрической больнице (ЦМОКПБ), ПНД № 11 Юго-Восточного округа г. Москвы, ФГУ Российского реабилитационного центра «Детство» Росздрава, Центра психолого-медико-социального сопровождения детей и подростков (ЦПМССДиП) Департамента образования г. Москвы.

Основные положения диссертации вошли в материалы учебного процесса постоянно действующего при НЦПЗ РАМН семинара «Современные аспекты клинических, экспертных и социальных проблем подростково-юношеской психиатрии».

Заключение диссертации по теме «Психиатрия», Симашкова, Наталья Валентиновна

ВЫВОДЫ

1. В детском возрасте атипичный аутизм при синдромах Ретта, Мартина-Белл, Дауна, а также при тяжелой (злокачественной) форме детского процессуального аутизма характеризуется синдромально сходными проявлениями в круге регрессивно-кататонического психоза с едиными стадиями (этапами) развития. При этом имеют место отчетливые нозологически обусловленные различия доминирующих в их картине двигательных стереотипий.

1.1 Динамика развития регрессивно-кататонического психоза при всех видах атипичного аутизма характеризуется тремя общими стадиями: 1-й - аутистической, 2-й - регрессивной, 3-й - кататонической.

1.2 При сходстве клинической картины психоза каждой из изученных форм атипичного аутизма в их структуре отмечается свойственный им тип двигательных стереотипий: подкорковый кататонический -при детском процессуальном аутизме и синдроме Дауна, архаический кататонический стволовой - при синдроме Ретта и Мартина-Белл. Такого рода особенности стереотипий можно расценивать как клинический маркер уровней поражения ЦНС (в круге указанных заболеваний).

2.Возраст больных с атипичным аутизмом, сопряженный с физиологическими кризовыми возрастными периодами, выступает как пусковой фактор в манифестации рассмотренных форм атипичного аутизма, играя одновременно и определенную патогенетическую роль. При этом выявляются различия в зависимости от кризовых периодов онтогенеза при каждом из изученных нозологически разных расстройств.

2.1 При детском процессуальном аутизме эндогенного генеза затяжные регрессивно-кататонические состояния возникают в I и III кризовых периодах онтогенеза и сопровождаются проявлениями тяжелого аутизма в их структуре.

2.2 При синдроме Мартина - Белл (Х-ФРА) развитие сходных по картине регрессивно-кататонических психозов, как первых манифестных, так и повторных, четко совпадает по времени со всеми тремя (I, II, III) кризовыми периодами онтогенеза и сопровождаются проявлениями тяжелого аутизма в их структуре.

2.3 При синдроме Дауна регрессивно-кататонические психотические состояния протекают сериями лишь в I и III кризовых периодах онтогенеза и также сопровождаются углублением аутизма.

2.4 При синдроме Ретта стадии течения болезни идентичны стадиям (этапам) развития регрессивно-кататонического приступа при детском процессуальном аутизме, синдромах Мартина-Белл и Дауна; манифестация болезни в форме регрессивно-кататонического психоза происходит в I кризовом периоде и характеризуется в дальнейшем хроническим течением с сохранением аутистических расстройств на протяжении болезни и с волнообразными обострениями состояния во II и III кризовых периодах онтогенеза (преимущественно на 3-й стадии СР).

3. Универсальная картина манифестного регрессивно-кататонического психоза у детей с атипичным аутизмом формируется на фоне разных типов доманифестного дизонтогенеза: диссоциированного при детском процессуальном аутизме, задержанного - при синдроме Дауна и наличии того и другого типа дизонтогенеза при синдроме Мартина-Белл и в половине наблюдений при синдроме Ретта. После перенесения манифестного и повторных приступов психоза тип дизонтогенеза у всех больных при синдроме Ретта и синдроме Мартина-Белл становится задержанным, также как и при синдроме Дауна, но сохраняется его диссоциированный тип при детском процессуальном аутизме.

4. Независимо от характерных для каждого из изученных заболеваний дизонтогенетических особенностей, развитие тяжелого аутизма в рамках регрессивно-кататонических психозов приводит к существенным изменениям ЭЭГ, однотипным во всех группах больных.

4.1 Характер нарушений ЭЭГ-показателей обнаруживает определенную зависимость от стадии формирования регрессивно-кататонического психоза.

4.2 Наиболее четким ЭЭГ-коррелятом стадии регресса при атипичном аутизме в периоде обострения психоза является присутствие выраженного 0-ритма.

4.3 Вне обострений психоза выраженность этого показателя уменьшается (при синдроме Мартина-Белл и синдроме Ретта) или он редуцируется (при детском процессульном аутизме и синдроме Дауна).

5. Выявленное клиническое сходство психических проявлений в картине регрессивно-кататонических приступов психоза при изученных видах атипичного аутизма, подтвержденное единством ЭЭГ-картины, подчеркивает фенотипическую универсальность феномена атипичного аутизма в детском возрасте.

6. Терапевтическая коррекция атипичного детского аутизма в изученных группах больных, несмотря на их нозологические различия, является сходной, комплексной, объединяя различные подходы: биологические (психофармакотерапия) и поведенческие психолого-педагогические (реабилитация).

6.1 Подходы к терапии атипичного детского аутизма в периоды перенесения больными регрессивно-кататонических приступов психоза с тяжелым аутизмом являются едиными и включают преимущественное использование комбинированного применения типичных нейролептиков с высокой антипсихотической активностью с препаратами ноотропного действия, антидепрессантами, антиконвульсантами, наряду с ранним началом реабилитации.

6.2 Вне кризовых обострений при синдромах Мартина-Белл, Дауна и Ретта по мере снижения проявлений аутизма предпочтительно назначение ноотропов разного спектра действия. При детском процессуальном аутизме в состоянии ремиссии правомерно сохранить метод комбинированной терапии, который включает, наряду с ведущим использованием ноотропов, наличие небольших доз нейролептиков со стимулирующим эффектом для купирования резидуальных двигательных стереотипий и гипердинамического синдрома, а также дальнейшего смягчения аутизма и задержки психического развития.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проблема психопатологии расстройств аутентического спектра при различных заболеваниях, в структуре которых аутизм выступает как психотическая составляющая и является атипичным, остается одним из малоизученных аспектов клинической психиатрии (Башина В.М.с соавт.1999, 2006; вШЬе^ С., НеПягеп Ь., 2004 и др.).

Понятие атипичного аутизма впервые было сформулировано в МКБ-10 (1994), как общее расстройство развития, которое отличается от аутизма либо по возрасту начала, либо по симптоматике, т.е. отсутствию хотя бы одного из трех диагностических критериев, а именно - качественного нарушения социального взаимодействия, коммуникации и ограниченного стереотипного поведения. В указанную классификацию включены атипичный детский психоз и умеренная умственная отсталость с аутистическими чертами.

Наиболее последовательной в отношении принципа систематики аутистических расстройств в детстве является классификация Научного центра психического здоровья РАМН (А.С.Тиганов, В.М.Башина, 2005), где аутизм в детском возрасте рассматривается не только в круге расстройств эндогенного (эволютивного, конституционального, шизофренического спектра), но и в круге экзогенной, генетической и др. патологии.

Обобщая приведенные две классификации, к атипичному аутизму могут быть отнесены: 1)детский процессуальный аутизм (атипичный детский психоз), 2) детский аутизм экзогенный (при органических поражениях ЦНС и аутистические психогенные расстройства), 3) аутистические расстройства при генетически обусловленной - хромосомной, обменной, генной и др. патологии (синдромах Ретта, Мартина-Белл, Дауна, при фенилкетонурии, факоматозах) и др.

К настоящему времени сложилось два основных направления в изучении атипичного аутизма в детском возрасте. Первое из них включает в себя выделение случаев детского процессуального аутизма как атипичного психоза (Тиганов A.C., Башина В.М.,2005). Второе направление связано с исследованием атипичного аутизма как синдрома в рамках заболеваний различной нозологической природы (Маринчева Г.С., Куприянова Т.А., 1991; Башина В.М.с соавт.1999, 2001, 2006; Ворсанова С.Г. с соавт., 2002, 2005; Gillberg С., Coleman М., 1992; Gillberg С., 1995; Bailey D.B. et al., 2001; Rogers S.J. et al., 2001; Acosta M.T., Pearl P.L. 2006).

Однако, несмотря на достаточно многоплановые генетические, биохимические, патоморфологические исследования заболеваний, в структуре которых наиболее часто встречается атипичный аутизм, сам он по существу не подкреплен необходимыми психопатологическими описаниями. При выявленной феноменологической «универсальности» аутизма в детском возрасте (Тиганов A.C., Башина В.М., 2005), как общности его клинических проявлений при разных заболеваниях, остается неясным что лежит в основе этой общности как с психопатологических, так и с патогенетических позиций. Недостаточно разработаны методы диагностики атипичного аутизма и его терапии с учетом особенностей основного заболевания в разные периоды его течения. Нет данных о сравнительной клинико-психопатологической характеристике разных видов атипичного аутизма: атипичного детского психоза (по МКБ-10, 1994), или детского процессуального аутизма (по классификации НЦПЗ РАМН, 2005) и аутистических расстройств при генетически обусловленной патологии при синдромах Ретта, Мартина-Белл, Дауна; не проведена оценка динамики течения различных видов атипичного аутизма в нозологически разных группах больных; нет сведений об оценке влияния возрастного фактора на динамику разных видов атипичного аутизма в детском возрасте; не проведен сравнительный анализ клинико-нейрофизиологических показателей в нозологически разных группах больных с атипичным аутизмом.

Исследование проводилось на базе поликлинического отделения и дневного полустационара для детей-аутистов Отдела по изучению проблем детской психиатрии с группой исследования детского аутизма (руководитель - проф. И.А.Козлова) Научного центра психического здоровья РАМН (директор - академик РАМН, проф. А.С.Тиганов).

В первичную исходную выборку вошло 370 больных с нарушениями психического развития (223 мальчика и 147 девочек в возрасте от 2 до 14 лет). По нозологическим диагнозам они распределились следующим образом: 120 больных с детским процессуальным аутизмом, 100 больных с синдромом Ретта, 50 больных с синдромом Мартина-Белл, 100 больных с синдромом Дауна. Все заболевания, вошедшие в когорту, отнесены в МКБ-10 (1994) к общим (первазивным) расстройствам развития. Выбор исследованных нозологических групп обоснован их наибольшей предрасположенностью к аутистическим расстройствам.

В дальнейшем дифференцированный клинический анализ позволил выделить из этой первичной выборки 80 больных с тяжелыми психотическими формами аутизма (21,5%), что отражает объективную картину частоты в популяции больных с атипичным аутизмом - до 15-20% (Башина В.М. с соавт, 1999, 2001, 2006; Gillberg С., Wahlstrom J.,1985; Wahlstrom J. et al.,1989; Gillberg C., 1995, 2004; Rutter M. et al.,1994; Bailey D.B.et al.,2001; Folstein S.E., Rosen-Sheidley В., 2001; Wassink Т.Н. et al.,2001). В том числе среди них оказались: с атипичным детским процессуальным аутизмом (шизофренического спектра) - 22 больных; с атипичным аутизмом при генетической патологии (хромосомного, генного генеза)- 58 больных (при синдроме Ретта - 21 больной; при синдроме Мартина -Белл - 19 больных; при синдроме Дауна -18 больных). Среди изученных больных было 43 мальчика и 37 девочек.

Все 80 изученных больных были прослежены клинико-катамнестически на протяжении 7 - 10 лет. Возраст больных к моменту первичного обследования колебался от 2 до 5 лет (средний возраст 3 года).

Отбор больных осуществлялся с учетом следующих основных критериев: Критерии включения: 1) соответствие состояния больных критериям диагностики общих расстройств развития (F84), атипичного аутизма (F84.ll), синдрома Ретта (F84.2) по МКБ-10 [1994]; 2) соответствие критериям диагностики детского процессуального аутизма и аутистических расстройств при генетически обусловленной (хромосомной, генной) патологии: синдромах Ретта, Мартина-Белл, Дауна, по классификации НЦПЗ РАМН [2005]; 3) манифестация болезни в первые три года жизни; 4) доминирование аутистической симптоматики на всем протяжении течения болезни; 5) наличие тяжелого аутизма по шкале Childhood Autism Rating Scale - CARS (Schopler E. et al.,1988) в приступах психоза.

Соответственно, критериями исключения явились: 1) другие формы атипичного аутизма при хромосомной патологии (синдромы Ангельмана и др.), при нарушениях обмена веществ (фенилкетонурия, туберозный склероз и др.); 2) формы экзогенного аутизма (при органических поражениях ЦНС); 3) другие расстройства аутистического спектра (синдром Аспергера); 4) случаи детских психозов без выраженного проявления аутизма.

Время появления первых признаков атипичного аутизма у больных с разными заболеваниями несколько различалось (о чем будет сказано в дальнейшем по каждой нозологии), падало на первые три года жизни и было достаточно типичным для перечисленных болезней [Маринчева Г.С., Гаврилов В.И.,1988; Куприянова Т.А.,1991; Башина В.М.с соавт.1999; Ворсанова С.Г.с соавт., 2002, 2005; Якупова Л.П. с соавт., 2004, 2006;

Gillberg С., 1995, 2004], т.е. в этом отношении изученная выборка была достаточно репрезентативной.

Характеристику нозологических групп больных дополняли сведениями о патологии беременности и родов у матерей больных, а также о наличии патологии периода новорожденности. Частота патологии беременности была высокой у матерей больных ДПА (77%) и СД (83%); значительно меньшей -при CP и Х-ФРА (соответственно в 38% и 42%). Патология родов встречалась чаще всего у матерей больных в группе с СД (78%) и была менее выраженной в группах с ДПА (50%), CP (48%), синдромом Х-ФРА (37%). Сочетание патологии беременности и родов также преобладало у матерей больных синдромом Дауна (78%). Патология периода новорожденности значительно преобладала в группе больных СД (94%) в сравнении с менее выраженной при ДПА, CP, Х-ФРА (соответственно, 59%, 52%, 42%).

Основными методами исследования в данной работе были клинико-психопатологический, клинико-катамнестический и психометрический.

Для определения выраженности аутизма применялась шкала оценки детского аутизма [Childhood Autism Rating Scale - CARS (Schopler E. et al.,1988)]. В соответствии с этой шкалой тяжесть аутизма определялась в баллах. Итоговая оценка в диапазоне от 15 до 29 баллов соответствует отсутствию аутизма, легкий/умеренно выраженный аутизм - 30-36 баллов; тяжелый - 37-60 баллов. В диапазоне тяжелого аутизма в ряде случаев дополнительно выделяют крайне тяжелый аутизм - 42 -60 баллов.

Дополнительно использовались методы генетического анализа - которые были необходимы для уточнения характера генетической патологии. Кроме того проводилась электроэнцефалографические исследования с компьютерным статистическим анализом ЭЭГ.

В рамках настоящего исследования проводилось также сопоставление особенностей клинических проявлений и течения психозов у изученных больных в переходные возрастные периоды или периоды возрастных кризов: I в 2-4 года ; II - в 6-8 лет; III - в 12-18 лет ( по А.Е.Личко [1979]).

Статистическая обработка данных производилась в пакете компьютерных программ Statistica 5.0.

В результате проведенного исследования было установлено, что основной клинико-психопатологической особенностью развития заболевания в изученных случаях, с учетом психотической составляющей, было его формирование на основе следующих трех клинических аспектов.

Первый из них касается проявлений дизонтогенеза, который выявлялся до манифестации психоза и оставался на всем протяжении болезни. В этих случаях особенности доманифестного дизонтогенеза соответствовали выделенным О.П.Юрьевой [1970] - задержанному или диссоциированному типам и оказались различными в зависимости от нозологической природы заболевания. Так, на своего рода противоположных полюсах находились ДПА - 100% случаев диссоциированного дизонтогенеза и отсутствие задержанного его типа и СД - 100% случаев задержанного типа дизонтогенеза и отсутствие его диссоциированного варианта. Типы доманифестного дизонтогенеза при СР и синдроме Х-ФРА, по своей частоте занимали промежуточное положение, поскольку у них в разных соотношениях встречались типы диссоциированного и задержанного дизонтогенеза. При СР, к тому же, в 48% в доманифестном периоде отмечался и нормальный онтогенез. После перенесения манифестного и повторных приступов психоза тип дизонтогенеза при СР и Х-ФРА становился задержанным, как и при СД, и сохранял свой диссоциированный характер только при ДПА.

Вторым клиническим аспектом являются проявления аутизма, которые обнаруживаются у больных в разные сроки. Напомним, что по E.Bleuler [1911, 1920] аутизм проявляется отгороженностью больного от внешнего мира с уходом в мир внутренний, нарастающей изоляцией от окружающих и погружением в мир фантазий. Более близкое к характеристике аутизма в детстве определение, в котором отражены понятия не только Е.В1еи1ег, но и Ь. Каппег [1943], а также других детских психиатров, дано А.С.Тигановым и В.М.Башиной [2005]: «аутизм в детстве представлен кругом расстройств, характеризующихся нарушением психического развития, аутистической формой контактов с окружающими, расстройствами речи, моторики, стереотипностью деятельности и поведения, приводящими к социальной дезадаптации».

И, наконец, третий клинический аспект, определяющий атипичный аутизм в детстве, представлен собственно психозами. Они имеют место при всех 4-х расстройствах, весьма различных по нозологической природе, и характеризуются следующими общими для всех изучавшихся случаев особенностями. Прежде всего речь идет о регрессивно-кататонических психозах с достаточно четкими этапами (стадиями) развития - аутистической (1-я), регрессивной (2-я) и кататонической (3-я). Кроме того, имеет место приступообразное течение таких психозов с развитием указанных стадий в каждом приступе, вариабельных по структуре и по продолжительности - в зависимости от характера расстройства, особенностей дизонтогенеза и собственно аутизма, а также длительности заболевания к периоду наблюдения. Говоря о регрессивно-кататонических психозах применительно к изученным наблюдениям, необходимо отметить, что имеется в виду доминирование в клинической картине психоза проявлений общего регресса поведения с утратой многих ранее приобретенных навыков и функций в его сочетании с выраженными двигательными стереотипиями кататонического типа (собственно кататонических явлений).

Что касается манифестации психоза, то средний возраст больных в этот период при ДПА составлял 16,3 + 2,1 месяца, при синдроме Ретта 19,7 + 2,9 месяца, при синдроме Х-ФРА - 14,9 + 2,4 месяца, при СД - 27,5 + 1,4 месяца, т.е. в среднем был в пределах от 1 до 2 лет. При ДПА, Х-ФРА, СД манифестные и повторные психозы возникали преимущественно аутохтонно и после сомато- и психогений. Выход из приступов при всех рассмотренных заболеваниях был литическим и сопровождался проявлениями гипердинамического синдрома. Продолжительность приступов психоза как манифестных, так и повторных была самой длительной в группе больных ДПА (в среднем 3 года). У больных СД приступы были самыми короткими, но протекали сериями из 3-4 приступов. Стадии развития болезни при CP приближались по психопатологической структуре к стадиям (этапам) развития регрессивно-кататонического приступа психоза у больных с ДПА, Х-ФРА, СД. Особенностью наблюдавшихся приступов при всех 4-х изученных заболеваниях было повторение стадий от 1-й аутистической до 3-й кататонической, через 2-ю стадию регресса. Речь идет о том, что имела место как - бы «концентрация» перечисленных стадий в психозе с возвращением к аутистической в межприступном периоде, но с уменьшением степени выраженности аутизма (до легкого/умеренно выраженного).

Что касается глубины аутизма, то различия между отдельными нозологическими заболеваниями в доманифестном периоде были незначительными (от 20 до 29 баллов, что по шкале CARS соответствовало «отсутствию аутизма»). В периоде психоза его выраженность колебалась от 30 до 60 баллов. При этом наиболее тяжелой она была во всех случаях на 2-й стадии «регресса» Утяжеляясь в период регрессивно-кататонических приступов психоза, вне его обострений глубина аутизма соответствовала легкому/умеренному (30-36 баллов).

Сравнительное изучение психотических форм атипичного аутизма разного генеза в детском возрасте позволило представить также особенности их развития в динамике при отдельных заболеваниях. Остановимся на клинических исследованиях атипичного аутизма в детском возрасте.

Детский процессуальный аутизм

Больные этой группы (22 человека) перенесли за период наблюдения 44 регрессивно-кататонических приступа психоза с тяжелым аутизмом (22 из них были манифестными и 22 - повторными). Аутизм у больных сохранялся на протяжении всего периода наблюдения, изменяясь лишь по степени выраженности: от тяжелого в приступах психоза (37 - 60 баллов по CARS) до легкого/умеренно выраженного (30 - 36 баллов) - вне обострений.

Манифестация заболевания имела место в пределах от 4-6 до 36 месяцев жизни (средний возраст 16,3 + 2,1 месяца). Пик манифестации в форме регрессивно-кататонического психоза приходился на возраст 16-18 месяцев. Начало атипичного аутизма было в 19 случаях (86%) аутохтонным, в 1 (5%) -психогенным, в 2 (9%) -соматогенно обусловленным. Наблюдалась четкая стадийность (этапность) в развитии как манифестного, так и повторных регрессивно-кататонических приступов психоза. 1-я аутистическая стадия психоза (1-6 месяцев) проявлялась отрешенностью, самоизоляцией, угасанием эмоций, снижением активности, остановкой развития с углублением аутизма (от 32 до 50 баллов).

2-я - стадия регресса (6-12 месяцев) характеризовалась дальнейшим снижением активности, нарастанием глубины аутизма до крайне тяжелого (от 50 до 60 баллов), утратой речи, навыков самообслуживания, опрятности, поеданием несъедобного (синдром Пика). На этом этапе психоза становились особенно выраженными двигательные стереотипии. Больные совершали самые различные движения верхними конечностями: вытягивали пальцы рук и тут же сжимали их в кулак, закладывали один палец на другой, быстро выбрасывали пальцы вперед, сжимали их в кулачки и вертели ими перед глазами, поднимали руки на уровень плеч или держали высоко над головой. Возвращались свойственные более ранним этапам развития примитивные жесты в виде хаотических атетозоподобных движений в пальцах кистей. Больные периодически напрягали мышцы торса, прижимали согнутые в локтевых суставах руки к туловищу и тут же совершали разнообразные причудливые движения, взмахивали руками как крыльями, потирали кисти друг о друга. При этом регресс почти не затрагивал крупную моторику у данных больных. Калейдоскоп двигательных стереотипий был настолько велик, а их характер и смена столь частой, что поведенческие фенотипы при ДПА менялись в течение коротких временных промежутков. В связи с этим, для уточнения нозологического диагноза и дифференциации с другими формами психотического атипичного аутизма на данном этапе, возникала необходимость проведения молекулярно - генетического обследования.

3-я - кататоническая стадия психоза (от 1,5 до 2 лет) характеризовалась смягчением выраженности тяжелого аутизма (от 50 до 45 баллов), появлением выраженных кататонических расстройств в форме двигательного возбуждения с манежным бегом, кружениями, раскачиваниями по диагонали или из стороны в сторону в положении стоя, сидя и лежа, прыжками, лазанием по мебели, карабканием наверх с импульсивностью, негативизмом, недержанием белья, глотанием пищи кусками, однообразными двигательными стереотипиями в кистях рук.

По завершении 3-й стадии у всех 22 больных ДПА имел место постепенный (литический) выход из психоза. На последующих этапах заболевания сохранялись гиперактивность с импульсивностью, психопатоподобные и неврозоподобные (в виде примитивных навязчивостей) расстройства. Аутизм смягчался (от 38 до 32 баллов), при этом частично преодолевался регресс в развитии. Больные реагировали на окружающих, выделяли родителей, слушали обращенную речь, становились опрятными. В условиях эмоционального напряжения у них прорывались слоги, слова, словосочетания, появлялась слабая познавательная активность. Но в целом аутизм в виде отгороженности от окружающей действительности со стереотипными формами деятельности сохранялся на протяжении всего заболевания.

Сопоставление по времени стадий развития описанных психозов и физиологических кризовых периодов у больных показало следующее: манифестные приступы психоза возникали в I кризовом периоде, в то время как во II физиологическом кризовом периоде (в возрасте от 6 до 8 лет) развернутые регрессивно-кататонические приступы психоза с выраженным моторным возбуждением, как правило, не возникали. Отмечались лишь фазные колебаниями активности (с длительностью в 1-2 недели) в виде усиления двигательного возбуждения с лазанием, ползанием, прыжками, игрой с пальцами рук, углублением аутистических расстройств (32- 40 баллов) или с гиперактивностью, импульсивностью без углубления аутизма. У этих больных в 2/3 случаев диссоциированная задержка в психическом развитии во II кризовом периоде онтогенеза (относительно благоприятном для психического развития) не преодолевалась и они оставались необучаемыми. В 1/3 случаев отмечалась некоторая положительная динамика в психическом развитии с возможностью обучения в школе (по вспомогательной программе или в классе для детей-аутистов). В периоде III физиологического возрастного криза (в пубертатном возрасте) все больные с ДПА переносили повторные, близкие по психопатологической структуре к манифестным, но менее продолжительные (6-10 месяцев) регрессивно-кататонические приступы психоза, приводящие к значительному углублению аутизма (50 - 60 баллов) с остановкой психического развития и последующим нарастанием олигофреноподобного дефекта.

Атипичный аутизм при синдроме Ретта Во всех 21 изученных случаях наличие синдрома Ретта было подтверждено молекулярно - генетичским методом (определялся ген МеСР2 или наличие неравной инактивации хромосомы X).

Манифестация заболевания в выделенной группе больных определялась в пределах от 13 до 36 месяцев жизни (средний возраст 19,7 + 2,9). Пик манифестации болезни, также как и у больных детским процессуальным аутизмом, приходился на возраст 16-18 месяцев жизни ребенка. Начало заболевания было у 12 больных (57%) аутохтонным, у 6 (29%) -психогенным, у 3 (14%) - соматогенно обусловленным. Атипичный аутизм у этих больных сохранялся на протяжении всего периода наблюдения (>10 лет) и изменялся лишь по степени выраженности на разных стадиях болезни.

На основании детального изучения установлены следующие особенности клинических проявлений стадий развития болезни при СР с атипичным аутизмом: для 1-й стадии - аутистической (3-10 месяцев) были характерными аутистическое отрешение, нарушение коммуникативных навыков, появление индифферентности к окружающим, снижение познавательной активности, замедление психофизического развития с последующей его остановкой, а также продуктивные расстройства в форме фобий, аффективных нарушений (дистимии или гипомании с дурашливостью). Аутизм в течение этой стадии углублялся от 30 до 45 баллов, т.е. от легкого/умеренно выраженного до тяжелого.

На 2-й стадии - регресса (от нескольких месяцев до полутора лет) у больных интерес к окружающему полностью утрачивался, они переставали реагировать на родных, не смотрели в глаза, целиком погружались в свой собственный мир. Выраженность аутизма продолжала углубляться (от 45 до 55 баллов). Игровая деятельность стереотипизировалась и переходила на протопатический уровень, исчезали навыки самообслуживания и опрятности, пропадала экспрессивная и рецептивная речь. В кистях рук возникали движения древнего архаического уровня: «моющего» или потирающего типа, и ряд других движений - битье кистями по подбородку, касание пальцами рук подбородка, носа, шеи, груди, заведение рук назад, за спину, поднятие их над головой, потягивание себя за волосы или за уши. Эти движения заполняли почти все время, они совершались стереотипно и насильственно, прерывались только при их удерживании или во сне. При этом нарастала редукция целенаправленных ручных движений, отмечалась полная утрата приобретенных к этому времени навыков: больные переставали захватывать и удерживать в руках предметы. Кроме ручных стереотипий, у больных СР отмечались также стереотипные движения языка, облизывание пальцев кистей, закладывание их и предметов в рот. Нарушалась крупная моторика, походка становилась атактической, больные часто спотыкались. Частично у них утрачивалась способность спускаться с лестницы, но в целом навык ходьбы сохранялся.

3-я стадия болезни, которая обозначается в литературе как «псевдостационарная», характеризовалась периодически возникающим двигательным возбуждением с импульсивностью и негативизмом, бруксизмом, двигательными стереотипиями. Описанные расстройства было трудно отличить от кататонических*.

Постепенно выраженность аутистической отрешенности становилась колеблющейся, возобновлялись попытки кратковременного общения, восстанавливалась глазная реакция. Глубина тяжелого аутизма на данной стадии болезни смягчалась от 55 до 45 баллов. Оживлялось эмоциональное отношение к родным. Стереотипии в моторной сфере сохранялись, но становились менее интенсивными, приобретали более обыденный характер, перемежались «светлыми промежутками». При ослаблении интенсивности двигательных стереотипий смягчалась отрешенность, отмечалась положительная динамика в развитии рецептивной и частично экспрессивной речи. Насильственные движения видоизменялись, протекали с характером навязчивостей.

Описанная 3-я стадия болезни у больных СР с атипичным аутизмом, как В данном исследовании 3-я стадия болезни при СР названа кататонической указывает ряд исследователей [Hagberg В.,1989; Gillberg С., Coleman М.,1992], может продолжаться десятилетиями. По нашим наблюдениям, на 3-й стадии болезни были возможны колебания состояния (преимущественно во II и III кризовых периодах онтогенеза), возникающие как аутохтонно, так и после психогений или соматогений, проявляющиеся в углублении аутистических расстройств (до 40-45 баллов), усилении двигательных стереотипий с периодическим углублением регресса, сменяющимися через короткие промежутки времени (2-3 недели) проявлениями гипердинамического синдрома с суетливостью, бесцельным перемещением в пространстве, импульсивностью и уменьшением выраженности аутизма (до 32-37 баллов). Это делало течение болезни на 3 - й стадии синдрома Ретта волнообразным.

Однако, ни у одного из обследованных нами больных с атипичным аутизмом при CP за период наблюдения (>10 лет) полной утраты навыков ходьбы и спастической ригидности (перехода в IV стадию «тотальной деменции», описанную при синдроме Ретта рядом исследователей (Башина В.М., с соавт. 1994, 1999, 2001; Ворсанова С.Г.,с соавт., 2003; Hagberg В., 1989 и др.), не наступило. В 1/3 изученных случаев при CP с атипичным тяжелым аутизмом к концу 2-й - началу 3-й стадии возникали различного типа и характера эпилептические припадки.

Следует отметить, что поведенческие фенотипы на 3-й стадии болезни у одних и тех же больных менялись столь часто, что нередко и неоднократно возникала необходимость нозологической дифференциации этих случаев с детским процессуальным аутизмом.

Атипичный аутизм при синдроме Мартина - Белл

Диагноз синдрома Мартина-Белл или ломкой Х-хромосомы (Х-ФРА) у всех 19 больных был подтвержден методами молекулярной генетики. Манифестация заболевания в этих случаях происходила в возрасте от 7 до 36 месяцев (средний возраст 14,9 + 2,4). Пик манифестации в форме регрессивно-кататонического приступа психоза приходился на 12 -14 месяцев жизни. Начало заболевания у 16 больных (84%) было аутохтонным, у 1 (5%)- психогенным, у 2 (11%) - соматогенно спровоцированным. Больные атипичным аутизмом при Х-ФРА перенесли 57 регрессивно-кататонических приступов (19 манифестных и 38 повторных). Глубина аутизма менялась от тяжелого в приступах психоза (37 - 60 баллов) до легкого/умеренно выраженного (30 - 36 баллов) вне обострений. В этих случаях также наблюдалась четкая стадийность (этапность) в развитии регрессивно-кататонического приступа психоза, имеющего, однако, свои отличительные особенности.

Так, 1-я - аутистическая стадия приступа (6-12 месяцев) характеризовалась доминированием у больных отторжения тактильного контакта с матерью, что сочеталось с боязливостью, избеганием взгляда. Резко снижалась активность, останавливалось психическое развитие. Выраженность аутизма соответствовала тяжелой его степени (40 - 50 баллов). К особенностям аутистического поведения у этих больных можно отнести его осциллирующий характер с периодически возникающей тенденцией к смягчению отрешения.

На 2-й - регрессивной стадии (12-24 месяца) степень аутизма еще более углублялась (от 50 до 60 баллов), нарастала отрешенность, утрачивались навыки самообслуживания, опрятности. Нарушалось понимание обращенной речи, обеднялся словарный запас. У больных речевой поток с ускоренным «выпаливанием» отдельных слов все чаще сопровождался запинками, персеверациями. На фоне снижения психической активности речь распадалась на отдельные слоги, но через короткие промежутки времени (10-15 минут) на фоне подъема активности она могла вновь становиться связной. Были особенно выраженными двигательные стереотипии архаического уровня: потряхивания кистями при эмоциональном оживлении, взмахи их на уровне плеч, как «крыльями», «поперечные» движения кистями. Больные в положении лежа поочередно сгибали и разгибали руки в локтевых и ноги в коленных суставах («молотящие» движения), совершали «рубящие» движения руками, складывали кисти рук в «замок» и били ими себя по подбородку, кусали первый и второй пальцы рук, тыльную поверхность кисти (до образования мозолей на коже).

3-я - кататоническая стадия (3-6 месяцев) приступа психоза у больных с атипичным аутизмом при Х-ФРА была менее выраженной. Двигательное возбуждение чередовалось с субступорозными состояниями. Больные то раскачивались в положении сидя или стоя, подпрыгивали, совершали повороты вокруг себя, бесцельно бегали по кругу или по прямой, то застывали в позе «султана» или подкладывая одну согнутую в коленном суставе ногу под себя, заводили голову под локоть (как «под крыло»). У всех больных была выражена эхолалия, у большей части - элективный мутизм. Двигательные стереотипии со временем видоизменялись и упрощались. Степень аутистических расстройств была колеблющейся в пределах тяжелого аутизма (от 37 до 45 баллов). У 2 больных отмечались эпилептические приступы.

Спустя в среднем 3 года после манифестации психоза наступал выход из психотического состояния, в периоде которого уменьшались проявления аутизма (с 37 до 32 баллов), но сохранялись колебания активности, преобладали гиперактивность с импульсивностью, расстройствами поведения с агрессией к окружающим. Отмечалась положительная динамика в психическом развитии.

Что касается динамики развития психозов и периодов физиологических кризов, то у всех этих больных во II и III возрастных кризовых периодах отмечались повторные регрессивно-кататонические приступы, близкие к манифестным по психопатологической структуре, но менее продолжительные. Глубина аутизма в последующих приступах вновь резко нарастала и соответствовала его тяжелой степени (45- 55 баллов). В ремиссиях, напротив, явления аутизма смягчались (до 30-36 баллов), на первый план в клинической картине выступали проявления задержанного дизонтогенеза с нарастающими проявлениями гипердинамического синдрома. Описанных ранее в литературе (Денисова Л.В.,1986; Куприянова Т.А.,1991; Башина В.М., с соавт., 1999 и др.) проявлений нарастания астении с тотальным снижением активности, свойственного собственно динамике синдрома Мартина-Белл, не отмечалось.

На высоте регрессивно-кататонического психоза больных с атипичным аутизмом при Х-ФРА по поведенческому фенотипу (клинической картине) было сложно отличить от больных детским процессуальным аутизмом в периоде перенесения ими регрессивно-кататонического психоза. В ряде случаев для уточнения диагноза больным проводили повторное молекулярно-генетическое исследование.

Атипичный аутизм при синдроме Дауна

Диагноз СД у всех больных был подтвержден с помощью методов цитогенетического исследования. За все время наблюдения 18 больных этой группы перенесли 132 регрессивно-кататонических приступа психоза. Как и в других группах больных, аутизм в этих случаях, также сохраняясь на всем протяжении наблюдения, менялся по степени выраженности от тяжелого в приступах до легкого/умеренно выраженного вне обострений. Манифестация атипичного аутизма при СД в форме регрессивно-кататонического приступа психоза возникала в возрастном периоде от 24 до 36 месяцев (средний возраст 27,5 + 1,4) и в 16 случаях (88%) была аутохтонной, в 1 (5%) - психогенной, в 1 (5%) - соматогенно обусловленной. Пик манифестации приходился на возраст 26-28 месяцев.

На 1-й - аутистической стадии приступа (1-2 месяца) доминировали отрешенность, нарушения коммуникативных навыков, нарастание индифферентности к окружающим, углубление дизонтогенеза задержанного типа с последующей остановкой психического развития и задержкой моторного развития (особенно навыка самостоятельной ходьбы). Глубина аутизма увеличивалась от 37 до 50 баллов.

2-я - регрессивная стадия (1-2 месяца) приступа психоза характеризовалась полной утратой навыков самообслуживания, опрятности, регрессом речи, игровой деятельности, протопатическими формами познания окружающей действительности, появлением выраженных двигательных стереотипий: перебирание пальцами по средней линии тела перед грудью, поперечные движения кистью у подбородка, битье сложенными пальцами себя по лицу, хаотические атетозоподобные движения в кистях рук. Глубина аутизма соответствовала тяжелой степени (50 - 55 баллов). Эмоции значительно обеднялись, формировалась симбиотическая форма общения с близкими. Интеллектуальное развитие, задержанное изначально, еще более снижалось.

3-я - кататоническая стадия (2-3 месяца) была наиболее выраженной в этой группе больных. Кататоническое возбуждение сменялось ступорозными состояниями. Больные то переползали по мебели, карабкались наверх, раскачивались из стороны в сторону, то застывали в эмбриональных позах, в позе «ежа». Отмечались стереотипные атетозоподобные движения в пальцах кистей, заведения рук за голову, за спину, активный негативизм. Глубина аутизма соответствовала тяжелому (40-50 баллов).

Спустя 4-7 месяцев с момента манифестации психоза наступал постепенный выход из приступа со смягчением аутизма (до 37-40 баллов). Больные начинали обращать внимание на происходящие рядом события, в их речи появлялись отдельные слова. При этом сохранялась гиперактивность с двигательным беспокойством, импульсивностью, психопатоподобными расстройствами.

В периоде I физиологического возрастного криза (с 2 до 4 лет) все больные с атипичным аутизмом при синдроме Дауна переносили серии из 2-3 регрессивно-кататонических приступов (с продолжительностью отдельных приступов в серии до 5-7 месяцев), сходных между собой по психопатологической структуре. В целом продолжительность серий приступов составляла 1,5-2 года. Выраженность аутизма в приступах была тяжелой степени (37 - 55 баллов). После перенесенных повторных психотических состояний с тяжелым аутизмом у всех больных углублялась задержка умственного развития.

Во II отставленном физиологическом кризовом периоде (7-9 лет) обострений с углублением аутистических расстройств не отмечалось. В 2/3 случаев значительно улучшалось понимание обращенной речи. В экспрессивной речи формировались собственные короткие фразы с редкими аграмматизмами, правильным использованием местоимений по отношению к собственной личности. Больные овладевали слоговым чтением, запоминали основные цвета. Улучшалась крупная и, в меньшем объеме, мелкая моторика. Развивались эмоции. Мышление оставалось конкретным. В этом периоде развития дети начинали обучение по программе вспомогательной школы. Глубина аутизма у них по шкале CARS соответствовала легкому/умеренному (31-36 баллов). В остальной 1/3 случаев у больных с атипичным аутизмом при синдроме Дауна остановка в психическом развитии, возникшая в период перенесения серии регрессивно-кататонических приступов в I физиологическом кризовом периоде, в последующем - II кризовом периоде, не преодолевалась. Больные практически были необучаемыми.

В периоде III физиологического возрастного криза (пубертатном возрасте) все 18 больных переносили повторные серии сходных по картине регрессивно-кататонических приступов (до 3-4 приступов с продолжительностью отдельных приступов в серии по 2-3 месяца). Степень аутизма значительно утяжелялась (от 40 до 60 баллов). Задержка в психическом развитии углублялась от приступа к приступу в серии и становилась необратимой. У 1/3 больных интеллектуальный дефект по структуре приближался к дефекту при болезни Альцгеймера (с утратой навыков, ориентировочной реакции, познавательной активности, речи). Аутизм вне обострений болезни соответствовал по глубине легкому/умеренно выраженному (от 31 до 36 баллов), но не уходил окончательно.

Переходя к особенностям картины ЭЭГ у больных с атипичным аутизмом в детском возрасте, следует отметить что нейрофизиологическое обследование больных проводилось в динамике с определенной периодичностью на всех этапах регрессивно-кататонических приступов и в межприступных промежутках на протяжении последующего динамического наблюдения. При этом данные психического статуса точно по датам соотносились с результатами ЭЭГ-исследования. При каждой нозологической форме имелась определенная картина нарушений ЭЭГ, как у больных с психозами, так и у больных без психозов, что, по-видимому, обусловлено типом дизонтогенеза, свойственного тому или иному заболеванию. При психозах характер ЭЭГ изменялся в зависимости от стадии развития психотического приступа, но при этом отмечались общие для разных нозологических форм патологии изменения.

Остановимся на этом более подробно с учетом ранее опубликованных данных [Горбачевская H.JL, Якупова Л.П.,1999; Якупова Л.П. с соавт., 2004,2005,2006]. При ДПА на фоне диссоциированного дизонтогенеза (100%) в период отсутствия приступов регистрировался сформированный а-ритм, характеристики которого соответствовали ЭЭГ, свойственной здоровым детям того же возраста. Этот ритм не разрушался на протяжении течения болезни, но его выраженность зависела от стадии кататоно-регрессивных приступов психоза, также как и выраженность 0-ритма. На 2-й

- регрессивной стадии регрессивно-кататонического приступа психоза отмечалось значительное усиление 0- ритма при значительном уменьшении а-ритма. Снижение остроты психоза с редукцией регрессивных проявлений сопровождалось редукцией 0-ритма. При этом индекс а-ритма повышался. На 3-й - кататонической стадии приступа 0-ритм значительно нивелировался, доминировал возрастной а-ритм и сохранялся повышенным индекс диффузной (3-активности.

При синдроме Ретта с атипичным аутизмом на фоне задержанного (9%), диссоциированного (43%) доманифестного дизонтогенеза и в 48% нормального онтогенеза на 1-й стадии течения болезни чаще всего наблюдалась ЭЭГ-картина со сформированным соответственно возрасту а-ритмом. В дальнейшем по мере развития болезни а-ритм редуцировался. Постепенно на первый план в картине ЭЭГ выходил 0-ритм, который на 3-й псевдостационарной стадии развития болезни становился доминирующей активностью во всех зонах коры.

Динамика картины ЭЭГ при синдроме Дауна с атипичным аутизмом имела прямо противоположную направленность, по-видимому, свойственную характеру задержанного дизонтогенеза (100%), обусловленного трисомией по 21 хромосоме. Изначально в ЭЭГ отсутствовал соответствующий возрасту а-ритм, а в затылочных зонах коры регистрировался его ранний функциональный аналог. Во всех зонах доминировала ритмическая 0-активность. В дальнейшем отмечалось постепенное уменьшение 0-ритма, который лишь периодически усиливался во время перенесения больными регрессивно-кататонических приступов психоза (на 2-й стадии регресса). На 3-й кататонической стадии усиливался (3-ритм.

При Х-ФРА в картине ЭЭГ на фоне задержанного (74%), реже диссоциированного (26%) дизонтогенеза, присутствовал выраженный 0ритм, который сохранялся длительное время на протяжении болезни. При этом а-ритм у большинства больных отсутствовал и с возрастом не формировался. По-видимому, такая картина изменений в ЭЭГ при данном заболевании обусловлена свойственным ему характером биохимических нарушений, которые в свою очередь связаны с длительным действием мутантного гена. В манифестном и повторных регрессивно-кататонических приступах психоза, в период 2-й регрессивной стадии выраженность 0-ритма усиливалась, резко снижался индекс а-ритма (если он был сформирован). На 3-й - кататонической стадии в ЭЭГ наблюдалось усиление (3-ритма. При данном заболевании, чаще всего сопровождающемся выраженной 9-активностью, присутствие тяжелого аутизма на определенных стадиях приступов психоза, как правило, усиливало картину имеющихся нарушений в ЭЭГ.

Таким образом, при всех изученных заболеваниях для картины ЭЭГ на стадии регресса в психозе было характерна редукция а-ритма, если он был до этого сформирован, появление, либо усиление 0-ритма. Наличие кататонии без регресса на 3-й стадии психоза не сопровождалось появлением 0-ритма в ЭЭГ, но в этот период значительно усиливался Р-ритм. При улучшении клинического состояния восстанавливался а-ритм, заметно уменьшалась или редуцировалась 0 -активность.

Полученные нейрофизиологические данные позволяют заключить, что наличие выраженной ритмической ©-активности при атипичном аутизме может рассматриваться как ЭЭГ-коррелят остроты состояния, незрелости и регресса психических функций.

Комплексный подход к лечению атипичного аутизма в детском возрасте выявил следующее. Анализ данных литературы, с учетом новейших обзоров по лекарственной терапии Campbell М. et al.(1996); P. Howlin (1997), Remsmidt H. (2003), C.Gillberg, L.Hellgren (2004), показал что, несмотря на определенный прогресс в этой области, на современном этапе фармакотерапия не стала каузальным (патогенетическим) методом лечения аутистических синдромов. Во многих странах мира предпочтение отдается поведенческой терапии. Среди последних интенсивных программ особое внимание в литературе уделяется трем: программе восстановительного обучения, разработанной в НЦПЗ РАМН (Башина В.М. с соавт., 1989,1999); программе ТЕАССН, интегрирующей педагогические мероприятия и методы поведенческой терапии( Schopler Е et al., 1983,1995); программе поведенческой терапии ABA (Lovaas OJ.,1987).

Как показало настоящее исследование, подходы к фармакотерапии атипичного аутизма в периоды перенесения регрессивно-кататонических приступов психоза с тяжелым аутизмом разного происхождения: при детском процессуальном аутизме, синдроме Мартина-Белл, синдроме Дауна, и на 2-й - 3-й стадиях болезни при синдроме Ретта были едиными. Лечение включало комбинированное базисное использование преимущественно типичных нейролептиков (тизерцин, терален, ларгактил, этаперазин, апо-трифлуоперазин, неулептил, труксал, галоперидол, эглонил) реже атипичных нейролептиков - при ДПА (азалептин, рисполепт) с антипсихотической активностью в сочетании с нейропротективной, нейротрофической терапией ноотропами (пирацетам, фенибут, пантогам, церебролизин, кортексин, церебрамин, глицин, «биотредин»), которые вводили в максимально ранние сроки (со 2-й стадии «регресса») с целью сокращения сроков остановки в развитии, выраженности регресса, уменьшения глубины аутизма и смягчения формирующейся тяжелой задержки развития. Больные также получали антидепрессанты, антиконвульсанты, цереброваскулярные, диуретические средства, витамины.

Методы психофармакотерапии легкого/умеренно выраженного аутизма (вне кризовых обострений) были также сходными в указанных 4х нозологически разных группах больных, но в целом кардинально отличались от применяемых в периоде перенесения регрессивно-кататонического приступа психоза. Предпочтение предоставляли развивающей и восстановительной курсовой монотерапии нооторопами (кортексин, церебрамин, церебролизин, семакс, биолан, фенибут, пантогам, когитум, глицин, «биотредина», пирацетам, фенотропил, инстенон, актовегин), применяли также цереброваскулярные средства (кавинтон, стугерон, глиатилин, мексидол). Комбинированное лечение нооторпами с нейролептиками сохранялось только при ДПА и включало, наряду с ведущим лечением ноотропами, небольшие дозы нейролептиков, со стимулирующим эффектом (этаперазин, рисполепт).

Биологическая терапия в максимально ранние сроки сочеталась с поведенческой терапией, развивающими формами обучения, абилитацией и реабилитацией.

Проведенное исследование показало, что раннее выявление атипичного аутизма в детском возрасте с правильной и своевременной постановкой нозологического диагноза и безотлагательное проведение коррекционных мероприятий с применением эффективных современных методов фармакотерапии и реабилитации позволяет достичь положительных результатов и приближает нас к решению вторичной профилактики даже при таких тяжелых формах аутистических расстройств в детском возрасте, как атипичный детский психоз в выделенных нозологически разных группах больных.

Таким образом, при нозологически разных видах атипичного аутизма (детском процессуальном аутизме, синдромах Ретта, Мартина-Белл, Дауна) выявлены сходные манифестные регрессивно-кататонические состояния. Несмотря на некоторые различия в сроках манифестации психозов, разную их продолжительность и глубину, эти психозы протекают последовательно по психопатологически сходным стадиям (этапам) развития: аутистической (1-я), регрессивной (2-я), кататонической (3-я). К особенностям формирования регрессивно-кататонического психоза при разных видах атипичного аутизма следует отнести первоначальное появление негативных расстройств (аутистических и регрессивных), вслед за которыми возникают позитивные (кататонические) симптомы. Оказалось, что аутистические проявления в психозе достигают своего апогея на стадии регресса в виде выраженной остановки в развитии, предшествующей утрате ранее приобретенных навыков. Обнаруженные факты находят объяснение в положениях И.В.Давыдовского (1964) и НЛаскБоп (1931) о том, что регресс, как негативное расстройство, является первичным и наступает раньше, чем появляются позитивные расстройства и что наличие негативных расстройств обуславливает возникновение присущего им круга позитивных симптомов. Так, проявления регресса, выявленные в структуре регрессивно-кататонических приступов разных видов атипичного аутизма как негативное проявление болезни, создают предпосылки для появления позитивных кататонических расстройств тяжелых регистров. Продуктивные расстройства более легких регистров (в частности - аффективных) в динамике развития регрессивно-кататонического психоза практически не наблюдаются. Установленная фенотипическая универсальность регрессивно-кататонических приступов психоза, их сходство при разных нозологических видах атипичного аутизма может быть объяснена в аспекте эквифинальности как «общего знаменателя психического расстройства». По И.В.Давыдовскому (1964), патогенетическую нивелировку этиологических факторов, обусловленную биологически, «природа достигает приспособлением в измененных условиях жизни (болезни) с помощью скромных средств, материалов и способов действия». Согласно А.В.Снежневскому (1974), решающая роль в становлении эквифинальности принадлежит так называемой «точке отсчета». В тех случаях, когда исследование ограничивается данной манифестацией психоза, только существующим в момент исследования состоянием, неизбежен вывод об одинаковом, не зависящем от нозологических особенностей болезни, проявлении психических расстройств. В проведенном исследовании такой точкой отсчета предположительно является манифестация регрессивно-кататонического приступа психоза преимущественно в одни и те же временные периоды (16—18 месяцев жизни) в круге детского процессуального аутизма и синдрома Ретта со сходной картиной атипичного аутизма.

Все вышеизложенное служит основанием рассматривать регрессивно-кататонические психозы при нозологически разных видах атипичного аутизма в рамках единого атипичного детского психоза. Клинические данные о единстве атипичного детского психоза с биологических позиций подтверждаются нейрофизиологическими данными о наличии сходного выраженного 9-ритма для всех изученных видов атипичного аутизма на стадии регресса в регрессивно-кататонических приступах психоза.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Симашкова, Наталья Валентиновна, 2006 год

1. Антропов Ю.Ф., Бельмер C.B. Соматизация психических расстройств в детском возрасте. ИД Медпрактика, Москва, 2005.- 443 с.

2. Бадалян JI.O. Детская неврология. М.: Медицина, 1975. - 416 с.

3. Башина В.М., Пивоварова Г.Н. Синдром аутизма у детей (обзор)//Журн. невропатол. и психиатр.- 1970.- Т.70, №6.- С. 941-946.

4. Башина В.М. О синдроме раннего детского аутизма Каннера //Журн. невропатол. и психиатр. 1974.- Т. 74, №10.- С. 1538-1542.

5. Башина В.М. Ранняя детская шизофрения (статика и динамика).- М.: Медицина, 1980.-248с.; 1989, 256с.

6. Башина В.М. К особенностям взаимосвязи доманифестного дизонтогенеза, синдрома раннего детского аутизма Каннера и ранней детской шизофрении (по данным катамнестического обследования)// Журн. невропатол. и психиатр. 1986.-Т.86, № 3.- С. 413-419.

7. Башина B.M., Симашкова H.B. К особенностям коррекции речевых расстройств у больных с синдромом детского аутизма // Альманах «Исцеление».-М.- 1993.- Вып.1.- С. 161-165.

8. Башина В.М., Симашкова Н.В., Горбачевская Н.Л., Якупова Л.П., Кожушко Л.Ф. Клинические и нейрофизиологические аспекты синдрома Ретта // Журн. невропатол. и психиатр. -1993.- Т.93, №.4.- С.52-55.

9. Башина В.М. Аутизм в детстве. М.: Медицина, 1999.- 236с.

10. Башина В.М., Симашкова Н.В. Лечение и реабилитация больных аутизмом в детстве // В кн: Материалы XIII съезда психиатров России.-Москва.-2000.-С. 113-114.

11. Башина В.М., Симашкова Н.В., Грачев В.В., Горбачевская Н.Л. Речевые и моторные расстройства при синдроме Ретта // Журн. невропатол. и психиатр. 2001.- Т. 101, №7.- С. 20-24.

12. Башина B.M., Красноперова М.Г., Симашкова H.B. Классификация расстройств аутистического спектра у детей //Аутизм и нарушения развития.-2003.-№2.-С.2-9.

13. Башина В.М., Красноперова М.Г.,Симашкова Н.В. Применение церебролизина в сочетании с нейролептиками для коррекции расстройств при процессуальном детском аутизме // Психиатрия (научно-практический журнал).- 2004, № 01 07.- С. 35-42.

14. Блюмина М.Г. Некоторые клинико-генетические характеристики и этиологическая структура умственной отсталости. В сб. "Генетическое изучение аномалий развития у детей".- Москва, 1988.- С. 8-35.

15. Бочков Н.П., Захаров А.Ф., Иванов В. И. Медицинская генетика. М.: Медицина, 1984. - С. 137-138.

16. Буторина Н.Е. Особенности нарушения психического развития детей от больных шизофренией родителей: Дисс.д-ра мед. наук. Челябинск-М., 1978.-401с.

17. Веселовский В.В., Сопко Н.И., Тавокина JI.B. Маркеры хромосомной патологии плода, выявляемые в первый триместр беременности. Клиническое наблюбдение и обзор литературы // Вестн. Ассоциации акушеров-геникологов Украины.-2001.-№1.-С. 24-31.

18. Ворсанова С.Г., Улас В.Ю., Юров Ю.Б. и др. Клинико-генетические корреляции при синдроме Ретта: изучение российской когорты больных // Журн. невропатол. и психиатр.- 2002.- Т. 102, № 10.-С. 23-29.

19. Ворсанова С.Г., Юров И.Ю., Шейзон П.М., Юров Ю.Б. Современныепредставления о синдроме Ретта: клинические, генетические и биохимические аспекты. Психиатрия(научно-практический журнал).-2003, №1, с.62-70.

20. Вроно М.Ш. Шизофрения у детей и подростков.- М.:Медицина, 1971.-128с.

21. Вроно М.Ш., Башина В.М. Синдром Каннера и детская шизофрения // Журн. невропатол. и психиатр.- 1975.-Т.75,№ 9.- 1379-1383.

22. Вроно М.Ш. Детская шизофрения и дизонтогенез (клинический аспект)// Проблемы шизофрении детского и подросткового возраста.-М., 1986.- С. 3-13.

23. Вроно М.Ш., Башина В.М. К проблеме адаптации больных с синдромом раннего детского аутизма // Журн. невропатол. и психиатр.-1987.- 10.- С.1511-1516.

24. Галкина Н.С., Боравова А.И. Спектрально-когерентный анализ альфа-ритма как рациональное направление в изучении развития ЦНС в раннем онтогенезе// В сб.: Ритмы, синхронизация и хаос в ЭЭГ.- М., 1992.- С. 17.

25. Горбачевская Н.Л. Особенности формирования ЭЭГ у детей в норме и при разных типах общих (первазивных) расстройств развития.: Автореф.дисс.докт.биол.наук. М., 2000. - 43с.

26. Горбачевская Н.Л., Якупова Л.П., Кожушко Л.Ф., Башина В.М., Симашкова Н.В., Амелин С.Н. Топографическое ЭЭГ-картирование в детской психиатрии. // Физиол.человека. 1992. - Т. 18, N6. - С.40-48.

27. Горбачевская Н.Л., Якупова Л.П. Особенности картины ЭЭГ у детей с разными типами аутистических расстройств. В кн.: Аутизм в детстве.

28. М.¡Медицина, 1999.-С.131-170.

29. Грачев В.В. Клинические и электроэнцефалографические проявления синдрома Ретта: Автореф. дис. . канд. мед. наук.- М., 2001.- 24 с.

30. Давыдовский И.В. Проблема патогенеза // Веста. АМН СССР. 1964.- №9.-С.81-86.

31. Денисова J1. В. Умственная отсталость с ломкой Х-хромосомой. Автореф. дисс. . канд. мед. наук.-М., 1986.

32. Исаев Д.Н., Каган В.Е. Шизофрения и аутистические синдромы у детей.-В кн.: VI Всесоюзный съезд невропатологов и психиатров.-Т.З-М., 1975.-С. 218-221.

33. Клюшник Т.П. Аутоантитела к фактору роста нервов при невро-психических заболеваниях и нарушенииях развития нервной системы. Дис. . докт. биол. наук.- М.,1997.-186 с.

34. Клюшник Т.П., Грачев В.В., Туркова И.Л., Ермакова С.А., Лидеман P.P. и др. Аутоантитела к фактору роста нервов и астроцитарному белку S-100 при синдроме Ретта //Журн невропатол. и психиатр,- 2001.-Т.101,№1.- С. 45-48.

35. Ковалев В. В. Психиатрия детского возраста.- М.:Медицина, 1995.-206 с.

36. Козлова И.А. Клинические особенности шизофрении раннего детского возраста (начало заболевания до 5 лет): Дисс. . канд. мед. наук.-М., 1967.-248 с.

37. Козлова И.А. Клиническая генетика детской шизофрении. Дисс. . докт. мед. наук.-М, 1986.-250 с.

38. Козловская Г.В. Психические нарушения у детей раннего возрастаклиника, эпидемиология и вопросы абилитации): Дисс. . докт. мед. наук.-М., 1995.-283 с.

39. Красноперова М.Г. Клиника и психопатология процессуального детского аутизма, протекающего с манифестными психозами и задержкой психического развития: Автореф. дис. . канд. мед. наук.- М., 2003.- 24 с.

40. Куприянова Т.А. Вариабельность фенотипических проявлений у больных и гетерозиготных носительниц ломкой Х-хромосомы: Дис. . канд. мед. наук.-М.,1991.-186 с.

41. Лильин E.T., Богомазов Е.П., Гофман-Кадочников П.Б. Генетика для врачей. М.: Медицина, 1990. - 254 с.

42. Личко А.Е. Подростковая психиатрия.-Л.: Медицина, 1979.-336с.

43. Маринчева Г.С., Гаврилов В.И. Умственная отсталость при наследственных заболеваниях.- М.: Медицина, 1988.- 256 с.

44. МКБ-10. Международная классификация болезней (10-й пересмотр). Классификация психических и поведенческих расстройств. Клинические описания и указания по диагностике. / Под ред. Ю.Л. Нуллера и С.Ю. Циркина СПб.: Оверлайд. - 1994. - 303с.

45. Мнухин С. С., Исаев Д. Н. Об органической основе некоторых форм шизоидных и аутистических психопатий // В кн.: Актуальные вопросы клинической психопатологии и лечения психических заболеваний. -Л.: 1969.- С. 122-131.

46. Недзьведь М.К. Патологическая анатомия пороковпрозэнцефальной группы // Арх. Пат. 1983. - Ne4. - С. 16-19.

47. Неретина А.Ф.Дашков А.Н., Иванникова Н.В.ю Стндром Дауна. Проблемы и пути их решения// Альманах «Исцеление» Под ред. И.А.Скворцова.-М.: Тривола, 2001.-Вып.5.- С. 127-132.

48. Римашевская Н.В. Дизонтогенез. В кн.: Справочник по психологии и психиатрии детского и подросткового возраста./ Под общ. ред С.Ю.Циркина. СПб: Питер, 2001.- С.292-294.

49. Руденская Г.Е.,Скворцов И.А., Коваленко Г.И. Синдром Ретта// Журн. невропатол. и психиатр. -1992,- Т.2,№2. -С. 118-122.

50. Симашкова Н.В., Якупова Л.П. Атипичный аутизм у детей с синдромом Дауна (клинические и нейрофизиологические аспекты) // Психиатрия (научно-практический журнал), 2004.№ 01 07.- С.7-15.

51. Симашкова Н.В., Якупова Л.П., Башина В.М. Клинические и нейрофизиологические аспекты тяжелых форм аутизма у детей.// Журн. невропатол. и психиатр. 2006, том 106, № 7, С. 12-19.

52. Симеон Т.П. Невропатии, психопатии и реактивные состояния младенческого возраста.- М., 1929 Л.- 256с.

53. Симеон Т.П. Шизофрения раннего детского возраста.-М., 1948.- 131 с.

54. Скворцов И.А. Роль перивентрикулярной области мозга в нейроонтогенезе ребенка (в норме и при церебральном параличе) // Альманах «Исцеление». -М., 1995, вып. 2.-С. 39-59.

55. Скворцов И.А., Селиванова Е.А., Башина В.М., Мутовин Г.Р., Нефедова И.В., Пронина Ю.С. Синдром Мартина-Белл (клинико-генетические аспекты, диагностика, терапия).- Учебно-методическое пособие.-М.: Тривола, 1999.- 20с.

56. Скворцов И.А., Ермоленко H.A. Развитие нервной системы у детей в норме и патологии. М.: МЕДпресс-информ, 2003.- 368 с.

57. Снежневский A.B. Нозология психозов // Актуальные проблемы невропатологии и психиатрии / Под ред. Н.К.Боголепова, И.Темкова.- М.: Медицина, 1974.-С. 156-169.

58. Сухарева Г.Е.- Особенности шизоидных психопатий у девочек // Журнал «Современная психоневрология».-1927.-№ 10.

59. Сухарева Г.Е. Клиника шизофрении у детей и подростков.-Харьков: Госмедиздат УССР, ч.1, 19 4.1 37.- 107 с.

60. Сухарева Г.Е. Клинические лекции по психиатрии детского возраста. Т. III (Клиника олигофрении). М., Медицина, 1965, с. 5-71.

61. Тиганов A.C., Башина В.М., Современные подходы к пониманию аутизма в детстве // Журн. невропатол. и психиатр. 2005-Том 105, №8.- С. 4-13.

62. Улас В.Ю. Роль цитогенетических и цитологических аномалий в проявлениях клинического полиморфизма синдрома Ретта детей.: Автореф. Дис. . канд.мед.наук. -М., 1994. -22с.

63. Ушаков Г.К.Детская психиатрия. М.: Медицина, 1973.- 392с. 79.Чехова А.Н. Течение шизофренического процесса, начавшегося в детском возрасте.- М, 1963.

64. Шилина Е.А. Пренатальная диагностика трисомии 21 (синдрома Дауна)//Вестн. Рос.гос. мед. ун-та.-1998.-№ 1.-С.40.

65. Шмаль О.В., Скворцов И.А. Синдром Дауна (Обзор литературы) //Альманах «Исцеление» Вып.6.- Под ред. И.А.Скворцова.- М.: Словянскаяшкола, 2003, с 111-123.

66. Юрьева О.П. О типах дизонтогенеза у детей, больных шизофренией.// Журн.невропатол. и психиатр. 1970.- 8. - 1229-1235.

67. Acosta М.Т., Pearl P.L. Genetic aspects of autism. In :Autism: A neurological disorger of early brain development // Mac Keith Press.- 2006.-P. 93-114.

68. Akesson H.O., Hagberg В., Wahlstrom I., Witt-Engerstrom I. Rett syndrome: asearch for gene sources. // Am J Med Genet. 1992. - V.42. - P. 104110.

69. Akesson H.O., Wahlstrom J., Witt-Engerstrom I., Hagberg B. Rett syndrome:potential gene sources phenotipical variability // Clin Genet. 1995. -V.48. -P. 169-72.

70. Amir R.T., van den Veyer I.B, Wan M. et al. Rett syndrome is causedby mutation in X-linked MECP2, encoding methyl- CpG-binding protein 111 Nat. Genet 1999.-Vol.23.- P.185-188.

71. Armstrong D.D. The neuropathology of the Rett syndrome. // Brain Dev. -1992.-Vol. 14.-N1 .-P.89-98.

72. Armstrong D.D. The neuropathology of Rett syndrome Overview. //Neuropedatrics. - 1995. - Vol.26. -N2. - P. 100-104.

73. Asperger H. Autistischen psychopaten in kindesalter // Archiv fur Psychiatrie und Nervenkrankheiten.- 1944, Vol. 117.- P. 76-136.

74. Badner J.A. Regional meta-analysis of published data supports linkage of autism with markers on chromosome 7 //Mol Psychiatry.-2002.-Vol. 7.-P. 5666.

75. Bailey D.B., Hatton D.D., Skinner M., Mesibov G.Autistic behavior, FMR1 protein? Anddevelopmental trajectories in young males with fragile X syndrome // J. Autism Dev Disord.- 2001.-Vol. 31.- P. 165-174.

76. Bauman M.L., Kemper Т.К. Pervasive neurological abnormalities of the brain in Rett syndrome. A second case // J Neuropathol Exp Neurol. 1992. -Vol.52. -P.340.

77. Belichenko P.V., Oldfors A., Hagberg В., Dahlstrom A. Rett syndrome: 3-D confocal microscopy of cortical pyramidal dendrites and afferents. // Neuroreport.- 1994. Vol.21. -N5. - P. 1509-1513.

78. Belichenko P.V., Hagberg В., Dahlstrom A. Morphological studies of neocortical areas in Rett syndrome // Acta Neuropathol. 1997. - Vol.93. -Nl. -P.50-61.

79. Bender L., Faretra G. The Relationship between childhood Schizophrenia and adult Schizophrenia. In: Genetic factors in "Schizophrenia". Springfield, ill., 1972.-P. 30-36.

80. Beyer K.S.Blasi F., Bacchelly E., Klauck S.M. Maestrini E., Poustka A. Mutation analysis of the coding sequence of the MECP2 gene in infantile autism// Hum Genet 2002.-Vol. 111.-P.305-309.

81. Bianchi D.W. Prenatal diagnosis by analysis of fetal cells in maternal blood // J. Pedialr, 1995 (Dec). - Vol. 127. - N6. - P. 847- 856.98. (Bleuler E.) Руководство по психиатрии.-Берлин, 1911; 1920,- 420c.

82. Blue M.E., Hohmann C.F., Wallace S.A., Naidu S. Glutamate receptor density is decreased in basal ganglia of patients with Rett syndrome // In: Society for Neuroscience. Abstracts. 1995. - Vol.21. - P.735.

83. Blue M.E., Hohmann C.F., Wallace S.A., Naidu S., Johnston M.V. Changes inexcitatory and inhibitory neurotransmitter receptors in Rett syndrome and in mouse model of Rett syndrome // Eur Child Adolesc Psychiatry. 1997. - Vol.6, N1. -P.83.

84. Bosch G. Infantile Autism // Berlin-Heidelberg New York, 1970.

85. Brown W.T., Houck G.E., Jeziorowska A., Levinson F.N., Ding X., Dobkin C. Rapid fragile carrier screening and prenatal diagnosis using a nonradiactive PCR test//JAMA.- 1993.-Vol. 270.-P. 1569-1575.

86. Burd L. Prevalence study of Rett syndrome in North Dakota children //Am J Med Genet. 1991. - V.38. - N3. - P.565-568.

87. Buxbaum J.D., Silvermman J.M., Smith C.J., Greenberg D.A., KiliFarski

88. M., Reichert J, Cook E.H., Fang Y., Song C.V.,Vitale R. Association between a GABRB3 polymorphism and autism// Mol Psychiatry.-2002.-Vol.7.- P.306 -311.

89. Campbell M., Schay J. Pervasive Developmental Disorders // Comprehensive Textbook of Psychiatry.- 6th ed. (Eds. H.I.Kaplan, B.J.Sadock.- Baltimore.-Williams and Wilkins, 1995.- Vol.2.- P.2277-2293.

90. Campbell V., Schopler E., Cueva J., Hallin A.: Trreatment of autistic disorders //Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry.-1996.-Vol.35.-P. 134-143.

91. Carper R.A., Courchesne E. Localized enlargement of the frontal cortex in early autism // Biol Psychiatry.- 2005.-Vol. 57,N 2.- P. 126-133.

92. Carr J. Mental and motor development in young mongol children // Jornal of Mental Deficiency Research.-1970.-Vol.l4.-P.205-220.

93. Cook Edwin H. et al. Autism or atypical autism in maternally but not paternally derived proximal 15q duplication // Amer.J. Hum.Genet.-1997.-Vol. 60,№ 4.- P.928-934.

94. Cuckle H.S., lies R.K., Sehmy I.K., Chard T., Oakey R.E., Davies S., Ind T., Urinary Multiple marker screening for Down's syndrome //Prenat. Diagn/-1995.-Vol. 15, N 8.-P. 745-751.

95. Courchesne, E., Yeung-Courchesne, R., Press, G. A., Hes-selink, J. R., Jernigan, T. L.: Hypoplasia of cerebellar vermal lobules VI and VII in autism// New England Journal of Medicine.- 1988.-Vol. 318.- P. 1349-1354.

96. Courchesne E., Carper R., Akshoomoff N. Evidence of brain overgrowth in the first year of life in autism // JAMA, 2003.- Vol.290.- P. 337-344.

97. Dawson G., Klinger L. et al. Subgroups of autistic children based on social behavior display distinct patterns of brain activity// J.Abnorm. Child.Psychol.-1995.-Vol. 23, N5.-P.569-583.

98. Dennis N., Curts G., MacPherson L. et al. Two families with Xq27.3 fragility, no detectable insert in the FMR-1 gene, mild mental impairment andabsence of the Martin-Bell phenotype//Am. J.Med.Genet., 1992,43, 232-236.

99. DSM-IV. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 4th Edition. -Washington. DC: American Psychiatric Association. 1994. - 886 p.

100. Fein, D., Skoff, B., Mirsky, A.F.: Clinical correlates of brainstem dysfunction in autistic children // Journal of Autism and Developmental Disorders.-1981,- Vol.1 l.-P 303—316.

101. Fein, D., Humes, M., Kaplan, E., Lucci, D., Waterhouse, L.: The origin of left-hemisphere dysfunction in autism// Psychological Bulletin.-1984.- Vol. 95.-P. 258-281.

102. Filipek P.A. Quantitative magnetic resonance imaging in autism: the cerebellar vermis // Curr. Opin.Neurol.-1995(Apr).-Vol.8-№2.- P. 134 138.

103. Fishburn J., Turner G., Daniel A., Brookwell R. TheDiagnosis and frequency of X-linked conditions in a cohort of moderately retarded males with affected brothers //Amer.J. med. Genet.- 1983.- Vol.14.- P.713-724.

104. Flynn G.A., Hirst M.C., Knight S.J.L. Identification of the FRAXE fragile site in two families ascertained for X-linked mental retardation // J. Med.Genet.-1993.-Vol. 30.-P. 97-103.

105. Folstein S.E., Rosen-Sheidley B. Genetics of autism: comlex aetiology for a heterogeneous disorder // Nat Rev Genet .-2001,2.- P. 943-955.

106. Fombonne E., Du M. C., Cans C., Grandjiean H. Autism and associated medical disorders in a French epidemiological survey. // J Am Acad Child Psychiatry.- 1997b.-Vol.36.- P. 1561-1569.

107. Fombonne E. Is a large head circumference a sign of autism (letter) // J.Autism Development Disorders.- 2000.-Vol. 30.- P.365.

108. Frith, U.: Autismus. Ein kognitionspsychologisches Puzzle. (Deutsche Ubersetzung der Originalausgabe "Autism. Explaining the Enigma", Blackwell, Oxford 1989) Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg 1992.

109. Frith, U. (Ed.): Autism and Asperger syndrome. Cambridge University Press, Cambridge 1991.

110. Gillberg С., Wahlstrom J. Chromosome abnormalities in infantile autism and other childhood psychoses: a population study of 66 cases// Dev Med Child Neurol.-1985.-Vol.27.- P. 293-304.

111. Gillberg C. The borderland of autism and Rett syndrome: Five case Histories to highlight diagnostic difficalties // J Autism Dev Disord. 1989. -V.19. - P.545-559.

112. Gillberg, C: Autism and pervasive developmental disorders // Journal of Child Psychology and Psychiatry.- 1990 .- Vol.31.- P 99-119.

113. Gillberg C., Coleman M. The biology of the autistic syndromes. Clinics and Developmental Medicine.- 1992, 126.- 317 p.

114. Gillberg C. Clinical child neuropsychiatry. Cambridge: University Press 1995.-366 p.

115. Goizet Cyril et al. Case with autistic syndrome and chromosome 22ql3.3 deletion detected by FISH// Amer.J.Med. Genet.- 2000.-9Vol. 4, №5.C.839-844.

116. Griesinger W. Traite des maladies mentales/ 2e ed., 1961, trad fr. Delahaye, Paris/ 1865.

117. Gyure K.A., Durham R., Stewart W.F. et al. Intraneuronal abeta-amy-loid precedes development of amyloid plaques in Down syndrome //Arch. Pathol. Lab. Med. 2001 (Apr). -Vol. 125, - N4. - P. 489-92.

118. Hagberg B., Aicardi J., Dias K., Ramos O. A progressive syndrome of autism, dementia, ataxia, and loss of purposeful hand use in girls Rett's syndrome: report of 35 cases // AnnNeurol. 1983. - V. 14. - P.471-479.

119. Hagberg B., Goutieres F., Hanefeld F., Rett A., Wilson J. Rett syndrom: criteria for inclusion and exclusion // Brain Dev. 1985. - Vol 7. - N3. - P.372-373.

120. Hagberg B., Witt-Engerstrom I. Rett Syndrome: a suggested staging system for describing impairment profile with increasing age towards adolescence. // Am J Med Genet. 1986. - Vol.24. -Nl. - P. 1-20.

121. Hagberg B. Rett syndrome: Clinical peculiarities, diagnostic approach, and possible cause // Pediatr Neurol. 1989. - Vol.5. - P.75-83.

122. Hagberg B. Rett syndrome: clinical and biological aspects. Mac Keith Press, 1993- 120 c.

123. Hagberg B., Gillberg C Rett variants Rettoid phenotypes // In: Rett syndrome - Clinical and biological aspects. / Ed by B. Hagberg. - London: Mac Keith Press, 1993.- P.40-60.

124. Hagberg B. Rett syndrome: classical peculiarities and biological mysteries //Acta Padiatr. 1995. - Vol.84. - P.971-976.

125. Hagerman R.J., Chudley A.E., Knoll J.H. et al. Autysm in fragile X females // Am J Med Genet.- 1986.-Vol.23.-P.375-380.

126. Hagerman R.J. Chromosomes, genes and autism // In: Gillberg C.(Ed.) Diagnosis and Treatment of Autism. New York: Plenum Press.-1989. P. 105132.

127. Hagne I., Witt-Engerstrum I., Hagberg B. EEG development in Rett syndrome. A study of 30 cases // Electroencephalog Clin Neurophysiol. 1989. - Vol.72. - P. 1-6.

128. Hashimoto T., et al. Development of the brainstem and cerebellum in autistic patients //J. Autism Dev.Disord.-1995(Feb).-Vol.25.- №1.-P. 1-18.

129. Hirst M.C., Barnicoat A., Flynn G. et al. The identification of a thirdfragile site, FRAXF, in Xq27-q28 distal to both FRAXA and FRAXE// Hum. Mol. Genet.- 1993.-Vol. 2.- P 197-200.

130. Hohmann C.F., Berger-Sweeney J. Cholinergic regulation of cortical development and plasticity. New twists to an old story // Perspect Dev Neurobiol. 1998. - Vol.5. - N4. - P.401-425.

131. Howlin P.: Prognosis in autism: Do specialist treatments affect long-term outcome? //European Child and Adolescent Psychiatry.-1997.-Vol. 6.-P. 55-72.

132. Hyman B.T. Down syndrome and Alzheimer disease II Prog. Clin. Biol. Res. 1992. - Vol. 379. - P. 123-142.

133. Jackson H. Selected Writing.- London, 1931.- Vol.1.

134. Jellinger K., Grisold W., Armstrong D., Rett A. Peripheral nerve involvement in the Rett syndrome // Brain Dev. 1990. - V.12. -Nl. - P. 109114.

135. Johnson G.V.M., Jope R.S. The role of microtubule-associated protein-2 in neuronal growth, plasticity and degeneration. // J Neurosci Res. 1992.-V.33.-N4.-P.505-512.

136. Joseph R.M.,Targer-Flusberg H. An investigation of attention and affect in children with autism and Down syndrome // J.Autism Dev. Disord.- 1997(Aug).-Vol.27.-№4.-P.385-396.

137. Kandel E.R. A new intellectual framework for psychiatry //Amer. J. of Psychiatry.-1998.- 155.- P. 457- 469.

138. Kanner L. Autistic disturbances of affective contact. Nerv.Child, 1943, 2, p. 217.

139. Kates W.R., Abrams M.T., Kaufmann W.E. et al. Reliability and validity of MR1 measurement of the amygdala and hippocampus in children with fragile X syndrome // Psychiatry Res. 1997 (Aug).-Vol.75.-N 1.- P. 31-48.

140. Kaufmann W.E., Taylor C.V., Hohmann C.F., Sanwal I.B., Naidu S. Abnormalities in neuronal maturation in Rett syndrome neocortex: preliminary molecular correlates // Eur Child Adolesc Psychiatry. 1997. - V.6. - N1. - P.75-77.

141. Kent L., Evans J., Paul M., Sharp M. Comorbidily of autistic spectrum disorders in children with Down syndrome // Dev. Med. Child V Neurol. -1999 (Mar). Vol 4. - Na3. - P. 153-158.

142. Kerby D.S., Dawson B.L. Autistic features, personality, and adaptive behavior in males with the fragile X syndrome and no autism // Am J Ment Retard.- 1994.- Vol. 98.-P.455-462.

143. Kerr A. The first five years in Rett syndrome // In: Abstracts of the World Congress on Rett Syndrome. Antwerp, Belgium, 1993.

144. Klekamp Y., Riedel A., Harper C, Kretschmann H.J. Quantitative changes during the postnatal maturation of the human visual cortex. // J Neurol Sci.- 1991.-Vol.103.-N2.- P.136-143.

145. Klin A., Chawarska K., Paul R. et al. Autism in a 15-month-old child// Am. J.Psychiatry.- 2004.- Vol. 161, N6.- P.379-380.167.(Kraepelin E.) Крепелин E. Учебник психиатрии для врачей и студентов: Пер. с нем.- Т. 1,2. М.,1920.

146. Levi-Montalchini R. «The nerve grouth factor thirty five yease letter»// EMBO J. 1987.-Vol.6.-P. 1145-1154.

147. Lo Y.M., Lau T.K., Zhang J. et al. Increased fetal DNA concentrations in the plasma of pregnant women carrying fetuses with trisomy 21 // Clin. Chem. -1999 (Oct). Vol 45. - NsW. - P. 1747-51.

148. Lotter V. Epidemiology of autistic condition in young children in prevalence// Social Psychiatry.- 1966.- Vol. 1, p.124-137.

149. Lovaas, O. I.: Behavioral treatment and normal educational and intellectual functioning in young autistic children // Journal of Consulting and Clinical Psychology.-1987.- Vol. 55, C.3-9.

150. Lubs H.A. A marker X chromosome // Amer.J. hum. Genet.-1969.-Vol.21.-P. 231-244.

151. Lund J. Psychiatric aspects of Down's syndrome // Acta Psychiatr. Scand.-1988(Sep).-Vol.78.-N3.-P. 369-374.

152. Mann D.M., Yates P.O., Hawkes 4. The pathology of the human locus ceruleus IIClin. Neuropathol. 1983. - Vol. 2. - Nal. - P. 1-7.

153. Martin J.P.,BellJ. A pedigree of mental defect showing sex-linkage.//

154. J. Neurol. Psychiat.-1943.- Vol.6- P.154-157.

155. Mila M. Mallolas J. Syndrome del cromosoma x fragil: menopausia precoz. Diagnostico preimplantacional y preconcepcional // Rev Neurol 2001. Vol. 33 (Supl 1).- P.20-23.

156. Mises R., La cure en institution, 2e ed, Paris, Ed. ESF, 1993.

157. Moll G.H., Schmidt M.H.: Entwicklungen in der Therapie des Fruhkindlichen Autismus Ergebnisse der Therapieforschung. Zeitschrift fur Kinder- und Jugendpsychiatrie.- 1991.-Vol 19.-P.182-203.

158. Monsonego A., Maron R., Zota V. et al. Immune hyporesponsive-ness to amyloid beta-peptide in amyloid precursor protein transgenie mice: implications for the pathogenesis and treatment of Alzheimer's disease // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2001 (Aug).

159. Moretty P.Fabnormalities of social interactions and home-cage behavior in a mouse model of Rett syndrome // Hum Mol Genet.- 2005.-Vol 14.-P.205-220.

160. Naidu S. Rett syndrome: natural history and underlying disease mechanisms //Eur Child Adolesc Psychiatr. 1997. - Vol.6. -Nl. - P. 14-17.

161. Nakahori Y., Knight S.J.L., Holland J. et al. Molecular heterogeneity of the fragile X syndrome//Nucl. Acids Res. 1991.- Vol. 19.- P. 4355-4359.

162. Neri G. et al. Conference report:Third International Workshop on the fragile X and X-linkedmental retardation.// AmerJ.med Genet-1988 Vol. 30 -P. 665-672.

163. Niedermeuer T.E., Naidu S. Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) and frontal - motor cortex disconnection // Clinical electroencephalography.- 1997.- Vol.28.-P/ 130-134.

164. Nomura Y., Segawa M., Hasegawa M. Rett syndrome clinical studies and pathophysiological consideration. // Brain Dev. - 1984. - Vol.6. - N5. -P.475-486.

165. Nomyra Y., Segawa M. Motor symptoms of the Rett syndrome: abnormal muscle tone, posture, locomotion and stereotyped movement. // Brain Dev. 1992. -Vol.14.-Nl.-P.21-28.

166. Olsson B., Rett A. Behavioral observations concerning differential diagnosis between Rett syndrome and autism // Brain Dev. 1985. - Vol.7. -P.281-289.

167. Opitz J.M. Rett syndrome: some comments on terminology and diagnosis // Am J Med Genet. 1986. - Vol.24. - N1. - P.27-37.

168. Percy A.K. Neurobiology and neurochemistry of Rett syndrome // Eur Child Adolesc Psychiatry. 1997. - Vol.6. - N1. - P.80-82.

169. Pinter J.D., Brown W.E., Eliez S., Schmitt J.E. et al. Amygdala and hippocampal volumes in children with Down syndrome: a high-resolution MRI study // Neurology. 2001 (Apr). - Vol. 56.- №7. - P. 972974.

170. Rett А. Uber ein eigenartieges hirnatrophisches Syndrom bei Hyperammonamie im Kindersalter // Wiener Medizinische Wochenschrift. -1966.-Vol.1 16. P.723-726.

171. Riederer P., Brücke Т., Sofie E. Neurochemical aspects of Rett syndrome. //Brain Dev. 1985. - V.7. - P.351-360.

172. Ringman J.M., Janknovic J. Occurrence of tics in Asperger's syndrome and autistic disorder // J Child Neurol 2000,-Vol. 15.-P. 394-400.

173. Ritchie R.J., Knight S.J.L., Hirst M.C. et al. The cloning of FRAXF trinucleotide repeat expansion and methylation at a third fragile site in distal

174. Xqter // Hum. Mol.Genet.- 1994.-Vol. 3.- P. 2115-2121.

175. Rogers P.T.,Coleman M. Medical Care in Down Syndrome. New York:, Marcel Dekker.- 1992/

176. Rogers S.J., Wehner D.E., Hagerman R. Thebehavioral phenotype in fragile X: symptoms of autism in very young children with fragile X syndrome, idiopathic autism, and other developmental disorders. // J Dev Behav Pediatr.-2001.-Vol.22.-P.409-417.

177. Rutter M. Concept of autism // J. of Autism and Childhood Schizophrenia.- 1978.- Vol.8.- P. 139-161.

178. Rutter M., Bailey A.,Bolton P., Le Couteur A. Autism and known medical conditions:myth and substance // J Child Psychol Psychiatry.- 1994.-Vol. 35.-P.311-322.

179. Sawa A., Oyama F., Cairns N.J., Amano N., Majsuushita M. Aberrant expression of bcl-2 gene family in Down's syndrome . brains // Brain Res. Mol. Brain Res. 1997 (Aug). - Vol. 48. -№1.-P. 53-59.

180. Samaco R.S., Hogart A.,LaSalle J.M. Epigenetic overlap in autism-spectrum neurodevelopmental disorders: MECP2 deficiency causes reduced expression of UBE3A and GABRB3 // Hum Mol Genet .-2005.-Vol. 14.-P.483-492.

181. Schopler E., Reichler R.J., Renner B.R. The Children Autism Rating Scale (CARS). Los Angeles, CA: Western Psychological Services.- 1988.- P. 1-6.

182. Schreibman L.: Brief report: The case for social and behavioralintervention research //Journal of Autism and Developmental Disorders.-1996.- Vol. 26.- P.247-250.

183. Segawa M., Nomura Y. The pathophysiology of the Rett syndrome from the standpoint of polysomnography // Brain Dev. 1990. - V.12. - N1. - P.55-63.

184. Segawa M. Pathophysiology of Rett syndrome from the standpoint of early catheholeamin disturbance // Eur Child Adolesc Psychiatry. 1997. - V.6. -Nl.-P.33-37.

185. Shao Y., Wolpert C.M., Raiford K.L. Linkage of autistic disorder to chromosome 15qll-ql3 using phenotypic subtypes // Amer.J.Med. Genet. -2002.-114, №7.- P.787.

186. Shahbazian M., Young J., Yuva-Paylor L. at al., Mice with trancated MECP2 recapitulate many Rett Syndrome features and display hyperacetyllation of histone H3. //Neuron 2002.-Vol. 35.- P. 243-254.

187. Singh V.K., Warren R.P., Odell J.D., Warren W.L., Cole P. Antibodies to myelin basic protein in children with autistic behavior // Brain Behav. Immun. 1993 (Mar). - Vol. 7. - №1. - P. 97-103.

188. Stafstorm C.E., Patxot O.F., Glimore H.E. Seizures in children with Down syndrome: etiology, characteristics and outcome // Dev.Med. Child Neurol.-1991.-Vol. 33.- P. 191-200.

189. Subramaniam B. Neuroanatomy in Rett syndrome: Cerebral cortex and posterior fossa //Neurology. 1997. - Vol.48. - P.399-407.

190. Sustrova M., Sarikova V. Down's syndrome-effect of increased gene expression in chromosome 21 on the function of the immune and nervous system // Bratisl. Lek. Listy. 1997 (Apr).-Vol. 98.-№4.-P. 221-228.

191. Tejada M.I. La prevención del sindrome x frágil mediante el diagnostico prenatal genetico: ventajas y aspectos controvertidos // Rev Neurol .-2001.-Vol.33 (Supl 1).- P.14-19.

192. Torack R.M., Miller J.W. Hippocampal pyramidal cells response to 6-hydroxydopamine lesion in the rat ventral tegmental area // Brain Res. 1992. -Vol. 574. - P. 345-348.

193. Trevathan E., Moser H.W. Diagnostic criteria for Rett syndrome. The Rett Syndrome Diagnostic Criteria Work Group // Ann Neurol. 1988. -Vol.23. -P. 425-428.

194. Tyrrel P.N., Cassar-Pullicino V.N., McCall I.W. Ossification of the posterior longitudinal ligament in Down's syndrome // Eur. Spine J. 1998.-Vol. 7. - №2. - P. 172-174.

195. Veenstra-Vanderweele J., Christian S.L., Cook E.H. Autism as a paradigmatic complex genetic disorder // Annu Rev Genomics Hum Genet.-2004, N5.-P. 379-405.

196. Volkmar F.R., Klin A. Pervasive developmental disorders. In: Comprehensive text-book of psychiatry. V.2 . Eds. B J.Sadock, V.A. Sadock. Philadelphia, 2000.- P. 2659-2678.

197. Wahlstrom J., Steffenburg S., Hellgren L.,Gillberg C. Chromosome findings in twins with early-onset autistic disorder //Am.J Med Genet/- 1989.- Vol.32.- P. 19-21.

198. Wakabayashi S. A case of infantile autism associated with Down's syndrome // J. Autism Dev. Disord. 1979 (Mar). -Vol. 9.-№l.-P. 31- 36.

199. Wan M., Lee S.S., Zhang X., Houwink-Manville I., Song H.R., Amir

200. R.E., Budden S., Naidu S., Pereira J.L., Lo I.F., Zoghbi H.Y., Schanen N.C., Francke U. Rett syndrome and beyond: recurrent spontaneous and familial MECP2 mutations at CpG hotspots // Am J Hum Genet. 1999. - V.65. - N6. - P. 1520-1529.

201. Wassink T.H., Piven J., Patil S.R. Chromosomal abnormalities in a clinic sample of individuals with autistic disorder// Psychiatr Genet.-2001a.-Vol. 11.- P. 5763.

202. Wenk G.L., O'Leary M., Nemeroff CB., Bissette G., Moser H., Naidu S. Neurochemical alterations in Rett syndrome // Dev Brain Res. 1993. -Vol.74. -N1.-P.67-72.

203. Wenk G.L. Alteration in dopaminergic functions in Rett syndrome //Neoropediatrics. 1995. - V.26. - P. 123-125.

204. Wenk G.L., Mobley S.L. Chorine acetyltransferase activity and vesamicol binding in Rett syndrome and in rats with nucleus basalis lesions // Neuroscience.-1996.-Vol.73.-Nl.- P.79-84.

205. Wenk G.L., Hauss-Wegrzyniak B. Altered cholinergic function in the basal forebrain of girls with Rett syndrome // Neuropediatrics. 1999. - V.30. -N3. - P. 125-129.

206. Willard H.F., Hendrich B.D. Breaking the silence in Rett syndrome news; comment. // Nat Genet. 1999. - V.23. - N2. - P. 127-128.

207. Wing L, Gould J. Severe impairments of social interaction and asso ciated abnormalities in cildren: epidemiology and classification // J. Autism Dev. Disord. 1979 (Mar). -Vol. 9. - №1. - P. 11-29.

208. Wing L. Language, Social and cognitive impairments in autism severe mental retardation // In: J. of Autism and Developmental Disorders.-1981.-Vol.11.-P. 31-34.

209. Wisniewski K.E., Wisniewski H.M., Wen G.Y. Occurrence of neuropathological changes and dementia of Alzheimer's disease in Down's syndrome//Ann. Neurol.- 1985 (mar).-Vol.l7.-N3.- P.278-282.

210. Witt-Engerstrom I., Gillberg C. Rett Syndrome in Sweden // J Autism Dev Disord. 1987. -Vol. 17. -P. 149-150.

211. Wolland A.M., Nystad R. Down syndrome. Medical care and rehabilitation // Tidsskr. Nor. Laegeforen. 1992 (May). -Vol. 112. -№14. -P. 1852- 1861.

212. Woodward G. Autism and Parkinson's disease // Med.Hypotheses.-2001.- Vol.56, №2.-P.246-249.

213. Woolf N.J. Cholinoreceptive cells in rat cerebral cortex: somatodendritic immunoreactivity for muscarinic receptor and cytoskeletal proteins // J Chem Neuroanat. 1993. -N6. - P.375-390.

214. Woolf N.J. Young S.L., Johnson G.V., Fanselow M.S. Pavlovian conditions alters cortical microtubule-associated protein 2 // Neuroreport. -1994. N5.-P. 1045-1048.

215. Xu J. et al. Molecular Cytogenetics of Autism// Current Genomics/- 2004.-Vol.5.-P. 347-364.

216. Yuwiler A. et al. Hiperserotoninemia and antiserotonin antibodies in autism and other disorders //Journal of Autism and Developmental Disorders.-1992.-Vol.22.-P.33-45.

217. Zappella M. Rett Syndrome: a significant proportion of girls affected by autistic behavior // Brain Dev. 1985. - Vol. 7. -N3. - P. 307-312.

218. Zhong X.Y., Burk M.R., Trotger C et al, Fetal DNA in maternal plasma is elevated in pregnacies with aneuploid fetuses // Prenat. Diagn. 2000 (Oct). - Vol. 20. - №10. - P. 795-8.

219. Zilbovicius M., Boddaert N., Belin P. et al. Temporal Lobe Dysfunction in childhood autism: A PET Study // Am. J. Psychiatry.- 2000.- 157.- Vol. 12.- P.1988-1993.