Ассоциация с сахарным диабетом типа 1 полиморфных маркеров в хромосомной области 12q24 и генах INS, PTPN22, PTPN2 и CLEC16A тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.03, кандидат биологических наук Лаврикова, Елена Юрьевна

• Лаврикова, Елена Юрьевна
• кандидат биологических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Лаврикова, Елена Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Полиморфные маркеры.

1.1.1. Типы полиморфизмов и методы их исследования.

1.1.2. Использование полиморфных маркеров в исследовании генетики многофакторных заболеваний.

1.2. Сахарный диабет типа 1: общая характеристика заболевания.

1.2.1. Основные аспекты этиологии и патогенеза СД типа 1.

1.2.2. Генетические факторы риска развития СД типа 1.

1.3. Характеристика исследованных в работе генов и полиморфных маркеров.

1.3.1. Тирозиновая фосфатаза Т-лимфоцитов типа 22 (PTPN22).

1.3.2. Тирозиновая фосфатаза Т-лимфоцитов типа 2 (PTPN2).

1.3.3. Рецептор эпидермальных факторов роста типа 3 (ERBB3).

1.3.4. Тирозиновая фосфатаза Т-лимфоцитов типа 11 (PTPN11).

1.3.5. Адаптерный белок Lnk (SH2B3).

1.3.6. Представитель семейства лектинов типа С (CLEC16A).

1.3.7. Альфа-цепь рецептора интерлейкина 2 (IL2RA).

1.3.8. Инсулин (INS).

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Реактивы и ферменты.

2.2. Буферные растворы.

2.3. Формирование групп больных и здоровых индивидов.

2.4. Выделение геномной ДНК человека методом фенол-хлороформной экстракции.

2.5. Амплификация ДНК.

2.6. Расщепление продуктов амплификации рестриктазами.

2.7. Детекция флуоресценции «по конечной точке» (TaqMan).

2.8. Электрофоретическое разделение ДНК.

2.9. Анализ блоков неравновесия по оцеплению и выбор полиморфных маркеров.

2.10. Статистическая обработка результатов.

2.10.1. Сравнение выборок по частотам аллелей и генотипов.

2.10.2. Оценка относительного риска. Odds ratio.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Общая характеристика исследованных групп.

3.2. Иследование ассоциации полиморфных маркеров генов-кандидатов с СД типа 1.

3.2.1. Исследование ассоциации полиморфного маркера -2ЗНрЫ(rs689) гена INS с СД типа 1.

3.2.2. Исследование ассоциации полиморфного маркера С1858Т

Сrs2476601) гена PTPN22 с СД типа 1.

3.2.3. Исследование ассоциации полиморфных маркеров rs2542151, rs2847281, rs3737361, rs547268 и rs2542156 гена PTPN2 с СД типа 1.

3.2.4. Исследование ассоциации полиморфных маркеров rs!7696736, rsl2425405, rsl 1066284, rs7974468 и rsl 1066301 гена PTPN11 с СД типа 1.

3.2.5. Исследование ассоциации полиморфного маркера rs2292239 гена

ERBB3 с СД типа 1.

3.2.6. Исследование ассоциации полиморфного маркера Trp262Arg rs3184504) гена SH2B3 с СД типа 1.

3.2.7. Исследование ассоциации полиморфных маркеров rs2903692 и rs725613 гена CLEC16A с СД типа 1.

3.2.8. Исследование ассоциации полиморфных маркеров rs41295061 и rsl 1594656 гена IL2RA с СД типа 1.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ассоциация с сахарным диабетом типа 1 полиморфных маркеров в хромосомной области 12q24 и генах INS, PTPN22, PTPN2 и CLEC16A»

Сахарный диабет типа 1 (СД типа 1) - широко распространенное, тяжело протекающее заболевание, приводящее к ранней инвалидности и преждевременной смерти больных. СД типа 1 относится к одному из наиболее серьезных эндокринных заболеваний человека. Для него характерно аутоиммунное разрушение бета-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы и последующая полная зависимость от введения экзогенного инсулина, который необходим для регуляции уровня глюкозы в крови. В Российской Федерации около 0,4% индивидов страдает этой формой диабета, относящейся к наследственным аутоиммунным заболеваниям. СД типа 1 представляет собой не только медицинскую, но и серьезную социальную проблему. В целом средняя продолжительность жизни больных СД типа 1, заболевших в детстве, на 20 лет меньше, чем средняя продолжительность жизни в общей популяции.

Известно, что СД типа 1 развивается почти у половины генетически идентичных близнецов и только у 3-6% сибсов. В настоящее время СД типа 1 относят к многофакторным, полигенным заболеваниям. На полигенную природу указывает отмеченный всеми исследователями низкий уровень семейного риска, не совместимый ни с одной из гипотез моногенного наследования без привлечения дополнительного предположения о неполной пе-нетрантности предполагаемого гена, что с формально генетической точки зрения совпадает с полигенной гипотезой. Многофакторная модель наследования предполагает, что проявление болезни определяется взаимодействием средовых и генетических факторов. Под генетическими факторами при этом подразумевают определенные аллели ряда полиморфных генов, вовлеченных в развитие СД типа 1, которые в клинической практике получили название аллелей, предрасполагающих к развитию СД типа 1.

До настоящего времени в русской популяции с использованием подхода «ген-кандидат» удалось надежно идентифицировать только две хромосомные области, содержащие гены, связанные с предрасположенностью к развитию СД типа 1. Это локус МНС (главный комплекс гистосовместимо-сти) и ген CTLA4, кодирующий поверхностный рецептор Т-клеток [1,2].

В последние годы обнаружена ассоциация с СД типа 1 ряда новых ло-кусов, в том числе и на основе полных геномных поисков с использованием микрочипов высокой плотности. Однако эти данные относятся, главным образом, к больным СД типа 1, происходящим из Великобритании [3-5]. Необходимость проведения аналогичных исследований на русской популяции не вызывает сомнений, так как известно, что вклад различных генов в формирование предрасположенности к СД типа 1 существенно различается в разных популяциях, а вычисление генетического риска для пациента требует наличия информации о распределении частот аллелей и генотипов для популяции, которой он принадлежит, что исключает использование данных, полученных для других популяций.

Установление ассоциации полиморфных маркеров с СД типа 1 поможет разработать дифференцированный подход к профилактике и лечению данной патологии.

Цели и задачи работы

Целью данной работы было изучение ассоциации полиморфных маркеров ряда генов-кандидатов с развитием сахарного диабета типа 1.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Определить частоты аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов, кодирующих тирозиновые фосфатазы типа 2, 11 и 22 (PTPN2, PTPN11, PTPN22), тирозиновую киназу, являющуюся рецептором эпи-дермальных факторов роста типа 3 (ERBB3), представителя семейства лектинов типа С (CLEC16A), адаптерный белок Lnk (SH2B3), проинсу-лин (INS) и альфа-цепь рецептора интерлейкина 2 (IL2RA) в группе больных СД типа 1 и группе здоровых индивидов среди русских г. Москвы.

2. Провести сравнительный анализ распределения аллелей и генотипов полиморфных маркеров данных генов-кандидатов в исследованных выборках больных и здоровых индивидов для выявления ассоциации изученных маркеров с развитием болезни и определения вклада данных генов в наследственную предрасположенность к патологии. Научная новизна и практическая значимость работы В данной работе впервые в России исследована ассоциация полиморфных маркеров -23HphI (rs689) гена INS, Trp262Arg (rs3184504) гена SH2B3, С1858Т (rs2476601) гена PTPN22, rs2847281, rs2542151, rs3737361, rs547268 и rs2542156 гена РТРN2, rs2903692 и rs725613 гена CLEC16A, rs2292239 гена ERBB3, rs17696736, rs12425405, rs11066284, rs7974468 и rs11066301 гена PTPN11, rs41295061 и rs11594656 гена IL2RA с сахарным диабетом типа 1.

Обнаружена ассоциация полиморфных маркеров генов INS, SH2B3, PTPN22, PTPN11, PTPN2 и CLEC16A с развитием СД типа 1. Все вышеизложенные результаты получены впервые.

Показано, что исследованные полиморфные маркеры генов INS, SH2B3, PTPN22, PTPN11, PTPN2 и CLEC16A могут использоваться для количественной оценки генетического риска возникновения сахарного диабета типа 1 в популяции русских. Несомненно, что понимание механизма патогенетического развития СД типа 1 со временем позволит создать новые лекарственные средства, предохраняющие от развития этого заболевания у генетически предрасположенных индивидов.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Молекулярная биология», Лаврикова, Елена Юрьевна

выводы.

1. Определены частоты аллелей и генотипов ряда полиморфных маркеров генов РТРN2, PTPN11, PTPN22, ERBB3, CLEC16A, SH2B3, INS и IL2RA в группе больных СД типа 1 и группе здоровых индивидов среди русских г. Москвы.

2. Обнаружена ассоциация полиморфного маркера -23HphI (rs689) гена INS с развитием СД типа 1. Установлено, что носители аллеля А данного полиморфного маркера имеют повышенный риск развития СД типа 1, тогда как носители аллеля Г имеют пониженный риск развития СД типа 1.

3. Обнаружена ассоциация полиморфного маркера Trp262Arg (rs3184504) гена SH2B3 с развитием СД типа 1. Установлено, что носители аллеля Т данного полиморфного маркера имеют повышенный риск развития СД типа 1, тогда как носители аллеля С имеют пониженный риск развития СД типа 1.

4. Обнаружена ассоциация полиморфного маркера С1858Т (rs2476601) гена PTPN22 с развитием СД типа 1. Установлено, что носители аллеля Т данного полиморфного маркера имеют повышенный риск развития СД типа 1, тогда как носители аллеля С имеют пониженный риск развития СД типа 1.

5. Обнаружена ассоциация полиморфного маркера rs2847281 гена PTPN2 с развитием СД типа 1. Установлено, что носители аллеля Т данного полиморфного маркера имеют повышенный риск развития СД типа 1, тогда как носители аллеля С имеют пониженный риск развития СД типа 1.

6. Обнаружена ассоциация полиморфного маркера rsl 1066284 гена PTPN11 с развитием СД типа 1. Установлено, что носители аллеля Т данного полиморфного маркера имеют повышенный риск развития СД типа 1, тогда как носители аллеля А имеют пониженный риск развития СД типа 1.

7. Обнаружена ассоциация полиморфного маркера rs2903692 гена CLEC16A с развитием СД типа 1. Установлено, что носители аллеля G данного полиморфного маркера имеют повышенный риск развития СД типа 1, тогда как носители аллеля А имеют пониженный риск развития СД типа 1.

8. Полученные данные (значения OR и частоты аллелей для полиморфных маркеров) позволят количественно оценивать генетический риск возникновения сахарного диабета типа 1 в популяции русских.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

На основании полученных результатов можно сделать вывод о том, что к развитию СД типа 1 приводит комплекс регуляторных нарушений, вызванных неблагоприятной комбинацией предрасполагающих аллелей в отдельных локусах - HLA, INS, CTLA4, PTPN22, PTPN2, SH2B3 и др. (таблица 29). Полученные данные (значения OR и частоты аллелей для полиморфных маркеров) позволят количественно оценивать генетический риск возникновения сахарного диабета типа 1 в популяции русских. Понимание генетических основ развития заболевания приближает нас к идентификации этиологических мутаций в генах, определяющих предрасположенность к СД типа 1. Несомненно, что понимание механизма патогенетического развития СД типа 1 со временем позволит создать новые лекарственные средства, предохраняющие от развития этого заболевания у генетически предрасположенных индивидов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Лаврикова, Елена Юрьевна, 2010 год

1. Chistiakov D.A., Savost'anov K.V., Nosikov V.V. 2001. CTLA4 gene polymorphisms are associated with, and linked to, insulin-dependent diabetes mellitus in a Russian population. BMC Genet. 2, 6.

2. Gavrilov D.K., Kuraeva T.L., Dedov I.I., Sergeev A.S., Nosikov V.V. 1994.

3. Frequency analysis of HLA-DQA1 and HLA-DQB1 gene alleles and susceptibility to type 1 diabetes mellitus in Russian patients. Acta Diabetol. 31 (2), 82-6.

4. Vella A., Cooper J.D., Lowe C.E., и др. 2005. Localization of a type 1 diabetes locus in the IL2RA/CD25 region by use of tag single-nucleotide polymorphisms. Am J Hum Genet. 76 (5), 773-9.

5. Todd J.A., Walker N.M., Cooper J.D., и др. 2007. Robust associations offour new chromosome regions from genome-wide analyses of type 1 diabetes. Nat Genet. 39 (7), 857-64.

6. Smyth D.J., Cooper J.D., Bailey R., и др. 2006. A genome-wide associationstudy of nonsynonymous SNPs identifies a type 1 diabetes locus in the interferon-induced helicase (IFIH1) region. Nat Genet. 38 (6), 617-9.

7. Иванов В.И. 2005. Геномика медицине под ред. В. И. Иванова и Л. Л.

8. Киселева. М.: Академкнига, 392 с.

9. Гинтер Е.К. 2003. Медицинская генетика : Учеб. для студентов мед.вузов. М.: Медицина, 446 с.

10. Тимолянова Е.К. 2003. Медицинская генетика: Учеб. пособие для студентов образоват. учреждений сред. проф. образования, обучающихся по мед. специальностям. Ростов н/Д: Феникс, 303 с.

11. Brookes A.J. 1999. The essence of SNPs. Gene. 234 (2), 177-86.

12. Cargill M., Altshuler D., Ireland J., и др. 1999. Characterization of single-nucleotide polymorphisms in coding regions of human genes. Nat Genet. 22 (3), 231-8.

13. Lander E.S. 1996. The new genomics: global views of biology. Science. 2745287), 536-9.

14. Бочков Н.П. 2001. Медицинская генетика : Учеб. для студентов мед.училищ и колледжей. М.: Мастерство, 190 с.

15. Lee L.G., Connell C.R., Bloch W. 1993. Allelic discrimination by nick-translation PCR with fluorogenic probes. Nucleic Acids Res. 21 (16), 37616.

16. Thomson G. 1995. Analysis of complex human genetic traits: an ordered-notation method and new tests for mode of inheritance. Am J Hum Genet. 57 (2), 474-86.

17. Panoutsopoulou K., Zeggini E. 2009. Finding common susceptibility variants for complex disease: past, present and future. Brief Fund Genomic Proteo-mic., elp020.

18. McCarthy M.I. 2003. Growing evidence for diabetes susceptibility genesfrom genome scan data. Curr. Diab. Rep. 3 (2), 159-167.

19. Guan W., Pluzhnikov A., Cox N.J., Boehnke M. 2008. Meta-analysis of 23 type 2 diabetes linkage studies from the International Type 2 Diabetes Linkage Analysis Consortium. Hum. Hered. 66 (1), 35-49.

20. Evans D.M., Cardon L.R. 2004. Guidelines for genotyping in genomewidelinkage studies: single-nucleotide-polymorphism maps versus microsatellite maps. Am. J. Hum. Genet. 75 (4), 687-692.

21. Hugot J.P., Chamaillard M., Zouali H., и др. 2001. Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn's disease. Nature. 411 (6837), 599-603.

22. Frazer K.A., Ballinger D.G., Cox D.R., и др. 2007. A second generation human haplotype map of over 3.1 million SNPs. Nature. 449 (7164), 851-861.

23. Ke X., Miretti M.M., Broxholme J., и др. 2005. A comparison of tagging methods and their tagging space. Hum. Mol. Genet. 14 (18), 2757-2767.

24. Johnson G.C., Esposito L., Barratt B.J., и др. 2001. Haplotype tagging forthe identification of common disease genes. Nat Genet. 29 (2), 233-7.

25. Gabriel S.B., Schaffner S.F., Nguyen H., и др. 2002. The Structure of Haplotype Blocks in the Human Genome. Science. 296 (5576), 2225-2229.

26. Carlson C.S., Eberle M.A., Rieder M.J., и др. 2004. Selecting a maximallyinformative set of single-nucleotide polymorphisms for association analyses using linkage disequilibrium. Am. J. Hum. Genet. 74 (1), 106-120.

27. Halldorsson B.V., Istrail S., De La Vega F.M. 2004. Optimal selection of SNP markers for disease association studies. Hum Hered. 58 (3-4), 190202.

28. Barrett J.C., Cardon L.R. 2006. Evaluating coverage of genome-wide association studies. Nat. Genet. 38 (6), 659-662.

29. Li M., Li C., Guan W. 2008. Evaluation of coverage variation of SNP chipsfor genome-wide association studies. Eur. J. Hum. Genet. 16 (5), 635-643.

30. Sethupathy P., Collins F.S. 2008. MicroRNA target site polymorphisms andhuman disease. Trends Genet. 24 (10), 489-497.

31. Дедов И., Шестакова M. 2003. Сахарный диабет. Руководство для врачей. М.: Универсум Паблишинг, 445 с.

32. Devendra D., Liu Е., Eisenbarth G.S. 2004. Type 1 diabetes: recent developments. BMJ. 328 (7442), 750-754.

33. Knip M., Veijola R., Virtanen S.M., и др. 2005. Environmental triggers and determinants of type 1 diabetes. Diabetes. 54 Suppl 2, S125-136.

34. Foulis A.K. 1996. The pathology of the endocrine pancreas in type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus. APMIS. 104 (3), 161-167.

35. Miao D., Yu L., Eisenbarth G.S. 2007. Role of autoantibodies in type 1 diabetes. Front. Biosci. 12, 1889-1898.

36. Yang Y., Santamaria P. 2006. Lessons on autoimmune diabetes from animalmodels. Clin. Sci. 110 (6), 627-639.

37. Mathews C.E. 2005. Utility of murine models for the study of spontaneous autoimmune type 1 diabetes. Pediatr Diabetes. 6 (3), 165-177.

38. Roep B.O., Atkinson M., von Herrath M. 2004. Satisfaction (not) guaranteed: re-evaluating the use of animal models of type 1 diabetes. Nat Rev Immunol. 4 (12), 989-997.

39. MacMurray A.J., Moralejo D.H., Kwitek A.E., и др. 2002. Lymphopenia in the BB rat model of type 1 diabetes is due to a mutation in a novel immune-associated nucleotide (Ian)-related gene. Genome Res. 12 (7), 1029-1039.

40. Nerup J., Platz P., Andersen O.O., и др. 1974. HL-A ANTIGENS AND DIABETES MELLITUS. The Lancet. 304 (7885), 864-866.

41. Noble J.A., Valdes A.M., Cook M., и др. 1996. The role of HLA class IIgenes in insulin-dependent diabetes mellitus: molecular analysis of 180 Caucasian, multiplex families. Am. J. Hum. Genet. 59 (5), 1134-1148.

42. Cucca F., Lampis R., Congia M., и др. 2001. A correlation between the relative predisposition of MHC class II alleles to type 1 diabetes and the structure of their proteins. Hum. Mol. Genet. 10 (19), 2025-2037.

43. Kelly M.A., Rayner M.L., Mijovic C.H., Barnett A.H. 2003. Molecular aspects of type 1 diabetes. Mol Pathol. 56 (1), 1-10.

44. Devendra D., Eisenbarth G.S. 2003. 17. Immunologic endocrine disorders. J. Allergy Clin. Immunol 111 (2 Suppl), S624-636.

45. Lucassen A.M., Julier C., Beressi J., и др. 1993. Susceptibility to insulin dependent diabetes mellitus maps to a 4.1 kb segment of DNA spanning the insulin gene and associated VNTR. Nat Genet. 4 (3), 305-310.

46. Bennett S.T., Lucassen A.M., Gough S.C., и др. 1995. Susceptibility to human type 1 diabetes at IDDM2 is determined by tandem repeat variation at the insulin gene minisatellite locus. Nat. Genet. 9 (3), 284-292.

47. Undlien D.E., Bennett S.T., Todd J.А., и др. 1995. Insulin gene region-encoded susceptibility to IDDM maps upstream of the insulin gene. Diabetes. 44 (6), 620-625.

48. Kristiansen О .P., Larsen Z.M., Pociot F. 2000. CTLA-4 in autoimmune dis-eases~a general susceptibility gene to autoimmunity? Genes Immun. 1 (3), 170-184.

49. Ueda H., Howson J.M.M., Esposito L., и др. 2003. Association of the T-cell regulatory gene CTLA4 with susceptibility to autoimmune disease. Nature. 423 (6939), 506-511.

50. Nistico L., Buzzetti R., Pritchard L., и др. 1996. The CTLA-4 gene region of chromosome 2q33 is linked to, and associated with, type 1 diabetes. Belgian Diabetes Registry. Hum. Mol. Genet. 5 (7), 1075-1080.

51. Bottini N., Musumeci L., Alonso А., и др. 2004. A functional variant of lymphoid tyrosine phosphatase is associated with type I diabetes. Nat Genet. 36 (4), 337-8.

52. Qu H., Tessier M., Hudson T.J., Polychronakos C. 2005. Confirmation of theassociation of the R620W polymorphism in the protein tyrosine phosphatase PTPN22 with type 1 diabetes in a family based study. J. Med. Genet. 42 (3), 266-270.

53. Cox N.J., Wapelhorst В., Morrison V.A., и др. 2001. Seven Regions of the

54. Genome Show Evidence of Linkage to Type 1 Diabetes in a Consensus

55. Analysis of 767 Multiplex Families. The American Journal of Human Genetics. 69 (4), 820-830.

56. Davies J.L., Kawaguchi Y., Bennett S.T., и др. 1994. A genome-wide search for human type 1 diabetes susceptibility genes. Nature. 371 (6493), 130136.

57. Zamani M., Pociot F., Raeymaekers P., Nerup J., Cassiman J.J. 1996. Linkage of type I diabetes to 15q26 (IDDM3) in the Danish population. Hum. Genet. 98 (4), 491-496.

58. Nakagawa Y., Kawaguchi Y., Twells R.C., и др. 1998. Fine mapping of the diabetes-susceptibility locus, IDDM4, on chromosome llql3. Am. J. Hum. Genet. 63 (2), 547-556.

59. Luo D.F., Buzzetti R., Rotter J.I., и др. 1996. Confirmation of three susceptibility genes to insulin-dependent diabetes mellitus: IDDM4, IDDM5 and IDDM8. Hum. Mol. Genet. 5 (5), 693-698.

60. Laine A., Nejentsev S., Veijola R., и др. 2004. A linkage study of 12 IDDM susceptibility loci in the Finnish population. Diabetes Metab. Res. Rev. 20 (2), 144-149.

61. Copeman J.B., Cucca F., Hearne C.M., и др. 1995. Linkage disequilibrium mapping of a type 1 diabetes susceptibility gene (IDDM7) to chromosome 2q31-q33. Nat. Genet. 9 (1), 80-85.

62. Laine A., Turpeinen H., Veijola R., и др. 2006. Evidence for linkage to and association with type 1 diabetes at the 3q21 region in the Finnish population. Genes Immun. 7 (1), 69-72.

63. Mein C.A., Esposito L., Dunn M.G., и др. 1998. A search for type 1 diabetes susceptibility genes in families from the United Kingdom. Nat. Genet. 19 (3), 297-300.

64. Field L.L., Tobias R., Thomson G., Plon S. 1996. Susceptibility to insulin-dependent diabetes mellitus maps to a locus (IDDM11) on human chromosome 14q24.3-q31. Genomics. 33 (1), 1-8.

65. Marron M.P., Raffel L.J., Garchon H.J., и др. 1997. Insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) is associated with CTLA4 polymorphisms in multiple ethnic groups. Hum. Mol. Genet. 6 (8), 1275-1282.

66. Larsen Z.M., Kristiansen O.P., Mato E., и др. 1999. IDDM12 (CTLA4) on 2q33 and IDDM13 on 2q34 in genetic susceptibility to type 1 diabetes (insulin-dependent). Autoimmunity. 31 (1), 35-42.

67. Delepine M., Pociot F., Habita С., и др. 1997. Evidence of a non-MHC susceptibility locus in type I diabetes linked to HLA on chromosome 6. Am. J. Hum. Genet. 60 (1), 174-187.

68. Field L.L., Larsen Z., Pociot F., и др. 2002. Evidence for a locus (IDDM 16) in the immunoglobulin heavy chain region on chromosome 14q32.3 producing susceptibility to type 1 diabetes. Genes Immun. 3 (6), 338-344.

69. Babu S.R., Conant G.C., Eller E., и др. 2004. A second-generation genome screen for linkage to type 1 diabetes in a Bedouin Arab family. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1037, 157-160.

70. Morahan G., Huang D., Ymer S.I., и др. 2001. Linkage disequilibrium of a type 1 diabetes susceptibility locus with a regulatory IL12B allele. Nat. Genet. 27 (2), 218-221.

71. Concannon P., Gogolin-Ewens K.J., Hinds D.A., и др. 1998. A second-generation screen of the human genome for susceptibility to insulin-dependent diabetes mellitus. Nat Genet. 19 (3), 292-296.

72. Hashimoto L., Habita C., Beressi J.P., и др. 1994. Genetic mapping of a susceptibility locus for insulin-dependent diabetes mellitus on chromosome 1 lq. Nature. 371 (6493), 161-164.

73. Julier C., Lucassen A., Villedieu P., и др. 1994. Multiple DNA variant association analysis: application to the insulin gene region in type I diabetes. Am. J. Hum. Genet. 55 (6), 1247-1254.

74. PociotF., McDermott M.F. 2002. Genetics of type 1 diabetes mellitus. Genes Immun. 3 (5), 235-49.

75. Abraham R.S., Wen L., Marietta E.V., David C.S. 2001. Type 1 diabetespredisposing MHC alleles influence the selection of glutamic acid decarboxylase (GAD) 65-specific T cells in a transgenic model. J. Immunol. 166 (2), 1370-1379.

76. Abraham R.S., Kudva Y.C., Wilson S.B., Strominger J.L., David C.S. 2000.

77. Co-expression of HLA DR3 and DQ8 results in the development of spontaneous insulitis and loss of tolerance to GAD65 in transgenic mice. Diabetes. 49 (4), 548-554.

78. Wen L., Chen N.Y., Tang J., Sherwin R., Wong F.S. 2001. The regulatoryrole of DR4 in a spontaneous diabetes DQ8 transgenic model. J. Clin. Invest. 107 (7), 871-880.

79. Wherrett D.K., Singer S.M., McDevitt H.O. 1997. Reduction in diabetes incidence in an I-Ag7 transgenic nonobese diabetic mouse line. Diabetes. 46 (12), 1970-1974.

80. Erlich H., Valdes A.M., Noble J., и др. 2008. HLA DR-DQ haplotypes and genotypes and type 1 diabetes risk: analysis of the type 1 diabetes genetics consortium families. Diabetes. 57 (4), 1084-1092.

81. Nejentsev S., Howson J.M.M., Walker N.M., и др. 2007. Localization of type 1 diabetes susceptibility to the MHC class I genes HLA-B and HLA-A. Nature. 450 (7171), 887-92.

82. Vafiadis P., Bennett S.T., Todd J.A., и др. 1997. Insulin expression in human thymus is modulated by INS VNTR alleles at the IDDM2 locus. Nat. Genet. 15 (3), 289-292.

83. Nakayama M., Abiru N., Moriyama H., и др. 2005. Prime role for an insulin epitope in the development of typethinsp. 1 diabetes in NOD mice. Nature. 435 (7039), 220-223.

84. Kyewski В., Derbinski J. 2004. Self-representation in the thymus: an extended view. Nat Rev Immunol. 4 (9), 688-698.

85. Palumbo M.O., Levi D., Chentoufi A.A., Polychronakos C. 2006. Isolation and characterization of proinsulin-producing medullary thymic epithelial cell clones. Diabetes. 55 (9), 2595-2601.

86. Smyth D.J., Plagnol V., Walker N.M., и др. 2008. Shared and Distinct Genetic Variants in Type 1 Diabetes and Celiac Disease. N Engl J Med. 359 (26), 2767-2777.

87. WTCCC. 2007. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature. 447 (7145), 661-78.

88. Vang Т., Congia M., Macis M.D., и др. 2005. Autoimmune-associated lymphoid tyrosine phosphatase is a gain-of-function variant. Nat Genet. 37 (12), 1317-9.

89. Hermann R., Laine A., Veijola R., и др. 2005. The effect of HLA class II, insulin and CTLA4 gene regions on the development of humoral beta cell autoimmunity. Diabetologia. 48 (9), 1766-1775.

90. Anjos S.M., Shao W., Marchand L., Polychronakos C. 2005. Allelic effects on gene regulation at the autoimmunity-predisposing CTLA4 locus: a re-evaluation of the 3 prime. +6230G>A polymorphism. Genes Immun. 6 (4), 305-311.

91. Concannon P., Onengut-Gumuscu S., Todd J.A., и др. 2008. A human type 1 diabetes susceptibility locus maps to chromosome 21q22.3. Diabetes, 57 (10), 2858-2861.

92. Lowe C.E., Cooper J.D., Brusko Т., и др. 2007. Large-scale genetic finemapping and genotype-phenotype associations implicate polymorphism in the IL2RA region in type 1 diabetes. Nat. Genet. 39 (9), 1074-1082.

93. Nejentsev S., Walker N., Riches D., Egholm M., Todd J.A. 2009. Rare variants of IFIH1, a gene implicated in antiviral responses, protect against type 1 diabetes. Science. 324 (5925), 387-389.

94. Skyler J.S., Krischer J.P., Wolfsdorf J., и др. 2005. Effects of oral insulin in relatives of patients with type 1 diabetes: The Diabetes Prevention Trial-Type 1. Diabetes Care. 28 (5), 1068-1076.

95. Skyler J.S., Greenbaum C.J., Lachin J.M., и др. 2008. Type 1 Diabetes Tri-alNet~an international collaborative clinical trials network. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1150, 14-24.

96. Hill R.J., Zozulya S., Lu Y., и др. 2002. The lymphoid protein tyrosine phosphatase Lyp interacts with the adaptor molecule Grb2 and functions as a negative regulator of T-cell activation. Experimental Hematology. 30 (3), 237-244.

97. Gregersen P.K., Behrens T.W. 2006. Genetics of autoimmune diseases mdash. disorders of immune homeostasis. Nat Rev Genet. 7 (12), 917-928.

98. Cohen S., Dadi H., Shaoul E., Sharfe N., Roifman C.M. 1999. Cloning and characterization of a lymphoid-specific, inducible human protein tyrosine phosphatase, Lyp. Blood. 93 (6), 2013-24.

99. Cloutier J., Veillette A. 1999. Cooperative Inhibition of DT-Cell Antigen Receptor Signaling by a Complex between a Kinase and a Phosphatase. J. Exp. Med. 189(1), 111-121.

100. Rieck M., Arechiga A., Onengut-Gumuscu S., и др. 2007. Genetic variation in PTPN22 corresponds to altered function of T and В lymphocytes. J. Immunol. 179 (7), 4704-4710.

101. Gregersen P.K. 2005. Gaining insight into PTPN22 and autoimmunity. Nat Genet. 37 (12), 1300-1302.

102. Wang X.B., Zhao X., Giscombe R., LefVert A.K. 2002. A CTLA-4 gene polymorphism at position -318 in the promoter region affects the expression of protein. Genes Immun. 3 (4), 233-234.

103. Anjos S., Polychronakos C. 2004. Mechanisms of genetic susceptibility to type I diabetes: beyond HLA. Molecular Genetics and Metabolism. 81 (3), 187-195.

104. A MOLECULAR PERSPECTIVE OF CTLA-4 FUNCTION http://arj0urnals.annualreviews.0rg/d0i/full/l 0.1146/annurev.immunol.24.0 21605.090535.

105. Tafuri A., Shahinian A., Bladt F., и др. 2001. ICOS is essential for effective T-helper-cell responses. Nature. 409 (6816), 105-109.

106. Qu H., Montpetit A., Ge В., Hudson T.J., Polychronakos C. 2007. Toward further mapping of the association between the IL2RA locus and type 1 diabetes. Diabetes. 56 (4), 1174-1176.

107. Salomon В., Lenschow D.J., Rhee L., и др. 2000. B7/CD28 Costimulation Is Essential for the Homeostasis of the CD4+CD25+ Immunoregulatory T Cells that Control Autoimmune Diabetes. Immunity. 12 (4), 431-440.

108. Malek T.R., Bayer A.L. 2004. Tolerance, not immunity, crucially depends on IL-2. Nat Rev Immunol. 4 (9), 665-674.

109. Viglietta V., Baecher-Allan C., Weiner H.L., Hafler D.A. 2004. Loss of Functional Suppression by CD4+CD25+ Regulatory T Cells in Patients with Multiple Sclerosis. J. Exp. Med. 199 (7), 971-979.

110. Kato H., Takeuchi O., Sato S., и др. 2006. Differential roles of MDA5 and RIG-I helicases in the recognition of RNA viruses. Nature. 441 (7089), 101-105.

111. Hyoty H., Taylor K.W. 2002. The role of viruses in human diabetes. Diabe-tologia. 45 (10), 1353-1361.

112. Meylan E., Tschopp J., Karin M. 2006. Intracellular pattern recognition receptors in the host response. Nature. 442 (7098), 39-44.126.von Herrath M. 2009. Diabetes: A virus-gene collaboration. Nature. 459 (7246), 518-519.

113. Bailey R., Cooper J.D., Zeitels L., и др. 2007. Association of the vitamin D metabolism gene CYP27B1 with type 1 diabetes. Diabetes. 56 (10), 26162621.

114. EURODIAB . 1999. Vitamin D supplement in early childhood and risk for Type I (insulin-dependent) diabetes mellitus. The EURODIAB Substudy 2 Study Group. Diabetologia. 42 (1), 51-54.

115. Hypponen E., Laara E., Reunanen A., Jarvelin M.R., Virtanen S.M. 2001. Intake of vitamin D and risk of type 1 diabetes: a birth-cohort study. Lancet. 358 (9292), 1500-1503.

116. Finn R.D., Mistry J., Schuster-Bockler В., и др. 2006. Pfam: clans, web tools and services. Nucl. Acids Res. 34 (suppll), D247-251.

117. Bashirova A.A., Martin M.P., McVicar D.W., Carrington M. 2006. The killer immunoglobulin-like receptor gene cluster: tuning the genome for defense. Annu Rev Genomics Hum Genet. 7, 277-300.

118. Su A.I., Wiltshire Т., Batalov S., и др. 2004. A gene atlas of the mouse and human protein-encoding transcriptomes. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 101 (16), 6062-6067.

119. Cooper J.D., Deborah J Smyth, Adam M Smiles, и др. 2008. Meta-analysis of genome-wide association study data identifies additional type 1 diabetes risk loci. Nat Genet. 40 (12), 1399-401.

120. Fung E.Y.M.G., Smyth D.J., Howson J.M.M., и др. 2009. Analysis of 17 autoimmune disease-associated variants in type 1 diabetes identifies 6q23/TNFAIP3 as a susceptibility locus. Genes Immun. 10 (2), 188-191.

121. Barrett J.C., Clayton D.G., Concannon P., и др. 2009. Genome-wide association study and meta-analysis find that over 40 loci affect risk of type 1 diabetes. Nat. Genet. 41 (6), 703-707.

122. Lee Y.H., Rho Y.H., Choi S.J., и др. 2007. The PTPN22 C1858T functional polymorphism and autoimmune diseases—a meta-analysis. Rheumatology (Oxford). 46 (1), 49-56.

123. Gregersen P.K., Lee H., Batliwalla F., Begovich A.B. 2006. PTPN22: setting thresholds for autoimmunity. Semin Immunol. 18 (4), 214-23.

124. Criswell L.A., Pfeiffer K.A., Lum R.F., и др. 2005. Analysis of families in the multiple autoimmune disease genetics consortium (MADGC) collection: the PTPN22 620W allele associates with multiple autoimmune phenotypes. Am J Hum Genet. 76 (4), 561-71.

125. Mustelin Т., Rahmouni S., Bottini N., Alonso A. 2003. Role of protein tyrosine phosphatases in T cell activation. Immunol Rev. 191, 139-47.

126. Cooper J.D., Smyth D.J., Smiles A.M., и др. 2008. Meta-analysis of genome-wide association study data identifies additional type 1 diabetes risk loci. Nat Genet. 40 (12), 1399-401.

127. Andersen J.N., Mortensen O.H., Peters G.H., и др. 2001. Structural and Evolutionary Relationships among Protein Tyrosine Phosphatase Domains. Mol. Cell. Biol. 21 (21), 7117-7136.

128. Simoncic P.D., McGlade C.J., Tremblay M.L. 2006. PTP1B and TC-PTP: novel roles in immune-cell signaling. Can. J. Physiol. Pharmacol. 84 (7), 667-675.

129. Galic S., Klingler-Hoffmann M., Fodero-Tavoletti M.T., и др. 2003. Regulation of Insulin Receptor Signaling by the Protein Tyrosine Phosphatase TCPTP. Mol. Cell. Biol. 23 (6), 2096-2108.

130. Long S.A., Bollyky P., Cerosaletti К., и др. 2009. OR.62. Impaired IL-2 Responsiveness and Treg Persistence in T1D is Revealed by Disease-Associated Variants in PTPN2. Clinical Immunology. 131 (Supplement 1), S26-S27.

131. Moore F., Colli M.L., Спор M., и др. 2009. PTPN2, a candidate gene for type 1 diabetes, modulates interferon-gamma-induced pancreatic beta-cell apoptosis. Diabetes.

132. Schlessinger J. 2002. Ligand-induced, receptor-mediated dimerization and activation of EGF receptor. Cell. 110 (6), 669-672.

133. Hunter T. 2000. SignaIing-2000 and beyond. Cell. 100 (1), 113-127.

134. Pawson Т., Gish G.D., Nash P. 2001. SH2 domains, interaction modules and cellular wiring. Trends Cell Biol. 11 (12), 504-511.

135. Feng G.S., Hui C.C., Pawson T. 1993. SH2-containing phosphotyrosine phosphatase as a target of protein-tyrosine kinases. Science. 259 (5101), 1607-1611.

136. Freeman R.M., Plutzky J., Neel B.G. 1992. Identification of a human src homology 2-containing protein-tyrosine-phosphatase: a putative homolog of Drosophila corkscrew. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89 (23), 11239-11243.

137. Ahmad S., Banville D., Zhao Z., Fischer E.H., Shen S.H. 1993. A widely expressed human protein-tyrosine phosphatase containing src homology 2 domains. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90 (6), 2197-2201.

138. Lechleider R.J., Freeman R.M., Neel B.G. 1993. Tyrosyl phosphorylation and growth factor receptor association of the human corkscrew homologue, SH-PTP2. J. Biol. Chem. 268 (18), 13434-13438.

139. Yamauchi K., Milarski K.L., Saltiel A.R., Pessin J.E. 1995. Protein-tyrosine-phosphatase SHPTP2 is a required positive effector for insulin downstream signaling. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 92 (3), 664-668.

140. Feng G.S. 1999. Shp-2 tyrosine phosphatase: signaling one cell or many. Exp. Cell Res. 253 (1), 47-54.

141. Hakak Y., Hsu Y.S., Martin G.S. 2000. Shp-2 mediates v-Src-induced morphological changes and activation of the anti-apoptotic protein kinase Akt. Oncogene. 19 (28), 3164-3171.

142. Chen J., Yu W., Daino H., и др. 2007. SHP-2 phosphatase is required for hematopoietic cell transformation by Bcr-Abl. Blood. 109 (2), 778-785.

143. Loh M.L., Vattikuti S., Schubbert S., и др. 2004. Mutations in PTPN11 implicate the SHP-2 phosphatase in leukemogenesis. Blood. 103 (6), 23252331.

144. Qu C. 2002. Role of the SHP-2 tyrosine phosphatase in cytokine-induced signaling and cellular response. Biochim. Biophys. Acta. 1592 (3), 297-301.

145. Qu C., Shi Z., Shen R., и др. 1997. A deletion mutation in the SH2-N domain of Shp-2 severely suppresses hematopoietic cell development. Mol. Cell. Biol. 17 (9), 5499-5507.

146. Qu C., Yu W., Azzarelli В., и др. 1998. Biased Suppression of Hematopoi-esis and Multiple Developmental Defects in Chimeric Mice Containing Shp-2 Mutant Cells. Mol. Cell. Biol. 18 (10), 6075-6082.

147. Qu С., Nguyen S., Chen J., Feng G. 2001. Requirement of Shp-2 tyrosine phosphatase in lymphoid and hematopoietic cell development. Blood. 97 (4), 911-914.

148. Newton-Cheh C., Johnson Т., Gateva V., и др. 2009. Genome-wide association study identifies eight loci associated with blood pressure. Nat. Genet. 41 (6), 666-676.

149. Levy D., Ehret G.B., Rice К., и др. 2009. Genome-wide association study of blood pressure and hypertension. Nat. Genet. 41 (6), 677-687.

150. Gudbjartsson D.F., Bjornsdottir U.S., Halapi E., и др. 2009. Sequence variants affecting eosinophil numbers associate with asthma and myocardial infarction. Nat. Genet. 41 (3), 342-347.

151. Hunt K.A., Zhernakova A., Turner G., и др. 2008. Newly identified genetic risk variants for celiac disease related to the immune response. Nat. Genet. 40 (4), 395-402.

152. Krauss G. 2008. Biochemistry of signal transduction and regulation. Wiley-VCH;, 626.

153. Skinningsrud В., Husebye E.S., Pearce S.H., и др. 2008. Polymorphisms in CLEC16A and CIITA at 16pl3 are associated with primary adrenal insufficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab. 93 (9), 3310-3317.

154. Swanberg M., Lidman О., Padyukov L., и др. 2005. MHC2TA is associated with differential MHC molecule expression and susceptibility to rheumatoid arthritis, multiple sclerosis and myocardial infarction. Nat. Genet. 37 (5), 486-494.

155. IMSGC. 2009. The expanding genetic overlap between multiple sclerosis and type I diabetes. Genes Immun. 10 (1), 11-14.

156. Baniyash M. 2004. TCR zeta.-chain downregulation: curtailing an excessive inflammatory immune response. Nat Rev Immunol. 4 (9), 675-687.

157. Yamanouchi J., Rainbow D., Serra P., и др. 2007. Interleukin-2 gene variation impairs regulatory T cell function and causes autoimmunity. Nat. Genet. 39 (3), 329-337.

158. Maier L.M., Lowe C.E., Cooper J., и др. 2009. IL2RA genetic heterogeneity in multiple sclerosis and type 1 diabetes susceptibility and soluble inter-leukin-2 receptor production. PLoS Genet. 5(1), el000322.

159. Donnelly P. 2008. Progress and challenges in genome-wide association studies in humans. Nature. 456 (7223), 728-731.

160. Malek T.R. 2008. The biology of interleukin-2. Annu. Rev. Immunol. 26, 453-479.

161. Brand О .J., Lowe C.E., Heward J.M., и др. 2007. Association of the inter-leukin-2 receptor alpha (IL-2Ralpha)/CD25 gene region with Graves' disease using a multilocus test and tag SNPs. Clin. Endocrinol. (Oxf). 66 (4), 508-512.

162. Hafler D.A., Compston A., Sawcer S., и др. 2007. Risk alleles for multiple sclerosis identified by a genomewide study. N. Engl. J. Med. 357 (9), 851862.

163. Willerford D.M., Chen J., Ferry J.А., и др. 1995. Interleukin-2 receptor alpha chain regulates the size and content of the peripheral lymphoid compartment. Immunity. 3 (4), 521-530.

164. Sadlack В., Merz H., Schorle H., и др. 1993. Ulcerative colitis-like disease in mice with a disrupted interleukin-2 gene. Cell. 75 (2), 253-261.

165. Suzuki H., KUndig T.M., Furlonger С., и др. 1995. Deregulated T cell activation and autoimmunity in mice lacking interleukin-2 receptor beta. Science. 268 (5216), 1472-1476.

166. Sharfe N., Dadi H.K., Shahar M., Roifman C.M. 1997. Human immune disorder arising from mutation of the alpha chain of the interleukin-2 receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94 (7), 3168-3171.

167. Kramer S., Schimpl A., Hiinig T. 1995. Immunopathology of interleukin (IL) 2-deficient mice: thymus dependence and suppression by thymus-dependent cells with an intact IL-2 gene. J. Exp. Med. 182 (6), 1769-1776.

168. Suzuki H., Zhou Y.W., Kato M., Мак T.W., Nakashima I. 1999. Normal regulatory alpha/beta T cells effectively eliminate abnormally activated T cells lacking the interleukin 2 receptor beta in vivo. J. Exp. Med. 190 (11), 1561-1572.

169. Wolf M., Schimpl A., Hunig T. 2001. Control of T cell hyperactivation in IL-2-deficient mice by CD4(+)CD25(-) and CD4(+)CD25(+) T cells: evidence for two distinct regulatory mechanisms. Eur. J. Immunol. 31 (6), 1637-1645.

170. Fontenot J.D., Rasmussen J.P., Gavin M.A., Rudensky A.Y. 2005. A function for interleukin 2 in Foxp3-expressing regulatory T cells. Nat. Immunol. 6(11), 1142-1151.

171. D'Cruz L.M., Klein L. 2005. Development and function of agonist-induced CD25+Foxp3+ regulatory T cells in the absence of interleukin 2 signaling. Nat. Immunol. 6 (11), 1152-1159.

172. Bayer A.L., Yu A., Adeegbe D., Malek T.R. 2005. Essential role for inter-leukin-2 for CD4(+)CD25(+) T regulatory cell development during the neonatal period. J. Exp. Med. 201 (5), 769-777.

173. Liston A., Siggs O.M., Goodnow C.C. 2007. Tracing the action of IL-2 in tolerance to islet-specific antigen. Immunol. Cell Biol. 85 (4), 338-342.

174. Kennedy G.C., German M.S., Rutter WJ. 1995. The minisatellite in the diabetes susceptibility locus IDDM2 regulates insulin transcription. Nat. Genet. 9 (3), 293-298.

175. Le Stunff C., Fallin D., Schork N.J., Bougneres P. 2000. The insulin gene VNTR is associated with fasting insulin levels and development of juvenile obesity. Nat. Genet. 26 (4), 444-446.

176. Bell G.I., Selby M.J., Rutter WJ. 1982. The highly polymorphic region near the human insulin gene is composed of simple tandemly repeating sequences. Nature. 295 (5844), 31-35.

177. Torkamani A., Topol E.J., Schork N.J. 2008. Pathway analysis of seven common diseases assessed by genome-wide association. Genomics. 92 (5), 265-272.

178. Sawyer T. 2007. Protein Kinases and Protein Phosphatases in Signal Transduction Pathways. В Comprehensive Medicinal Chemistry II. . Oxford: Elsevier; , 959-992.

179. Johns M.B., Paulus-Thomas J.E. 1989. Purification of human genomic DNA from whole blood using sodium perchlorate in place of phenol. Anal. Biochem. 180 (2), 276-8.

180. Barrett J.C., Fry В., Mailer J., Daly MJ. 2005. Haploview: analysis and visualization of LD and haplotype maps. Bioinformatics. 21 (2), 263-265.

181. Johnson A.D., Handsaker R.E., Pulit S.L., и др. 2008. SNAP: a web-based tool for identification and annotation of proxy SNPs using HapMap. Bioinformatics. 24 (24), 2938-2939.

182. Le C.T. 2003. Introductory biostatistics. Hoboken, N.J.: Wiley-Interscience;, xvi, 536 p.

183. Sham P.C., Curtis D. 1995. Monte Carlo tests for associations between disease and alleles at highly polymorphic loci. Ann. Hum. Genet. 59 (Pt 1), 97105.

184. Герасимов A.H. 2007. Медицинская статистика : учебное пособие для студентов медицинских вузов. Москва: Мед. информ. агентство (МИА);, 475 с.

185. Лукьянова Е.А. 2003. Медицинская статистика : Учеб. пособие. М.: Изд-во Рос. ун-та дружбы народов; 2. изд., испр., 245 с.

186. Медик В.А., Токмачев М.С. 1998. Математическая статистика в медицине и биологии. Новгород:, 242 с.

187. Реброва О.Ю. 2002. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica. М.: Изд-во Медиа Сфера;, 305 с.

188. Kozak М. 1988. Leader length and secondary structure modulate mRNA function under conditions of stress. Mol. Cell. Biol. 8 (7), 2737-2744.

189. Sospedra M., Ferrer-Francesch X., Dominguez О., и др. 1998. Transcription of a broad range of self-antigens in human thymus suggests a role for central mechanisms in tolerance toward peripheral antigens. J. Immunol. 161 (11), 5918-5929.

190. Kralovicova J., Gaunt T.R., Rodriguez S., и др. 2006. Variants in the human insulin gene that affect pre-mRNA splicing: is -23HphI a functional single nucleotide polymorphism at IDDM2? Diabetes. 55 (1), 260-4.

191. Laub O., Rutter W. 1983. Expression of the human insulin gene and cDNA in a heterologous mammalian system. J. Biol. Chem. 258 (10), 6043-6050.

192. Kent S.C., Chen Y., Bregoli L., и др. 2005. Expanded T cells from pancreatic lymph nodes of type 1 diabetic subjects recognize an insulin epitope. Nature. 435 (7039), 224-228.

193. Hassainya Y., Garcia-Pons F., Kratzer R., и др. 2005. Identification of naturally processed HLA-A2~restricted proinsulin epitopes by reverse immunology. Diabetes. 54 (7), 2053-2059.

194. Kent S., Hafler D. 2006. OR.72. Enhanced Recognition of Insulin a Chain 1-15 By Expanded T-Cell Clones from Human Type 1 Diabetic (T1D) Pancreatic Draining Lymph Nodes. Clinical Immunology. 119 (Supplement 1), S30-S31.

195. Marchand L., Polychronakos C. 2007. Evaluation of polymorphic splicing in the mechanism of the association of the insulin gene with diabetes. Diabetes. 56 (3), 709-713.

196. Pugliese A., Brown D., Garza D., и др. 2001. Self-antigen-presenting cells expressing diabetes-associated autoantigens exist in both thymus and peripheral lymphoid organs. J. Clin. Invest. 107 (5), 555-564.

197. Hansen S.K., Gjesing A.P., Rasmussen S.K., и др. 2004. Large-scale studies of the HphI insulin gene variable-number-of-tandem-repeats polymorphism in relation to Type 2 diabetes mellitus and insulin release. Diabetolo-gia. 47 (6), 1079-1087.

198. Kawasaki E., Awata Т., Ikegami H., и др. 2006. Systematic search for single nucleotide polymorphisms in a lymphoid tyrosine phosphatase gene

199. PTPN22): association between a promoter polymorphism and type 1 diabetes in Asian populations. Am J Med Genet A. 140 (6), 586-93.

200. Viken M.K., Olsson M., Flam S.T., и др. 2007. The PTPN22 promoter polymorphism -1123G>C association cannot be distinguished from the 1858C>T association in a Norwegian rheumatoid arthritis material. Tissue Antigens. 70 (3), 190-7.

201. Concannon P., Erlich H.A., Julier С., и др. 2005. Type 1 Diabetes: Evidence for Susceptibility Loci from Four Genome-Wide Linkage Scans in 1,435 Multiplex Families. Diabetes. 54 (10), 2995-3001.

202. R0nningen K.S., Keiding N., Green A. 2001. Correlations between the incidence of childhood-onset type I diabetes in Europe and HLA genotypes. Diabetologia. 44 Suppl 3, B51-9.

203. Rich S.S. 1990. Mapping genes in diabetes. Genetic epidemiological perspective. Diabetes. 39 (11), 1315-9.

204. Jamshidi Y., Gooljar S., Snieder H., и др. 2007. SHP-2 and PI3-kinase genes PTPN11 and PIK3R1 may influence serum apoB and LDL cholesterol levels in normal women. Atherosclerosis. 194 (2), e26-e33.

205. Wilson D.B., Wilson M.P. 1992. Identification and subcellular localization of human rab5b, a new member of the ras-related superfamily of GTPases. J. Clin. Invest. 89 (3), 996-1005.

206. Perdomo J., Holmes M., Chong В., Crossley M. 2000. Eos and pegasus, two members of the Ikaros family of proteins with distinct DNA binding activities. J. Biol. Chem. 275 (49), 38347-38354.

207. Tsai L.H., Harlow E., Meyerson M. 1991. Isolation of the human cdk2 gene that encodes the cyclin A- and adenovirus ElA-associated p33 kinase. Nature. 353 (6340), 174-177.

208. Almeida A.R.M., Legrand N., Papiernik M., Freitas A.A. 2002. Homeostasis of peripheral CD4+ T cells: IL-2R alpha and IL-2 shape a population of regulatory cells that controls CD4+ T cell numbers. J. Immunol. 169 (9), 4850-4860.

209. Furtado G.C., Curotto de Lafaille M.A., Kutchukhidze N., Lafaille J.J. 2002. Interleukin 2 signaling is required for CD4(+) regulatory T cell function. J. Exp. Med. 196 (6), 851-857.

210. Malek T.R., Yu A., Vincek V., Scibelli P., Kong L. 2002. CD4 regulatory T cells prevent lethal autoimmunity in IL-2Rbeta-deficient mice. Implications for the nonredundant function of IL-2. Immunity. 17 (2), 167-178.