Поиск генетических маркеров, определяющих предрасположенность к сахарному диабету типа 2 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.03, кандидат биологических наук Потапов, Виктор Андреевич

• Потапов, Виктор Андреевич
• кандидат биологических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Потапов, Виктор Андреевич

ВВЕДЕНИЕ.:.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Полиморфные маркеры.

1.1.1. Типы полиморфизмов и методы их исследования.

1.1.2. Использование полиморфных маркеров в исследовании генетики многофакторных заболеваний.

1.2. Сахарный диабет типа 2.

1.2.1. Эпидемиология и классификация СД.

1.2.2. Этиология и патогенез сахарного диабета типа 2. .•.

1.3. Характеристика используемых в работе генов и полиморфных маркеров.

1.3.1. Ген рецептора к сульфонилмочевине (АВСС8).

1.3.2. Ген белка Kir6.2 ( KCNJ11).

1.3.3 Ген транскрипционного фактора 7 (TCF7L2).

1.3.4. Ген трансмембранного переносчика цинка типа 8 (SLC30A8).

1.3.5 Ген белка, ассоциированного с регуляторной субъединицей-1 циклинзависимой кинназы типа 5 (CDKAL1).

1.3.6. Хромосомная область CDKN2A/CDKN2B.

1.3.7. Ген белка, связывающего мРНК инсулиноподобного фактора роста 2 (.IGF2BP2).

1.3.8. Хромосомная область HHEX-IDE.

1.3.9. Ген белка Адипонектина (ADIPOQ).

1.3.10. Гены рецепторов к адипонектину (ADIPOR).

1.3.11. Ген ассоциированный с ожирением и увеличением жировой ткани СFTO).

1.3.12. Рецептор активируемый пролифератором перексиса типа у

PPARG2).:.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Реактивы и ферменты.

2.2. Буферы для рестрикции.

2.3. Формирование групп обследованных.

2.4. Выделение геномной ДНК человека методом фенол/хлороформной экстракции.

2.5 Амплификация ДНК.

2.6. Расщепление продуктов амплификации рестриктазами.

2.7. Электрофоретическое разделение продуктов амплификации.

2.8. Статистическая обработка результатов.

2.8.1. Сравнение выборок по частотам аллелей и генотипов.

2.8.2. Оценка относительного риска. Odds ratio. Доверительный интервал.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Исследование ассоциации генов, влияющих на секрецию инсулина, с сахарным диабетом 2-го типа.

3.1.1. Исследование ассоциации полиморфного маркера rsl 799859 гена АВСС8.

3.1.2. Исследование ассоциации полиморфного маркера rs5219 гена KCNJU.

3.1.3. Исследование ассоциации полиморфных маркеров rsl2255372 и гs7903146 гена TCF7L2.

3.1.4. Исследование ассоциации полиморфного маркера rsl3266634 гена SLC30A8.

3.1.5. Исследования ассоциации полиморфных маркеров rs7756992, rs9465871, rs7754840 и rsl0946398 гена CDKALl.

3.1.6. Исследование ассоциации полиморфного маркера rsl0811661 в области генов CDKN2B/2A.

3.2. Исследование ассоциации генов, влияющих на чувствительность клеток к инсулину, с сахарным диабетом 2-го типа.

3.2.1. Анализ ассоциации полиморфного маркера rsllll875 области HHEX-IDE.

3.2.2. Анализ ассоциации полиморфного маркера rs2241766 гена ADIPOQ.*.

3.2.3. Анализ ассоциации полиморфного маркера rs2275738 гена ADIPOR1.

3.2.4. Анализ ассоциации полиморфных маркеров rsll061971 и rs16928751 гена ADIPOR2.

3.2.5. Анализ ассоциации полиморфного маркера rs8050136гена-РГ0.

3.2.6. Анализ ассоциации полиморфного маркера rsl801282 гена PPARG2.

3.2.7. Анализ ассоциации полиморфного маркера rs4402960 гена IGF2BP2.*.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Поиск генетических маркеров, определяющих предрасположенность к сахарному диабету типа 2»

Одним из главных результатов изучения генома человека стало появление и развитие нового раздела медицинской науки - молекулярной медицины [1]. Существуют множество быстро развивающихся направлений молекулярной медицины: диагностика наследственных заболеваний, генная терапия, фармакогенетика, активно разрабатываются основы профилактической (предиктивной) медицины.

Предиктивную медицину можно рассматривать как наиболее ранний этап воздействия на организм человека, с целью предупреждения развития возможной патологии или патологического процесса.

Наиболее распространённые болезни человека относят к многофакторным заболеваниям, т.е. они развиваются в результате взаимодействия генетических факторов, факторов окружающей среды и условий жизни индивида. Многие из таких заболеваний являются причинами смертности в современных популяциях человека. Пример таких заболеваний огромен, например: атеросклероз, бронхиальная астма, артериальная гипертензия, ревматоидный артрит, различные формы рака, сахарный диабет и многие другие заболевания.

На рубеже XX-XXI веков был отмечен существенный рост заболеваемости сахарным диабетом. По данным Международной Федерации Диабета (IDF), в настоящее время сахарным диабетом болеют более 246 млн. человек. Основную часть этих пациентов составляют больные сахарным диабетом 2 типа (СД типа 2). Длительное время считалось, что это более легкая форма диабета, при которой осложнения могут и не возникать, что цели терапии могут быть не столь жесткими, а ожирение лучше всего игнорировать. В настоящее время ученые твердо убежденны, что речь идет о тяжёлом, хроническом и постоянно прогрессирующем заболевании, составляющем 8590% от общего количества больных диабетом. Это заболевание, при котором в момент установления диагноза более 50% больных уже имеют поздние осложнения диабета [2].

Особенно резкое увеличение количества людей с этим заболеванием будет происходить в развивающихся странах. В России количество больных СД типа 2 составляет около 9 миллионов человек. Основную массу больных СД типа 2 (более 98%) составляют пациенты, у которых диабет развивается сравнительно поздно, в основном, после 35-летнего возраста. Сахарный диабет со временем может привести к развитию ряда сосудистых осложнений, что является одной из основных причин инвалидизации и смертности. Клиническими проявлениями поражения сосудов являются нейропатия, нефропатия, инфаркт миокарда, инсульт и гангрена нижних конечностей.

Исследование полиморфных маркёров генов-кандидатов позволяет определить, существует ли вообще для данной патологии в конкретной популяции предрасполагающие или предохраняющие генетические факторы (маркёры) и можно ли с помощью этих генетических маркёров предсказать развитие болезни и её осложнений задолго до появления симптомов. Установление ассоциации гена с заболеванием и последующая оценка индивидуального генетического риска имеют важное значение для разработки дифференцированного подхода к профилактике и лечению данной патологии, и ее осложнений в зависимости от наследственной предрасположенности конкретного пациента. Поэтому в настоящее время одним из наиболее прогрессивных подходов является разработка стратегии ранней диагностики, прогнозирования и превентивной терапии заболевания с использованием генетических маркеров.

Наличие значительной генетической составляющей в развитии этой формы сахарного диабета доказывается различиями его частот встречаемости в различных этнических группах и более высокой конкордантностью в развитии заболевания у однояйцовых близнецов по сравнению с разнояйцовыми близнецами [3]. Эти данные позволяют сделать вывод о том, что СД типа 2 относится к многофакторным заболеваниям, возникающим в результате неблагоприятного воздействия внешних факторов на организм генетически предрасположенных людей. По современным представлениям, СД типа 2 - это полигенное заболевание, причем каждый из генов, вовлеченных в его развитие, определяет сравнительно небольшой риск, что затрудняет выявление этих генов и часто приводит к тому, что результаты, полученные на одной популяции, плохо воспроизводятся на других популяциях [4, 5].

Цель и задачи исследования. Целью данной работы было изучение ассоциации ряда полиморфных маркеров генов-кандидатов с развитием СД типа 2 и с несколькими метаболическими характеристиками в русской популяции. В соответствии с указанной целью нами были поставлены следующие задачи:

1. Определить в выборках больных (п = 387) и здоровых (п = 290) индивидов частоты аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов, кодирующих: субъединицу белка Kir6.2 канала транспорта ионов калия (.KCNJ11), рецептор к сульфонилмочевине (АВСС8), транскрипционный фактор 7 (TCF7L2), белок адипонектин (ADIPOQ), рецепторы типа 1 и 2 к адипонектину (ADIPOR1 и 2), рецептор, активируемый пролифератором пероксисом типа у2 (PPARG2), регуляторную субъединицу белка, ассоциированного с ингибированием сигнальной циклинзависимой протеинкиназы CDK5 (CDKAL1), переносчик ионов цинка (SLC30A8), инсулиноподобный фактор роста типа 2 (IGF2BP2), продукт гена ассоциированного с ожирением (FTO). Кроме того, нами была изучена ассоциация с СД типа 2 полиморфных маркеров в хромосомных областях, где расположены гены CDKN2A/2B и HHEX/IDE.

2. Провести сравнительный анализ распределения аллелей и генотипов полиморфных маркеров данных генов-кандидатов в исследованных выборках для выявления ассоциации изученных маркеров с развитием болезни и определения вклада данных генов в наследственную предрасположенность к патологии. 3. Провести сравнительный анализ распределения генотипов полиморфных маркеров данных генов-кандидатов в исследованных выборках больных и здоровых индивидов для выявления корреляции между изученными полиморфными маркерами и рядом метаболических показателей, таких как, базальный уровень глюкозы, уровеньглюкозы через 2 часа после ППТГ (пероральный глюкозо-толерантный тест), базальныи^уровень инсулина в крови, уровень инсулина через 2 часа после ППТГ, индексы HOMA-IR и ЫОМА-р.

Научная повита работы. В данной работе впервые исследована ассоциация с СД типа 2 полиморфных маркеров rs52I9 гена KCNJ11, rs1799859 гена АБСС8, rs13266634 гена SLC30A8, rs7903146 и rs12255372 гена TCF7L2, rs7756992, rs9465871, rs7754840 и rs10946398 гена,CDKALl, rs10811661 в области генов CDKN2A/2B, rs4402960 гена IGF2BP2, rs8050136 гена FTO, rsllllS75 в области генов ННЕХ/ЮЕ, rs1801282 гена PPARG2, rsl501299 гена AD1POO, rs2275738 гена ADIPOR1, rsl 1061971 и rsl6928751 гена ADIPOR2 в русской популяции. Также впервые была изучена корреляция между носительством определенных генотипов и рядом метаболических характеристик у больных с СД типа 2.

Обнаружена ассоциация полиморфных маркеров rs5219 гена KCNJ11, rs1799859 гена ABCCS, rsl3266634 гена SLC30A8, rs7903146 гена TCF7L2, rs10811661 в области генов CDKN2A/2B, rs 1801282 гена PPARG2, rsl 1061971 гена ADIPOR2, rs7756992, rs9465871 и rs10946398 гена CDKALl с СД типа 2.

С изменением базального уровня глюкозы были ассоциированы полиморфные маркеры: rsl2255372 гена TCF7L2 и rsl501299 гена AD1POQ. С изменениями уровня глюкозы через 2 часа после ППТГ были ассоциированы следующие полиморфные маркеры: rs1799859 гена АВСС8, rs12255372 и rs7903146 гена TCF7L2, rs13266634 гена SLC30A8, rs1501299 гена ADIPOQ, rs2275738 renaADIPORl и rs9465871 гена CDKALl.

С изменением базального уровня инсулина были ассоциированы полиморфные маркеры: rs1799859 гена АВСС8, rsl2255372 и rs7903146 гена TCF7L2, rsl 1061971 и rsl6928751 гена ADIPOR2, rs9465871 гена CDKALL С изменениями уровня инсулина через 2 часа после ППТГ были ассоциированы следующие полиморфные маркеры: rs5219 гена KCNJ11, rs1799859 гена АВСС8, rsl2255372 и rs7903146 гена TCF7L2, rsl3266634 гена SLC30A8, гs16928751 гена ADIPOR2, rs7756992 и rs9465871 гена CDKALl и rsl0811661 в области генов CDKN2A/2B.

С изменением индекса НОМА-р были ассоциированы полиморфные маркеры rs1799859 гена АВСС8, rs12255372 и rs7903146 гена TCF7L2, rsl3266634 гена SLC30A8, rsl501299 гена ADIPOQ, rs7756992 гена CDKALl, rsl0811661 в области генов CDKN2A/2B. С изменением индекса HOMA-IR: маркеры rs22 75738 гена ADIPOR1, rsl6928751 и rsl 1061971 гена ADIPOR2, rs8050136 гена FTO.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Молекулярная биология», Потапов, Виктор Андреевич

выводы

1. Обнаружена ассоциация полиморфного маркера rs1799859 гена АВСС8 с СД типа 2 в русской популяции. Было показано, что наличие аллеля А, генотипов GA и АА повышало риск развития СД типа 2.

2. Обнаружена ассоциация полиморфного маркера rs5219 гена KCNJ11 с СД типа 2 в русской популяции. Было показано, что наличие аллеля Lys и генотипов Glu/Lys и Lys/Lys повышало риск развития СД типа 2.

3. Обнаружена ассоциация полиморфного маркера rsl2255372 гена TCF7L2 с СД типа 2 в русской популяции. Было показано, что наличие аллеля Т и генотипа ТТ повышало риск развития СД типа 2.

4. Обнаружена ассоциация полиморфного маркера rsl3266634 гена SLC30A8 с СД типа 2 в русской популяции. Было показано, что наличие аллеля С и генотипа С С повышало риск развития СД типа 2.

5. Обнаружена ассоциация полиморфных маркеров rs7756992, rs№946398 и rs9465871 гена CDKAL1 с СД типа 2 в русской популяции. У носителей аллеля G (rs7756992) и генотипа GG, С (rs10946398) и генотипов АС и СС, аллеля Т (rs9465871) и генотипов СТ и ТТ риск развития СД типа 2 был увеличен.

6. Обнаружена ассоциация полиморфного маркера rsl0811661 в области генов CDKN2B/2A с СД типа 2 в русской популяции. Было показано, что у носителей аллеля С и генотипов Т/С и С/С риск развития СД типа 2 был увеличен.

7. Обнаружена ассоциация полиморфного маркера rs11061971 гена ADIPOR2 с СД типа 2 в русской популяции. Было показано, что у носителей аллеля Г риск развития СД типа 2 был увеличен.

8. Обнаружена ассоциация полиморфного маркера rs1801282 гена PPARG2 с СД типа 2 в русской популяции. Было показано, что у носителей аллеля А риск развития СД типа 2 был увеличен.

9. Полиморфные маркеры rsl799859 гена АВСС8, rs12255372 и rs7903146 гена TCF7L2, rsl3266634 гена SLC30A8, rs7756992, rsl0946398 и гs9465871 гена CDKALl и rs10811661 в области генов CDKN2B/2A ассоциированы с понижением индекса НОМА-(3. Варианты генов связанные с пониженным индексом НОМА-р вовлечены в развитие СД типа 2 через нарушения функции Р-клеток. Полиморфные маркеры rsl 1061971 и rsl6928751 гена ADIPOR2, rs2275738 гена ADIPOR1, rsl801282 гена PPARG2 и rs8050136 гена FTO ассоциированы с повышением индекса HOMA-IR. Варианты генов связанные с повышенным индексом HOMA-IR участвуют в патогенезе СД типа 2 через развитие устойчивости к инсулину в периферических тканях.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На основании полученных нами данных, можно сделать вывод о том, что в русской популяции основную роль в развитии СД типа 2 играют гены, влияющие на уровень синтеза и секреции инсулина в Р-клетках поджелудочной железы (АВСС8, KCNJ11, TCF7L2, SLC30A8). В то же время гены, определяющие пониженную чувствительность периферических тканей к действию инсулина (PPARG2, ADIPOQ, ADIPOR1 и ADIPOR2), в гораздо меньшей степени ассоциированы с развитием СД типа 2. Ряд генов (IGF2BP2, HHEX/IDE, FTO, ADIPOQ), для которых была обнаружена ассоциация с СД типа 2 в других популяциях, в русской популяции не были ассоциированы с этим заболеванием. В тоже время следует отметить, что один из полиморфных маркеров гена ADIPOR2 показал ассоциацию с развитием СД типа 2 в русской популяции, хотя в полных геномных поисках ассоциация этого гена с СД типа 2 не была обнаружена.

Все эти данные говорят о важности исследования предрасполагающих генетических факторов, вклад которых в. развитие заболевания существенно изменяется в зависимости от популяции. Выявление генетических маркеров риска СД типа 2 позволяет лучше понять основной патологический механизм развития этого заболевания и в соответствии с этим выбрать оптимальную терапию заболевания, а также использовать полученные данные для профилактики СД типа 2 у здоровых людей.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Потапов, Виктор Андреевич, 2010 год

1. Collins F.S., McCusick V.A.: Implication of Human Genome Project for

2. Medical Science. JAMA, 2001, №5.

3. Аметов A.C.: Секреция инсулина в норме и при сахарном диабете 2 типа.p-KJIETKA: СЕКРЕЦИЯ ИНСУЛИНА В НОРМЕ И ПАТОЛОГИИ, 2009, №2.

4. Rich SS. Mapping genes in diabetes. Genetic epidemiological perspective.

5. Diabetes. 1990. 39(11): p.1315-1319.

6. Altshuler et al.: The common PPAR-gamma Pro 12Ala polymorphism isassociated with decreased risk of type 2 diabetes. Nat. Genet., 2000. 26: p. 7680.

7. Gloyn A.L., Weedon M.N., Owen K.R., Turner M.J., Knight B.A., Hitman G.,

8. Иванов, В.И. Геномика медицине под ред. В. И. Иванова и JI. JI.

9. Киселева., с.392. Медицина, 2005.

10. Щипков, В.П., Г.Н. Кривошеина. Общая и медицинская генетика : Учеб.пособие для студентов высш. мед. учеб. заведений. 252 стр., М.: Медицина, 2003.

11. Гинтер, Е.К. Медицинская генетика : Учеб. для студентов мед. вузов. 446е., М.: Медицина, 2003.

12. Brookes, A.J. The essence ofSNPs. Gene, 1999. 234(2): p. 177-86.

13. Cargill, M., D. Altshuler, J. Ireland, P. Sklar, K. Ardlie, N. Patil, N. Shaw, C.R.1.ne, E.P. Lim, N. Kalyanaraman, J. Nemesh, L. Ziaugra, L. Friedland, A.

14. Rolfe, J. Warrington, R. Lipshutz, G.Q. Daley, and; E.S. Lander, Characterization of single-nucleotide polymorphisms in coding regions of human genes. Nat Genet, 1999. 22(3): p.231-8.

15. The International HapMap Consortium. A haplotype map of the humangenome. Nature, 2005. 431(7063): p.1299-1320.

16. Lander, E.S., The new genomics: global views of biology. Science, 1996.274(5287): p.536-9.

17. Бочков, Н.П., Медицинская генетика : Учеб. для студентов мед. училищ иколледжей. Среднее профессиональное образование. 2001, М.: Мастерство. 190 с.

18. Saiki, R.K., S. Scharf, F. Faloona, K.B. Mullis, G.T. Horn, H.A. Erlich, and N.

19. Arnheim, Enzymatic amplification of beta-globin genomic sequences and restriction site analysis for diagnosis of sickle cell anemia. Science, 1985. 230(4732): p.1350-4.

20. Schumm, J.W., R.G. Knowlton, J.C. Braman, D.F. Barker, D. Botstein; G.

21. Akots, V.A. Brown, T.C. Gravius, C. Helms, K. Hsiao, and et al., Identification of more than 500 RFLPs by screening random genomic clones. Am J Hum Genet, 1988. 42(1): p. 143-59.

22. Thomson, G., Analysis of complex human genetic traits: an ordered-notationmethod and new tests for mode of inheritance. Am J Hum Genet, 1995. 57(2): p.474-86.

23. Пузырев В. П., Степанов В. А. Патологическая анатомия геномачеловека. 223 с Новосибирск: Наука. Сибирское предприятие РАН, 1997.

24. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология. Изд.1. Медицина, 2000.

25. Зефирова Г. С. Современные представления об этиологии и патогенезесахарного диабета. Изд. Медицина, 1989.

26. ОстаповаВ. В. Сахарный диабет. Изд. Медицина, 1994:

27. Строев Ю.И. Сахарный диабет : Учеб.пособие, Спб, 1992.

28. Hemang Р, Lyssenko V, Groop LC. Prioritizing genes for follow-up from genome wide association studies using information on gene expression in tissues relevant type 2 diabetes mellitus. BMC Med. Genomics., 2009. 2: p.72-80

29. Grant RW, Moore AF, Florez JC. Genetic Architecture of Type 2 Diabetes: Recent Progress and Clinical Implications. Diabetes Care, 2009. 32(6): p.l 107-1114

30. Robertson RP. Chronic oxidative stress as a central mechanism for glucosetoxicity in pancreatic islet beta cells in diabetes ^ J.Biol.Chem., 2004. 279(41):42351-42354.

31. Seino S, Miki T Physiological and pathophysiological roles of ATP-sensitive K+ channels. Prog Biophys. Mol. Biol. 2003. 8: p. 133-176.

32. Dean, M., Rzhetsky, A., Allikmets R. The human ATP-binding cassette (ABC)transporter superfamily. Genome.Res., 2001. 11: p. 1156-1166

33. Babenko, A. P., Bryan, J. A conserved, inhibitory and differential stimulatoryaction of nucleotides on K(IR)6.0/SUR complexes is essential for excitation-metabolism coupling by K(ATP) channels. J.Biol.Chem., 2001. 276: p.49083-49092.

34. Seghers V, Nakazaki M, DeMayo F, Aguilar-Bryan L, Bryan J () Surl knockout mice: a model for KATP channel-independent regulation of insulin secretion. J Biol Chem 2000. 275: p.9270- 9277

35. Shiota C, Larsson O, Shelton KD et al. Sulfonylurea receptor type 1 knockoutmice have intact feeding-stimulated insulin secretion despite marked impairment in their response to glucose. J. Biol Chem. 2002. 277: p.37176— 37183

36. Doliba NM, Qim W, Vatamaniuk MZ et al. Restitution of defective glucose-stimulated insulin release of sulfonylurea type 1 receptor knockout mice by acetylcholine. Am J Physiol Endocrinol Metab., 2004. 286: p.E834-E843

37. Florez JC, Jablonski KA, Kahn SE et al. Type 2 diabetesassociated missense polymorphisms KCNJ11 E23K and ABCC8 A1369S influence progression to diabetes and response to interventions in the Diabetes Prevention Program. Diabetes, 2007. 56: p.531-536

38. Sakamoto Y, Inoue H, Keshavarz P, et al. SNPs in the KCNJ11- ABCC8 genelocus are associated with type 2 diabetes and blood pressure levels in the Japanese population. Hum Genet., 2007. 52: p.781-793

39. Florez JC, Burtt N, de Bakker PIW, et al. Haplotype structure and genotype-phenotype correlations of the sulfonylurea receptor and the islet ATP-sensitivepotassium channel gene region. Diabetes, 2004. 53: p.1360-136

40. Rissanen J, Markkanen A, Karkkainen P et al. Sulfonylurea receptor 1 genevariants are associated with gestational diabetes and type T diabetes but not with altered secretion of insulin. Diabetes Care, 2000. 23: p.70—73

41. Laukkanen O, Pihlajamaki J, Lindstrom J et al. Polymorphisms of the SUR1

42. ABCC8) and Kir6.2 (KCNJ11) Genes predict theconversion from impaired glucose tolerance to type 2 diabetes. The Finnish Diabetes Prevention Study. J Clin Endocrinol Metab, 2004. 89: p.6286-6290

43. Reis AF, Ye WZ, Dubois-Laforgue D et al. Association of a variant in exon 31of the sulfonylurea receptor 1 (SUR1) gene with type 2 diabetes mellitus in French Caucasians. Hum Genet, 2000. 107: p.138-144

44. Kilpelainen TO, Lakka ТА, Laaksonen DE et al. Physical activity modifies theeffect of SNPs in the SLC2A2 (GLUT2) and ABCC8 (SUR1) genes on the risk of developing type 2 diabetes. Physiol Genomics, 2007. 31: p.264-272

45. Goksel DL, Fischbach K, Duggirala R et al. Variant in sulfonylurea re ceptor-1gene is associated with high insulin concentrations in non-diabetic Mexican Americans: SUR1 gene variant and hyperinsulinemia. Hum.Genet., 1998. 103: p.280-285

46. Aguilar-Bryan L, Bryan J. Molecular biology of adenosine triphosphatesensitivepotassium channels. Endocr.Rev., 1999. 20: p.101—135

47. Annabelle S. Slingerland. Monogenic diabetes in children and young adults:

48. Challenges for researcher, clinician and patient Rev. Endocr. Metab. Disord., 2006. 7: р.171-185е

49. Slinderlands A.S., Hatterslay A.T. Mutations in the Kir6.2. submit of the K-ATP channel and permanent neonatal diabetes: new insights and new treatment Ann Med., 2005. 37(3), p.186-195

50. Smith AJ, Taneja TK, Mankouri J, Sivaprasadao A. Molecular cell biology of

51. KATP channels: implications for neonatal diabetes. Expert Rev. Mol. Med., 2007. 9: p.1-17

52. Nichols CG, Koster JC, Remedi MS. fi-cell hyper excitability: fromhyperinsulinism to diabetes. Diabetes Obes. Metab., 2007. 9: p.81-88

53. Nielsen E-M.D., Hansen L., Carstensen B. et al. The E23K variant of Kir6.2associates with impaired post-OGTT serum insulin response and increased risk of type 2 diabetes. Diabetes, 2003. 52: p.573-577

54. Schwanstecher C, Meyer U, Schwanstecher M. KIR6.2 polymorphism predisposes to type 2 diabetes by inducing overactivity of pancreatic b-cell ATP-sensitive К channels. Diabetes, 2002. 51: p.875-879

55. Hani EH, Boutin P, Durand E, Inoue H, Permutt MA, Velho G, Froguel P.

56. Missense mutations of the pancreatic islet beta cell inwardly rectifying K+ channel gene (KIR6.2/BIR): a metaanalysis suggests a role in the polygenic basis of type II diabetes mellitus in Caucasians. Diabetologia, 1998. 41: p.1511-1515

57. Doi Y, Kubo M, Ninomiya T, Yonemoto К et al. Impact of Kir6.2 E23K polymorphism ^ on the development of type 2 diabetes in a general Japanese population: the Hisayama Study. Diabetes, 2007. 56: p.2829-2833

58. Shaat N, Ekelund M, Lernmark A et al. Association of the E23K polymorphismin the KCNJ11 gene with gestational diabetes mellitus. Diabetologia, 2005. 48: p.2544-2551

59. Nielsen EM, Hansen L, Carstensen B, Echwald SM et al. The E23K variant of

60. Kir6.2 associates with impaired post-OGTT serum insulin response and increased risk of type'2 diabetes. Diabetes, 2003. 52: p.573-577

61. Florez JC. Newly identified loci highlight beta cell dysfunction as a key causeof type 2 diabetes: where are the insulin resistance genes? Diabetologia, 2008. 51: p.l 100-10

62. Jin T, Liu L. The Wnt signaling pathway effector TCF7L2 and type 2 diabetesmellitus. Mol. Endocrinol, 2008. 22: p.2383-92.

63. Kenneth Maiese; Faqi Li, Zhao Zhong Chong, and Shang Yen Chen. THE

64. WNT SIGNALING PATHWAY: AGING GRACEFULLY AS A PROTECTIONIST? Pharmacol Ther., 2008. 118(1): p. 58-81.

65. Grant SF, Thorleifsson G, Reynisdottir I et al. Variant of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene confers risk of type 2 diabetes. Nat. Genet., 2006. 38: p.320-3

66. Cauchi S, Meyre D, Dina C, Choquet H, Samson C, Gallina S. Transcription factor TCF7L2 genetic study in the French population: expression in human beta-cells and adipose tissue and strong association with type 2 diabetes. Diabetes, 2006. 55: p.2903-8

67. Saxena R, Gianniny L, Burtt NP, Lyssenko V, Guidicci C, SjoEgren M.

68. Common single nucleotide polymorphisms in TCF7L2 are reproducibly associated with type 2 diabetes and reduce the insulin response to glucose in nondiabetic individuals. Diabetes, 2006. 55: p:2890-5

69. Scott LJ, Bonnycastle LL, Wilier CJ, Sprau AG, Jackson AU,. Narisu N. Association of transcription factor 7—like 2 (TCF7L2) variants with type 2 diabetes in a Finnish sample. Diabetes, 2006. 55: p.2649-53

70. Zhang C, Qi L, Hunter DJ, Manson JE, van Dam RM, Hu FB. Variant oftranscription factor 7—like 2 (TCF7L2) gene and the risk of type 2 diabetes in large cohorts of U.S. women and men. Diabetes, 2006. 55: p.2645-8

71. Chandak GR, Janipalli CS, Bhaskar S et al. Common variants in the TCF7L2 gene are strongly associated with type 2 diabetes mellitus in the Indian population. Diabetologia, 2007. 50: p.63-7

72. Marzi C, Huth C, Kolz M, Grallert H, Meisinger C, Wichmann HE, et al.:

73. Variants of the transcription factor 7-like 2 gene (TCF7L2) are strongly associated with type 2 diabetes but not with the metabolic syndrome in the MONICA/KORA surveys. Horm.Metab.Res., 2007. 39: p.46-52.

74. Bodhini D, Radha V, Dhar M, Narayani N, Mohan V. The rsl2255372 (G/T)and rs7903146 (C/T) polymorphisms of the TCF7L2 gene are associated with type 2 diabetes mellitus in Asian Indians. Metabolism, 2007. 56: p. 1174-8

75. Horikoshi M, Нага K, Ito C, Nagai R, Froguel P, Kadowaki T. A geneticvariation of the transcription factor 7—like 2 gene is associated with risk of type 2 diabetes in the Japanese population. Diabetologia, 2007.50: p.747—51

76. Ng MC, Tam CH, Lam VK, So WY,Ma RC, Chan JC. Replication andidentification of novel variants at TCF7L2 associated with type 2 diabetes in Hong Kong Chinese. J.Clin.Endocrinol.Metab., 2007. 92: p.3733-7

77. Humphries, SE, Gable D, Cooper JA et al. Common variants in the TCF7L2gene and predisposition to type 2 diabetes in UK European Whites, Indian Asians and Afro-Caribbean men and women. J.Mol.Med.2006. 84: p. 1—10*

78. Lewis JP, Palmer ND, Hicks PJ et al. Association analysis in African

79. Americans of European-derived type 2 diabetes single nucleotide polymorphisms from whole-genome association studies. Diabetes, 2008. 57: p.2220-5

80. Helgason A, Pat lsson S, Thorleifsson G. et al. Refining the impact ofTCF7L2gene variants on type 2 diabetes and adaptive evolution. Nat.Genet., 2007. 39: p.218-25.

81. SchaE fer SA, Tschritter O, Machicao F, Thamer С et al. Impaired glucagonlike peptide-1-induced insulin secretion in carriers of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene polymorphisms. Diabetologia, 2007. 50: p.2443-50.

82. Kirchhoff K, Machicao F, Haupt A et al. Polymorphisms in the TCF7L2,

83. CDKALl and SLC30A8 genes are associated with impaired proinsulin conversion. Diabetologia, 2008. 51: p.597-601.

84. Chimienti, F., Devergnas, S., Pattou, F. et al. In vivo expression and functionalcharacterization of the zinc transporter ZnT8 in glucose-induced insulin secretion. J.Cell Sci., 2006. 119: p.4199-4206.

85. Dunn, M. F. Zinc-ligand interactions modulate assembly and stability of theinsulin hexamer—a review. Biometals, 2005. 18: p.295-303.

86. Chimienti F, Favier A, Seve M.: ZnT-8, a pancreatic beta-cell-specific zinctransporter. Biometals, 2008. 18: p.313-317.

87. Luizzi, J. P. and Cousins, R. J. Mammalian zinc transporters. Ann. Rev.

88. Nutr.,2004. 24: p. 151-172.

89. Sladek R., Rocheleau G., Rung J. et al. A genome-wide association studyidentifies novel risk loci for type 2 diabetes // Nature., 2007. V. 445. P. 881885

90. Saxena R., Voight B.F., Lyssenko V. et al. Genome-wide association analysisidentifies loci for type 2 diabetes and triglyceride levels. Science, 2007. 316: p.1331-1336.

91. Scott L.J., Mohlke K.L., Bonnycastle L.L. et al. A genome-wide association study of type 2 diabetes in Finns detects multiple susceptibility variants. Science, 2008. 316: p.1341-1345.

92. Zeggini E., Weedon M.N., Lingren C.M. et al. Replication of genome-wideassociation signals in UK samples reveals risk loci for type 2 diabetes. Science, 2007. V. 316: p.1336-1341.

93. Horikawa Y., Miyake K., Yasuda K. et al. Replication of genome-wideassociation studies of type 2 diabetes susceptibility in Japan. J.Clin.Endocrinol.Metab., 2008. V. 93: p.3136-3141.

94. Ng M.C., Park K.S., Oh B. et al. Implication of genetic variants near TCF7L2,

95. SLC30A8, HHEX, CDKALl, CDKN2A/B, IGF2BP2, and FTO in type 2 diabetes and obesity in 6,719 Asians. Diabetes., 2008. V, 57: p.2226-2233

96. Boesgaard T.W., Zilinskaite J., Vanttinen M. et al. The common SLC30A8

97. Arg325Trp variant is associated with reduced first-phase insulin release in 846 non-diabetic offspring of type 2 diabetes patients the EUGENE2 study. Diabetologia, 2008. V, 51: p.816-820.

98. Carolyn D. Hurst, Darren C. Tomlinson, Sarah V. Williams et al. Inactivationof the Rb pathway and overexpression of both isoforms of E2F3 are obligate events in bladder tumours with 6p22 amplification. Oncogene, 2008. 27(19): p.2716-2727.

99. Steinthorsdottir V, Thorleifsson G, Reynisdottir I et al. A variant in CDKALlinfluences insulin response and risk of type 2 diabetes. Nat.Genet.,2007. 39: p.770 —775.

100. Ubeda M, Rukstalis JM, Habener JF. Inhibition of cyclin-dependent kinase 5activity protects pancreatic beta cells from glucotoxicity. J. Biol. Chem. 2006. 281: p.28858-28864.

101. Wei FY, Nagashima K, Ohshima T, Saheki Y et al. Cdk5-dependent regulationof glucose-stimulated insulin secretion. Nat.Med., 2005. 11: p. 1104-1108.

102. Benavides DR, Quinn JJ, Zhong P et al. Cdk5 modulates cocaine reward,motivation, and striatal neuron excitability. J.Neurosci., 2007. 27: p. 12967— 12976.

103. Hawasli AH, Benavides DR, Nguyen C. et al. Cyclin-dependent kinase 5governs learning and synaptic plasticity via regulation of NMDA receptor degradation. Nature Neuroscience, 2007. 10: p.880-886.

104. Marina Mapelli, Andrea Musacchio: The Structural Perspective on CDK5.

105. Neurosignals, 12:164-172, 2003.

106. Mariano Ubeda, Daniel M. Kemp and Joel F. Habener: Glucose-Induced

107. Expression of the Cyclin-Dependent Protein Kinase 5 Activator p35 Involved in Alzheimer's Disease Regulates Insulin Gene Transcription in Pancreatic fi-Cells. (2004) Endocrinology 145, 3023-3031

108. Dehwah MA, Wang M, Huang QY. CDKALl and type 2 diabetes: a global meta-analysis. Genet Mol Res. 2010 Jun 15;9(2):1109-20

109. Pascoe L, Tura A, Patel SK, Ibrahim IM, Ferrannini E, Zeggini E et al. Type 2

110. Diabetes Genetics Consortium: Common variants of the novel type 2 diabetes genes CDKALl and HHEX/IDE are associated with decreased pancreatic beta-cell function. Diabetes 56:3101-3104, 2007

111. Jie Wen, Tina Ronn, Anders Olsson et all: Investigation of Type 2 Diabetes

112. Risk Alleles Support CDKN2A/B, CDKALl, and TCF7L2 As Susceptibility Genesin a Han Chinese Cohort. February 2010. Volume 5. Issue 2. e9153

113. Cheng Hu, Rong Zhang, Congrong Wang et all. PPARG, KCNJ11, CDKALl,

114. CDKN2A-CDKN2B, IDE-KIF11- HHEX, IGF2BP2 and SLC30A8 Are Associated with Type 2 Diabetes in a Chinese Population. October 2009. Volume 8. Issue 10. e7643

115. Ste'phane Cauchi, David' Meyre, Emmanuelle Durand et all: Post Genome

116. Wide Association Studies of Novel Genes Associated with Type 2 Diabetes Show Gene-Gene Interaction and High Predictive Value. May 2008, Volume 3, Issue 5, e2031

117. Mandy van Hoek, Abbas Dehghan, Jacqueline C.M. Witteman et all:

118. Predicting Type 2 Diabetes- Based on Polymorphisms From Genome-Wide Association Studies. DIABETES, 2009. VOL. 57.

119. Ying Wu, Huaixing Li, Ruth J.F. Loos et all. Common Variants in CDKAL1,

120. CDKN2A/B, IGF2BP2, SLC30A8, and HHEX/IDE Genes Are Associated With Type 2 Diabetes andlmpaired Fasting Glucose in a Chinese Han Population. DIABETES, 2008, VOL. 57.

121. Joshua P. Lewis, Nicholette D. Palmer, Pamela J. Hicks *et all. Association

122. Analysis in African Americans of European-Derived Type 2 Diabetes Single Nucleotide Polymorphisms From Whole-Genome Association Studies. DIABETES, 2008, VOL. 57.

123. Yasuharu Tabara, Haruhiko Osawa, Ryuichi Kawamoto- et all: Replication

124. Study of Candidate Genes Associated With Type 2 Diabetes Based On Genome-Wide Screening. DIABETES, 2009, VOL. 58.

125. Rong Rong, Robert L. Hanson et al. Association Analysis of Variation in/Near FTO, CDKALl, SLC30A8, HHEX, EXT2, IGF2BP2, LOC387761, and CDKN2B With Type 2 Diabetes and Related Quantitative Traits in Pima Indians. DIABETES, 2009, VOL. 58.

126. Cunnington MS, Santibanez Koref M, Mayosi BM, Burn J, Keavney В.: Chromosome 9p21 SNPs Associated with Multiple Disease Phenotypes Correlate with ANRIL Expression. PLoS Genet., 2010. 6(4): el000899

127. Zhao J, Li M, Bradfield JP, Wang К et al. Examination of type 2 diabetes loci implicates CDKALl as a birth weight gene. Diabetes. 2009 Oct;58(10):2414-8

128. Fajas L, Blanchet E, Annicotte JS. CDK4, pRB and E2F1: connected to insulin. Cell Div., 2010. 5(1): p.6.

129. Sherr CJ. The INK4a/ARF network in tumour suppression Nat.Rev.Mol.Cell.Biol., 2001. p.2731-737.

130. Sato K,.Nakagawa H, Tajima A, Yoshida K, Inoue I. ANRIL is implicated in the regulation of nucleus and potential transcriptional target of E2F1. Oncol.Rep., 2010. 3: p.701-7.

131. A Ferru, G Fromont, H Gibelin, J Guilhot et al. The status of CDKN2A alpha (pl6INK4A) and beta (pl4ARF) transcripts in thyroid tumour progression. Br.J.Cancer, 2006. 95(12): p. 1670-1677.

132. Serrano M, Hannon GJ, Beach D. A new regulatory motif in,cell-cycle control causing specific inhibition of cyclin D/CDK4. Nature, 1993. 366: p.704-707.

133. Kubbutat MH, Jones SN, Vousden KH. Regulation of p53 stability by Mdm2. Nature, 1997. 387: p.299-303.

134. Rane SG, Dubus P, Mettus RV et al. Loss of Cdk4 expression causes insulin-deficient diabetes and* Cdk4 activation results in, -islet cell hyperplasia. Nat.Genet., 1999. 22: p.44J-52.

135. Krishnamurthy J, Ramsey MR, Ligon KL, Torrice С et al. pl6INK4a induces an age-dependent decline in islet regenerative potential Nature, 2006. 443: p.453-457.

136. Tschen SI, Dhawan S, Gurlo T, Bhushan A. Age-dependent decline in beta-cell proliferation restricts the capacity of beta-cell regeneration in mice. Diabetes. 2009 Jun;58(6): 1312-20.

137. Shintaro Omori, Yasushi Tanaka, Atsushi Takahashi, et al. Association of CDKALl, IGF2BP2, CDKN2A/B, HHEX, SLC30A8, and KCNJ11 With Susceptibility to Type 2 Diabetes in a Japanese Population. DIABETES, VOL. 57, MARCH 2008

138. Yisraeli J.K. VICKZ proteins: A multi-talented family of regulatory RNA-bindingproteins. Biol. Cell. 2005;97:87-96.

139. Bach LA, Rechler MM. Insulin-like growth factor binding,proteins. Diabetes Rev 1995;3:38-61.

140. Firth SM, Baxter RC. Cellular actions of the insulin-like growth factor binding proteins. Endocrine Reviews 2002;23:824-54.

141. Rajaram S, Baylink DJ, Mohan S. Insulin-like growth factor-binding proteins in serum and other biological fluids: regulation and functions. Endocr Rev 1997;18:801-31.

142. Nielsen J, Christiansen J, Lykke-Andersen J et al. A family of insulin-like growth factor II mRNAbinding proteins represses translation in late development. Mol Cell Biol 1999; 19: 1262-1270.

143. Petrik J, Arany E, McDonald TJ, Hill DJ. Apoptosis in the pancreatic islet cells of the neonatal rat is associated with a reduced expression of insulin-like growth factor II that may act as a survival factor. Endocrinology 1998. 139: p.2994-3004.

144. Xuan SH, Kitamura T, Nakae J, et al. Defective insulin secretion in pancreatic beta cells lacking type 1 IGF receptor. J.Clin.Invest., 2002. 110: p.1011-9.г

145. George M, Ayuso E, Casellas A, Costa C, DevedjianJC, Bosch F. Beta cell expression of IGF-I leads to recovery from type 1 diabetes. J Clin Invest 2002;109:1153-63

146. Scott LJ, Mohlke KL, Bonnycastle LL, et al.: A genome-wide association study of type 2 diabetes in Finns detects multiple susceptibility variants. Science, 2007. 316: p.1341-1345.

147. Konsta Duesing, Ghazaleh Fatemifar, Guillaume Gharpentier et al. Evaluation of the Association of IGF2BP2 Variants With Type 2 Diabetes in French Caucasians. Diabetes, 2008, vol. 57.

148. Ng MC, Park KS, Oh B, et al.: Implication of genetic variants near TCF7L2, SLC30A8, HHEX, CDKAL1, CDKN2A/B, IGF2BP2, and FTO in type 2 diabetes and obesity in 6,719 Asians. Diabetes 57:2226 -2233, 2008

149. Omori S, Tanaka Y, Takahashi A, et al.: Association of CDKAL1, IGF2BP2, CDKN2A/B, HHEX, SLC30A8, and KCNJ11 with susceptibility to type 2 diabetes in a Japanese population. Diabetes, 2008. 57: р.79.Г-795.

150. Bort R, Martinez-Barbera JP, Beddington RS, Zaret KS. Hex homeobox gene-dependent tissue positioning is required for organogenesis of the ventral pancreas. Development, 2004. 131: p.797- 806.

151. Duckworth WC, Bennett RG, Hamel FG (1998) Insulin degradation: progress and potential. Endocr.Rev., 1998. 19: p.608-624.

152. Seta KA, Roth RA: Overexpression of insulin degrading enzyme: cellular localization and effects on insulin signalling. Biochem.Biophys.Res.Commun., 1997. 231: p. 167 -171.

153. Misbin RI, Almira EC, Cleman MW: Insulin degradation in serum of a patient with apparent insulin resistance. J.Clin.Endocrinol.Metab., 1988. 52: p. 177-180.

154. Kurochkin IV: Insulin-degrading enzyme: embarking on amyloid destruction. Trends.Biochem.Sci., 2001. 26: p.421 -425.

155. Fawcett J, Permana PA, Levy JL, Duckworth WC. Regulation of protein degradation by insulin-degrading enzyme: analysis by small interfering RNA-mediatedgene silencing. Arch.Biochem.Biophys., 2007. 468: p.128-133.

156. Hamel FG, Bennett RG, Upward JL, Duckworth WC. Insulin inhibits peroxisomal fatty acid oxidation in isolated rat hepatocytes. Endocrinology, 2001. 142: p:2702—2706.

157. Kuo WL, Montag AG, Rosner MR. Insulin-degrading enzyme is differentially expressed and developmentally regulated in various' rats tissues. Endocrinology, 1993. 132: p.604-611.

158. Farris W, Mansourian S, Chang Y, Lindsley L et al. Insulin-degrading enzyme regulates the levels of insulin, amyloid beta-protein, and the beta-amyloid precursor protein intracellular domain in vivo. Proc.Natl.Acad.Sci., 2003. 100: p.4162-4167

159. Furukawa Y, Shimada T, Furuta H, et al.: Polymorphisms 'in the IDE-KIF11-HHEX gene locus are reproducibly associated with type 2 diabetes in a Japanese population. J Clin Endocrinol Metab 93:310 -314, 2008

160. Harald Staiger, Fausto Machicao, Norbert Stefan et al. Polymorphisms within Novel Risk Loci for Type 2 Diabetes Determine b-Cell Function. September2007 | Issue 9 | e832

161. Mark I McCarthy and Eleftheria Zeggini: Genome-wide association studies in type 2 diabetes. Curr Diab Rep. 2009 April; 9(2): 164-171.

162. Harald Staiger, Alena Stancva'kova' , Jone Zilinskaite et all: A Candidate Type 2 Diabetes Polymorphism HHEX Locus Affects Acute Glucose- Release in European Populations. DIABETES, VOL. 57, FEBRUARY 2008

163. Groenewoud MJ, Dekker JM, Fritsche A et al. Variants of CDKALl and IGF2BP2 affect first-phase insulin secretion during hyperglycaemic clamps. Diabetologia.2008 Sep;51(9): 1659-63

164. Zhao J, Bradfield JP, Zhang H, Annaiah К et al. Examination of all type 2 diabetes GWAS loci reveals HHEX-IDE as a locus influencing pediatric BMI. Diabetes. 2010 Mar;59(3):751-5)

165. Maeda К, Okubo К, Shimomura I, Funahashi T, Matsuzawa Y, Matsubara K. cDNA cloning and expression of a novel adipose specific collagen-like factor, apMl (adipose most abundant gene transcript 1). Biochem Biophys Res Commun 221:286-289. 1996

166. Diez JJ, Iglesias P (March 2003). The role of the novel adipocyte-derived hormone adiponectin in human disease. Eur. J. Endocrinol.-148 (3): 293-300

167. Hotta K, Funahashi T, Arita Y, Takahashi M et al. Plasma concentrations of a novel, adiposespecific protein, adiponectin, in type 2 diabetic patients. Arterioscler Thromb Vase Biol 20:1595-1599. 2000

168. Statnick MA, Beavers LS, Conner LJ et al. Decreased expression of apMl in omental and subcutaneous adipose tissue of humans with type 2 diabetes. Int J Exp Diabetes Res 1:81-88. 2000

169. Ни E, Liang P, Spiegelman BM. AdipoQ is a novel adipose specific gene dysregulated in obesity. J Biol Chem 271:10697-10703. 1996

170. Spranger J, Ristow M, Otto В, Heldwein W et al. Post-prandial decrease of human plasma ghrelin in the absence of insulin. J Endocrinol Invest.;26(8):RC19-22. 2003

171. Gu HF, Abulaiti A, Ostenson CG, Humphreys К et al. Single nucleotide polymorphisms in the proximal promoter region of the adiponectin (APM1) gene are associated with type 2 diabetes in Swedish Caucasians. Diabetes. ;53 Suppl 1:S31-5. 2004

172. Kubota N, Terauchi Y, Yamauchi T et al. Disruption of adiponectin causes insulin resistance and neointimal formation. J Biol Chem. 277(29):25863-6. 2002

173. Vasseur F, Meyre D, Froguel P. Adiponectin, type 2 diabetes and the metabolic syndrome: lessons from human genetic studies. Expert Rev Mol Med 8:1-12. 2006

174. Kadowaki Т., Yamauchi Т.: Adiponectin and adiponectin receptor., Endocrine Rev., 26:430-451,2005.

175. Yamauchi T, Kamon J, Ito Y, Tsuchida A et al; Cloning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic metabolic effects. Nature 423:762-769. 2003.

176. Yamauchi Т., Kamon J., Waki H.: The fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity., Nat.Med., 7: 941-946, 2001.

177. Civitarese A.E., Jenkinson C.P., Richardson D. Adiponectin receptor gene expression and insulin sensitivity in non-diabetic Mexikan Amerikans with or without a family history of type 2 diabetes., Diabetologia, 47: 816-820, 2004

178. Debard C., Laville M., Berde V. Expression of key genes of fatty-acid oxidation, including adiponectin receptor, in skeletal muscle of type 2 diabetic patients., Diabetologia, 47: 917-925, 2004

179. Inukai K, Nakashima Y, Watanabe M^ Takata N et al. Regulation of adiponectin receptor gene expression in diabetic mice. Am* J Physiol Endocrinol Metab 288:E876-E882. 2005

180. Yamauchi T, Nio Y, Maki T, Kobayashi M et al. Targeted disruption of AdipoRl and AdipoR2 causes abrogation of adiponectin binding and metabolic actions. Nat Med 13:332-339. 2007

181. Damcott C.M., Ott S.H., Pollin T.I., Reinhart L.J. et al. Genetic variation in adiponectin receptor 1 and adiponectin receptor 2 is associated with type 2 diabetes in the Old Order Amish. : Diabetes, Jul; 54(7): 2245-2250, 2005

182. Siitonen N, Pulkkinen L, Mager U, Lindstrom J et al.: Association of sequence variations in the gene encoding adiponectin receptor 1 (ADIPOR1) with body size and insulin levels. The Finnish Diabetes Prevention Study. Diabetologia 49:1795-1805. 2006

183. Richardson DK, Schneider J, Fourcaudot MJ et al. Association between variants in the genes for adiponectin and its receptors with insulin resistance syndrome (IRS)-related phenotypes in Mexican Americans. Diabetologia 2006. 49:2317-2328.

184. Vaxillaire M, Dechaume A, Vasseur-Delannoy V et al. Genetic analysis of DIPOR1 and ADIPOR2' candidate polymorphisms for type 2 diabetes in the Caucasian population. Diabetes 2006. 55:856-861.

185. Qi L, Doria A, Giorgi E, Hu FB. Variations in adiponectin receptor genes and susceptibility to type 2' diabetes in women: a tagging-single nucleotide polymorphism haplotype analysis. Diabetes, 2007. 56: p. 1586-1591.

186. Stratigopoulos G, Padilla SL, Leduc CA, et al.: Regulation of Fto/Ftm gene expression in mice and humans. Am J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol., 2008. 294: R1185-1196

187. Kloting N, Schleinitz D, Ruschke K, et al. Inverse relationship between obesity and FTO gene expression in visceral adipose tissue in humans. Diabetologia, 2008. 51: p.641-647.

188. Fredriksson R, Hagglund M, Olszewski PK et al. The obesity gene, FTO, is of ancient origin, upregulated during food deprivation and expressed in neurons of feeding-related nuclei of the brain. Endocrinology, 2008. 149 (5): p.20622071.

189. Sanchez-Pulido L, Andrade-Navarro MA. The FTO (fat mass and obesity associated) gene codes for a novel member of the поп-heme dioxygenase superfamily. BMC Biochem., 2009. 8: p.23.

190. Gerken T, Girard CA, Tung YC, et al. The obesity-associated FTO gene encodes a 2-oxoglutaratedependent nucleic acid demethylase. Science, 2007. 30: p.1469-1472.jl <■

191. Andreasen СИ, Stender-Petersen KL, Mogensen MS, et al. Low physical activity accentuates the effect of the FTO rs9939609 polymorphisms on body fat accumulation. Diabetes, 2008. 57: p.95-101.

192. Wahlen K, Sjolin E, Hoffstedt J. The common rs9939609 gene variant of the fat mass- and obesityassociated gene FTO is related to fat cell lipolysis. J Lipid.Res.,2008. 49: p.607-611.

193. Berentzen T, Kring SII, Hoist C, et al. Lack of association of fatness-related FTO gene variants with energy expenditure or physical activity. J Clin Endocrinol Metab., 2008.

194. Dina C, Meyre D, Gallina S, et al. Variation in FTO contributes to childhood obesity and severe adult obesity. Nat. Genet2007. 39: p.724 -726.

195. Scuteri A, Sanna S, Chen WM, et al. Genome-wide association scan shows genetic variants in the FTO gene are associated with obesity-related traits. PLoS Genet., 2007. 3: el 15.

196. Hinney A, Nguyen TT, Scherag A et al. Genome wide association? (GWA) study for early onset extreme obesity supports the roleoffat mass and obesity associated gene (FTO) variants. PloS ONE, 2007. 2: el361.

197. Chang YC, Liu PH, Lee WJ, et al. Common variation in the fat mass and obesity-associated (FTO) gene confers risk of obesity and modulates BMI in the Chinese population. Diabetes, 2008. 57: p.2245-2252

198. Marvelle AF, Lange LA, Qin L, et al. Association of FTO with obesityrelated traits in the Cebu Longitudinal Health and Nutrition Survey (CLHNS) Cohort. Diabetes, 2008. 57: p.1987-1991,

199. Hotta K, Nakata Y, Matsuo T, et al. Variations in the FTO gene are associated with severe obesity in the Japanese. J.Hum.Genet., 2008. 53: p.546 -553.

200. Cecil JE, Watt P, Palmer CN, Hetherington M. Energy balance and food intake: the role of PPARG gene polymorphisms. Physiol Behav, 2006; 88: p.227-223.

201. Beaven SW, Tontonoz P. Nuclear receptors in lipid metabolism: targeting the heart of dyslipidemia. Ann.Rev.Med., 2006. 57: p.3313-29.

202. Berger J., Moller D.E. The mechanisms of action ofPPARs. Ann.Rev.Med., 2002.53:409-35;

203. Rosen ED, Hsu CH, Wang X et all. C/EBPUinduces adipogenesis through PPARG unified pathway. Genes Dev., 2002. 16: p.22-26.

204. Yen CY, Beamer В A, Negri G. Molecular scanning of the human peroxisome proliferator activated receptor PPARG2 gene in diabetic Caucasians: identification of a Pro 12Ala PPARG2 missens mutation. Biochem Biophis Res Commun., 1997. 241: p.270-274.

205. Deeb SS, Fajas L, Nemoto M, et al. A Prol2Ala substitution in PPARy2 associated with decreased receptor activity, lower body mass index and improved insulin sensitivity. Nat. Genet., 1998. 20: p.284-287.

206. Masugi J, Tamori Y, Mori H et aL Inhibitory effect of a proline-to-alanine substitution at codon 12 of peroxisome proliferator activated receptor-y2 onthiazolidinedione-induced adipogenesis. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2000. 268: p.178-182.

207. Lindi VI, Uusitupa MI, Lindstrom J, et al. Association of the Pro 12Ala polymorphism in the PPAR-y2 gene with 3-year incidence of type 2 diabetes and body weight change in the Finnish Diabetes Prevention Study. Diabetes 2002. 51:p.2581-2586.

208. Tonjes A, Stumvoll M. The role of the Pro 12Ala polymorphism in peroxisome proliferator-activated receptor у in diabetes risk. Curr. -Opin. Clin. Nutr. Metab. Care, 2007. 10: 410-414.

209. Stumvoll M, Haring H. The peroxisome proliferator— activated receptor-y2 Pro 12Ala polymorphism. Diabetes, 2002. 51: p.2341-2347.

210. Matthews et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and B-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations • in man. Diabetologia, 1985. 28: p.412-9.

211. Le C.T. Introductory biostatistics. Hoboken, 2003. NJ.: Wiley- Interscience. xvi, 536 p.

212. Sham, P.C. and D. Curtis, Monte Carlo tests for associations between disease and alleles at highly polymorphic loci. Ann Hum Genet, 1995. 59(1): p. 97105.

213. Герасимов, A.H., Медицинская статистика : учебное пособие для студентов медицинских вузов. 2007, Москва: Мед. информ. агентство (МИА). 475 с.

214. Лукьянова, Е.А., Медицинская статистика : Учеб. пособие. 2. изд., испр. ed. 2003, М.: Изд-во Рос. ун-та дружбы народов. 245 с.

215. Медик, В.А. and М.С. Токмачев, Математическая статистика в медицине и биологии. 1998, Новгород. 242 с.

216. Реброва, О.Ю., Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica. 2002, М.: Изд-во Медиа Сфера. 305 с.

217. Salonen JT, Uimari Р, Aalto JM, et al. Type 2 diabetes whole-genome association study in four populations: the DiaGen consortium. American Journal of Human Genetics 2007. 81: p.338-345.

218. Freathy RM, Timpson NJ, Lawlor DA et al. Common variation in the FTO gene alters diabetes-related metabolic traits to the extent expected, given its effect on ВШ. Diabetes 2008. 57: p. 1419-1426.

219. Pearson ER, Donnelly LA, Kimber C, Whitley A et al. Variation in TCF7L2 influences therapeutic response to sulfonylureas: A GoDARTs study. Diabetes 2007. 56: p.2178-2182.

220. Lyssenko V, Lupi R, Marchetti P, Del Guerra S et al. Mechanisms by which common variants in the TCF7L2 gene increase risk of type 2 diabetes. The Journal of Clinical Investigation 2007. 117: p.2155-2163.

221. Scott LJ, Mohlke KL, Bonnycastle LL et al. A genome-wide association study of type 2 diabetes in Finns detects multiple susceptibility variants. Science 2007. 316: p.1341-1345.