Аспиринорезистентность у больных ишемической болезнью сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Касьянова, Ольга Владимировна

• Касьянова, Ольга Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Касьянова, Ольга Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

1. Актуальность проблемы. „,„,,. „„„• . I

2. Цель исследования.„„.

3. Задачи исследования.,.

4. Научная новизна работы.:.

5. Практическая значимость работы.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Определен не аспнрннорезистентносги.

2. Механизмы развития аспнрниорезистентности.\

3. Лабораторные тесты для оценки асннрннорсзистентностн.

4. Клиническая змач имость аемнрннорезнстентностн.

5. Методы преодоления резистентности if аспирину.

6. Гром6<жсан

6.1. Синтез и функции тромбоксана.

6 2. Роль тромбоксана в активации тромбоцитов и прогрессировании ИБС.,

6.3. Методы диагностики уровня тромбоксана.

6.4. Тромбоксан и асииринорезиетентность.

7.С- реактивный белок

7.1 .Синтез и функции С- реактивного белка.

7.2. Методы диагностики уровня С- реактивного белка.

7.3. Влияние С- реактивного белка на развитие и течение ИБС

7.4. Роль С- реактивного белка в активации тромбоцитов.

8. Воспалительные маркёры* выделяемые тромбоцитами 8,1, sP- селектин

8.I I Синтез н функции sP- селектина.

8, J .2. Роль sP- селектина в воспалении и тромбообразованин.,

82. sC

8,2,1 Синтез н функции sCD40.*.,.,

8.2.2. Роль &CD40 в воспалении и тромбообразованин.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Аспиринорезистентность у больных ишемической болезнью сердца»

1. Актуальность проблемы Сердечно- сосудистые заболевания в настоящее время являются доминирующими хроническими заболеваниями во многих странах и служат причиной половины всех смертей в развитых странах и 25% - в развивающихся, а в начале 21 века прогнозируются как главная причина нетрудоспособности и смерти во всем мире (Braunwald '$ Heart Disease, 71' edition).Тромбоциты играют центральную роль в патофизиологии ишемической болезни сердца (ИБС): активация и агрегация тромбоцитов является одним из ключевых механизмов образования тромбов. В свою очередь, тромбоз непосредственная причина практически всех окклюзирующих сосудистых событий. (Davies М. 1996). Поэтому антитромбоцитарные препараты играют значительную роль в терапии этих болезней. (Michelson AD el al. 2005).На протяжении более 50 лет аспирин (ацетилсалициловая кислота) известен как препарат, обладающий антитромбоцитарными свойствами, и является самым широко применяемым у больных (ИБС) антиагрегантом с целью профилактики различных тромботических и сосудистых расстройств. (Mehta Р. 2002). До недавнего времени он оставался практически единственным клинически эффективным антитромбоцитарным препаратом. (Braunwald's Heart Disease, 7,h edition) В настоящее время ежедневный приём аспирина показан всем пациентам с ИБС {Expert Consensus Document on the Use of Antiplatelet Agents. 2004).В 1948г. Лоренс Крейвен из Калифорнии опубликовал доклад в "Mississippi Valley Medical Journal", в котором отметил, что у 400 пациентов, которым был назначен аспирин, не было сердечных приступов. Он предположил, что аспирин уменьшает риск инфаркта миокарда (сердечных приступов). В конце 60-х O'Brien рекомендовал использовать ацетилсалициловую кислоту после инфаркта миокарда как антитромбоцитарный агент (ElwoodPC, 1974).В последующие десятилетия проводилось большое число лабораторных и клинических исследований, в результате которых были выяснены не только механизмы действия ацетилсалициловой кислоты, но также её побочные и дозозависимые эффекты и влияние на течение и профилактику ИБС. Клинические исследования показали, что аспирин эффективен как для первичной профилактики ИБС - достоверно снижает на 32% риск инфаркта миокарда (Final Report on the aspirin component of the ongoing Physicians 'Health Study. 1989), так и для вторичной профилактики- снижает на 34% риск нефатального инфаркта миокарда, на 25%- риск нефатального ишемического инсульта и на 18%- риск сосудистой смерти в группе пациентов с высоким риском сердечно- сосудистых осложнений (Hennekens СН. 1996: Antiplatelet Trialists' Collaboration. 2002).Аспирин также используется для неотложной терапии острого инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии и эмболического инсульта (Yusuf S.et al , 2001)- По данным уже классического исследования ISIS-2 применение стрептокиназы (без аспирина) сопровождалось снижением 35-дневной смертности на 25%, в то же время монотерапия аспирином, по сравнению с плацебо, также приводила к значительному снижению уровня смертности от сердечно-сосудистых причин - на 23% (р < 0.0001) (Lancet. 1988).В то же время, аспирин далеко не у всех пациентов эффективно подавляет функцию тромбоцитов. Появились данные о том, что - у трети больных аспирин не работает. Была отмечена корреляция между лабораторными признаками аспиринорезистентности и клиническим течением ИБС. Около 70-75% нефатальных и 80-85% фатальных событий не предотвращаются приёмом аспирина, равно как и других препаратов, используемых для вторичной профилактики ИБС (статинов, р- блокаторов, ингибиторов АПФ) (Hennekens СН. el al. 2004). Причины этого явления остаются до конца не выясненными.История развития понятия «аспиринорезистентность» Назначив аспирин, следует ожидать более низких (по отношению к исходным) показателей агрегации тромбоцитов. Тем не менее, в ряде исследований было показано, что немедленный «биологический» эффект аспирина неодинаков у разных пациентов, вследствие чего возникло предположение о существовании «терапевтической» резистентности. Так, Mehta J. и соавторы (1998) продемонстрировали, что однократный приём 650 мг аспирина приводит к подавлению тромбоцитов у 30% больных с ИБС. По мере изучения действия ацетилсалициловой кислоты накопились сходные данные об изменчивом и даже парадоксальном ответе на препарат, как у здоровых людей (Pappas JM. 1994; Benedek 1995; Marshall PWJ997), так и у пациентов с ИБС, с периферическими сосудистыми заболеваниями {Mueller MR. 1997), после АКШ (Buchanan MR. 1995; Zimmermann N. 2003)н инфаркта миокарда. Проведённые другими авторами исследования также позволили предположить, что антитромбоцитарный эффект аспирина может быть неоднородным у пациентов, что определённая часть больных «резистентна» к аспирину. (Alexander JH. 2001), и/или что для эффективного угнетения функции тромбоцитов могут потребоваться несколько препаратов (Mason PJ. 2005). Абсолютный риск повторных ишемических событий среди больных, принимающих аспирин, через 2 года остается довольно высоким - от 8% до 18% (Mason PJ. 2005).Первые данные, показавшие снижение эффективности аспирина у части больных, были получены среди пациентов с церебро-васкулярной болезнью: приблизительно у четверти достигалось частичное подавление агрегации тромбоцитов, у трети пациентов резистентность к аспирину развивается по прошествии длительного времени, даже несмотря на увеличение дозы аспирина (Patrono 2001).В одном из таких исследований, проведённых среди пациентов, перенёсших инсульт, была показана вариабельность ответа на аспирин, а также изменение ответа на препарат по прошествии различных интервалов времени.Приблизительно у трети исследуемых, имевших подавление функции з тромбоцитов через 2 часа после приёма 500 мг аспирина, через 12 часов агрегация повысилась. Важно то, что в этой же группе через 2 года наблюдения число неблагоприятных событий (инсульт, инфаркт миокарда или сосудистая смерть) было в 9 раз больше, чем у пациентов, чувствительных к препарату (40% и 4,4% соответственно, р<0,0001). (Grotemeyer КН. 1993).В другом исследовании также были получены данные об изменении чувствительности к аспирину по прошествии времени. В начале исследования 74,5% больных исходно имели полное подавление агрегации тромбоцитов.Однако, по прошествии 33 месяцев, у 32,7% из них подавление агрегации было неполным. У 35 из 52 пациентов (67,3%) с изначально недостаточным подавлением агрегации, полное ингибирование функции тромбоцитов было достигнуто поэтапным увеличением дозы аспирина на 325мг/сут, у части этих больных отмечалась неустойчивость ответа на те же дозы; 8 из 35 больных (22.8%о) снова вернулись к частичному подавлению агрегации. У 8,2% пациентов, в конечном счёте, была резистентность даже к 1300 мг аспирина в сутки (15,4% из них имели полное и 5,0% - неполное подавление агрегации в начале исследования). (Helgason СМ, 1994).Изменчивый ответ тромбоцитов на аспирин был также описан у пациентов с периферическими сосудистыми заболеваниями и ИБС. Так у группы пациентов (N=100) с перемежающейся хромотой, получавших 100 мг аспирина ежедневно после плановой чрескожной баллонной ангиопластики, через 12 месяцев определяли агрегацию с аденозиндифосфагом (АДФ), арахидоновой кислотой и коллагеном. Только у 35- 41% из них был получен ожидаемый эффект аспирина на агрегацию тромбоцитов - <80% от исходной агрегации («responders»). Чуть большая доля пациентов (41-55%) были нечувствительны к аспирину («nonresponders») - имели 80-120% от исходной агрегации. В оставшейся подгруппе пациентов (6-18%) отмечалось парадоксальное влияние аспирина на АДФ и коллаген - индуцированную агрегацию тромбоцитов- >120% от исходной агрегации («paradoxical responders»). Помимо этого, больные «перемещались» из одной подгруппы в другую на протяжении всего времени наблюдения (52 недели). Не все пациенты в равной степени «отвечали» на различные дозы аспирина: некоторые из них имели гиперреактивность тромбоцитов на меньшие или даже на большие дозы препарата. Сопоставление показателей агрегации с клиническими параметрами показало, что рестенозы в месте ангиопластики встречались преимущественно у мужчин с недостаточным подавлением агрегации в ответ на стимуляцию АДФ и коллагеном. При этом риск осложнений был, по меньшей мере, на 87% выше {р = 0.0093), чем у пациентов с хорошим ответом на аспирин (Mueller MR, 1997).Во второй работе у 40 пациентов после аорто- коронарного шунтирования проводилась оценка ингибирующего действия аспирина на первичный гемостаз и функцию тромбоцитов путем определения времени свёртывания, адгезии и агрегации тромбоцитов, синтеза тромбоксана А2 и 12гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (Buchanan MR, 1995). У 42% больных не было увеличения времени кровотечения («nonrespondcrs»), но при этом увеличился синтез 12-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты и адгезия тромбоцитов (р< 0.001).В значительной степени проблема резистентности к аспирину приобрела черты клинической значимости после публикации данных наблюдения канадской популяции больных, участвовавших в исследовании HOPE (Eikelboom JW. et al, 2002). У пациентов, принимавших аспирин и имевших высокий уровень экскреции 11-дегидротромбоксана В2, через 5 лет наблюдения частота смертей была в 3.5 раза, а нефатального инфаркта миокарда - в 2 раза выше по сравнению с пациентами с низким уровнем экскреции этого стабильного метаболита тромбоксана А2.С другой стороны, существуют ранние работы, показывающие стабильность подавляющего действия аспирина на тромбоцитарный гемостаз. Например, в проведённом на 100 пациентах с нестабильной стенокардией плацебо контролируемом исследовании агрегация (с коллагеном и АДФ) выполнялась до и через 5 дней, 1, 12, 18 и 24 месяцев приёма 75 мг аспирина. Оказалось, что функция тромбоцитов оставалась подавленной на протяжении 24-х месяцев наблюдения. (Berglund U. 1991).Эпидемиологические данные Современные эпидемиологические данные по аспиринорезистентности получены из описательных исследований, серии случаев, одного обсервационного исследования, проспективного группового случай-контроль исследования (Eikelboom JW. 1991). Есть доказательства, что основные неблагоприятные клинические события при острых коронарных синдромах, инсультах или транзиторных ишемических атаках и при заболеваниях периферических артерий могут быть прогнозируемыми некоторыми тестами на аспиринорезистентность (Grolemeyer КН. 1997; Mueller MR. 1997). Однако, в большинстве этих исследований число основных неблагоприятных клинических событий было небольшим, и поэтому необходимы дополнительные исследования {Expert Consensus Document on the Use of Antiplatelet Agents. 2004).Результаты недавно опубликованного проспективного группового случай контролируемого исследования НОРЕ привлекли своё внимание тем, что впервые в большом исследовании была показана связь между уровнем метаболитов арахидоновой кислоты у пациентов, принимавших аспирин, и прогнозом ИБС. Однако данные этого анализа в последующем подверглись критике. Например, пациенты с повышенным уровнем экскреции 11-дегидротромбоксана В2 могли иметь большую выраженность и тяжесть атеросклеротических поражений, а следовательно и более выраженные нарушения активности тромбоцитов {Bhatt D.L.. 2003). Кроме того, подверженность пациентов терапии аспирином оценивалась специальным опросником на каждом последующем визите, однако не подтверждалась объективными измерениями; дозы аспирина не были точно определены; не было доступных данных о возможных взаимодействиях лекарственных препаратов. Попытки установить связь между функциональным ответом на аспирин я клиническими исходами были выполнены ретроспективно, и поэтому ограничены в своей интерпретируемости (Hennekens СИ. 2004). При сравнении средних показателей экскреции метаболита среди лиц с благоприятными и неблагоприятными исходами, также достаточно сложно «клинически ощутить» факт различий. Возможным объяснением недостаточного эффекта аспирина является то, что препарат блокирует только один путь активации тромбоцитов, связанный с ингибированием циклооксигеназы и образованием тромбоксана Аг (Комаров АЛ.. Панченко Е.П., 2003.). Помимо этого существуют и другие механизмы развития нечувствительности к аспирину: генетический полиморфизм генов ЦОГ-1, 807Т или PI А1/А2, неадекватная блокада эритроцит- индуцированной активации тромбоцитов, биосинтез F2изопростана-8 изопростагландина или стимуляция агрегации тромбоцитов курением и другие (Cambria- Keily J А. 2002).Использование различных методов оценки функции тромбоцитов: времени кровотечения, проточной цитометрии, агрегации тромбоцитов подтверждает вариабельность антитромботического ответа среди пациентов на терапию аспирином. Однако отсутствие стандартизованных критериев диагностики или одного подтверждённого метода идентификации «поражённых» пациентов ведёт к широкому диапазону оценок популяции (Mason PJ, 2005). В своей работе Hankey G.J., Eikelboom J.W. (2003) указывают, что каждый из используемых для оценки биохимической резистентности к аспирину метод имеет свои ограничения и недостатки. Как считают авторы, наиболее часто применяемые сейчас методы оценки антитромбоцитарного эффекта аспирина: оптическая агрегация тромбоцитов, время кровотечения, оценка почечной экскреции тромбоксана, либо неспецифичны (или с неизвестной специфичностью как последний метод), либо нечувствительны (или имеют неизвестную чувствительность), либо применение их ограничено в клинической практике, в связи с зависимостью интерпретации результатов от исследователя (агрегация) или различная воспроизводимость (ограниченная в клинической практике, например, время кровотечения, или неизвестная, например, экскреция тромбоксана). Помимо этого разные авторы устанавливают разные численные параметры «лабораторной» аспиринорезистентности- уменьшение или отсутствие ответа на аспирин при определении эффекта различными методами агрегации, что также затрудняет оценку накапливаемых данных. Тем не менее, агрегация тромбоцитов остаётся в настоящее время «золотым стандартом» оценки функции тромбоцитов {Напкеу GJ, Eikelboom JW., 2006). Распространённость аспиринорезистентности по-прежнему остаётся неопределённой, хотя большинство ранее выполненных исследований показало, что она может охватывать от 5% до 45% пациентов (Mason PJ, 2002).

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Касьянова, Ольга Владимировна

ВЫВОДЫ:

1. В зависимости от используемых критериев, частота аспиринорсзистентности может составлять от 4,7% до 92,5%. Аспиринорезнстснтность чаше встречается у больных ОКС по сравнению со стабильной стенокардией.

2. Впервые показано, что у больных ОКС аспнрииорезнстентность коррелирует с уровнем ич- СРБ плазмы. Чем больше степень тяжести аспирннорсзнстентносги. тем большезта зависимость.

3. Имеется тесная корреляционная взаимосвязь между уровнем вч-СРБ плазмы и воспалительными питокннамн, выделяемыми тромбоцитами - яр-селектнном и СР40-лигандом.

4 На фоне приёма аспирина определяется прямая взаимосвязь между спонтанной агрегацией тромбоцитов и уровнем тромбоксана В2 в плазме

5. Добавление клопндогреля к терапии больных ОКС с аслирннорезистентносгью позволяет достоверно улучшить показатели агрегации тромбоцитов Прн этом, чем выражсннес по лабораторным показателям исходная аспнркнорезнстеггтность, тем больше дополнительный эффект клопидогреля, независимо от исходного уровня вч-СРБ.

6. Добавление к терапии аторвастатина прн водит к значительному снижению уровня вч-СРБ плазмы н достоверному улучшению показателей спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов у больных ОКС с аспирннорезнстентностыо. Чем выше исходный уровень вч-СРБ, тем больше действие аторвастатина на агрегацию тромбоцитов.

Пра ктн чсск не ре ком енда и и и.

На основании полученных данных можно рекомендовать лобавлягь к терапии аспирином у больных с ОКС с повышенным уровнем вч-СРБ клопидогрель 75мг (нагрузочная доза- 300мг) и/или аторвастатнн 40-80мг, с последующим контролем (через 7 дней) агрегации тромбоцитов (спонтанной и нндуцнрованной) и вч-СРБ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Касьянова, Ольга Владимировна, 2006 год

1. Alexander JH, Steinhubl SR. Aspinn Resistance. In- Topol E J, Ed Second Edition. Acute Coronary Syndromes. 2001, New York, NY, Marccl Dckker, Ine.

2. Berk ВС, Weintraub WS, Alexander RW. Elevation of C-reactive protein m "active" coronary artery disease. Am J Cardiol 1990:65:168-172.

3. Bcrman D, L, E, L. Yeo, J D Wenccl-Drake, В, C. Furic, M. H, Ginsberg, and B, Func (1986), A platelet alpha granule membrane protein that is associated with the plasma membrane aftcr activation. J, Clin. Invest. 78, 130

4. Bhatt D.L., ,Topol E,J, ,, Scientific and therapeutic advances in antiplatelet therapy Nature reviews 2003;2:15-28

5. Blann AD, Nadar SK, Lip GYH. The adhesion molecuie P- sclcctin and cardiovascular disease. European Heart Journal. 2003;24: 2166-2179. 10. Bom G.V.R. Quantitative investigation into aggregaiion of blood platelets. J.Physiol. (London), 1962, p.67-68

6. Bomsiein NM, Karcpov VG, Aronovich BD el al. Failure of aspirin treatment after stroke. Stroke 1994;25:275-277. 12. Braunwald's Heart Disease, 7Л edition

7. Buchanan MR. Brislcr SJ, Individual variation in the cffecis of ASA on platelet luncinm: implications for (he use of ASA clinically. Can J Cardiol 1995: 11 (3): 221-77,

8. Cambria-Kcily JA. Gandhi PJ. Possible mechanism of aspirin resistance. J Thromb Thrombolysis 2002 Feb, 13:49-56

9. Catella-Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC. Cucchiara AJ. DeMarco S, Toitrnier B, Vyas SN, FitzGcrald GA, Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N Engl J Med. 200l;345:l&09 -1817.

10. Cattaneo M. Aspirin and Clopidogrel: Efficacy, Safety, and the Issue of Drug Resistance. Arteriosclerosis. Thrombosis, and Vascular Biology. 2004;24:1980.

11. Chamotro A, Escolar G, Re villa M et ul. Ex vivo response to aspirin differs in stroke patients with single or recurrent events; a pilot study, J Neurol Sci 1999; 171 110-114.

12. Chen WH, Lcc PY, Ng W, Tse HF, Lau CP. Aspirin resistance isassociatcd with a high mcidencc of myonecrosis after non-urgent percutaneous coronary intervention despite clopidogrel pretreatmcntj Amer Coll Cardiol 2004; 43 1122-6.

13. Collaborative Group of the Primary Prevention Project- Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk; a randomised trial ш general practice. Lancet 2001;357:89-95

14. Cotter G, Shcmcsh E, Zehavi M, Dmur I, Rudnick. Mi to O, Vered Z, Krakover R, Kaluski E, Komberg A. Lack of aspirin effect: aspirin resistance or resistance to taking aspirin? Am Heart i. 2004; 147: 293-300.

15. CURE Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-scgmcnt elevation. N Engl J Med 2001; 345:494-502.

16. Davics MJ. Stability and Instability: Two Faces of Coronary Athcrosclcrosis; The Paul Dudley White Lecture 1995, Circulation 1996; 94; 2013 2020

17. Fit2Gerald, G. A., Pederson, A. K., Patrono, C. Analysis of prostacyclin and thromboxane"-biosynthesis in cardiovascular disease. Circulation. 1983; 67; 1174 -П77.

18. Frccdman JE. CD40-CD40L and platelet function: beyond hemostasis. Cue Res 2003;92:944-946.

19. Grotcmeycr KHf Scharafinski HW. Husstcdt IW. Two-year follow-up of aspirin rcsponder and aspinn non rcspottdcr. Л pilot-study including 180 post-stroke patients Thromb Res 1993; 71: 397-403

20. Grundmann 1С, Jaschonek K., Kleine В., Dichyans J., Topka H. Aspirin non-responder status in patients with recurrent cerebral ischemic attacks. J Neurol 2003; 250:63-66

21. Gum P.A., Kottke-Marchant K., Welsh P A , White J., Topol E.J. A prospective, blinded determination of the nature a. history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease. J Amer Colt Cardiol. 2003; 41: 961-965.

22. Halushka M.K„ Halushka P.V. Why Are Some Individuals Resistant to the Cardioprotective Effects of Aspirin? Circulation. 2002; 105; 1620

23. Напксу GJ, Eikclboom JW Aspinn rcsistancc BMJ 2004; 328:477-479,Mcdica! Dictionary 2nd Edition, Wiley Publishing, Inc. 2003

24. Ilankey GJ, Eikelboom JW. Aspirin resistance. Lancet 2006; 367: 606-17

25. Hansson L. Zanchctti A, Carruthers SG, et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998; 351; 17551762

26. Jneid H, Bhatt DL, Corn R, Badimon J J, Fuster V, Francis GS. Aspirin and clopidogrct in acutc coronary syndromes. Therapeutic insights from the CURE study. Arch Intern Med 2003; 163: 1145-1153.

27. Karim S, Habib A, Levy-Toledano S, Maclouf J. Cyclooxygenasc-I and -2 of endothelial cells utilize exogenous or endogenous arachidonic acid for transcellular production of thromboxane, J BiotChcm 1996; 271: 12042^8.

28. Khrciss T, Jozscf L, Potempa LA., Filcp JG, Opposing Effects of C*Reactive Protein Isoforms on Shcar-lnduccd Neulrophi l-Ptatclct Adhesion and Neutrophil Aggregation in Whole Blood. Circulation. 2004;! 10:2713-2720.)

29. Kluft С. Identifying patients at rise of coronary vascular disease: the potential role of inflammatory markers. European Heart Journal, 2004; 6(Supplcmcnt C), 2127.

30. Krisiensen S.D. Tailored antithrombotic therapy in acute coronary syndromes, European Heart Journal. 2003; IS.

31. KuEiczkowski W., Kami ко В. The history of coronary artery bypass graft procedure is connectcd with the aspirin resistance phenomenon in patients with ischaemic heart disease. European Heart Journal Vol 24, Abstr Suppl. August/September 2003

32. Macchi L, Christiaens L, Bnibanl S, et al. Resistance to aspirin in vitro is associated with increased platelet sensitivity ю adenosine diphosphate. Thromb Res. 2002;107:45-49

33. Marshall PW, Williams AJ, Dixon RM. et al. A comparison of the effects of aspirin on bleeding tune measured using by the Simplate method and closure time measured using the PFA-100, in healthy volunteers. Brit J Clin Pharm, 1997, 44; 151-155

34. Mason PJ, Frccdman JE, Jacobs AK. Aspirin resistance: Current Concepts, Reviews in cardiovascular medicinc.2004: 5:156-163

35. Mason PJ, Jacobs AK, Freedman JE. Asptnn resistance and athcrothromboiic disease JACC 2005; 46:986-993.

36. McEver RP. Adhesive interactions of leukocyies, platelets, and the vessel wall during hemostasia and inflammation. Thromb Haemosi. 20Q1;86(3):746~756.

37. McEver RP. Leukocyte interactions mediated by P-selectin. In: Structure, Function and Regulation of Molecules involved in Leukocyte Adhesion (Lipsky P.

38. E., Roihlcin R., Kislnmoto T K , Faanes R В., Smilh C. W.) 1991 Springer Verlag, ppl35-150.

39. McNicol A, Israels SJ. Platelets and anti-platelet therapy. J Pharmacol Sci 2003; 93: 381-96.

40. Mehta J, Mehta P, Burger C. et aJ. Platelet aggregation studies in coronary artery disease. Pan 4. EfTcctofaspinn, Atherosclerosis. 1978; 33:169-175

41. Mehta P Aspirin in the prophylaxis of coronary artery disease, Curr Opin Cardiol. 2002 Sep; 17(5): 5 52-8

42. Mcrtcn M. Thiagarajan P. P-sclcctin expression on platelets dclcrmincs size and stability of platelet aggregates. Circulation, 2000;102:1931-1936,

43. Michelson A.D. Aspirin Resistance. Pathophysiology of Hacmostasis and Thrombosis. Proceeding and Abstract from the I9'h International Congress on Thrombosis. Tel-Aviv, May 14-18, 2006, p5- p9.

44. Michelson AD, Barnard MR, Krueger LA. Flow cytometric analysis of platelet function. Gressele P, Page C, Fustcr V, Vermylen J. Platelets in thrombotic and поп-thrombotic disorders. Cambridge University Press. 2002.

45. Pappas JM, Wcstcngard JC, Bull BS, Population vanability in the effect of aspinn on platelet function. Implications for clinical trials and therapy, Arch Pathol Lab Med. 1994 Aug;118(8):80i-4

46. Patrignam P, Sciulli MG, Manarini S, Santini G, Cerletti C, Evangelista V. COX-2 is not involved in thromboxane biosynthesis by activated human platelets. J Physiol Pharmacol 1999; 50: 661-67.

47. Patrono C, Coller B, Dalen JE, FitzGerald GA, Fuster V, Gent M, Hirsh J, Roth G. Platelet-active drugs: the relationships among dose, effectiveness, and side effects Chest 2001; I J9:39S-63S

48. Patrono C. Aspirin resislancc: definition, mechanisms and clinical read-outs Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2003; 1: 1710-1713.

49. Pearson ТА. et al. Markers of inflammation and cardiovascular disease. Circulation 2003; 107: 499-51J.

50. Peto R. Gray R, Collitw R, et al. Randomised tnal of prophylactic daily aspirin in British male doctors Br Med J (Clin Res Ed) 1988; 296:313-316

51. SO. Pulchinclli F.M., Pignatelh p et at. Inhibition of platelet aggregation by aspinn progressively decreases in long-term treated patients, JACC 2004 March 17; 43:97984

52. Reitlyr I. A., FitzGerald. G. A. Inhibition of thromboxane formation in vivo and ex vivo1, implication for therapy with platelet inhibitory drugs. Blood 1987: 69. 180186.

53. Ridker PM, Bunng IE. ct al. Prospective study of C-reactivc protein and the risk of future cardiovascular events among apparently healthy women, Circulation 1998; 98: 731-733.

54. Robertson RM, Robertson D, Roberts U, Maas RL. FitzGcrald GA, Thromboxane A2 in vasotonic angina pectoris: evidence from direct measurements and inhibitor trials. N, Engl,J. Med. 1981; 304; 998-1003.

55. Rocca B. Secchicro P, Ciabattoni G, ct al. Cyelooxygcnasc-2 expression is induced during human mcgakaryopoicsis andcharactcrizcs newly formed platelets. Proc Natl Acad Set USA 2002; 99: 7634-39.

56. Roth GJ, Calvcrtey DC. Aspirin, platelets and thrombosis: theory and practice. Blood 1994; 83: 885-98.

57. Roth GJ, Stanford N, Majcrus PW. Acetylation of prostaglandin synthase by aspirin. Proc Natl Acad Sci U S A. 1975; 72: 3073-3076.88,Sch6nbeck U, Vara N, Libby P, et al. Soluble CD40L and cardiovascular risk in women. Circulation, 2001,104: 2266-2268.

58. Schror, K, Thromboxanantagonismus tm Thrombozyten Pathophysiologic, Pharmakologic und mogliche klinischc Bcdcutung. Wicn, Klin, Wschr. 1991; 103: 543

59. Stcering Committee of the Physicians' Health Study Research Group. Final Report on the aspirin component of the ongoing Physicians''Health Study. N Engl J Med. 1989;321:129-135

60. Stcnbcrg PE, McEver RP, Shuman MA et al. A platelet alpha granule membrane protein (GMP-140) is expressed on the plasma membrane after activation. J Cell Biol. 1985;101:880-886,

61. Thomas L, Fateh- Moghagam A, Guder WG-. Hofmann W, Rciber H, Lammers M, Proteindiagnostik. Diagnose. Tberapickontrollc, Frankfurt a, M,, 1991, Bchringwcrke

62. Lfshiyama S., Т. M. Lauc, K. L. Moore, H, P, Erickson, and R, P. McEver. Structural and functional characterization of monomeric soluble P-selectin and comparison with membrane Pselectin. J. Biol, Chem. 1993; 268: 15229.

63. Vane JR. Bakhle YS, Bolting RM. Cyclooxygenases I and 2. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1998; 38; 97-120.

64. Vasi!ieva EJ., Shpektor A,V., Oriov V.N. Ptatelel function and lipid level in patients with stable and unstable angina pectoris. American J. Cardiol. 1991. v.68, p.959-961.

65. Weber AA, Pr/ytulski B. Schanz A, Hohlfeld T, Schror K, Towards a definition of aspirin resistance: a typological approach Platelet 2002 Feb, 13 (I):37-40

66. Weber AA, Zimmerrnann КС, Meycr-Kirehrath J, Schrur K. Cylcooxygenase-2 in human platelets as a possible factor in aspinn resistance. Lancet 1999; 353: 900.

67. Yusuf S, Zhao F. Mehta S.R. Effcct of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST segment elevation. N Engl J Med. 2001;345:494-502

68. Zimmcrmann N. Kicnzlc P, Weber A-A, etal.: Aspirin resistance after coronary artery bypass grafting. J Thorae Cardiovasc Surg. 2001; 121: 982-984.

69. Zimmcrmann N, Wcnk A, Kim U, cl al. Functional and biochcmicat evaluation of platelet aspirin resistance after coronary artery bypass surgery. Circulation. 2003;108:542-547

70. Zimmcrmann N. Wenk A., Kim U-. Kicnzlc P„ Weber A., Gams E., SchrOr K., Hohlfeld T. Functional and Biochemical Evaluation of Platelet Aspirin Resistance After Coronary Artery Bypass Surgery. Circulation. 2003 JOS:542.

71. Баркаган З.С. Очерки антнтромботнческой фармакопрофилактнки и теранни.-М.: «Ньюднамед», 2000.-148с,

72. Васюк IO.A. Депрессия и хроническая сердечная недостаточность при сердечно- сосудистых заболеваниях- Москва, 2006, стр. 18.

73. Габбаеов 3. А., Попов Е. Г, Гаврилов И, Ю. и др. Новый высокочувствительный метод анализа агрегации тромбоцитов. Лаб.дело.1989, 10:15- 18,

74. Габбаеов 3- А., Попов Е. Г., Гаврилов И. Ю, и др. Новый методический подход к исследованию агрегации тромбоцитов Ln vitro. Бюл, экспер. бнол. 1989,10:437 439

75. Л а гута П.С., Паиченко Е.П. Аспирин. Устойчивые позиции и новые возможности после 100-летнего юбилея. Лечащий Врач. 2003; б.