Жидкофазное каталитическое окисление 4-(1-адамантил)толуола и 4-(трет-бутил)толуола. Кинетика, интермедиаты, механизм тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Ремизова, Ирина Викторовна

• Ремизова, Ирина Викторовна
• кандидат химических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат химических наук Ремизова, Ирина Викторовна

Введение

Глава 1 - Литературный обзор

1.1 Окисление органических соединений с применением катализаторов на основе соединений металлов переменной валентности

1.1.1 Использование промотирующих добавок при жидкофазном каталитическом окислении

1.1.2 Смешанные каталитические системы для жидкофазного окисления

1.1.3 Влияние природы растворителя на механизм каталитического окисления

1.1.4 Реакционная способность углеводородов в реакции каталитического окисления

1.2 Биологическая активность производных адамантана

Глава 2 - Экспериментальная часть

2.1 Характеристика и подготовка исходных веществ

2.2 Аппаратура и методики проведения реакции окисления

2.3 Методики получения производных

2.4 Методики определения валентных превращений компонентов катализатора

2.5 Методики приготовления рабочих растворов для титрования

2.6 Методики анализа исходных соединений и полученных продуктов

Глава 3 - Изучение механизма жидкофазного каталитического окисления 4-(1-адамантил)толуола и 4-(трет-бутил)толуола

3.1 Жидкофазное каталитическое окисление 4-{трет-бутл)толуола в присутствии кобальт-бромидного катализатора

3.2 Кинетические закономерности каталитического жидкофазного окисления 4-(т/?ет-бутил)толуола

3.3 Изучение валентных превращений компонентов каталитической системы жидкофазного окисления 4-(трет-бутил)толуола

3.4 Жидкофазное каталитическое окисление 4-{трет-бутил)толуола в присутствии кобальт-марганец-бромидного катализатора

3.5 Жидкофазное каталитическое окисление 4-(1-адамантил) толуола присутствии кобальт-бромидного катализатора

3.6 Обсуждение результатов, полученных при изучении реакций окисления ТБТ и AT в присутствии металл-бромидного катализатора

Глава 4 - Синтез производных 4-(трет-бутил)- и 4-(1-адамантил) бензойной кислот и их фармакологическая активность

Выводы

Перечень использованных сокращений

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Жидкофазное каталитическое окисление 4-(1-адамантил)толуола и 4-(трет-бутил)толуола. Кинетика, интермедиаты, механизм»

Актуальность работы

Жидкофазное окисление алкилароматических соединений кислородом в протонных растворителях в присутствии металл-бромидного катализатора -один из наиболее перспективных путей направленного синтеза их кислородсодержащих производных. Одним из важнейших преимуществ данного метода окисления является его соответствие экологическим и экономическим показателям, предъявляемым к современным химическим технологиям. В настоящее время накоплен значительный экспериментальный материал по окислению соединений различных классов, изучение которого показывает, что состав продуктов реакции, ее селективность и скорость сильно зависят от условий процесса и типа катализатора. Несмотря на это имеется мало надежных экспериментальных данных о закономерностях валентных превращений ионов переходных металлов и брома в ходе реакции, а также о строении каталитического комплекса. Все это подчеркивает актуальность исследования механизма каталитического окисления.

Конечными продуктами каталитического жидкофазного окисления алкилароматических соединений являются карбоновые кислоты ароматического ряда. Эти соединения представляют собой значительную практическую ценность в качестве полупродуктов в органическом синтезе при получении веществ, обладающих биологической активностью. Особенный интерес вызывают соединения, содержащие определенный фармакофорный фрагмент, одним из которых является фрагмент адамантана. Интерес к нему связан с его липофильными свойствами, позволяющими улучшать в процессе разработки многие фармакокинетические параметры потенциальных лекарственных соединений, а также увеличивать их биодоступность. Проведение жидкофазного окисления адамантилзамещенных ароматических соединений протекает с полным сохранением адамантанового фрагмента, что дает возможность в дальнейшем получать широкую гамму новых производных адамантана на основе продуктов окисления.

Работа выполнена в соответствии с ЕЗН Минобразования РФ по теме: "Исследование основных закономерностей и механизма направленного синтеза и функционализации сложных азот, кислород и серосодержащих органических соединений" на 2001-2005 гг. (№ госрегистрации НИР: 01.2.00 102406); научно-технической программой "Научные исследования высшей школы по приоритетным направлениям науки и техники", подпрограмма "Химия и химические продукты" (№ госрегистрации НИР: 01.2.00 110158); грантом Губернатора Ярославской области в сфере науки и техники (постановление № 528 от 23.07.04). Цели работы

Установление механизма окисления 4-(трет-бутил)толуола и 4-(1-адамантил)толуола в уксусной кислоте в присутствии металл-бромидного катализатора путём:

- изучения кинетики и создания кинетической модели процесса; -исследования валентных превращений компонентов каталитической системы с помощью метода электронной спектроскопии.

Синтез производных 4-(1-адамантил)бензойной и

4-(трем-бутил)бензойной кислот, полученных жидкофазным окислением изучаемых алкилтолуолов. Научная новизна

При проведении кинетических исследований впервые получена кинетическая модель окисления 4-(т/?ет-бутил)толуола и 4-(1-адамантил)толуола, учитывающая образование соответствующих я-алкилбензилбромидов.

Впервые исследованы валентные превращения компонентов катализатора в процессе окисления 4-(трет-бутил)толуола методом электронной спектроскопии, причем как непосредственно в ходе реакции, так и с помощью искусственных смесей компонентов реагирующей системы. Установлено, что исходный субстрат и продукты реакции не входят в состав лигандов каталитического комплекса вне зависимости от валентного состояния металла-комплексообразователя.

Предложен нецепной механизм жидкофазного окисления 4-(трет-бутил)толуола и 4-(1-адамантил)толуола в присутствии металл-бромидного катализатора, учитывающий лигандный состав каталитического комплекса.

Практическая ценность

Создана кинетическая модель процесса жидкофазного окисления 4-(трет-бутил)толуола и 4-(1-адамантил)толуола в присутствии кобальт-бромидного катализатора.

В работе получено более 50 соединений классов N-ациламинокислот, амидов, сложных и простых эфиров, содержащих адамантильный и трет-бутильный фрагменты. Проведение доклинических испытаний для синтезированных производных 4-(1-адамантил)бензойной и 4-(трет-бутил)бензойной кислот, показало, что 5 соединений класса N-ациламинокислот представляют собой потенциальные нестероидные противовоспалительные препараты комплексного действия. Полученные соединения имеют низкую токсичность, низкие побочные эффекты и превосходят или сравнимы по активности с существующими лекарственными аналогами. Кроме того, некоторые соединения обладают противопаркинсоническим и иммуномодулирующим действием.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Ремизова, Ирина Викторовна

Выводы

1. Создана кинетическая модель процесса жидкофазного окисления 4-(трет-бутил)толуола и 4-(1-адамантил)толуола в присутствии кобальт-бромидного катализатора, учитывающая образование соответствующих п-алкилбензилбромидов.

2. Предложен нецепной механизм жидкофазного окисления 4-(трет-бутил)толуола и 4-(1-адамантил)толуола в присутствии металл-бромидного катализатора, учитывающий лигандный состав каталитического комплекса.

3. Методом электронной спектроскопии исследованы валентные превращения компонентов катализатора в процессе окисления 4-{трет-бутил)толуола, причем как непосредственно в ходе реакции, так и с помощью искусственных смесей компонентов реагирующей системы. Установлено, что исходный субстрат и продукты реакции не входят в состав лигандов каталитического комплекса вне зависимости от валентного состояния металла-комплексообразователя.

4. Кинетическими исследованиями показано, что закономерности каталитического окисления двух углеводородов, 4-(трега-бутил)толуола и 4-(1-адамантил)толуола, идентичны.

5. При сравнительном окислении в присутствии кобальт-марганец-бромидного и кобальт-бромидного катализаторов, подтверждено, что в присутствии ионов марганца происходит быстрое накопление трехвалентной формы металлов, что и приводит к ускорению реакции.

6. В работе синтезировано более 50 производных 4-(1-адамантил)бензойной и 4-(т/?ет-бутил)бензойной кислот, полученных каталитическим окислением 4-(трет-бутил)толуола и 4-(1-адамантил)толуола. Полученные соединения относятся к классам N-ациламинокислот, амидов, сложных и простых эфиров.

7. Проведение доклинических испытаний на базе кафедры фармакологии ЯГМА показало, что 5 синтезированных соединений класса N-ациламинокислот представляют собой потенциальные нестероидные противовоспалительные препараты комплексного действия. Полученные соединения имеют низкую токсичность, низкие побочные эффекты и превосходят или сравнимы по активности с существующими лекарственными аналогами.

Перечень использованных сокращений

АТ- 4-( 1 -адамантил)-толуол;

ТБТ- 4-(шре/и-бутил)толуол;

ТББК - 4-(т/?ет-бутил)бензойная кислота;

ТБББ- 4-(т/?ет-бутил)бензилбромид;

ТББА- 4-(трет-бутил)бензальдегид;

АБА- 4-( 1 -адамантил)-бензальдегид;

АБК- 4-( 1 -адамантил)-бензойная кислота;

АИБН- азодиизобутиронитрил;

МПВ- металл переменной валентности;

КР- катион-радикал;

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Ремизова, Ирина Викторовна, 2007 год

1. Эмануэль, Н.М. Цепные реакции окисления углеводородов в жидкой фазе / Н.М. Эмануэль, Е.Т. Денисов, З.К. Майзус. М.: Наука, 1965.

2. Dessau, R. М. Oxidation by metal salts. VI. A new chemical method for the generation of aromatic radical-cation / R. M. Dessau, S. Shin, E. I. Heibo // J. Amer. Chem. Soc. 1970. - Vol. 92, № 2. - P. 412-413.

3. Kamiya, Y. Autoxidation of aromatic hydrocarbons catalyzed by cobalt acetate acetic in acetic acid solutions. II. Oxidation of ethylbenzene and cumene / Y. Kamiya, M. Kashima // Bull. Chem. Soc. Japan. 1973. -Vol.46.-P. 905.

4. Hertog, H. J. Manganese acetate catalyzed oxidation of toluene / H. J. Hertog, Kooyman E.C. // J. Catal. 1966. - Vol. 6. - P. 347-357.

5. Scott, E. J. Kinetics of the cobalt catalyzed autoxidation of toluene in acetic acid. The Role of Cobalt / E. J. Scott, A.W. Chester // J. Phis. Chem. - 1972. -Vol. 76,№ 3.-P. 1520-1524.

6. Marimoto, Т. / T. Marimoto, V. Ogata // J. Chem. Soc. Perkin II. 1967. -Vol. 62.-P. 1036-1038.

7. Dewar, M. I. S. Comparative tests of theoretical procedures for studing chemical reactions / M. I. S. Dewar, D. M. Stocrch // J. Amer. Chem. Soc. -1985.-Vol. 107, №13.-P. 3898-3902.

8. Фарберов, M. И. Технический синтез 3,4,3',4'-бензофенонтетракарбо-новой кислоты / М. И. Фарберов, Г. С. Миронов, Н. В. Павелко // Химическая промышленность. 1972. - Т. 28, № 2. - С. 28-29.

9. Обухова, Т. А. Направленный синтез алкил- и циклоалкилзамещённых карбоновых кислот ароматического и циклоалифатического рядов : дис. . д-р хим. наук / Обухова Татьяна Александровна. Ярославль, 1993. -232 с.

10. Bawn, С. Е. Н. Free-radicals reactions in solutions, catalyzed by heavy metal ions/ С. E. H. Bawn // Disc. Farad. Soc. 1953. - Vol.14. - P. 181.

11. Скибида, И. П. Гомогенный катализ соединениями металлов переменной валентности реакций жидкофазного окисления молекулярным кислородом : автореф. дис. д-р хим. наук. М., 1997.

12. Partenheimer, W. Methodology and Scope of Metal/Bromide Autoxidation of Hydrocarbons / W. Partenheimer // Catalysis today. 1995. - Vol. 23, № 2. - P. 69.

13. Metelski, P. D. Mechanistic Role of Benzylic Bromides in the Catalytic Autoxidation of Methylarenes / P. D. Metelski, V. A. Adamian, J. H. Espenson // J. Inorg. Chem. -2000. № 39 (12) - P.2434-2439.

14. Ravens, D. A. S. The kinetics and mechanism of autoxidation ofp-toluic acid in acetic acid solution catalyzed by cobalt and manganese bromides / D. A. S. Ravens //Trans. Farad. Soc. 1959. - Vol. 55. - P. 1768.

15. Дигуров, H. Г. Кинетика окисления бензилового спирта в уксусной кислоте ионами металлов переменной валентности / Н. Г. Дигуров, Н. Д. Гавриленко, Т. В. Бухаркина // Кинетика и катализ. 1978. - Т.19, № 1.

16. Kamiya, Y. The autoxidation of tetralin catalyzed by cobalt salt and sodium bromide in acetic acid / Y. Kamiya // Tetrahedron. 1966. - Vol. 33. - P. 2029-2038.

17. Kamiya, Y. Catalysis by cobalt and bromide vons in the autoxidation of alkylbenzenes in acetic acid / Y. Kamiya // J. Catal. 1974. - Vol. 33. - P. 480-485.

18. Kamiya, Y. The autoxidation ofp-xylene catalyzed with cobalt monobromide in acetic acid / Y. Kamiya, T. Nakayama // Bull. Chem. Soc. Japan. 1966. -Vol.39.-P. 2211-2215.

19. Габдрахманов, M. H. Особенности окисления парафиновых углеводородов с кобальт-бромидным катализатором / М. Н. Габдрахманов, Ю. В.Гелетий, И. В. Захаров // Нефтехимия. 1984. - Т. 24,№4.-с.496-501.

20. Сапунов, В. Н. Кинетика окисления метилфенилкарбинола в уксусной кислоте с кобальт-бромидным катализатором / В. Н. Сапунов, Э. Ф.Селютина, О. С. Толчинская // Кинетика и катализ. 1974. - Т. 16, вып. 6.-С. 605-609.

21. Редутко, Н. В. Исследование природы промотирующего действия ионов брома при катализе окисления «-ксилола солями кобальта / Н. В. Редутко, А. И. Камнева // Докл. АН СССР. 1975. - Т. 220. - С. 834-837.

22. Brile, W. F. Terephtalic acid by single stege oxidation / W. F. Brile // Ind. And Eng. Chem. - 1960. - Vol. 52. - P. 837-840.

23. Белецкая, А. А. Международный симпозиум по катализу / А. А. Белецкая // ЖОрХ. 2001. - Т. 37, вып. 9 - С. 1103.

24. Тупицкая, С. JI. Кинетика окисления 3,3',4,4'-тетраметилдифенилметана в среде уксусной кислоты в присутствии кобальтбромидного катализатора / C.JI. Тупицкая, В.И. Шкалькова, Т.В. Бухаркина, Н.Г. Дигуров // Нефтехимия. 1979. Т.19, №3. С. 441-445.

25. Эджиня, А. С. Изучение взаимодействия алкиларенов с кобальтбромидными катализаторами методом потенциометрии / А. С. Эджиня, С. Р. Трусов, О. Я. Нейланд // Изв. АН Латв. ССР Сер. хим., 1978. -№ 5, С.621-623.

26. Якоби, В. А. Реакционная способность органических соединений / В. А. Якоби // Тр. МХТИ, М., 1978.-№ 103, С. 66-92.

27. Дигуров, Н. Г. Окисление ксилолов в растворе уксусной кислоты с кобальтбромидным катализатором / Н. Г. Дигуров, Н. А. Батыгина, Т. В. Бухаркина // Нефтехимия. 1985. - Т. 24, № 1.

28. Овчинников, В. И. Производство терефталевой кислоты и её диметилового эфира / В. И. Овчинников, В. Ф. Назимок, Т. А. Симонова // М.: Химия. 232 е., ил.

29. Бродский, М. С. Кинетические закономерности и математическая модель кинетики реакции каталитического окисления 4-нитротолуола в жидкой фазе / М. С. Бродский, Ю. А. Ялтер, М. Я. Гервиц / Кинетика и катализ. 1980. - Т. 21, № 1. - С. 265-273.

30. Александров, В. Н. Проявление синергизма в реакции каталитического окисления «-ксилола / В. Н. Александров, С. С. Гитис, И. М. Сосонкин // Кинетика и катализ. 1974. - Т. 15, № 2. - С. 505-508.

31. Дигуров, Н. Г. Жидкофазное окисление ароматических углеводородов, катализируемое ионами металлов переменной валентности / Н. Г. Дигуров, Т. В. Бухаркина, Н.Н. Лебедев // Нефтехимия. 1985. - Т. 24, №1.

32. Qinbo, Wang. Kinetics of ^-Xylene Liquid-Phase Catalytic Oxidation to Terephthalic Acid / Qinbo Wang, Xi Li, Lijun Wang, Youwei Cheng, Gang Xie // Ind. Eng. Chem. Res. 2005. - № 44 (2), P. 261-266.

33. Chester, A. W. Zirconium cocatalysis of the cobalt-catalyzed autoxidation of alkylaromatic hydrocarbons / A. W. Chester, E. I. Y. Scott, P. S. Landis // J. of Catalysis. 1977. - V. 46. - P. 308-319.

34. Бежанишвили, Г. С. Кинетика окисления толуола на кобальтбромидном катализаторе с добавкой хлористого цирконила / Г. С. Бежанишвили, Н. Н. Лебедев, Н. Г. Дигуров // Кинетика и катализ. -1983.-Т. 24, №4.

35. Бухаркина Т. В. Управление скоростью и селективностью процессов каталитического жидкофазного окисления; дисс. докт. хим. наук / Бухаркина Татьяна Владимировна. М., 1998. - 190 с.

36. Эмануэль, Н. М. Окисление этилбензола / Н. М. Эмануэль, Д. М. Гал: Наука. 1984.

37. Каширский, В. Ф. О механизме и кинетике окисления этилбензола с кобальтмарганецбромидным катализатором. / В. Ф. Каширский, Н. Г. Дигуров, Е. В. Шевырева, Н. Н. Лебедев // Кинетика и катализ. 1981. Т. 22, №2, С. 364-369.

38. Тимохин, В. И. Соокисление кумола и этилбензола с адамантаном / В. И. Тимохин, М. А. Симонов, А. М. Романцевич, И. А. Опейда / Нефтехимия. 1984. Т. 24, № 3. С. 411 - 414.

39. George, S. D. Direct liquid side-chain oxidation of alkylbenzenes over Pd(phen)(OAc)2. catalyst / S. D. George, C. S. Sherman, A. V. Iretskii, M. G. White // J. Catalysis Latters 2000. - Vol. 65 - P. 181-183.

40. Pedersen, E. В. Relationship between the properties of radical cations and the rate constants and the substitution patterns in • electrophilic aromatic substitution / Pedersen, E. B. et al // Tetrahedron. 1973. - Vol. 29, № 1. - P. 579.

41. Jheldon, A. R. Metal-catalyzed oxidation of organic compounds in the liquid phase: mechanistic approach / A. R. Jheldon, Kochik // Advances in Catalysis. 1976. - Vol. 25, № 2. - P. 272-413.

42. Elson, J. H. Thallium(III) in one-electron oxidation of arenes by electron spin resonance / J. H. Elson, J. K. Kochi // J. Amer. Chem. Soc. 1973. - Vol. 93, № 10. -P.5061-5065.

43. Ральчук, И. О. Жидкофазное окисление 2,5-дихлор-л-ксилола / И. О. Ральчук, Ф. Ф. Щербина // Журнал прикладной химии, 1990 63, № 2, с. 467-470.

44. Назимок, В. Ф. Жидкофазное окисление алкилароматических углеводородов / В. Ф. Назимок, В. И. Овчинников, В. Н. Потехин // М.: Химия, 1987-240 с.

45. Тодрес, 3. В. Ион-радикалы в органическом синтезе / 3. В. Тодрес // М.: Химия, 1986-240 с.

46. Вороненков, В. В. Пространственные (конформационные) факторы в электрофильных и радикальных реакциях углеводородов: Дисс .докт. хим.наук / В. В. Вороненков // Москва, 1989. - 180 с.

47. Mazur, R. Н. iV-Adamantane-substituted tetrapeptide amides //U.S. Patent 4,273,704,1981. Chem.Abstr. 1981,096(09), 069439z.

48. Kouki, K.; Torn, H.; Noriko, T. Physiologically active substance well capable of permeating biomembrane // U.S. Patent 5,652,335, 1997 Chem.Abstr. 1997,117(05), 049260H.

49. Климочкин, Ю. H. Синтез и исследование вирусингибирующего действия азотсодержащих производных адамантана / Ю. Н. Климочкин, И. К. Моисеев, Г. В. Владыко и др. // Хим.-фарм. журн. 1991. - 25, № 7, с. 46-49.

50. Машковский, М. Д. Лекарственные средства. Т. 1, Медицина М.: 1993.-с. 176-177

51. Столяров, 3. Е. О механизме антивирусной активности ремантадина / 3. Е. Столяров, А. Г. Федорчук, JL А. Прищепа // Хим.-фарм. журн. 1993. -27, №9, с. 4-8.

52. Спасов, А. А. Фармакологические и токсикологические свойства производных адамантана (обзор) / А. А. Спасов, Т. В. Химидова, Л. И. Бугаева и др. // Хим.-фарм. журн. 2000. - 34, № 1, с. 3-7.

53. Харитоненко, И. Г. Влияние ремантадина и амантадина на взаимодействие белков вируса гриппа с модельными липидными мембранами / И. Г. Харитоненко, С. эль Карадаги, А. Н. Федоров и др. // Вопр. вирусол. 1998. - 33, № 1, с. 22-26.

54. Tverdislov, У. А. / V.A. Tverdislov, s. el Karadagi, I. G. Kharotonenkov et al. // Gen. Physiol. Biophys. 1986. - 5, № 1, c. 61-75.

55. Киселев, О. И. Молекулярный механизм действия антивирусных препаратов адамантанового ряда / О. И. Киселев, В. М. Блинов, К. Н. Козелетская и др. // Вестн. РАМН 1993. - № 3,10-15.

56. Столяров, 3. Е. / 3. Е. Столяров, К. П. Лященко // Хим.-фарм. журн. -1995.-29, №8, 9-10.

57. Правдива, Н. Ф. Динамика накопления и элиминации Н-ремантадина в тканях мышей / Н. Ф. Правдина, С. Г. Тулькес, В. М. Шобухов и др. // Вопр. вирусол. 1982. - № 2, с. 208-209.

58. Галегов, Г. А. / Г. А. Галегов, В. М. Жуков // Вестн. АМН СССР № 3, с. 77-81.

59. Hayden, F. G. / F. G. Hay den, A. Minocha, D. A. Spyker et al. // Antimicrob. Agents. Chemother. 28, №2, c. 216-221.

60. Индулен, M. К. / M. К. Индулен, И. А. Канель, Г. M. Рязанцева и др. // Изв. АН ЛатвССР. 1972. - № 9. с. 98-106.

61. Германе С. К. Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. -Рига: Зинантне, Вып. 15, 1986, с. 6-13.

62. Андрезиня Р. А. Дис. канд. мед. Наук Тарту, 1973. - с. 92-96.

63. Виталинь Р. О. / Р. О. Виталинь, А. А. Кименис // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. Рига, Вып. 9,1980, с. 99-104.

64. Masuo К. Effects of memantine on the frog neuromuscular junction / K. Masuo, R. Enomoto, N. Maeno // Eur. J. Pharmacology 1986. - 130, № 3, c. 187-195.

65. Морозов, И. С. / И. С. Морозов, В. Г. Барчуков, Н. П. Быков и др. / Тез. докл. 1-го съезда Российского научного общества фармакологов, 9-13 октября. 1995. Волгоград, Москва, с. 291.

66. Морозов, И. С. / И. С. Морозов, Н. В. Климова, Н. И. Авдюхина и др./ Тез. VII Научно-практической конференции стран СНГ «Перспективы развития химии и практического применения каркасных соединений» 57 сентября. 1995. Волгоград, Москва, с. 166-167.

67. Рекалова, Е. М. Иммуномодулятор кемантан в лечении больных с обострением хронического обструктивного бронхита / Е. М. Рекалова / Врачебное дело. -1992. № 4, с. 73-76.

68. Харкевич Д. А. О фармакологических свойствах нового антидеполяризующего курареподобного средства диадония дийодида / Д. А. Харкевич // Фармакол. и токсикол. 1970. - № 5, с. 531-536.

69. Сваджан, Э. П. / Э. П. Сваджан, В. В. Шитов // Экспер. хир. 1975. - № 6, с. 62-66.

70. Стыскин, E.JI. Эффективное жидкофазное окисление алкилароматических углеводородов, катализируемое кобальтацетатбромидным комплексом: Дисс .канд. техн. наук. М.: 1968.

71. Futas, G. / G. Futas, P. Marakov, N. Kolocouris et al. // Farmaco. 1994. -49, № 10, c. 641-647.

72. Даниленко, Г. И. Синтез и биологическая активность производных адамантана. Антивирусное действие галоидпроизводных п-адамантиланилина / Г. И. Даниленко, В. И. Вотяков, О. Т. Андреева и др. // Хим.-фарм. журн. 1977. 11, № 5, с. 71-73.

73. Маркушин, С. Г. / С. Г. Маркушин, Б. В. Синицын, В. П. Гинзбург и др. // Вопр. вирусол. -1993. 38, № 3, с. 122-126.

74. Стоцкая, JI. Л. Эффективность новых адамантансодержащих полимерных соединений против вируса гриппа и их влияние на мембранный транспорт ионов / Л. Л. Стоцкая, А. В. Сербии, К. Мунши и др. // Хим.-фарм. журн. 1995. - 29, № 3, с. 19-22.

75. Papadaki Valiraki А. / Papadaki Valiraki A., Papakonstantinou Garoufalias S., Maracos P., et al. // Farmaco. 1993. - c. 1091-1102.

76. Новаков, И. А. Синтез и психотропная активность диаминов ряда адамантана / И. А. Новаков, В. П. Петров, Б. С. Орлинсон и др. // Хим.-фарм. журн. 1996. - 30, №2, с. 22-24.

77. Германе, С. К. Психотропные свойства N-( 1 -адамантил)-ЬГ-замещенных пиперазинов / С. К. Германе, Я. Ю. Полис, Л. Я. Кариня // Хим.-фарм. журн. -1977. 11, № 3, с. 66-70.

78. Авдюхина, Н. И. N-адамантилпроизводные ариламидов а-азоциклоалканкарбоновых кислот и их местноанестизирующая активность / Н. И. Авдюхина, Н. В. Климова, А. С. Лебедева и др. // Хим.-фарм. журн. 1995. - 29, № 2, с. 34-36.

79. Ковалев, И Е. Исследование иммунотропной активности некоторых адамантильных производных фенотиазина / И. Е. Ковалев, Л. И. Дуракова, М. И. Шмарьян и др. // Хим.-фарм. журн. 1977. - 11, №2, с. 3-7.

80. Арутюнян, Г. Л. Синтез и противоопухолевые свойства некоторых спироциклических 1,3-диазаадамантанов / Г. Л. Арутюнян, А. А. Чачоян, Ц. Е. Агаджанян // Хим.-фарм. журн. 1996. - 30, № 12, с. 20-21.

81. Лаврова, Л. Н. Синтез и биологическая активность производных Адамантан-2-стиро-(2"-тиазолидина) / Л. Н. Лаврова, А. М. Васильев, В. С. Корытный и др. // Хим.-фарм. журн. 1993. - 27, № 3, с. 38-40.

82. Лаврова, JI. Н. Синтез и радиозащитная активность некоторых производных N-(3 -ариладамант-1 -илметил)меркаптоацетамидина / Л. Н. Лаврова, И. П. Савченко, Д. М. Васильев и др. // Хим.-фарм. журн. -1993. -27, №8, с. 40-43.

83. Багрий, Е. И. Адамантаны: получение, свойства, применение / Е. И. Багрий. М.: Наука, 1989. - 264 с.

84. Гринштейн, Дж. Химия аминокислот и пептидов / Дж. Гринштейн, М. Виниц. М.: Мир, 1965.

85. Коченков, К. А. Органические реакции // Под ред. Коченкова К.А. М: Издательство иностр. лит., 1951 -363 с.

86. Титце Л. Препаративная органическая химия / Л. Титце, Т. Айхер М.: Мир, 1999.-647 с.

87. Вейганд Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии / Вейганд - Хильгетаг. - М.: Химия, 1968 - 944 с.

88. Батыгина, Н. А. Кинетика жидкофазного окисления метилбензолов с кобальт-бромидным катализатором: Дисс .канд. хим. наук. М., 1983. -117с.

89. Антонова, Т. Н. Исследование каталитической системы в реакциях жидкофазного окисления алкилпиридинов кислородом воздуха / Т. Н. Антонова, А. М. Беспалова, О. П. Яблонский // Известия вузов. Химия и хим. технология. 2002. - Т. 45. - С. 61-63.

90. Никитченко, Е. А. / Е. А. Никитченко, Т. А. Обухова, С. В. Красников и др. // Тез. докл. XII Рос. национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 2005. - С. 689.96. http://www.ibmh.msk.su/PASS