Синтез и свойства циклоалкил-,N-,O-,S-функционализированных арен- и циклогексанкарбоновых кислот тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Красников, Сергей Владиславович

• Красников, Сергей Владиславович
• кандидат наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат наук Красников, Сергей Владиславович

Содержание

Обозначения и сокращения

Введение

Глава 1 - Обзор литературы

1.1 Активация химических превращений углеводородов комплексами переходных металлов

1.2 Жидкофазное каталитическое окисление метиларенов кислородом в присутствии комплексов кобальта и марганца в полярных растворителях

1.2.1 Промотирование реакции окисления метиларенов кислородом в присутсвии комплексов кобальта и марганца добавками галогенидов

1.2.2 Смешанные каталитические системы для жидкофазного окисления метиларенов кислородом в полярных растворителях

1.3 Синтез функционализированных циклогексанов с использованием реакции каталитического гидрирования ароматических соединений

1.4 Биологическая активность производных адамантана и циклогексана

1.4.1 Биологическая активность производных адамантана

1.4.2 Биологическая активность продуктов функционализации циклогексанкарбоновых кислот

1.4.3 Модификация структуры биологически активных

веществ за счет введения аминокислотного фрагмента

Глава 2 - Жидкофазное окисление моно- и диметиларенов кислородом в присутствии катализаторов на основе комплексов кобальта

2.1 Жидкофазное окисление 4-(т/7ет-бутил)- и 4-(1-адамантил)толуолов кислородом в присутствии кобальт-бромидных комплексов

2.1.1 Квантово-химическое исследование реакции окисления 4-(трет-бутил)толуола кислородом в присутствии кобальт-бромидных комплексов

2.2 Жидкофазное каталитическое окисление 1-(1-адамантил)-3,4-диметилбензола и 1-(1-адамантил)-3,5-диметилбензола

2.3 Окисление л-ацилзамещенных производных толуола, 4-метилбифенила и 1-метилнафталина

2.4 Окисление 1Ч,0,8-функционализированных метнларенов в присутствии металл-бромидных катализаторов

2.5 Методы проведенных экспериментов, анализов и квантово-химических исследований

2.5.1 Исходные вещества и их характеристики

2.5.2 Методика каталитического окисления метил-и диметиларенов кислородом в присутствии комплексов

кобальта и марганца

2.5.3 Методики встречного синтеза промежуточных продуктов окисления 4-(трет-бутил)толуола, 4-(1-

адамантил)толуола и 1 -(1 -адамантил)-3,4-диметилбензола

2.5.4 Методики анализов, использованных в работе

2.5.5 Методы квантово-химических исследований

Глава 3 - Синтез и пространственное строение алкил- и циклоалкилзамещенных циклогексанкарбоновых кислот

3.1 Синтез т/?анс-4-алкилциклогексанкарбоновых кислот

3.2 Синтез и пространственное строение 4-[1-метил-1-(4-К-

циклогексил)этил]циклогексанкарбоновых кислот

3.2.1 Пространственное строение 4-[1-метил-1-(4-11-циклогексил)этил]-циклогексанкарбоновых кислот

3.3 Методы проведенных экспериментов, анализов и компьютерных расчетов

3.3.1 Характеристика исходных веществ

3.3.2 Методика синтеза алкил- и циклоалкилзамещенных циклогексанкарбоновых кислот

3.3.3 Методики реакций бромирования, элиминирования и гидролиза на основе гс-изопропилбензойной кислоты

3.3.4 Методики синтеза 4-[1 -метил- 1-арилэтил]бензойных кислот и 4-[1-метил-1-(4-К-циклогексил)этил]циклогексанкарбоновых кислот

3.3.5 Методы использованных анализов

3.3.6 Методы проведенных компьютерных расчетов

161

Глава 4 - Синтез и биологическая активность производных моно- и дикарбоновых кислот, содержащих фрагмент адамантана и циклогексана

4.1 Синтез аминокислотных производных монокарбоновых

кислот, содержащих фрагмент адамантана и циклогексана

4.2 Синтез комбинаторных библиотек замещенных амидов на основе полученных карбоновых кислот и N-ациламинокислот

4.3 Синтез новых гетероциклических производных на основе монокарбоновых кислот, содержащих фрагменты адамантана

и циклогексана

4.4 Реакции на основе изомерных адамантилфталевых кислот

4.5 Биологическая активность производных монокарбоновых кислот, содержащих фрагмент адамантана и циклогексана

4.6 Методы проведенных экспериментов и анализов 192 4.6.1 Характеристика исходных веществ

4.6.2 Методика Ы-ацилирования аминокислот

хлорангидридами карбоновых кислот

4.6.3 Методика синтеза амидов с использованием

А^Д-карбонилдиимидазола

4.6.4 Методики синтеза гетероциклических производных, содержащих фрагменты адамантана и циклогексана

4.6.5 Методики синтеза новых производных на основе 4-(1-адамантил)фталевой кислоты 219 4.6.5 Методы использованных анализов

Выводы

Список использованных источников

Приложение 1. Акты биологических испытаний полученных веществ

Приложение 2. Спектры ЯМР 'Н, М8 и ЬСМ8 некоторых полученных продуктов

224

250

261

Обозначения и сокращения

ЕТ - электронный перенос

РТ - протонный перенос

НТ - перенос атома водорода

РТ/ЕТ - протонно-электронный перенос

СРЕТ - совместный протонно-электронный перенос

N68 - ТУ-бромсукцинимид

СБ1 - ЛуУ-карбонилдимидазол

БМЖ - ТУД-диметилформамид

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и свойства циклоалкил-,N-,O-,S-функционализированных арен- и циклогексанкарбоновых кислот»

Введение

Актуальность темы. Моно- и полиядерные циклоалкил-,Ы-,0-,8-функционализированные арен- и циклогексанкарбоновые кислоты являются интересным и перспективным объектом исследований в органической химии, особенно, медико-биологической направленности. Содержащиеся в этих соединениях структурные блоки, в частности, объемные и пространственно определенные липофильные группировки (например, адамантановые и циклогексановые) способствуют повышению у них мембранопроницаемости и биодоступности. Кроме этого, такие группировки способствуют высокоаффинному связыванию с белковыми рецепторами и биомишенями, что повышает эффективность лекарственных препаратов. Целый ряд соединений, полученных в настоящей работе, являются нетривиальными миметиками биомолекулярных структур (например, пептидов и нуклеиновых оснований) и потенциальными интеркаляторами.

Наиболее значимыми процессами направленного синтеза арен- и циклогексанкарбоновых кислот являются жидкофазные каталитические реакции окисления и гидрирования. Так, окисление алкиларенов в присутствии комплексов переходных металлов, бромид-ионов и кислорода может обеспечить появление новой функциональной группы без деструкции углеродного скелета. Существующие до настоящего времени представления о механизме окисления метиларенов в полярных растворителях в присутствии кобальтовых и кобальт-бромидных комплексов не позволяли объяснить данные о реакционной способности С-Н связей и промотирующую роль бромид-ионов, что служило препятствием для широкого использования данного метода в синтезе новых соединений. Появление единой концепции, связывающей реакционную способность и строение алкиларенов, позволит решить эти вопросы.

Работа выполнена в соответствии со следующими программами:

•ЕЗН Министерства образования РФ по теме: «Исследование основных закономерностей и механизмов направленного синтеза и функционализации

сложных азот-, кислород- и серосодержащих органических соединений» на 2001-2005 гг. (01.01.01 01.2.00 201406);

•тематический план НИР, проводимый по заданию федерального агентства по образованию, по теме «Теоретические и экспериментальные исследования закономерностей, кинетики и механизма синтеза полифункциональных органических соединений многоцелевого назначения» на 2006-2007 гг. (0120.0 604209).

Исследования, проводимые в рамках данной работы, поддерживались: грантом Министерства образования РФ для поддержки научно-исследовательской работы аспирантов в 2003 г. (шифр: АОЗ-2.11-609), грантами Губернатора Ярославской области в сфере науки и техники в 2004 г. (постановление № 528 от 23.07.04) и 2008 г. (постановление № 863 от 02.12.2008).

Цель работы. Развитие научного направления применения жидкофазных каталитических методов в синтезе циклоалкил-,М-,0-,8-функционализированных арен- и циклогексанкарбоновых кислот и исследование их свойств. Достижение этой цели включало решение следующих задач:

1. исследование механизма жидкофазного окисления метил- и диметиларенов кислородом в присутствии комплексов кобальта и марганца с использованием кинетических и квантово-химических методов;

2. разработка методов синтеза циклоалкил-,Ы-,0-,8-функционализированных аренкарбоновых кислот;

3. разработка эффективной стереоконтролируемой схемы синтеза ряда замещенных моно- и ди-транс-циклогексанкарбоновых кислот каталитическим гидрированием ароматических предшественников;

4. исследования в области синтеза новых гетероцепных и гетероциклических соединений на основе полученных арен- и циклогексанкарбоновых кислот и их биологической активности.

Научная новизна. В результате проведенного комплекса исследований с использованием экспериментальных и расчетных методов развито научное направление каталитического синтеза циклоалкил-,М-,0-,8-функционализированных арен- и циклогексанкарбоновых кислот.

Предложен и исследован механизм окисления метил- и диметиларенов

кислородом в присутствии кобальтовых и кобальт-бромидных комплексов,

2

включающии стадию протонно-электронного переноса в rj -комплексе с субстратом. Это позволило создать концепцию взаимосвязи строения метили диметиларенов с их реакционной способностью.

При изучении состава реакционной смеси во времени создана кинетическая модель окисления 4-( 1-адамантил)толуола и 4-{трет-бутил)толуола кислородом в присутствии кобальт-бромидных комплексов, адекватно описывающая экспериментальные данные. Эта модель впервые учитывает образование промежуточных алкилбензилбромидов.

При сравнительном моделировании окисления метиларенов в различных каталитических системах обоснована активирующая роль бромид-ионов за счет стабилизации кобальт-бромидного комплекса при его взаимодействии с кислородом и пероксидным радикалом.

Исследования кинетических закономерностей окисления диметиларенов в присутствии кобальт-бромидных комплексов кислородом подтвердили предложенную концепцию механизма окисления.

На серии метиларенов, содержащих циклоалкильную, ацильную, ацилгидразидную, сульфоногидразидную, оксадиазольную и алкокси-группы исследована возможность направленного окисления алкильной группы кислородом в присутствии различных катализаторов, и разработаны методы синтеза соответствующих аренкарбоновых кислот.

В результате изучения реакции каталитического гидрирования ряда замещенных аренкарбоновых кислот с последующей стадией изомеризации разработана эффективная схема синтеза замещенных моно- и iщ-транс-

циклогексанкарбоновых кислот. Исследовано пространственное строение этих соединений методами спектроскопии ЯМР 1Н и молекулярной механики.

Практическая значимость. В результате созданных синтетических подходов получен целый ряд циклоалкил-,М-,0-,8-функционализированных арен- и циклогексанкарбоновых кислот, представляющих интерес в качестве билдинг-блоков при получении биологически активных соединений.

Исследован синтез ряда новых гетероцепных и гетероциклических соединений на основе полученных арен- и циклогексанкарбоновых кислот. Для некоторых синтезированных миметиков пептидов, содержащих в терминальных положениях адамантановый и циклогексановый фрагменты, в сотрудничестве с кафедрой фармакологии ЯГМА (г. Ярославль) проведены доклинические исследования ш vivo, показавшие низкую токсичность соединений, почти полное отсутствие побочных эффектов, а также наличие выраженных противовоспалительной, противоболевой,

антипаркинсонической активности и жаропонижающего действия.

Положения, выносимые на защиту.

1. Механизм окисления метил- и диметиларенов кислородом в присутствии кобальтового и кобальт-бромидного комплексов и полярном растворителе, включающий образование ^-комплекса с субстратом и стадию протонно-электронного переноса.

2. Методы направленного синтеза циклоалкил-,К-,0-,8-функционализированных аренкарбоновых кислот.

3. Стереоконтролируемая схема синтеза и пространственное строение ряда замещенных моно- и ди-тршс-циклогексанкарбоновых кислот, включающая реакцию каталитического гидрирования ароматических предшественников в присутствии рутениево-никелевого катализатора с

последующей изомеризацией.

4. Методы синтеза ряда новых гетероцепных и гетероциклических соединений на основе полученных арен- и циклогексанкарбоновых кислот, обладающих фармакологической активностью.

Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 37 работах: 1 обзорной статье, 21 статье в отечественных и международных журналах, в том числе 19 статьях в журналах, рекомендованных ВАК, 2 патентах РФ, 1 заявке на получение патента РФ и 12 тезисах докладов на конференциях.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на конференциях: IX Международной научной конференции «Химия и технология каркасных соединений» (Волгоград, 2001 г.), 8-й Всероссийской школы-конференции им. В. А. Фока по квантовой и вычислительной химии (Новгород, 2004 г.), Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Самара, 2004 г.), IX Научной школе-конференции по органической химии (Москва-Звенигород, 2006 г.), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007 г.), XI Молодежной конференции по органической химии (Екатеринбург, 2008 г.), VIII и XIII Международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии» (Уфа, 2002 г.; Иваново-Суздаль, 2010 г.), VIII Всероссийской конференции с международным участием «Химия и медицина» (Уфа, 2010 г.), XVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 2010 г.), I Украинской конференции «Реакции окисления. Наука и технология» (Рубежное, 2010 г.).

Личный вклад автора. Автор лично участвовал в постановке цели и задач исследований, проведении всех этапов экспериментальных исследований и компьютерных расчетов, обработке, обсуждении и обобщении результатов.

Глава 1 - Обзор литературы

1.1 Активация химических превращений углеводородов

комплексами переходных металлов

В настоящее время углеводороды различных классов являются одним из наиболее важных и доступных видов природного сырья, поэтому не ослабевает интерес к исследованию методов их химических трансформаций. Развитие этой области органического синтеза необходимо, чтобы исследовать превращения углеводородов до таких практически ценных продуктов, как спирты, кетоны, карбоновые кислоты, пероксиды и других кислородсодержащих соединений. Одним из наиболее интересных и в то же время бурно развивающихся направлений является процесс преобразования углеводородов (насыщенных и непредельных) посредством действия комплексов переходных металлов, особенно, когда комплексы выступают в качестве катализаторов. В действительности, в отличие от большинства использующихся процессов, реакции углеводородов в присутствии комплексов переходных металлов происходят при низких температурах и характеризуются значительно более высокой селективностью и скоростью [1].

Согласно современной классификации [2] реакции углеводородов в присутствии комплексов переходных металлов можно подразделить на три группы. Первая группа, подразумевающая так называемую «истинную» активацию, включает реакции, в которых образуются промежуточные органометаллические соединения, содержащие ег-М-С связь, где М = металл. В качестве сг-лиганда здесь могут выступать такие заместители, как алкил, арил, винил, ацил и др. Реакция при этом обычно протекает либо как первоначальное окислительное присоединение согласно (1.1) с последующим расщеплением С-Н связи, либо как электрофильное замещение по (1.2).

КН + Меп+ -Р-М(п+2)+-Н

(1.1)

КН + Меп+ -► К-Мп+ + Н+ (1-2)

Термин «истинная» активация связан с тем, что при реализации указанной схемы углеводород находится в непосредственном контакте с ионом металла и входит в его внутреннюю координационную сферу в качестве ег-лиганда. На пути к органометаллическим продуктам в большинстве случаев образуются промежуточные комплексы, что предшествует разрыву С-Н связи, например, комплекс с прямой координацией С-Н связи и иона металла I или 7г-комплекс II. Если комплекс металла несет функцию катализатора, то образовавшаяся в ходе реакции а-М-С связь должна на одной из стадий обязательно разорваться.

Ко второй группе относятся реакции также протекающие с разрывом С-Н связи, но без образования на любой стадии продукта с сг-М-С связью. Функция комплекса металла обычно здесь заключается в отрыве электрона или атома водорода от углеводорода. При этом соответственно образуются радикал-ион ЬШ+" или радикал Я', которые далее взаимодействуют с другими реагентами или лигандами комплекса. В этом механизме углеводород может находиться в прямом контакте только с лигандом комплекса, а не самим

ионом металла. Примером такой реакции является взаимодействие

2 2 ^ углеводорода с оксо-комплексом металла (СЮ4 Мп04 и пр.) в высшей

валентной степени (1.3), продуктом которой является спирт.

РН + 0=Меп+ -► К* + НО-М(п"1>+-► КОН + М<п"2)+ С1-3)

В дополнение описания второй группы реакций важно отметить, что если образовавшийся радикал может давать сг-комплекс с металлом, как в результате (1.4), то такая реакция должна быть отнесена к первой группе.

RH + Меп+ -► R* +М(П"1)+ + Н+-o-R-M(n-2>+ + Н+ О-4)

К третьей группе относятся такие реакции, в механизме которых реализуется активация уже не самого углеводорода, а какого-то другого реагента, в результате чего образуются активные частицы, впоследствии взаимодействующие с С-Н связями. Активные частицы, как правило, имеют радикальную природу, в частности, гидроксильный радикал, который может атаковать углеводород без участия комплекса металла. Примером такого процесса является окисление углеводородов реагентом Фентона.

Далее следует остановиться на описании известных данных о реакциях, относящихся к первой группе, с участием углеводородов ароматического ряда, в том числе, в которых образуются промежуточные лг-комплексы с ионами металлов. Пути активации этого класса углеводородов представляют интерес в связи с поставленными в работе целями по изучению механизма и синтетических возможностей гомогенного каталитического окисления метил- и диметиларенов в присутствии комплексов кобальта и марганца.

Как известно, реакции аренов в присутствии комплексов переходных металлов являются эффективным методом активации С-Н связей [3] и могут быть использованы для синтеза соединений различных классов. В этом аспекте также известно [3], что склонность аренов к электрофильным или нуклеофильным реакциям в большой степени зависит от механизма координации иона металла и углеводорода.

В большинстве случаев в результате координации между аренами и ионами переходных металлов образуются ri1-, r\-, г|4- или г|6-комплексы, участвующие в последующих превращениях.

Так, г)1-комплексы с шсо-замещением III были успешно найдены [4, 5]

в случае ионов кобальта (II), хрома (II), никеля (II), платины (II) и серебра (I).

14

Характер связывания иона с ареном и степень переноса положительного заряда на арен могут быть прослежены из анализа величины угла отклонения связи Аг-Я от плоскости кольца, который указывает на чистый 7г-характер для иона Ag+ (а~0°) и промежуточный между о- и л>характером для комплекса [Р1(о-МеС6Н4НН2)(МеС6Нз(СН2НМе2)2-о,о']1 (а~22°).

м

Похожие тенденции наблюдались в г\ -комплексах IV. С ионом сохранялся 7г-характер комплекса (а~5°) [6], а для комплексов ионов таких металлов как никель и т.д. значение а повышалось вплоть до 45° [7], т.е. М-С связь имеет значительный о-характер.

М

И

М = Ag+, Щг"

М = Не1, Ш:1,1г1, N1°

IV

Значительное количество работ в последние годы проведены в области

2

синтеза и использования г| -комплексов различных металлов для активации ароматической системы в реакциях деароматизации за счет электрофильного и нуклеофильного присоединения [8, 9], реакции Дильса-Альдера [10] и гидрирования [11]. Интересно, что в отличие от т|б-комплексов V, в которых атомы углерода кольца в равной степени электронодефицитны, в ц -комплексах VI наблюдается значительная поляризация ароматического цикла за счет смещения электронов к атомам углерода, имеющим связь с ионом металла М и, как следствие, более склонным к электрофильной атаке [8]. В свою очередь, ^-комплексы более склонны к нуклеофильной атаке.

"Л

ti

Nu

___r!i bMCL

ч

Л6" Арен Т}2- Арен

V VI

В последние годы достаточно широко изучались реакции г|2-комплексов аренов на основе ионов Os2+ [8-10], Re+ [11, 12], Ir3+ [13], а также Мо° [14] с реагентами различной природы.

В отличие от приведенных примеров в г|4-комплексах наблюдаются другие эффекты искажения геометрии - заместители не выходят из плоскости кольца, а происходит значительное нарушение его планарности [3]. Так, относительно недавно было найдено [15], что фрагмент СоСр, в котором кобальт формально присутствует в виде иона Со+, образует г|4-комплексы с конденсированными аренами, подобными структуре VII, в которой тетрацен уже не является планарным за счет выхода из плоскости, например, атомов С(8) и С(9), что подтверждено данными рентгеноструктурного анализа. Это говорит о значительном сг-характере Со-С связей.

VII

В то же время для г)6-комплексов характерны уже оба вида искажений: нарушение планарности кольца и выход из плоскости ¿шсо-заместителей [3]. Наиболее изученными акцепторными частицами, использующимися для образования ^-комплексов с аренами, являются трикарбонилы Сг(СО)з [16], а также FeCp+ [3].

1 1 о

Методами спектроскопии ЯМР Ни С доказано, что возможно образование г)6-комплексов между аренами и ионами Со [17]. Так, были синтезированы и охарактеризованы комплексы общей формулы [Сош(С5Н5)( r|6-arene)][BF4]2, где arene - это бензол, мезитилен, гексаметилбензол и др. Авторами указано, что строение полученных комплексов указывает на возможность нуклеофильной атаки на боковой заместитель в ароматическом кольце.

В связи с поставленным вопросом о возможности активации С-Н связей в яжомлексах особенно интересными представляются результаты исследования реакции ^-комплекса железа (I) с кислородом (схема 1.1) [18], которая на первой стадии включает быстрый перенос электрона с образованием супероксид-иона 02", идентифицированного с помощью спектроскопии ЭПР. Далее происходит депротонирование толуольного фрагмента с образованием Н02 и комплекса IX, легко реагирующего с электрофильными реагентами RX. В индивидуальном состоянии был выделен также комплекс VIII+[PF6]\ для чего суперпероксид-ион связывался катионом Na+. Эти данные доказывают предложенный в работе механизм окисления.

Fe" ,R X"

R' "R

\

1/2 K5O5 R = H

jf IX

\

R Fe" R . o,

[ teVFj ]

Fe" Я ^PFe

+ [ Na+, 02 ]

Na2 Oo

Схема 1.1 - Реакция 19e комплекса VIII с 02 в пентане, протекающая как электронный и последующий протонный перенос

В этой же работе [18] было показано, что возможно осуществление реакции депротонирования из активированной метальной группы в комплексе УШ+[РР6]" под действием оснований, например, ¿-ВиОК или КОН. Далее образовавшаяся метиленовая группа в составе комплекса может выступать нуклеофильным реакционным центром при взаимодействии с галогеналканами с образованием новой С-С связи. Причем интересно, что депротонирование осуществляется относительно легко даже при наличии в кольце электронодонорного заместителя этокси-группы.

Возможность активации различных С-Н связей аренов, являющихся лигандами в составе комплексов различных переходных металлов, за счет атаки ацетат-ионами недавно проиллюстрирована Дэвисом и Макгрегором [19-23]. Так, было показано, что в комплексе X наиболее выгодный путь реакции заключается в орто-атаке ацетат-ионом на атом водорода с отщеплением протона и образованием о-связи Сдг-Рс1, причем энергия активации такого процесса составляла всего около 54 кДж/моль [19]. Методом функционала плотности проведены всесторонние исследования [20, 21], показавшие высокую вероятность орто-атаки ацетат-ионом в комплексах иридия. В целом сделан вывод, что ацетат-ионы, будучи лигандами в комплексах переходных металлов, являются достаточно сильными основаниями, чтобы участвовать в переносе протона из С-Н связей, если для этого имеется удобный геометрический маршрут.

Примером исследований реакционной способности различных алифатических С-Н связей во внутримолекулярных реакциях комплексов переходных металлов является работа [24] (Схема 1.2). Согласно полученным результатам, реакционная способность С-Н связей при атаке

X

ацетат-ионом на mpem-амильный фрагмент в палладиевом комплексе изменялась в ряду СН3 > СН3СН2 > СН3СН2, что и приводило к образованию изображенного продукта. Это значит, что атаковалась наименее экранированная С-Н связь, а в реакции в целом наблюдался кинетический контроль.

Pd(OAc)2 {3 mol%)

РСуэ-ИВРПб mol%) ^^ч^О.

Cs2C03, PtvQH (30 moi%) 02Ы Mesitylere, 135 cC

Схема 1.2

Другие подобные многочисленные примеры, иллюстрирующие необычную реакционную способность С-Н связей во многих металлокомплексных реакциях, приведены в обзоре [25].

Резюмируя приведенные здесь сведения, можно сделать вывод, что ароматические углеводороды могут образовывать устойчивые комплексы с большинством ионов переходных металлов в низшей или средней степени окисления. Количество М-С связей с ареновым фрагментом при этом определяется природой металла, в том числе количеством электронов, недостающих для завершения его 18-электронной оболочки. Образование комплексов аренов с ионами металлов в высшей степени окисления также возможно, например, с ионом Со , но стабильность их меньше ввиду протекающих окислительно-восстановительных процессов. Кроме этого, на различных объектах показано, что образование ж- или о-комплекса арена с металлом может приводить к активации а-С-Н связей в боковом заместителе для участия во внутримолекулярных ионных реакциях, при этом часто наблюдается кинетический контроль реакции. В следующем разделе освещены литературные данные исследований в области металлкомплексного окисления аренов в присутствии комплексов кобальта и марганца.

1.2 Жидкофазное окисление метиларенов кислородом в присутствии комплексов кобальта и марганца в полярных растворителях

Одной из наиболее значимых и известных реакций углеводородов в присутствии комплексов переходных металлов является жидкофазное окисление алкиларенов кислородом до различных кислородсодержащих продуктов, в первую очередь, карбоновых кислот. Так, эта реакция с использованием комплексов на основе соединений кобальта и марганца явилась в различные годы основой для создания промышленных технологий получения ряда практически значимых продуктов [26].

По мере исследований окисления алкиларенов кислородом в присутствии комплексов кобальта создавались различные представления о механизме данной реакции. В большом количестве работ, посвящённых изучению каталитического окисления углеводородов, предлагается считать механизм этого процесса радикально-цепным [27], а по причине участия в них свободных радикалов реакционная способность С-Н связей уменьшается в ряду третичная > вторичная > первичная. Указанный метод окисления включает использование углеводорода как растворителя, следовые количества растворимых в углеводородах металлокомплексов, таких как стеараты, нафтенаты и т. д. Реакции проводят при низкой температуре и неполной конверсии углеводорода, чтобы избежать образования побочных продуктов. В основе таких представлений лежит теория цепных процессов H.H. Семёнова.

На настоящий момент принципиальная схема этого радикально-цепного процесса состоит из набора элементарных стадий (1.5)-(1.12). Как можно отметить, представленная схема включает и нерадикальные стадии.

RH + 02-► R' + НОО' (1.5)

ROOH + Ме+-► радикалы (1.6)

RH + Me3+-R' + Me2+ + H+ (i 7)

ROOH-► радикалы ^ g)

R" + 02-► ROO' (19)

RH + ROO'-► ROOH + R' (1.10)

ROO' + Me2+-► ROO" +Men+1 (линейный) (1.11)

2 ROO'-► продукты (квадратичный) (1-12)

Me= Со, Мп и т.д.

Однако описанный подход часто вступает в противоречия с экспериментом, особенно, в реакциях, проводящихся в среде полярных растворителей, например, уксусной кислоте и в присутствии относительно больших концентраций комплексов металлов. В таких процессах следует ожидать лимитирования общей скорости скоростью стадии (1.7).

Важно отметить, что в ряде случаев скорость окисления органического вещества кислородом при катализе соединениями переходных металлов практически совпадает со скоростью взаимодействия иона Ме3+ с окисляющимся веществом в инертной атмосфере. Это говорит о практическом равенстве скоростей инициирования и продолжения цепи, а следовательно, о нецепном по гидропероксидным радикалам механизме окисления углеводородов при катализе реакции ионами металла в уксусной кислоте.

Для реакций окисления органических веществ в качестве катализаторов чаще всего применяют соли кобальта, марганца, никеля, хрома и других металлов, имеющих несколько характерных для них степеней окисления. Как правило, в реакционной смеси присутствуют ионы металлов в разных степенях окисления, роли которых оказываются различными. Кроме того, механизм катализа в начальный период окисления, когда ион металла, как правило, находится в более низкой степени окисления, и в развившемся процессе могут быть неодинаковы.

В настоящее время можно считать доказанным, что существует реакция иона Со3+ с молекулой субстрата, приводящая к образованию

катион-радикала. Так, было осуществлено прямое наблюдение катион-радикалов некоторых аренов методом спектроскопии ЭГТР после добавления к ним в раствор соли Со3+ в уксусной кислоте [28]. При использовании в качестве растворителя чистой трифторуксусной кислоты наблюдались катион-радикалы я-метокситолуола, пентаметилбензола, дурола, мезитилена.

Механизм окисления алкиларенов, включающий в качестве основного пути вовлечения углеводорода в цепь превращений реакцию (1.7), в присутствии относительно большой концентрации комплексов кобальта и в полярном растворителе довольно широко изучался как отечественными [2933], так и зарубежными исследователями [34-42], и в настоящее время возможность его реализации не подвергается сомнению.

Как приводится во многих источниках [32, 33], реакция (1.7) должна состоять из двух элементарных стадий - электронного переноса, по международной терминологии обозначающегося как «ЕТ» (1.13), и последующего переноса протона, обозначающегося как «РТ» (1.14). Далее, если в системе отсутствует кислород, то происходит дальнейшее окисление ионом металла и присоединение лиганда (1.15) [34], а в присутствии кислорода реакция (1.9).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Красников, Сергей Владиславович, 2011 год

Список использованных источников

1. Van Leeuwen, Piet W.N.M. Homogeneous catalysis: understanding the art / Piet W.N.M. van Leeuwen. - Springer, London. - 2004. - 407 p.

2. Shilov, A. E. Activation of C-H bonds by metal complexes / A. E. Shilov, G. B. Shul'pin // Chem. Rev. - 1997. - Vol. 97. - P. 2879-2932.

3. Hubig, S. M. Charge-transfer bonding in metal-arene coordination / S. M. Hubig, S. V. Lindeman, J. K. Kochi // Coord. Chem. Rev. - 2000. - Vol.

200-202.-P. 831-873.

4. Chen, H. Series of two-coordinate and quasi-two-coordinate transition-metal complexes: synthesis, structural, and spectroscopic studies of sterically demanding borylamide ligands -NRBR'2 (R = Ph, R' = Mes, Xyl; R = R' = Mes), their lithium salts, Li(Et20)2NRBR'2, and their transition-metal derivatives, M(NPhBMes2)2 (M = Cr, Co, Ni), Co(NPhBXyl2)2 and M(NMesBMes2)2 (M = Cr Ni) / H. Chen, R. A. Bartlett, M. M. Olmstead, P. P. Power, S. C. Shoner // J. Am. Chem. Soc. - 1990. - Vol. 112. - P. 1048-1055.

5. Terheijden, J. 1,2-Methyl shift between platinum and the coordinated aryl group in the reaction of methyl iodide with 2,6-bis[(dimethylamino)methyl]phenyl-N,N',C complexes of platinum(II). X-ray crystal structure of the arenonium-platinum compound [Pt(o-tolyl)(MeC6H3(CH2NMe2)2-o,o')]I / J. Terheijden, G. van Koten, I.C. Vinke, A.L. Spek // J. Am. Chem. Soc. - 1985. - Vol. 107. - P. 2891-2898.

6. McMullan, R. K. Low-temperature neutron diffraction study of the silver perchlorate-benzene 7i-complex / R. K. McMullan, T. F. Koetzle, C. J. Fritchie // Acta Crystallogr. Sect. B. - 1997. - Vol. 53. - P. 645-653.

7. Higgitt, C. L. Structure and dynamics of the rj -hexafluorobenzenecomplexes [Re(r|5-C5H4R)(CO)2(ri2-C6F6)] (R = H or Me) and [Rh(r|5-C5Me5XPMe3)(r|2-C6F6)] / C.L. Higgitt, A.H. Klahn, M.H.

Moore, B. Oelckers, M.G. Partridge, R.N. Perutz // J. Chem. Soc. Dalton Trans. - 1997.-P. 1269-1280.

8. Harman, W. Dean. The Dearomatization of arenes by dihapto-coordination // Topics Organomet. Chem. / E. P. Kündig (eds). - 2004. - Vol. 7. - P. 95127.

9. Harman, W. D. The activation of aromatic molecules with pentaammineosmium(II) / W. D. Harman // Chem. Rev. - 1997. - Vol. 97. -P. 1953-1978.

10. Harman, W. D. The selective hydrogenation of benzene to cyclohexene on pentaammineosmium(II) / W. D. Harman, H. Taube // J. Am. Chem. Soc. -1988.-Vol. 110.-P. 7906-7907.

11. Chordia, M. D. A facile Diels-Alder reaction with benzene: synthesis of the bicyclo[2.2.2]octene skeleton promoted by rhenium / M. D. Chordia, P. L. Smith, S. H. Meiere, S M. abat, W.D. Harman // J. Am. Chem. Soc. - 2001. -Vol. 123.-P. 10756-10757.

12. Harman, W. D. Dihapto coordination of aromatic molecules by the asymmetric Tr-bases {TpRe(CO)(L)} (Tp = hydridotris(pyrazolyl)borate; L = 'BuNC, PMe3, pyridine, 1-methylimidazole, or NH3) / S. H. Meiere, B. C. Brooks, T. B. Gunnoe, E. H. Carrig, M. Sabat, W. D. Harman // Organometallics. -2001. - Vol. 20. - P. 3661-3671.

13. Diversi, P. Electron transfer catalysis in the activation of C-H bonds by iridium complexes / P. Diversi, S. Iacoponi, G. Ingrosso, F. Laschi, A. Luccherini, C. Pinzini, G. Uccello-Barretta, P. Zanello // Organometallics. -1995. - Vol. 14.-P. 3275-3287.

14. Shiu, K.-B. Organotransition-metal complexes of multidentate ligands. 11. Synthesis, structure, and reactivity of the first intramolecular coordination compound with a weakly bound rj2-arene / K.-B. Shiu, C.-C. Chou, S.-L. Wang, S.-C. Wei // Organometallics. - 1990. - Vol. 9. - P. 286-288.

15. Schneider, J. J. Coordination studies of polycondensed p-perimeters: mono-, di- and tri-nuclear cobalt sandwich complexes of tetracene, benzo[a]pyrene,

227

triphenylene, benzo[b]triphenylene and perylene / J. J. Schneider, D. Wolf, C.W. Lehmann // Inorg. Chim. Acta. - 2003. - Vol. 350. - P. 625-632.

16. Muniz, K. Planar chiral arene chromium(O) complexes as ligands for asymmetric catalysis // Topics Organomet. Chem. / E. P. Kündig (eds). -

2004.-Vol. 7.-P. 205-223.

17. Fairhurst, G. Cyclopentadienyl- or pentamethylcyclopentadienyl-(arene)cobalt(III) complexes: arene = indole, benzene, mesitylene, hexamethylbenzene, 1,4-dihydroxy- and l-hydroxy-4-methoxytetramethylbenzene / G. Fairhurst, C. White // J. Chem. Soc., Dalton Trans.- 1979.-P. 1531-1538.

18. Astruc, D. Organoiron activation combined with electron- and proton transfer: implications in biology, organic synthesis, catalysis and nanosciences / D. Astruc / J. Organomet. Chem. - 2004. - Vol. 689. - P. 4332-4344.

19. Davies, D. L. Computational study of the mechanism of cyclometalation by palladium acetate / D. L. Davies, S. M. A. Donald, S. Macgregor // J. Amer. Chem. Soc. - 2005. - Vol. 127. - P. 13754-13755.

20. Davies, D. L. Electrophilic C-H activation at {Cp*Ir}: ancillary-ligand control of the mechanism of C-H activation / D. L. Davies, S. M. A. Donald, O. Al-Duaij, S. A. Macgregor // J. Am. Chem. Soc. - 2006. - Vol. 128. - P. 4210.

21. Boutadla, Y. Computational and synthetic studies on the cyclometallation reaction of dimethylbenzylamine with [IrCl2Cp*]2: role of the chelating base / Y. Boutadla, D. L. Davies, S. A. Macgregor, A. I. Poblador-Bahamonde //

Dalton Trans.-2009.-P. 5887-5893.

22. Davies, D. L. N-H versus C-H activation of a pyrrole imine at {Cp*Ir}: a computational and experimental study / D. L. Davies, S. M. A. Donald, O. Al-Duaij, J. Fawcett, C. Little, S. A. Macgregor // Organometallics. - 2006. -Vol. 25.-P. 5976-5978.

23. Haller, L. J. L. Activation of an alkyl OH bond geminal to an agostic interaction: an unusual mode of base-induced OH activation / L. J. L. Haller, M. J. Page, S. A. Macgregor, M. F. Mahon, M. K. Whittlesey // J. Am. Chem. Soc. - 2009. - Vol. 131.-P. 4604-4605.

24. Lafrance, M. High-yielding palladium-catalyzed intramolecular alkane arylation: reaction development and mechanistic studies / M. Lafrance, S. I. Gorelsky, K. Fagnou // J. Am. Chem. Soc. - 2007. - Vol. 129. - P. 1457014571.

25. Balcells, D. C-H Bond activation in transition metal species from a computational perspective / D. Balcells, E. Clot, O. Eisenstein // Chem. Rev. - 2010. - Vol. 110. - P. 749-823.

26. Bhaduri, S. Homogeneous catalysis: mechanisms and industrial applications / S. Bhaduri, D. Mukesh. - Jonh Wiley & Sons, Inc., New York. - 2000. -256 p.

27. Эмануэль, H. M. Цепные реакции окисления углеводородов в жидкой фазе / Н. М. Эмануэль, Денисов Е. Т., Майзус 3. К. - М.: Наука. - 1965.

28. Dessau, R. М. Oxidation by metal salts. VI. A new chemical method for the generation of aromatic radical-cation / R. M. Dessau, S. Shin, E. I. Heibo // J. Amer. Chem. Soc. - 1970. - Vol. 92. - P. 412-413.

29. Обухова Т. А. Жидкофазное гомогенное окисление ароматических углеводородов в полярных растворителях в присутствии металлов переменной валентности / Т. А. Обухова, Г. С. Миронов // Обзор. Изв. Вузов. Химия и хим. технология. - 1991.-Т. 34., № 10.-С. 3-13.

30. Дигуров, Н. Г. Окисление ксилолов в растворе уксусной кислоты с кобальтбромидным катализатором / Н. Г. Дигуров, Н. А. Батыгина, Т. В. Бухаркина // Нефтехимия. - 1985. - Т. 24, № 1.

31. Дигуров, Н. Г. Жидкофазное окисление ароматических углеводородов, катализируемое ионами металлов переменной валентности / Н. Г. Дигуров, Т. В. Бухаркина, Н. Н. Лебедев // Нефтехимия. - 1985. - Т. 24, № 1.

32. Bukharkina, Т. V. Kinetics of aerobic liquid-phase oxidation of organic compounds / Т. V. Bukharkina, N. G. Digurov // Org. Proc. Res. Dev. -2004.-Vol. 8.-P. 320-329.

33. Редутко H. В. Исследование природы промотирующего действия ионов брома при катализе окисления л-ксилола солями кобальта / Н. В. Редутко, А. И. Камнева // Докл. АН СССР. - 1975. - Т. 220. - С. 834837.

34. Onopchenko, A. Nonclassical oxidation of aromatics. I. Cobaltic ion catalyzed oxidations ofp-cymene, p-ethyltoluene, and sec-butyltoluenes / A. Onopchenko, J.G.D. Schulz, R. Seekircher // J. Org. Chem. - 1972. - Vol. 37. - P. 1414-1417.

35. Onopchenko, A. Oxidation by Metal Salts / A. Onopchenko, J.G.D. Schulz // J. Org. Chem. - 1972. - Vol. 37. - P. 2564-2566.

36. Eberson, L. Metall ion oxidation. VII. Oxidation of aromatic hydrocarbons by potassium 12-wolframocobalt(III)ate, a "soluble anode" / L. Eberson, L.-G. Wistrand // Acta Chem. Scandinavica B. - 1980. - Vol. 34. - P.349-357.

37. Eberson, L. Electron-transfer reactions in organic chemistry. 4. A mechanistic study of the oxidation of jc-methoxytoluene by 12-tungstocobalt(III)ate ion / L. Eberson // J. Am. Chem. Soc. - 1983. - Vol.

105.-P. 3192-3199.

38. Eberson, L. Outer-sphere electron transfer reactions, rare events in organic chemistry? / L. Eberson. // New J. Chem. - 1992. - Vol. 16. - P. 151.

39. Baciocchi, E. Side-chain oxidation of .alpha.-substituted 4-methoxytoluenes by potassium 12-tungstocobalt(III)ate. The effect of .alpha.-substituents on the formation and deprotonation of the intermediate cation radicals / E. Baciocchi, M. Bietti, M. Mattioli // J. Org. Chem. - 1993. - Vol. 58. - P. 7106-7110.

40. Baciocchi, E. Oxidation by metal ions. 6. Intramolecular selectivity in the side-chain oxidation of p-ethyltoluene and isodurene by cobalt(III),

cerium(IV), and manganese(III) / E. Baciocchi, L. Mandolini, C. Rol // J. Org. Chem. - 1980. - Vol. 45. - P. 3606-3609.

41. Baciocchi, E. Oxidation of aromatic compounds by metal ions. Part 8. Structure and selectivity in anodic and metal ion oxidations of polyalkylbenzenes / E. Baciocchi, L. Eberson, C. Rol // J. Org. Chem. -1982.-Vol. 47.-P. 5106-5110.

42. Weinstock, I. A. Homogeneous-Phase Electron-Transfer Reactions of Polyoxometalates / I. A. Weinstock // Chem. Rev. - 1998. - 98. - P. 113170.

43. Heibo, E. I. Oxidation by metal salts. V. Cobaltic acetate oxidation of alkylbenzenes / E. I. Heibo, R. M. Dessau, W. J. Koehl // J. Am. Chem. Soc. - 1969.-Vol. 91.-P. 6830-6837.

44. M. Schmittel, M. K. Ghorai. Reactivity patterns of radical ions - a unifying picture of radical-anion and radical-cation transformations // Electron transfer in chemistry / V. Balzani (eds). - Wiley-VCH Verlag GmbH. -2001.-Vol. 2.-P. 5-40.

45. Fujita, M. Addition versus Oxygenation of Alkylbenzenes with 10-Methylacridinium Ion via Photoinduced Electron Transfer / M. Fujita, A. Ishida, S. Takamuku, S. Fukuzumi // J. Am. Chem. Soc. - 1996. - Vol. 118. -P. 8566-8574.

46. Wagner, P. J. Nonselective proton transfer from /?-cymene as the radical-cation half of an exciplex / P. J. Wagner, A. E. Puchalski // J. Am. Chem. Soc. - 1978. - Vol. 100. - P. 5948-5949.

47. Bawn, С. E. H. Free-radicals reactions in solutions, catalyzed by heavy metal ions//Disc. Farad. Soc. - 1953. - Vol.14. - P. 181.

48. Скибида И.П. Гомогенный катализ соединениями металлов переменной валентности реакций жидкофазного окисления молекулярным кислородом: Автореф. дисс. ... докт. хим. наук. -М, 1997.

49. Kamiya, Y. The autoxidation of tetralin catalyzed by cobalt salt and sodium bromide in acetic acid / Y. Kamiya // Tetrahedron. - 1966. - Vol. 33. - P. 2029-2038.

50. Kamiya, Y. Catalysis by cobalt and bromide vons in the autoxidation of alkylbenzenes in acetic acid / Y. Kamiya // J. Catal. - 1974. - Vol. 33. - P. 480-485.

51. Kamiya, Y. The autoxidation of ¿»-xylene catalyzed with cobalt monobromide in acetic acid / Y. Kamiya, T. Nakayama // Bull. Chem. Soc. Japan. - 1966. - Vol. 39. - P. 2211-2215.

52. Selective catalytic oxidation of alkylaromatic molecules by nanosize water droplets containing Co2 species in supercritical carbon dioxide fluid / S. C. Tsanga, J. Zhua, К. M. K. Yua // J. Exp. Nanoscience. - 2006. - Vol. 1. - P. 435-456.

53. Wang, Q. Effect of water content on the kinetics of p-xylene liquid-phase catalytic oxidation to terephthalic acid / Q. Wang, L. Wang, Y. Cheng, X. Li // Ind. Eng. Chem. Res. - 2005. - Vol. 44. - P. 4518-4522.

54. Cheng, Y. Effects of guanidine on the liquid-phase catalytic oxidation of p-xylene to terephthalic acid / Y. Cheng, X. Li, Q. Wang, L. Wang // Ind. Eng. Chem. Res. - 2005. - Vol. 44. - P. 7756-7760.

55. Сапунов, В. H. Кинетика окисления метилфенилкарбинола в уксусной кислоте с кобальт-бромидным катализатором / В. Н. Сапунов, Э. Ф. Селютина, О. С. Толчинская // Кинетика и катализ. - 1974. - Т. 16. - С. 605-609.

56. Nair, К. Aerial oxidation of substituted aromatic hydrocarbons catalyzed by Co/Mn/Br in water-dioxane medium / K. Nair, D. P. Sawant, G. V. Shanbhag, S. B. Halligudi // Catal. Commun. - 2004. - Vol. 5. - P. 9-13.

57. Ferrari, L. P. Cobalt-catalyzed oxidation of poly(4-methylstyrene) / L. P Ferrari, H. D. H. Stover // Macromolecules. - 1991. - Vol. 24. - P. 63406342.

58. Эджиня, А.С. Изучение взаимодействия алкиларенов с кобальтбромидными катализаторами методом потенциометрии / А. С. Эджиня, С. Р. Трусов, О. Я. Нейланд // Изв. АН Латв. ССР. Сер. хим. -1978.-№ 5. - С.621-623.

59. Якоби, В.А. Реакционная способность органических соединений / Тр. МХТИ. - М., 1978. - № 103. - С. 66-92.

60. Овчинников, В. И. Производство терефталевой кислоты и её диметилового эфира / В. И. Овчинников, В. Ф. Назимок, Т. А. Симонова. - М.: Химия. - 1982. - 232 с.

61. Бродский, М. С. Кинетические закономерности и математическая модель кинетики реакции каталитического окисления 4-нитротолуола в жидкой фазе / М. С. Бродский, Ю. А. Ялтер, М. Я. Гервиц // Кинетика и катализ. - 1980. - Т. 21, № 1. - С. 265-273.

62. Александров, В. Н. Проявление синергизма в реакции каталитического окисления и-ксилола / В. Н. Александров, С. С. Гитис, И. М. Сосонкин // Кинетика и катализ. - 1974. - Т. 15, № 2. - С. 505-508.

63. Chester, A. W. Zirconium co-catalysis of the cobalt-catalyzed autoxidation of alkylaromatic hydrocarbons / A. W. Chester, E. I. Y. Scott, P. S. Landis // J. Catal. - 1977. - Vol. 46. - P. 308-319.

64. Бежанишвили, Г. С. Кинетика окисления толуола на кобальтбромидном катализаторе с добавкой хлористого цирконила / Г. С. Бежанишвили, Н. Н. Лебедев, Н. Г. Дигуров // Кинетика и катализ. - 1983. - Т. 24, № 4.

65. Бухаркина, Т. В. Управление скоростью и селективностью процессов каталитического жидкофазного окисления: Дисс... докт. хим. наук. -М., 1998.- 190 с.

66. Чеголя, А. С. Исследования в области гидрирования органических соединений: Автореф. дис. ... докт. хим. наук. - Москва, 1968. - 66 с.

67. Гурский, Р. Н. Обзор инф. / Р. В. Истратова, Е. Ф. Литвин // Сер. производство мономеров. - М.: НИИТЭХим, 1986.

68. Базурин, А. А. Жидкофазные каталитические реакции гидрирования и окисления в синтезе карбоновых кислот и их производных: дисс. ... канд. хим. наук. - Ярославль, 2004. - 114 с.

69. Обухова, Т. А. Жидкофазное гидрирование ароматических карбоновых кислот до циклогексанкарбоновых. / Бетнев А.Ф., Миронов Г.С. // Изв. Вузов. Химия и хим. Технология. - 1993. - Т.36, вып.5.- С. 3-12.

70. Обухова, Т. А. Направленный синтез алкил- и циклоалкилзамещенных карбоновых кислот ароматического и циклоалифатического рядов: дисс. ... док. хим. наук. - Ярославль, 1993. - 233 с.

71. Бетнев, А. Ф. Синтез карбоновых кислот циклогексаного ряда: дисс. ... канд. хим. наук. - Ярославль, 1989. - 165 с.

72. Кузнецов, M. М. Исследование методов синтеза алкилбензойных и алкилциклогексанкарбоновых кислот: Автореф. дисс. ... канд. хим. наук. -Ярославль, 1982. -23 с.

73. Мейтис, JI. Введение в курс химического равновесия и кинетики. М.: Мир, 1984.-480 с.

74. Сокольский, Д. В. Оптимальные катализаторы гидрирования в растворах.- Алма-Ата: Наука, 1970. - 112 с.

75. Мокроусов, П. В. Каталитические реакции в жидкой фазе / С. В. Добровольский, В. И. Трофимов. - Алма-Ата: Наука, 1967. - С. 169173.

76. Shubert, H. / Uhlig V., Behne R.Z. // Chem. - 1972, Bd. 12. - S. 219-220.

77. Smith, H.A. The Catalytic Hydrogénation of the Benzene Nucleus. IV. The Hydrogénation of Methyl-substituted Benzoic Acids / H. A. Smith, J. A. Stanfield // J. Am. Chem. Soc. - 1949. - Vol. 71.-P. 81-83.

78. Liniker, R. / Troizuek I., Blaba K.H. // Chem. Listy. - 1955. - Vol. 49. - P. 717-721.

79. Greenstein, J. P. Alicyclic Amino Acids / J. P. Greenstein, J. Wyman // J. Amer. Chem. Soc. - 1938. - Vol. 60. - P. 2341-2347.

80. Пат. 113060 Голл., МКИ С 07 С. Werkwijze voor de hydrogenatie van benzoezur tot cyclohexan-carbonzur./ Stamicarbon N. - Заявл. 4.10.60. -Опубл. 15.07.68.-РЖХим, 1967.

81. Малечица, И.В. Новые нефтехимические процессы и перспективы развития нефтехимии. По материалам VII Мирового нефтяного конгресса в Мексике. - М.: Химия, 1970. - 221 с.

82. Пат. 1349763 Франц., МКИ С 07 С. Procédé pour la preparation de catalyseurus au palladium adaptes en particulier pour l'hydrogénation de l'acide bensoique, et catalyseurus obteuns par procédé / Заявл. 6.03.63. -Опубл. 9.12.63. - РЖХим, 1965, 15 H 158 П.

83. Пат. 1331210 Франц., МКИ С 07 С. Procédé de preparation d'acide hexahydrobensoique./ Заявл. 17.08.62. - Опубл. 20.05.63. - РЖХим, 1964, 23 H 137 П.

84. А.с. 199875 СССР, МКИ С 07 С. Способ получения циклогексанкарбоновой кислоты. / Наумов А.И., Лаптева З.Г., Васильева З.И. - Опубл. 29.07.67, Бюл. № 16.

85. Пат. 232985 Австрия, МКИ С 07 С. Verfahren zum Hydrieren von BenzoeBaure / Snia Viscosa Soieta Nazionale Industria applicazion. -РЖХим, 1965, 12 H 94 П.

86. Пат. 1028420 Англия, МКИ С 07 С8. Cyclohexanecarboxylic acid/ Hydrocarbon Process. - 1975. - Vol. 54. - P. 83-87.

87. Конюхов, В. Ю. / H. В. Кулькова, M. И. Темкин // Кинетика и катализ,-1982.-Т. 23, №4.-С. 997-1001.

88. Пат. 2888484 США. Hexahydroterephtalic acid / Dehm Н.С., Maury L.G. -Опубл., Chem. Abstr. - 1959.

89. Freifelder, M. Low-pressure hydrogénation of some benzenepolycarboxylic acids with rhodium catalyst / M. Freifelder, D. Dunnigan, E. Baker // J. Org. Chem. - 1966. - Vol. 31. - P. 3438-3439.

90. Orim, R. A. / R. A. Orim, L. Surton, K. Weill // J. Am. Oil Chemists. -1969. -Vol. 46.-P. 118.

91. Bond, G. С. Metal-catalysed reactions of hydrocarbons / G. C. Bond. -Springer, New York. - 2005. -666 p.

92. Миронов, Г. С. // Хим. промышленность. - 1980. - № 8. - С. 18-20.

93. Обухова, Т. А. // Изв. вузов. Химия и хим. технология, 1984. - Т. 27, вып. 8.-С. 885-888.

94. Обухова, Т. А. Синтез 4-алкилциклогексан-1-карбоновых кислот / Т. А. Обухова, Г. С.Миронов // Тез. докл. IV Междунар. конференции соц. стран по жидким кристаллам. - Тбилиси. - 1981. - Ч. 1. - С. 275.

95. Обухова, Т. А. Исследования в области синтеза заменителей нафтеновых кислот / Т. А. Обухова, Г. С.Миронов // Тез. докл. VII Менделеевского съезда по общ. и прикл. химии. - Баку. -1981. - ч. 9. -С. 65.

96. Карамышева, JI. А. // Ж. прикл. химии. - 1986. - Т. 59. - С. 1565-1570.

97. Обухова, Т. А. Жидкофазное гидрирование я-алкилбензойных кислот. / Т. А. Обухова, Г. С.Миронов // Тез. докл. VII Всес. конф. по катал, реакц. в жидкой фазе. - Алма-Ата. - 1988. - Ч. 1. - С. 34-35.

98. Бетнев, А. Ф. Основной орг. синтез и нефтехимия: Межвуз. сб. - Ярославль. - 1987. - Вып. 23. - С. 64-68.

99. Пономарёв, А. А. Жидкофазное гидрирование некоторых одноядерных ароматических соединений в присутствии рутениевых катализаторов / А. Л. Пономарёв, А. С. Чеголя, Н. С. Смирнова // Докл. АН СССР. -1965.-Т. 163.-С. 379-382.

100. Гурский, Р. Н. Исследование реакции гидрирования ароматических кислот на катализаторах - металлах VIII группы./ Е. Ф.Литвин, Л. X. Фрейдлин// Материалы IV Всесоюзной конференции «Каталитические реакции в жидкой фазе». - Алма-Ата: ИГН АН Каз. ССР. - 1974. - ч. 1. -С. 39-41.

101. А.с. 408945 СССР. Способ получения 4-аминоциклогексанкарбоновой кислоты / Гурский Р.Н., Опарина Г.К.// Опубл. в Б.И., 1973, № 48.

102. Смирнова, Н. С. Гидрирование некоторых ароматических кислот и их производных на рутениевых катализаторах./ А. С. Чеголя, А. А. Пономарёв // Ж. орг. химии. - 1965. - Т. 1. - С. 1422-1425.

103. Пономарёв, А. А. Жидкофазное гидрирование некоторых ароматических кислот на рутениевых катализаторах. / JI. М. Рыженков, Н. С. Смирнова // Ж. орг. химии. - 1969. - Т. 5. - С. 75-77.

104. Фрейдлин, JI. X. Гидрирование и-аминобензоата аммония на рутениевом и родиевом катализаторах. / Е. Ф. Литвин, Г. К. Опарина // Ж. орг. химии. - 1973. - Т. 9, вып. 5. - С. 959-963.

105. Смирнова, Н. С. Стереонаправленное гидрирование и-аминофенил-уксусной кислоты. / И. С. Монахова, Г. И. Рыбина // Ж. орг. химии. -1976. - Т. 12.-С. 661-663.

106. A.c. 193528 СССР. Способ получения транс-1,4-диаминоциклогексана / А. А. Пономарёв, А. С. Чеголя, Б. И. Жиздюк // Опубл. в Б.И., 1967, № 7.

107. A.c. 192806 СССР. Способ получения дициклогексанолпропана / В. В. Малых, А. Б. Елшанская, Б. И. Жиздюк. // Опубл. в Б.И., 1967, № 6.

108. Гурский, Р. Н. О каталитическом гидрировании бензойной кислоты / Р. Н. Гурский, Е. Ф. Литвин, Р. В. Истратова, А. В. Кирова // Синтез и технология мономеров. - М., 1986. - С. 16-22.

109. Литвин, Е. Ф. Исследование каталитического восстановления п-нитробензойной кислоты и её солей / Е. Ф. Литвин, Л. X. Фрейдлин, Р. Н. Гурский // Изв. АН СССР. Сер. хим. -1975. - С. 1736-1741.

110. Литвин, Е. Ф. Исследование реакции каталитического гидрирования 4-аминобензойной кислоты на катализаторах платиновой группы. / Е. Ф. Литвин, Л. X. Фрейдлин, Г. К. Опарина // Ж. орг. химии. - 1974. - Т. 10. -С. 1475-1478.

111. Rylander, P.N. / P. N. Rylander, N. Rakoneza, D. Steele, M. Bolligeit // Engeigard Ind. Tech. Sulk. - 1963. - P. 95.

112. Sioli, G. Ginffre Luigi make caprolactom Via PMK / Hydrocarbon Process.

- 1975. - Vol. 54, № 1. - P. 83-87.

113. Гурский, P. H. Синтез промежуточных соединений гидрированием на катализаторах платиновой группы / Р. Н. Гурский, Е. Ф. Литвин, Р. В. Истратова, А. В. Кирова // Тез. докл. «Химия и технол. орг. красителей и промежут. Продуктов». - Л. - 1985. - С. 66-67.

114. Сокольский, Д. В. Гидрирование в растворах. - Алма-Ата: Наука. -1962.-364 с.

115. Баландин, А. А. Современное состояние мультиплетной теории катализа. - М.: Наука. - 1968. - 202 с.

116. Брагин, О. В. Стереохимия некоторых каталитических превращений циклических углеводородов в присутствии благородных металлов VIII группы / О. В. Брагин, А. Л. Либерман // Успехи химии. - 1970. - Т. 39,

вып. 12.-С. 2122-2153.

117. Ковшов, Е. И. Гидрогенизация 4-алкилбензойных кислот в среде алкоголятов натрия. Ковшов Е. И., Карамышева Л.А., Гейвандова Т.АЛ Ж. прикл. химии. - 1983. - т. 56, № 11. - С. 2550-2555.

118. Ernest, L. Conformational analysis VIII. The conformational equilibrium constant of the carboxyl group / L. Ernest, H. Eliel // J. Am. Chem. Soc. -

1961.-Vol. 71.-P. 81-84.

119. Rooney, J. J. The exchange with deuterium of two cycloalkanes on palladium films: 7i-Bonded intermediates in heterogeneous catalysis / J. Catal. - 1963. - Vol. 2, № l. - p. 53-57.

120. Siegel, S. The stereochemistry of the hydrogenation of the isomers of dimethylcyclohexene and xylene / S. Siegel, M. Dunkel // Advances in Catalysis. - 1957. - Vol. 9. - P. 15-24.

121. Siegel, S. / S. Siegel, G.V. Smith // J. Am. Chem. Soc. -1960. - P. 60826087.

122. Зелинский, H. Д. / H. Д. Зелинский, E. И. Марголис // Ж. орг. хим. -1932, №2.-С. 755.

123. Rylander, P. N. Catalytic Hydrogénation over Platinum Metals / P. N. Rylander. - Academic Press., N.Y. - 1967.

124. Якубенок, В. В. Конфигурационная изомеризация замещённых циклогексиламинов и циклогексанолов на рутениевых катализаторах. / В. В. Якубенок, Jl. X. Фрейдлин, Е. Ф. Литвин // Каталитические реакции в жидкой фазе. - Алма-Ата. - 1974. - Ч. 1. - С. 36-39.

125. Литвин, Е. Ф. Исследование реакции каталитического гидрирования дизамещённых бензолов и конфигурационной изомеризации соответствующих циклогексанов / Е. Ф. Литвин, Л. X. Фрейдлин, В. В. Якубенок // Изв. АН СССР, Сер. Хим. - 1975, № 1. - С. 33-38.

126. Брагин, О. В. Роль водорода в реакции конфигурационной изомеризации диалкил цикланов в присутствии благородных металлов VIII группы. / О. В. Брагин, Тао Лун-сян, А. Л. Либерман // Кинетика и катализ. - 1967. - С. 931-933.

127. Гуревич, Г. С. К вопросу о стереохимии циклогександикарбоновых кислот. 1. Z/иотранс-изомеризация диметилового эфира циклогександи-карбоновой кислоты. / Г. С. Гуревич, С. 3. Левин, И. С. Линер // Ж. орг. химии. - 1963. - Т. 33. - С. 1916-1919.

128. Дуракова, Л. И. Бис-1-^-адамантил)пиперазины алифатических дикарбоновых кислот и их фармакологическая активность [Текст] / Л. И. Дуракова, Н. В. Киселева, И. Е. Ковалев и др. // Хим.-фарм. журн. -1980.-№5.-С. 26-30.

129. Литвинов, В. П. Гетериладамантаны: синтетические исследования последних лет, биологическая активность и другие аспекты практического использования (обзор) [Текст] // Химия гетероциклических соединений.- 2002. - №1. - С. 12-39.

130. Морозов, И. С. Фармакология адамантанов [Текст] / И. С. Морозов, В. И. Петров, С. А. Сергеева. - Волгоград: Волгоградская медицинская академия, 2001. - 320 с.

131. Харкевич, Д. А. О курареподобной активности четвертичных аммониевых соединений, содержащих 2-адамантильные радикалы [Текст] / Д. А. Харкевич, А. П. Сколдинов, Н. В. Киселева и др. // Фармакология и токсикология. - 1981. - №6. - С. 670.

132. Hianik Т., Laputkova С., Polakova К. Rimantadine effect on the elasticity of bilayer lipid membranes and on ion transport through gramicidine D channels // Gen. Physiol, and Biophys - 1990. - Vol. 9, № 4. - P. 391-402.

133. Ковалев, И.Е. Биологическая активность адамантансодержащих веществ [Текст] // Хим.-фарм. журн. - 1977. - № 3. - С. 19-27.

134. Чачоян, A.A. Синтез и превращения полиэдрических соединений. XIII. Поиск противоопухолевых агентов среди индолил-1,3-диазаадамантанов [Текст] / A.A. Чачоян, В.А. Шкулев, Ю.Б. Писарский и др. // Хим.-фарм. журн. - 1991. - С. 45-48.

135. Арутюнян, Г.Л. Синтез и противоопухолевые свойства производных 1,3-диаза-2-фосфаадамантана, фосфорилсодержащих 3,7-диазабицикло[3.3.1 ]нонана и 1,3-диазаадамантана [Текст] / Г.Л. Арутюнян, A.A. Чачоян, В.А. Шкулев и др. // Хим.-фарм. журн. - 1995. -№3.- С. 33-35.

136. Плахотник, В.М. Производные адамантана IV: синтез и противовирусная активность некоторых адамантансодержащих амидов [Текст] / В.М. Плахотник, В.Ю. Ковтун, H.A. Леонтьева и др. // Хим.-фарм. журн. - 1982. - № 9. - С. 1060-1063.

137. Спасов, A.A. Фармакологические и токсикологические свойства производных адамантана [Текст] / A.A. Спасов, Т.В. Хламидова, Л.И. Бугаева, И.С. Морозов // Хим.-фарм. журн. - 2000. - № 1. - С. 3-9.

138. Стоцкая, Л.Л. Эффективность новых адамантансодержащих полимерных соединений против вируса гриппа и их влияние на мембранный транспорт ионов [Текст] / Л.Л. Стоцкая, A.B. Сербии, К. Мунши и др. // Хим.-фарм. журн. - 1995. -№ 3. - С. 19-22.

139. Машковский, М.Д. Лекарственные средства [Текст] / М.Д. Машковский - М.: Новая волна, 1998. - 1200 с.

140. Новаков, И.А. Синтез и психотропная активность диаминов ряда адамантана [Текст] / И.А. Новаков, В.П. Петров, Б.С. Орлинсон и др. // Хим.-фарм. журн. - 1996. - №2. - С. 22-24.

141. Морозов, И.С. Адамантиламиды 1,3-дифенилпиразол-4-карбоновых кислот [Текст] / И.С. Морозов, Н.В. Климова, Н.П.Быков и др. // Хим.-фарм. журн. - 1991. - № 3. - С. 29-31.

142. Германе, С.К. Психотропные свойства Ы-(1-адамантил)-№-замещенных пиперазинов [Текст] / С.К. Германе, Я.Ю. Полис, Л.Я. Кариня // Хим.-фарм. журн. - 1977. -№ 3. - С. 66-70.

143. Макарова, Н. В. Психотропная активность аминокетонов ряда адамантана [Текст] / Н.В. Макарова, М.Н. Земцова, И.К. Моисеев и др. // Хим.-фарм. журн. - 2000. - № 6.-С.14-16.

144. Витолинь, P.O. Изучение влияния производных адамантилпиперазина и аминоадамантана на сердечно-сосудистую систему [Текст] / P.O. Витолинь, A.A. Кименис // Хим.-фарм. журн. - 1978. - №9. - С. 20-22.

145. Морозов, И.С. Антикаталептическая активность гетероциклических производных 2-аминоадамантана [Текст] / И.С. Морозов, Е.А. Вальдман, Т.А. Воронина и др. // Хим.-фарм. журн. - 2000. - №4. -С.27- 30.

146. Вацек, Г.А. Изыскание кардиотропных и нейротропных средств среди производных ß-фениладамантана, изохинолина и адамантана [Текст] : дис. ... канд.мед.наук: 14.00.25 / Вацек Галина Александровна -

Винница, 1985.- 189 с.

147. Лаврова, Л.Н. Синтез 2-аминоадамантна и его N-замещенных производных [Текст] / Л.Н. Лаврова, Н.В. Климова, М.И. Шмарьян и др.- Журн. орг. химии. - 1974. - Т.10, вып. 4. - С. 761-765.

148. Фридман, А.Л. Синтез и физиологическая активность некоторых адамантанкарбоновых кислот и их производных [Текст] / А.Л.

241

Фридман, B.C. Залесов, И.К. Момеев и др. // Хим.-фарм. журнал. -1974. -№7.-С. 6-8.

149. Пат. 5652335 США. Adamantyl-acetamide derivatives as inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrohenase type 1 enzyme / K. Kouki, H. Torn, T. Noriko. Pub. date. 1997-07-29.

150. Ковалев, И.Е. Исследование иммунотропной активности некоторых адамантильных производных фенотиазина [Текст] / И.Е. Ковалев, Л.И. Дуракова, М.И. Шмарьян и др. // Хим.-фарм. журн. - 1977. - №2, С. 37.

151. Арутюнян, Г.Л. Синтез и превращения полиэдрических соединений. 29. Синтез и антимикробная активность производных 1,3-диазаадамантана [Текст] / Г.Л. Арутюнян, Р.В. Пароникян, Г.С. Саакян и др. // Хим.-фарм. журн. - 2008. - № 1. - С. 20-23.

152. Авдюхина, Н.И. N-адамантилпроизводные ариламидов а-азациклоалканкарбоновых кислот и их местноанестезирующая активность [Текст] / Н.И. Авдюхина, Н.В. Климова, А.С. Лебедева и др. // Хим.-фарм. журн. - 1995. - № 2. - С. 34-36.

153. Rogawski, М.А., Wenk G.L. The neuropharmacological basis for the use of memantine in the treatment of Alzheimer's disease / M.A. Rogawski, G.L. Wenk // CNS Drug Rev. - 2003. - 9. - P. 275-308.

154. Suzuki, M. Effects of adenosine A 1-receptor antagonist on defecation, small intestinal propultion and gastric emptying in rats / M. Suzuki, A. Tomaru, N. Kishibayashi, A. Karasawa // Japan J. Pharmacol. - 1993. - Vol. 68, № 1. -P. 119-123.

155. Балакин, K.B. Синтез органических соединений с прогнозируемыми свойствами [Текст]: дис... докт. хим. наук: 02.00.03 / Балакин Константин Валерьевич. - Иваново, 2005. - 245 с.

156. Багрий, Е.И. Адамантаны: получение, свойства, применение [Текст] -М.: Наука, 1989.-264 с.

157. Кадиева, М.Г. Нейротоксины и средства для лечения болезни Паркинсона. I. Нейротоксины, леводопа и средства, влияющие на обмен дофамина (обзор) [Текст] / М.Г. Кадиева, Э.Т. Оганесян, С.Х. Муцуева // Хим.-фарм. журн. - 2005. - № 9. - С. 3-15.

158. Won Hyuk Sun Therapeutic agents for Alzheimer's disease / Won Hyuk Sun, Kenneth S. Suslick, Yoo-Hun Suh // Curr. Med. Chem. - Central Nervous System Agents. - 2005. - 5. - P. 259-269.

159. Allen, M.R. Palliative treatment or tardive dyskinesia with combination of amantadine - neuroleptic administration // Biol. Pychiat. - 1982. - Vol. 17, №6. -P. 719-727.

160. Вайншток, A.B. Сравнительная оценка эффективности глудантана и мидантана при паркинсонизме [Текст] // Патогенез, клиника и лечение паркинсонизма. - Днепропетровск, 1978. - С. 180-183.

161. Rabey, J.M. Effecacy of memantine, an NMDA receptor antagonist, in the treatment of Parkinsonys disease / J.M. Rabey, P. Nissipeatu, A.D. Korczyn // J. Neural. Thrans. Park. Dis. Dement. Sect. - 1992. - Vol. 4. - P. 277-282.

162. Николаева, C.H. Сравнительное изучение ингибирующего действия антигерпетических химопрепаратов на репродукцию двух штаммов вируса простого герпеса - L2(TK+) и L2Gn(TK) [Текст] / С.Н.Николаева, Р.А. Гибадулин, Г.А. Галегов. // Резистентность вирусов к химиопрепаратам. - Рига: Зинатне, 1987. - С. 115-119.

163. Но, Y.K. 5-( 1 -Adamantyl)pyrimidine as inhibitors of folate metabolism / Y.K. Ho, M.T. Hakala, S.F. Zakrzewski // Cancer Res. - 1972. - Vol. 32. -P. 1023-1028.

164. Polgar, P. Cardiac electrophysiologic effects of adaprolol maleate, a new betablocker, in closed chest dogs / P. Polgar, N. Boder // Life sci. - 1991. -

Vol. 48, № 16.-P. 1519-1528.

165. Пат. 62294091 Япония, МКИ3 C12P13/00, C07C101/19. Production of cyclohexancarboxylic acid derivative.

166. Пат. 2117390 Япония, МКИ3 С12Р13/00. Production of cyclohexancarboxylic acid derivative.

167. Svahn С. M., Merenil F., Karlson L. // J. Med. Chem. -1986. - Vol 29, №4. -P. 448-453.

168. Svahn С. M., Schannong M., Stenberg U., Widlung L. // Arzneim. Forsch., -1988. - Vol. 38, № 5. - P. 735-738.

169. Пат. 4228304 США, МКИ3 C07C 103/50. Novel cyclohexancarboxylic acid and its derivatives.

170. Phillips L. S., Dunning В. E. // Int. J. Clin. Pract. -2003, -vol. 57. -p. 535541.

171. Пат. 5312831 США. Ayral-Kaloustian S., Schow S. R., Du M. Т., Gibbons, J. J. Jr. // Chem. Abstr. -1995, -vol. 122. -106538j.

172. Пат. 2001011037 Япония. Sato M., Mukoyama Н., Kobayashi J., Tsuyuki S., Tokutake Y., Akaha S. // Chem. Abstr. - 2001. - Vol. 134. - 100592y.

173. Павлов, В.А. Перспективы применения аминокислот-адаптогенов в патогенетической терапии ряда патологических состояний организма [Текст] / В.А. Павлов, Е.В. Сабадаш // Проблемы туберкулеза. - 2002. -№ п.-С. 26-28.

174. Беспалов, А.Ю. Влияние №метил-0,Е-аспарагиновой кислоты на ноцицептивную реакцию у мышей [Текст] / А.Ю. Беспалов, Э.Э. Зватау, М.А. Думпис и др. // Хим.-фарм. журн. - 1992. - № 5. - С. 1719.

175. Озеров, A.A. Синтез и фармакологическая активность 2-диметоксифосфорилэтиловых эфиров N-ацилпроизводных нейроактивных аминокислот [Текст] / A.A. Озеров, А.К. Брель, В.И. Петров и др. // Хим.-фарм. журн. - 1993. - № 5. - С. 39-42.

176. Ковалев, Г.В. Синтез и психофармакологическая активность N-(4-гидрокси-4-метил-3-тетрагидропиранил)производных аминокислот [Текст] / Г.В. Ковалев, С.А. Васильев, В.А. Сажин и др. // Хим.-фарм. журн,- 1991,-№2.-С. 17-19.

177. Ханжин, B.B. Фармакологическая активность замещенных пиридина и хинолина [Текст]: дис. ... канд.мед.наук: 14.00.25 / Ханжин Владислав Владимирович. - Харьков, 2003. - 197 с.

178. Ряховская, М.И. Синтез и фармакологическая активность 21-эфиров преднизолона с глицином и глутаминовой кислотой [Текст] / М.И.Ряховская, Г.С. Гриненко, Л.М. Алексеева и др. // Хим.-фарм. журн. — 1991. — JN° 4. — С. 16-18.

179. Poyet, P. Down-regulation of interleukin-1 production and PGE2 accumulation by an indomethacin-phenylalanine derivative in human monocytes / P. Poyet, F. Doualla-Bell, D. Levesque et al. // Life Sciences. -1998.-Vol. 62, №24.-P. 2241-2247.

180. Агабабян, А.Г. Синтез, противовоспалительная, анальгетическая и жаропонижающая активность Ы-[В-(замещенных бензоил) этил] аминокислот [Текст] / А.Г. Агабабян, Г.А. Геворгян, А.Е. Тумаджян, P.A. Акопян // Хим.-фарм. журн. - 2009. - № 1. - С. 14-16.

181. Артемьева, О.В. Противоаритмическая активность аминокислотсодержащих производных тримекаина на моделях ранних окклюзионных и реперфузионных аритмий у кошек [Текст] / О.В. Артемьева, С.М. Напалкова, Я.В. Костин, С.Я. Скачилова // Эксперим. и клин, фармакол. - 1999. - 62(2). - С. 22-24.

182. Леонова, Т.С. Синтез и антибактериальные свойства аминокислотных производных оксолиниевой кислоты [Текст] / Т.С. Леонова, E.H. Падейская, В.Г. Ящунский // Хим.-фарм. журн. - 1987. - № 6. - С. 692696.

183. Ватуллина, Г.Г. Изыскание радиопротекторов в ряду производных глутаминовой кислоты [Текст] / Г.Г. Ватуллина, Т.Н. Тужилкова, Т.В. Матвеева и др. // Хим.-фарм. журнал. - 1986. - № 9. - С. 1078-1082.

184. Ватуллина, Г.Г. Синтез и радиозащитные свойства производных 4-[бис(2-хлорэтил)амино] фенил аланин-Е-глутаминовой кислоты [Текст] /

Г.Г., Ватуллина, JI.B. Алексеева, Е.А. Жданова и др. // Хим.-фарм. журнал. - 1997. - № 5. - С. 43-47.

185. Мирзоян, С.А. Центральные сосудистые и метаболические эффекты пироглутаминовой кислоты [Текст] / С.А. Мирзоян, М.Г. Залинян, М.Г. Баласанян, А.В. Топчян // Эксперим. и клин, фармакол. - 1994. - 57(1). -С. 22-24.

186. Петров, В.И. Стресспротективные свойства новых аналогов медиаторных аминокислот [Текст] / В.И. Петров, И.А. Григорьев, В.Л. Аджиенко, А.В. Яницкая // Эксперим. и клин, фармакол. - 1996. -59(5).-С. 6-8.

187. Тихонов, А.Я. Синтез и противовирусная активность эфиров N-(2-гидроксиаминоалкил), К-(2-оксоалкил)- и М-(2-гидроксиалкил)-(3-гидроксиламинокислот [Текст] / А.Я. Тихонов, Н.Н. Войнова, Т.И. Резникова и др. // Хим.-фарм. журн. - 1982. - №5 - С. 45-47.

188. Островская Р.У., Гудашева Т.А., Воронина Т.А., Серендин С.Б. Оригинальный ноотропный и нейропротективный дипептид Ноопепт (ГВС-111).// Экспер. И клин. Фармакол. - 2002. - № 65 (5). - С. 66-72.

189. Gudasheva, Т. Synthesis and antiamnestic activity of a series of N-acylprolyl-containing dipeptides / T. Gudasheva, T. Voronina, R. Ostrovskaya // Eur. J. Med. Chem. - 1996. - № 31. - P. 151-157.

190. Аведисова, A.C. Сравнительная эффективность Ноопепта и пирацетама при терапии астенических расстройств и нарушений органического генеза [Текст] / А.С. Аведисова, Д.В. Ястребов // Русский медицинский журнал - 2007 - № 5 - С. 434-439.

191. Meyer, F. Homogeneous copper-catalyzed oxidations // Topics Organomet. Chem. / F. Meyer (eds). - 2007. - Vol. 22. - P. 191-240.

192. Theopold, K.H. Dioxygen activation by organometallics of early transition metals // Topics Organomet. Chem. / F. Meyer (eds). - 2007. - Vol. 22. - P. 17-38.

193. Krasnikov, S. V. Synthesis of amino acid derivatives of 4-(l-adamantyl)benzoic acid obtained by transition metal ion catalyzed oxidation of 4-( 1 -adamantyl)toluene / S. V. Krasnikov, T. A. Obuchova, O. A. Yasinskii, К. V. Balakin // Tetrahedron Lett. - 2004. - Vol. 45. - P. 711714.

194. Hudlicky, M. Oxidations in Organic Chemistry / M. Hudlicky. - ACS Monograph 186, Am. Chem. Soc., Washington DC. - 1990. - 106 p.

195. Weissermel, K. Industrial Organic Chemistry / K. Weissermel, H.-J. Arpe. -Verlag Chemie: Weinheim, New York, 2nd edn. - 1993, Chapter 14.

196. Пат. 2183620 РФ, МПК7 С 07 С 63/49, 51/265. Способ получения адамантилфенилкарбоновых кислот / Т. А. Обухова, А. Ф. Бетнев, И. В. Клюев, С. В. Красников; патентообладатель Ярославский государственный технический университет; заявл. 17.02.2000; опубл. 20.06.2002, Бюл. № 17.

197. Батыгина Н.А. Кинетика жидкофазного окисления метилбензолов с кобальт-бромидным катализатором: Дисс ...канд. хим. наук. -М., 1983. - 117 с.

198. Титце, Л. Препаративная органическая химия / Л. Титце, Т. Айхер. -М.: Мир.- 1999.-647 с.

199. Шрайвер, Д. Неорганическая химия. Т. 1 и 2. / Д. Шрайвер, П. Эткинс // Пер. с англ. М.Г. Розовой, С.Я. Истоминой, М.Е. Тамм. - М: Мир. -2004.-Т. 1 679 с, Т. 2 486 с.

200. Stewart, J. J. P. Optimization of 3arameters for biemiempirical bethods V: modification of NDDO approximations and application to 70 elements / J. J. P. Stewart//J. Mol. Mod. - 2007. - Vol. 13.-P. 1173-1213.

201. Sobolev, A. N. Cobalt diacetate tetrahydrate / A. N. Sobolev, E. B. Miminoshvili, К. E. Miminoshvili, T. N. Sakvarelidze // Acta cryst. Section E. -2003.-Vol. 59.-P. 836-837.

202. Makhmutova, R.I. A Study of Cobalt and Nickel Complexes Formation with Aromatic Schiffs Bases / R.I. Makhmutova, I.V. Vakulin, R.F. Talipov, E.M.

247

Movsumzade, D.A. Chuvashov // Journal of Molecular Structure (Theochem). -2007. - Vol. 819. - Iss. 1-3. - P. 21-25.

203. Wilkins, R.G. Kinetics and mechanism of reactions of transition metal complexes. 2nd Thoroughly revised edition / R.G. Wilkins. - Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. - 2002. - 477 p.

204. Endicott, J.F. Charge-transfer excited states of transition metal complexes / V. Balzani (eds) // Electron transfer in chemistry. - 2001. - Vol. 1. - P. 238270.

205. Warren, J. J. Thermochemistry of proton-coupled electron transfer reagents and its implications / J. J. Warren, T. A. Tronic, J. M. Mayer // Chem. Rev. -2010.-Vol. 110.-P. 6961-7001.

206. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. - М.: Химия.- 1968.-944 с.

207. Partenheimer W. Methodology and scope of metal/bromide autoxidation of hydrocarbons // Catalysis today. -1995. - Vol. 23. - P. 69-158.

208. Базурин, А.А. Жидкофазное каталитическое окисление n-метилацетофенона. Кинетика и механизм / А.А. Базурин, Т.А. Обухова, О.А. Ясинский, А.Ф. Бетнев, С.В. Красников // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2002. - Т.45, вып.7. - С. 22-24.

209. Зильберберг, И.Л. Расчет возбужденных состояний хромат-иона полуэмпирическим методом NDDO/MC / И.Л. Зильберберг, Г.М. Жидомиров // Журн. структурной химии. - 1999. - Т. 40, № 2. - С. 228233.

210. Пат. 2279423 РФ, МПК С 07 С 51/36, 61/08, 51/353. Способ получения тр<янс-4-алкилзамещенных циклогексанкарбоновых кислот / Т. А. Обухова, А. Ф. Бетнев, А. А. Базурин, С. В. Красников, О. Н. Овсянников; патентообладатель Ярославский государственный технический университет - № 2005108245/04; заявл. 23.03.2005; опубл. 10.07.2006, Бюл. № 19, С. 538.

211. Bazurin, A. A. Improved synthesis of irara-4-alkylcyclohexane carboxylic acids / A. A. Bazurin, S. V. Krasnikov, T. A. Obuchova, A. S. Danilova, K. V. Balakin // Tetrahedron Lett. - 2004. - Vol. 45, № 35. - P. 6669-6672.

212. Moody, T. W. / T. W. Moody, R. T. J. Jensen // Pharmacol. Exp. Ther. -2001.-Vol. 299.-P. 1154-1160.

213. Salvadori, S. / S. Salvadori, R. Guerrini, G. Balboni, C. Bianchi, S. D. Bryant//J. Med. Chem. - 1999. - Vol. 42. - P. 5010-5019.

214. Карпов, А.А. Каталитическое гидрирование хинолинов / А.А. Карпов, C.B. Красников, Т.А. Обухова // Изв. вузов. Химия и хим. технология. -2008. -Т.51,вып.8.-С. 33-35.

215. Заявка 2009125310/04 РФ, МПК С 07 К 1/00. Фармацевтически приемлемые соли (8)-Ы-[4-(1-адамантил)бензоил]-а-аминокислот и способ их получения / С. В. Красников, Е. А. Никитченко, Т. А Обухова, К. В. Балакин-заявл. 02.07.2009; опубл. 29.12.2009, Бюл. № 36.

216. Никитченко, Е.А. Фармакологическая активность адамантил-замещенных аминокислот: Дисс... канд. фарм. наук. - Пятигорск, 2009. -110с.

217. Колла, В.Э. Дозы лекарственных средств и химических соединений для лабораторных животных / В.Э. Колла, Б .Я. Сыропятов. - М.: «Медицина», 1998. - 264 с.

218. ГОСТ 12.1.007-76 "Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности".

Приложение 1. Акты биологических испытаний полученных веществ

"УТВЕРЖДАЮ' проректор по н Ярославско медицине профессо

АКТ ОБ ИСПЫТАНИИ СИНТЕЗИРОВАННЫХ ПР

В 2004-2005 гг. кафедра органической химии ЯГТУ передала кафедре фармакологии ЯГМА следующие соединения для проведения фармакологического скрининга:

п Ж.

(1)

/'н сн3

О

(3)

.0 о

N

н

ONa

(5)

ОЫа

н,с, н,с

(2)

(4)

(6)

\\ //

о сн3

У-СНз

ын-/ >=°

/—ин

/

сн,

(7)

^ //

о

о сн, У-сн3

-ы

(8)

сн..

(9)

Для данных соединений определялась острая токсичность, а также наличие противоболевой, противовоспалительной, антигипоксической активностей и иммуномодулирующего действия. Опыты проводились на лабораторных животных (мыши и крысы).

1. Определение острой токсичности

В результате исследований было показано, что все вещества оказались малотоксичными соединениями с Ы}5о при внутрижелудочном введении более 500 мг/кг, а при внутрибрюшинном введении более 300 мг/кг.

2. Определение противовоспалительной активности

Анализ противовоспалительной активности исследуемых веществ проводился на двух экспериментальных моделях с использованием разных видов лабораторных животных. В качестве препарата сравнения использовался Диклофенак®.

а) Модель острой экссудативной реакции

Противовоспалительная активность оценивалась по снижению средней массы экссудата по сравнению с контрольной группой и Диклофенаком. Все исследуемые вещества и Диклофенак достоверно снижают среднюю массу экссудата по сравнению со средней массой экссудата в контрольной группе на 38-56%. Эксперимент показал, что противовоспалительная активность всех исследуемых веществ сопоставима с активностью Диклофенака.

б) Модель формалинового отека лапы у крыс

Противовоспалительная активность оценивалась по снижению отечности по сравнению с контрольной группой и Диклофенаком. Вещества 1-8 по своей противовоспалительной активности были сопоставимы с препаратом сравнения, а производное 9 достоверно превосходило его в 2,1 раза.

3. Определение противоболевой активности

Противоболевую активность исследовали на модели химического болевого раздражения. Анальгетический эффект оценивали по уменьшению количества корчей в процентах к контролю. Исследуемые вещества достоверно снижают количество корчей у мышей в 2,2-3,7 раза, что свидетельствует о наличии у них анальгетической активности.

4. Определение антигипоксической активности

Антигипоксическое действие оценивалось на модели нормобарической гипоксии по увеличению продолжительности жизни крыс по сравнению с крысами контрольной группы. Противогипоксическим действием на данной модели обладало лишь соединение 1, которое достоверно увеличивало продолжительность жизни крыс по сравнению с крысами контрольной группы на 32%.

5. Определение иммуномодулирующего действия

Все исследуемые вещества испытывались на способность влиять на гуморальный и клеточный параметры неспецифического иммунитета. В качестве параметра, оценивающего клеточный иммунитет, исследовалась фагоцитарная активность нейтрофилов in vivo; параметра, оценивающего гуморальный иммунитет, - активность лизоцима in vivo.

а) Активность лизоцима in vivo

Для исследуемых соединений определялась лизоцимная активность, для чего изучалась способность лизоцима вызывать разрушение клеток тест-культуры т. Lyteus. Эксперимент показал, что вещества 1 и 4 снижали активность лизоцима крови мышей, 2 - ее повышал, а 4 - не изменял.

б) Влияние на фагоцитарную активность нейтрофилов in vivo

Фагоцитарную активность нейтрофиов оценивали по двум параметрам: 1) показателю фагоцитоза (ФП) - относительное количество нейтрофилов, проявивших фагоцитарную активность; 2) фагоцитарному индексу (ФИ) - количество объектов фагоцитоза, захваченных одним фагоцитом из ста фагоцитов пробы. Опыт показал, что только вещества 2, 3 увеличивают ФП; ни одно из изученных соединений не влияло на ФИ.

в) Влияние на весовой коэффициент тимуса

В результате исследований было покеазано, что вещества 2 и 3 достоверно увеличивают весовой коэффициент тимуса по сравнению с весовым коэффициентом в контрольной группе на 29% и 30 % соответственно, что свидетельствует о том, что эти вещества препятствуют инволюции тимуса.

Таким образом, иммуномодулирующей активностью обладают соединения 2 и 3, т.к.:

- увеличивают фагоцитарную активность нейтрофилов,

- вещество 2 увеличивает синтез лизоцима, препятствуют инволюции тимуса.

Полученные при испытаниях данные свидетельствуют о том, что синтезированные производные адамантана обладают широким спектром биологической активности и перспективны для дальнейшего изучения.

Руководитель испытаний, профессор, д.м.н.

В.Н. Федоров

"УТВЕРЖДАЮ"

проректор ПО

медицинск^«^^^4 £ "

АКТ ОБ ИСПЫТАНИИ СИНТЕЗИРОВАННЫХ 1

nff

X

l:>/)"<%, г * ' * » г- >

«г

(

< >

Л'

В 2003 году кафедра органической химии ЯГГУ передала кафедре фармакологии ЯГМА следующие соединения для проведения фармакологического скрининга:

н/

// W

о

S-

о NaO

-N

(2)

О

;-ч О (I

(3)

о (>

ON»

(4)

ON»

(5)

В результате исследований было показано, что все вещества оказались малотоксич-' ными соединениями с LDS0 при виутрижелудочном введении более 500 мг/кг. Все исследуемые препараты обладали достоверно значимой противовоспалительной и противооолевои активностью. Максимальную противовоспалительную эффективность по сравнению с другими препаратами показало соединение 3. которое уменьшало объем внутриОрюшинного транссудата по сравнению с контролем в 4.7 раза. Анализируя антигипотоксическую активность соединений, следует отметить, что продолжительность жизни крыс достоверно увеличивало соединение 4. Некоторые из изучаемых веществ обладали нейротроинои активностью. Так. соединения 1,4 и 5 снижали двигательную, исследовательскую активность, но не

влияли па эмоциональность крыс.

Таким образом, из исследуемых производных наиболее перспективными для дальнейшего изучения являются соединения 3 и 4. обладающие противовоспалительной, противоболевой и нейротронной активностью.

Руководитель испытаний, профессор, д.м.н.

В.Н. Федоров

"УТВЕРЖДАЮ"

В 2004-2006 гг. кафедра органической химии ЯГТУ передала кафедре фармакологии ЯГМА следующие соединения ряда аминокислотных производных 4-изопропилциклогексанкарбоновой кислоты для проведения фармакологического скрининга:

(Жа

8—

О)

<Жа

(2)

=\ (3)

,о о.

(4)

-ч

о

\

N30

(5)

О

Рис. П2 - Биологически активные АМ-изопропилциклогекса-ноиламинокислоты.

В настоящее время нами проведено исследование фармакологического профиля соединений 1-5. Из литературных данных

следует, что наибольший интерес производные содержащие изопропилциклогексановый фрагмент представляют интерес как противодиабетические препараты. Кроме того, они могут являться потенциальными онколитиками. В данном приложении описаны результаты проведенных испытаний.

Для синтезированных соединений 1-5 была проведена оценка трех важнейших видов биологической активности: противовоспалительного, противоболевого и антигипоксического действия.

Все исследуемые вещества в зависимости от используемой модели вводились внутрижелудочно или внутрибрюшинно однократно в дозе 20 мг/кг (1/15-1/90 от 1^50). Животным контрольной группы вводилась вода в эквивалентном объеме (0,5 мл). В качестве препаратов сравнения были выбраны Диклофенак© и Анальгин©, которые вводили внутрижелудочно одновременно с исследуемыми веществами в дозах 5,36 мг/кг и 35,71 мг/кг соответственно. Дозы препаратов сравнения рассчитывали согласно "Руководству по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ".

Противовоспалительное действие определялось на двух моделях, оценивающих влияние исследуемых веществ на фазу экссудации: модели острой экссудативной реакции (перитонит) у мышей и модели формалинового отека лапы у крыс. Согласно первой модели, перитонит вызывался через час после внутрижелудочного введения исследуемых веществ и эталонного препарата внутрибрюшинным введением 1 %-ного раствора уксусной кислоты из расчета 0,1 мл на 100 г массы тела мыши. Противовоспалительная активность оценивалась по снижению средней массы экссудата по сравнению с контрольной группой (табл. П1). Как видно из полученных данных, препараты сравнения Диклофенак© и Анальгин© уменьшали количество экссудата по сравнению с контролем на 22 и 26 % соответственно. Три наиболее эффективных производных п-изопропилциклогексана 1, 3 и 5 снижали выраженность экссудативной реакции на 43%, 45% и 33% соответственно.

Таблица П1 - Токсичность и биологическая активность аминокислотных производных 1-5_

Соединение 1Л}50при внутрибрюшинно м введении, мг/кг р.о. Средняя масса экссудата, мг Средний объем лапы, мл Среднее количество корчей Продолжительность жизни, мин

1 >1000 309±107 0,266±0,108 17±4 66+4

2 >1000 535±75 0,216±0,054 11±3 66±10

3 350±25 293±85 0,316±0,108 12±4 69±6

4 310±24 523±101 0,233±0,104 16±6 68±4

5 390±20 362±84 0,283±0,108 7±3 73+9

Диклофенак - 422±78 0,230±0,106 7±2 -

Анальгин - 401+104 0,430±0,108 16±6 -

Контроль - 539±21 0,550±0,090 44±5 86 ±10

Согласно второй модели, формалиновый отек лапы у крыс вызывался субплантарным введением 0,1 мл 2% раствора формалина спустя час после внутрижелудочного введения исследуемых веществ, а противовоспалительная активность оценивалась по снижению отечности лапы по сравнению с контрольной группой (табл. П1). Результаты показывают, что объем лапы крыс после введения формалина достоверно увеличивался во всех группах. Но выраженность этого увеличения была разной. Так, на фоне диклофенака натрия и анальгина степень отечности была соответственно в 2,4 и 1,3 раза меньше, чем в контрольной группе. Все изучаемые вещества вызывали сопоставимое с диклофенаком и анальгином снижение уровня отека пораженной стопы (в 1,74-2,55 раз по сравнению с контролем).

Противоболевую активность исследовали на модели химического болевого раздражения. Через час после внутрижелудочного введения исследуемых веществ у мышей вызывали специфическую болевую реакцию (корчи) внутрибрюшинным введением 0,75% раствора уксусной кислоты из расчета 0,1 мл на 10 г массы тела животного. В течение последующих 15 минут подсчитывали количество корчей у каждого животного. Анальгетический эффект оценивали по уменьшению количества корчей по отношению к контролю (табл. П1). Исследования показали, что препараты сравнения диклофенак натрия и анальгин снижали среднее количество

корчей по сравнению с контролем в 6.3 и 2,8 раза соответственно. Исследуемые вещества обладают сопоставимой с ними противоболевой активностью, достоверно уменьшая количество корчей у мышей в 2,6-6,3 раза по сравнению с животными контрольной группы.

Антигипоксическое действие оценивалось на модели нормобарической гипоксической гипоксии по увеличению продолжительности жизни животных по сравнению с животными контрольной группы (таблица П1). Проведенный эксперимент показал, что исследуемые вещества не обладают антигипоксической активностью, так как достоверно не изменяют продолжительности жизни подопытных животных по сравнению с животными контрольной группы.

Полученные при испытаниях данные свидетельствуют о том, что синтезированные аминокислотные производные транс-4-

изопропилциклогексанкарбоновой кислоты представляют первостепенный интерес в качестве потенциальных лекарственных препаратов.

Руководитель

испытаний, профессор, д.м.н.

В.Н. Федоров

-vi Iii [лKv

Ягчч- ' VC si'u

¡¡av¿¡»4>¡' i\,0P4 o;? nv;. utpci.¡еч'>vr

V t r \ * ;

. i' . , »V \ .» 4v • « t . i J

\,,\ baiunos

AK: ОЬЯСНЬП \Ui\.\i

ï 4 • t ""»•' " ' ;л.

Я1 \i \

л\' v, i ск^чнии; л

Ы'ОДНЛОВ

1 У v<v .л м я' г,'

•ны* члпп>

I СПЧ ;«,' :ír'i*v',; tï'S i\ г>1 -V :pó ь'аКчч' i,t :¡. л \ ро S':-h<>1

Все лее нсл.чч н , ч:.

п ¡V V h\ S >4 ik Р я m'ÎV >

* >Л ,,< С ННЛ-М' ,1 >:,!»- S i V ' I" ' 4 С i « t >Л ^ч.м , I - < U 1 " % Ч ч Л Ï4'i \ ; , >

I Ч- ч<»! i ч, V > 1 ia \ "

; Ipo ь oii.\',; , и V i.,'; , ,

SÙS vr V ' V:> V v" ¡ ! 4

" " (<Ч S Ч Ч'.ЛО ' 1 .

lit' \!,u ; . h' k> . ЛМ> '«v * ¡'u e;wv,\ иеччч ч 11 л *\v

.. », • 'sч ! » о .ей ь." ч • V

Ч '¡4,<.п. » ' г4 V \ 1 ^ \