Выбор рационального объема хирургического лечения больных (спорадическим медуллярным раком щитовидной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.27, кандидат медицинских наук Лисовский, Олег Валентинович

• Лисовский, Олег Валентинович
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Лисовский, Олег Валентинович

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1 СОВРЕМЕННЫЙ ПОДХОД К ПРОБЛЕМЕ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ МЕДУЛЛЯРНЫМ РАКОМ ЩЖ (Обзор литературы).

1.1 Эпидемиология, эмбриогенез и морфология медуллярного ракаЩЖ.

1.2 Клинические проявления медуллярного рака ЩЖ.

1.3 Диагностика медуллярного рака ЩЖ.

1.4 Генетические аспекты медуллярного рака ЩЖ.

1.5 Лечение больных медуллярным раком ЩЖ.

1.6 Тактика в отношении лимфогенных и гематогенных метастазов медуллярного рака ЩЖ.

1.7 Ведение больных после хирургического лечения.

Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ,

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1 Объект исследования.

2.2 Методы исследования.

Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ

СПОРАДИЧЕСКИМ МЕДУЛЛЯРНЫМ РАКОМ ЩЖ БЕЗ МЕТАСТАЗОВ В РЕГИОНАРНЫЕ ЛИМФАТИЧЕСКИЕ УЗЛЫ.

3.1 Характеристика больных.

3.2 Клинико-морфологическая характеристика медуллярного рака ЩЖ.

3.3 Хирургическое лечение больных и его результаты.

3.4 Отдаленные результаты хирургического лечения больных медуллярным раком ЩЖ.

Глава 4 РЕЗУЛЬТАТЫ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ СПОРАДИЧЕСКИМ МЕДУЛЛЯРНЫМ РАКОМ ЩЖ С МЕТАСТАЗАМИ В РЕГИОНАРНЫЕ ЛИМФАТИЧЕСКИЕ УЗЛЫ.

4.1 Характеристика больных.*.

4.2 Клинико-морфологическая характеристика медуллярного ракаЩЖ.

4.3 Хирургическое лечение больных и его результаты.

4.4 Отдаленные результаты хирургического лечения больных медуллярным раком ЩЖ.

Глава 5 ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ

И ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ «ЗАПУЩЕННЫМ» (Т4) МЕДУЛЛЯРНЫМ РАКОМ ЩЖ.

5.1 Характеристика больных.

5.2 Клинико-морфологическая характеристика медуллярного рака ЩЖ с экстратиреоидным распространением карциномы.

5.3 Хирургическое лечение больных медуллярным раком ЩЖ (Т4) и его непосредственные результаты.

5.4 Результаты хирургического лечения больных «запущенным» медуллярным раком ЩЖ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Выбор рационального объема хирургического лечения больных (спорадическим медуллярным раком щитовидной железы»

Медуллярный рак - это злокачественная опухоль из парафолликулярных клеток (С-клеток) ЩЖ, относится к сравнительно редким формам тиреоидных опухолей. На его долю приходится от 3 до 10% всех злокачественных новообразований ЩЖ (Бржезовский В.Ж., Шенталь В.В., Любаев B.JI. с соавт., 2001), поэтому большинство клиник не имеют достаточного опыта в лечении данного заболевания.

Проблема раннего выявления медуллярного рака ЩЖ остается нерешенной, несмотря на широкий арсенал диагностических методов. Так, у пациентов раком ЩЖ, характер опухоли распознается до операции лишь в 30-70% наблюдений (Малиновский H.H., Решетников Е.А., 1990; Веснин А.Г., Семенов И.И., 1996).

Опухоль растет медленно, не вызывая болевых ощущений (Привалов В .А., Яйцев C.B., Федченко Л.Г. с соавт., 1995; Giuffrida D., Gharib H., 1995). Одним из характерных симптомов С-клеточного рака является диарея, хотя встречается она только в 16-30% случаев (Кондратьева Т.Г., Волков Ю.М., 1989). Специфическим маркером для первичной диагностики медуллярного рака ЩЖ является содержание кальцитонина в сыворотке крови, уровень которого имеет прямую зависимость от распространенности опухолевого процесса (Baylin S.B., Wells S.A., 1981; Gavrailov M., Petkov R., Mladenov B. et al., 1995). Наиболее информативным, но мало доступным методом диагностики медуллярного рака ЩЖ считается молекулярно-генетическое исследование с выявлением специфических мутаций гена RET в лимфоцитах периферической крови пациентов и их ближайших родственников. Учитывая невыраженность клинических признаков, больные обращаются за медицинской помощью на поздних стадиях заболевания (Привалов В.А., Яйцев C.B., Федченко Л.Г. с соавт., 1995).

Медуллярный рак ЩЖ чаще имеет спорадический характер. Однако в

15-20% заболевание генетически детерминировано доминантным типом наследования (Shah J.P., 2001).

Наиболее благоприятно протекает медуллярный рак ЩЖ в составе синдрома МЭН 2-А (синдром Сипла). Наихудший прогноз у больных с синдромом МЭН 2-Б, промежуточное положение занимает спорадический медуллярный рак (Norton J.A., Froome L.C., Farrell R.E., et al., 1979; Carney J.A., 1998).

Основным методом лечения медуллярного рака ЩЖ является хирургический. Однако в настоящее время нерешенным остается вопрос выбора объема хирургического вмешательства. Причем, мнения многих авторов расходятся в отношении объема операции как на ЩЖ, так и на регионарном лимфатическом аппарате.

Ряд авторов считает, что единственным эффективным объемом операции на ЩЖ при всех формах медуллярного рака и размерах опухоли является тиреоидэктомия (Ross D.S., 1990, Rossi R.L., Cady В., Meissner W.A., et al., 1980). В то же время, в литературе указывают на возможность выполнения органосберегательных операций на ЩЖ - даже резекцию доли, содержащей опухоль. Такой объем объясняется локализацией парафолликулярных клеток, преимущественно в верхних отделах (верхушках долей) ЩЖ (Roediger W.E., 1976). В последнее время также стали появляться сообщения о возможности применения функционально-щадящих операций при С-клеточных микрокарциномах ЩЖ. При таких новообразованиях рекомендуется удалять обе доли, сохраняя перешеек, в котором кальцитонин-продуцирующие клетки не встречаются (Pedall J., Schabram J., Kriener S., et al.,2004).

По данным ряда авторов, рекомендуется выявлять бессимптомных носителей RET-мутаций среди ближайших родственников пациентов с синдромами МЭН-2, проверять их на наличие медуллярного рака ЩЖ, феохромоцитомы и гиперплазии околощитовидных желез. И далее при отсутствии признаков медуллярного рака ЩЖ, предлагать профилактическое удаление ЩЖ всем верифицированным носителям мутантного гена на фоне высокой секреции кальцитонина (Krueger J. Maitra A., Albores-Saavedra J., 2000).

Существует мнение о необходимости обязательной двухсторонней профилактической лимфаденэктомии при выявлении до операции лимфаденопатии (Marzano L.A., Porcelli A., Biondi В. et al., 1995; Gimm О., Ukkat J., Dralle H., 1998). Однако, по мнению Пачеса А.И. и Проппа P.M. (1995), выполнение профилактических диссекций неоправданно, так как лимфатические узлы носят барьерную функцию по отношению к опухолевым клеткам.

Некоторые авторы предлагают определять тактику в отношении лимфатических узлов боковой поверхности шеи, основываясь на этиопатогенетической форме медуллярного рака. Наибольшая частота лимфогенной диссеминации выявляется при спорадических формах медуллярного рака (44,0 - 67,7%), реже регионарное метастазирование встречается при наследственных вариантах - 37 - 50% случаев (Ильин A.A., Румянцев П.О., Исаев П.А. с соавт., 2001).

Нерешенным остается вопрос о необходимости центральной шейной лимфаденэктомии (6 группа шейных лимфоузлов). Лимфатические узлы, непосредственно примыкающие к ЩЖ (пре- и паратрахеальная зона) -содержат метастазы медуллярного рака в 85% случаев, клетчатка верхнего средостения - до 36% (Gimm О., Ukkat J., Dralle Н., 1998).

Не менее актуальными являются проблемы лечения больных с гематогенными метастазами медуллярного рака, частота которых достигает 12,0 - 28,6 % (Ильин A.A., Румянцев П.О., Исаев П.А. с соавт., 2001). Чаще других органов поражаются печень, кости и легкие. Во всех случаях, наличие гематогенных метастазов является неблагоприятным прогностическим фактором.

Таким образом, существующие до настоящего времени разногласия в отношении диагностики и лечения больных медуллярным раком ЩЖ иллюстрируют актуальность данного исследования.

Цель работы - определить рациональный объем хирургического вмешательства при спорадическом медуллярном раке ЩЖ, исходя из непосредственных и отдаленных результатов лечения больных.

Задачи исследования

1. Определить эффективность пункционной биопсии и определения кальцитонина для ранней диагностики спорадического медуллярного рака ЩЖ.

2. Определить факторы, влияющие на частоту метастазирования спорадического медуллярного рака путём изучения данных морфологических исследований и катамнеза заболевания.

3. Оценить отдаленные результаты хирургического лечения больных медуллярным раком ЩЖ в зависимости от наличия регионарных метастазов в момент хирургического вмешательства.

4. Определить оптимальный объем операции на ЩЖ и регионарном лимфатическом аппарате при различной степени распространения С-клеточной карциномы ЩЖ.

Научная новизна исследования

Доказана обоснованность органосохраняющих операций у больных спорадическим интратиреоидным медуллярным раком ЩЖ при размерах карциномы до 2см.

Установлена прямая зависимость регионарного метастазирования от размеров и количества фокусов медуллярного рака в ткани ЩЖ.

Определена значимость различных факторов прогноза для больных спорадическим медуллярным раком (возраст >45 лет, экстратиреоидное распространение опухоли, регионарное и отдаленное метастазирование). Показано, что наличие регионарных метастазов в момент первого хирургического вмешательства значительно ухудшало 5 - и 10 летнюю выживаемость пациентов.

Доказана необходимость дополнять резекцию тиреоидной ткани центральной шейной лимфаденэктомией у всех больных медуллярным раком ЩЖ, так как она улучшает диагностику регионарных метастазов и снижает вероятность применения технически трудного и опасного повторного хирургического вмешательства в ложе ЩЖ.

Практическая значимость работы Показана эффективность определения кальцитонина сыворотки крови и выполнения тонкоигольной аспирационной пункционной биопсии в диагностике спорадического медуллярного рака ЩЖ на ранних стадиях.

Выявлены особенности клинического течения медуллярного рака ЩЖ на различных стадиях заболевания, заключающиеся в относительно благоприятном исходе лечения больных медуллярным раком ЩЖ при размерах карциномы до 2см., отсутствии регионарных метастазов и рациональном хирургическом лечении

На основании изучения отдаленных результатов установлено, что оптимальным объёмом хирургического лечения больных спорадическим медуллярным раком ЩЖ при ТШ0М0 является гемитиреоидэктомия и центральная лимфаденэктомия. Если опухоль достигла больших размеров, распространилась на регионарные лимфатические узлы (Т2-ТЗШМХ) методом выбора является тиреоидэктомия, центральная и боковая шейная лимфаденэктомия.

Положения, выносимые на защиту

1. Специальные методы исследования больных медуллярным раком ЩЖ, а также их ближайших родственников, позволяют исключить семейный характер заболевания, бессимптомных носителей мутантного гена КЕТ и определять рациональный объем операции на ЩЖ и регионарных лимфатических узлах.

2. Органосберегающие операции при спорадическом медуллярном раке ЩЖ приемлемы при интратиреоидной локализации первичной опухоли, размерами до 2см и отсутствие регионарных метастазов. Такой объем операций обеспечивает хорошие функциональные и онкологические результаты, сравнимые с таковыми у больных высокодифференцированными (папиллярными и фолликулярными) карциномами ЩЖ.

3. Высокая частота мультицентрических форм и склонность медуллярного рака ЩЖ к регионарному метастазированию определяют необходимость улучшения ранней диагностики путём регулярного применения пункционной биопсии, контроля кальцитонина и более агрессивного хирургического лечения пациентов в виде тиреоидэктомии и центральной и боковой шейной лимфаденэктомии.

Реализация и апробация работы

Результаты исследования применяются в лечебной практике Санкт-Петербургского центра хирургии органов эндокринной системы на базах Мариинской больницы и ЦМСЧ № 122. Полученные данные используются в преподавательской деятельности кафедры госпитальной хирургии и последипломного цикла эндокринной хирургии и онкологии Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии.

Материалы диссертации доложены на:

-II Мировом Конгрессе Международной Федерации Онкологов, специалистов по лечению опухолей головы и шеи (ноябрь/декабрь 2002г., Рио-де-Жанейро, Бразилия);

-11(13) Российском симпозиуме с международным участием по хирургической эндокринологии «Современные аспекты хирургической эндокринологии» (июль, 2003 г., Санкт-Петербург);

-Хирургическом обществе Н.И. Пирогова (апрель, 2004 г., Санкт-Петербург).

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 126 страницах машинописи, состоит из введения, обзора научной литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация содержит 32 рисунка и 5 таблиц. Библиографический список включает 246 источников, из них 63 - отечественных и 183 - зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Хирургия», Лисовский, Олег Валентинович

ВЫВОДЫ

1. Регулярное применение в клинической практике тонкоигольной аспирационной пункционной биопсии и определение тирокальцитонина в сыворотке крови в последние 20 лет значительно улучшило раннюю диагностику спорадического медуллярного рака ЩЖ.

2. Факторами, влияющими на частоту метастазирования медуллярного рака ЩЖ, являются размеры опухоли, мультицентрический рост и, как следствие, метастазы в регионарных лимфатических узлах.

3. Отдаленные результаты хирургического лечения больных спорадическим медуллярным раком ЩЖ определяются наличием метастазов в шейных лимфатических узлах в момент первичного хирургического вмешательства. При отсутствии регионарных метастазов пятилетняя выживаемость после операции составляет более 96%. Появление регионарных метастазов значительно ухудшают прогноз для больного.

4. Оптимальный объем операции на ЩЖ и регионарном лимфатическом аппарате при интратиреоидной локализации опухоли, размерами до 2 см. при отсутствие регионарных метастазов (ТШ0М0) -гемитиреоидэктомия и центральная шейная лимфаденэктомия. Во всех других клинических ситуациях ЩЖ должна быть удалена полностью с вмешательством на регионарных лимфатических узлах 2-6 групп.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для исключения наследственных форм и медуллярного рака в составе синдромов множественных эндокринных неоплазий необходимо провести всестороннее обследование пациентов, а так же их ближайших родственников и по возможности, выполнить молекулярно-генетическое исследование на бессимптомное носительство мутантного гена RET.

2. Для улучшения ранней диагностики спорадического медуллярного рака ЩЖ у всех пациентов с узловыми новообразованиями ЩЖ, должны быть использованы диагностические подходы с обязательным выполнением пункционной биопсии под контролем УЗИ и определением кальцитонина крови, что позволит уменьшить период наблюдения за больными на догоспитальном этапе и выполнить хирургическое вмешательство на ранних стадиях заболевания.

3. Так как частота метастазирования в регионарные лимфатические узлы определяется размерами и количеством фокусов рака, органосберегательные вмешательства приемлемы только при опухолях до 2 см. в наибольшем измерении, без регионарных метастазов (T1N0M0). При опухолях большего размера больные нуждаются в тиреоидэктомии и центральной лимфаденэктомии, а при выявлении регионарных метастазов, вмешательство должно быть дополнено боковой шейной лимфаденэктомией (удалением 2-4 групп регионарных лимфатических узлов).

100

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Лисовский, Олег Валентинович, 2008 год

1. Аболмасов Е.И., Пономарев О.Н., Ененко Ю.А. и др. Диагностика и лечение злокачественных заболеваний щитовидной железы // Рак щитовидной железы (профилактика, заболеваемость): Тез. межгос. симпоз.— Псков, 1994.— С. 3 4.

2. Абросимов А.Ю. Гистологическая и иммуно-гистохимическая характеристика медуллярного рака щитовидной железы // Архив патологии. 1996. - Т.58. - №4 - С.43-48.

3. Амирова Н.М., Слесаренко С.С., Морозов Д.А. Отдаленные результаты хирургического лечения рака щитовидной железы // Современные аспекты хирургической эндокринологии: Тез. VII (IX) Росс, симпоз. по хирургич. эндокринологии.— Липецк, 1998.— С. 8 11.

4. Амосенко Ф.А., Бржезовский В.Ж., Любченко Л.Н. с соавт. // Генетика. 2003. Т.39. №6.-С. 1-7

5. Анохин Б.М., Пропп P.M. Органосохраняющие операции при повторных вмешательствах у больных раком щитовидной железы / В кн.: Диагностика, лечение и организация онкологической помощи больным опухолями головы и шеи. — Вильнюс, 1986. — С. 11 12.

6. Аскаров С.И. Результаты повторных операций по поводу рака щитовидной железы // Рак щитовидной железы (профилактика, заболеваемость): Тез. межгос. симпоз.— Псков, 1994.— С. 13 14.

7. Ю.Бомаш Н.Ю. Морфологическая диагностика заболеваний щитовидной железы // М.Мед. 1981. - 176 С.

8. П.Боташева B.C. Морфогенез предопухолевых образований и карцином щитовидной железы: Автореф. дис. .д-ра мед. наук. М.1998. - 45 С.

9. Бржезовский В.Ж. Современная стратегия диагностики и лечения медуллярного рака щитовидной железы: Автореф дисс. д-ра мед. наук. -М., 2004. 39С.

10. Бржезовский В.Ж., Шенталь В.В., Любаев В.Л. и др. Опыт лечения медуллярного рака щитовидной железы // Актуальные проблемы современной эндокринологии: Тез. IV Всероссийск. Конгресса эндокринологов. — СПб, 2001.— С. 273.

11. Бржезовский В.Ж., Шенталь В.В., Пачес А.И. и др. Клиника и диагностика медуллярного рака щитовидной железы // Современные аспекты хирургической эндокринологии: Материалы 9(11) Рос. симп. По хирургической эндокринологии. Челябинск, 2000. - С.61-64.

12. Бронштейн М.Э. Рак щитовидной железы // Пробл. Эндокр. — 1997.— №6. — С. 33 37.

13. Вагнер Р.И. Критерии подхода к диагностике и лечению рака щитовидной железы // Рак щитовидной железы (профилактика, заболеваемость): Тез. межгос. симпоз.— Псков, 1994.— С. 23-25.

14. Валдина Е.А. Узловой зоб и рак щитовидной железы // Вестн. Хирургии. -1997. Т. 156. -№2. - С.23-26.

15. Веснин А.Г., Семенов И.И. Эхографическая диагностика злокачественных опухолей основных локализаций. — МЗППРФ, НИИ Онкологии им. H.H. Петрова. — СПб, 1996. — 11 с.

16. Винник Л.Ф. Клинические пути повышения эффективности профилактики и лечения рака щитовидной железы / В кн.: Диагностика и хирургическое лечение рака щитовидной железы (сб. научн. трудов). — М., 1983. — С. 142- 153.

17. Воронецкий И.Б., Демидов В.П., Ольшанский О.В. Хирургические аспекты адекватного лечения рака щитовидной железы // III Всероссийск. съезд онкологов: Тез. докл. — Ростов-на-Дону, 1986. — С. 345 348.

18. Воронецкий И.Б., Заславская М.Г., Соколова И.И., Кузнецов И.Л. Медуллярный рак щитовидной железы и синдром Кушинга // Вопр. Онкол. — 1984 — № 4. — Р. 77 79.

19. Гарбузов П.И., Дроздовский Б.Я. Современные аспекты в наблюдении за больными раком щитовидной железы // Актуальные проблемы современной эндокринологии: Тез. IV Всероссийск. Конгресса эндокринологов. — СПб, 2001.— С. 286.

20. Гарькавцева Р.Ф., Лиснянский И.Е. Клинико-генетические аспекты медуллярного рака щитовидной железы // Вопр. Онкол.— 1989.— № 6. — С. 663 668.

21. Гнатышак А.И. Рак щитовидной железы. :— Киев, М, 1962. — 176 с.

22. Давыдов М.И., Матякин Е.Г., Шенталь В.В. с соавт. Хирургическое лечение опухолей верхней грудной апертуры // Вопр.онкол. 1999. - Т.45. - С.301-305.

23. Дедов И.И., Трошина Е.А., Александрова Г.Ф. Диагностика, лечение и профилактика узловых форм заболеваний щитовидной железы. — Москва, 1999.— 48 с.

24. Демидчик Е.П. Пути дальнейшего улучшения организации медицинской помощи больным раком щитовидной железы // Материалы II съезда онкологов БССР. — Минск, 1982. — С. 28 29.

25. Демидчик Е.П. Рак щитовидной железы (эпидемиология, диагностика, лечение): Автореф. дисс. докт. мед. наук. — М., 1986. — 29 с.

26. Дэш А. Множественная эндокринная неоплазия // Эндокринология / Пер. с англ.; под ред. Н.Лавина. М.: Практика, 1999. - С. 891-898.32.3аридзе Д.Г., Пропп P.M. Рак щитовидной железы с амилоидозом стромы// Вопр. онкол. 1968. -№10. - С. 9-13.

27. Камардин Л.Н., Романчишен А.Ф. Решенные и спорные вопросы в диагностике и лечении рака щитовидной железы // Вестник хирургии. — 1983.— №1. —С. 15-20.

28. Кашкадамов A.B., Комиссаренко И.В. Радиоиммунологический анализ в диагностике рака щитовидной железы // Мед. Радиол. — 1983.— № 8. — С. 44-47.

29. Коваленко B.JL, Кулаев И.А. Морфологические аспекты рака щитовидной железы с множественными очагами роста // Вопр. онкол. — 1981. — № 5. — С. 17-22.

30. Кондратьева Т.Г., Волков Ю.М. Клинико-цитологические аспекты диагностики медуллярного рака щитовидной железы // Вопр. Онкол. — 1989.— № 5. — С. 573 579.

31. Лиснянский И.Е. Генетика рака щитовидной железы.// М. ВНИИМИ. Экспресс-информация; медицинская генетика. 1986. - №4. - С. 1-29.

32. Малашенко A.B., Котов В.А., Гайденко Г.В. Патоморфологическая диагностика рака щитовидной железы // Актуальные проблемы современной эндокринологии: Тез. IV Всероссийск. Конгресса эндокринологов. — СПб, 2001.— С. 342.

33. Малиновский Н.И., Решетников Е.А. Рак щитовидной железы / В кн.: Диспансеризация больных хирургического профиля. — М.: М., 1990. — С. 167-180.

34. Мартюшова H.A. Клиническое значение радионуклеидных методов при доброкачественных и злокачественных образованиях щитовидной железы: Авторефер. дисс. канд. мед.наук М.,1991. - 36С.

35. Михайлов Ю.М., Абрамова Ф.А., Димова М.Н. Частота рака щитовидной железы при узловых образованиях в ней, особенности его диагностики, роста и внутриорганного распространения // Пробл. эндокр. — 1980. — № 5. —С. 22-26.

36. Ольшанский В.О., Сергеев С.А., Голубцов А.К. Выбор лечебной тактики при непальпируемых опухолях щитовидной железы // Рак щитовидной железы (профилактика, заболеваемость): Тез. межгос. симпоз.— Псков, 1994 —С. 74-75.

37. Парахоняк В.И., Никитенко А.И., Троицкая В.Д. Оценка органосохраняющих операций при раке щитовидной железы // Хирургия.— 1985 — № 3.— С. 9 13.

38. Пачес А.И., Любаев В.Л., Шенталь В.В. с соавт. Современное состояние проблемы лечения рака щитовидной железы // Вопр. Онкол. 1998. -Т.44,№5. - С. 562-566.

39. Пачес А.И., Пропп P.M. Рак щитовидной железы. -М., 1995. 368 с.

40. Петров C.B., Кулагин Р.Н., Цыплаков Д. Э. и соавт. Маркеры пролиферации опухолевых клеток в раковых опухолях гортани // Казанский медицинский журнал. — 2000. — Т.81.№4. — С. 265-268.

41. Пропп P.M. Клиника и лечение злокачественных опухолей щитовидной железы. — M.: М., 1966. — 163 с.

42. Райхлин Н.Т. Электронная микроскопия в диагностике опухолей человека (основные дифференциально-диагностические критерии) // Вопр. Онкол. — 1983.—№ Ю.— С. 80-101.

43. Райхлин Н.Т., Кветовой И.М., Осадчук М.А. APUD-система (Общепатологические и онкологические аспекты). 1-2 ч. - Обнинск. -1993.

44. Райхлин Н.Т., Смирнова Е.А., Перевощиков А.Г. Апоптоз и его роль в механизмах регуляции роста опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью // Архив патологии. 1996. - №2. - С.3-8.

45. Романчишен А.Ф. Клинико-патогенетические варианты новообразований щитовидной железы. — СПб: Наука, 1992.— 258 с.

46. Романчишен А.Ф. Клиническое обоснование показаний к оперативному лечению заболеваний щитовидной железы // Вестн. Хир. — 1994.— № 1-2. — С. 3-6.

47. Сережин Б.С. С-клетки (парафолликулярные) и медуллярный рак щитовидной железы // Архив патологии. 1984. — №5. - С.89-93.

48. Симоненко В.Б. Нейроэндокринные опухоли. // М., «Медицина». 2003. -180 С.

49. Тарасов С.С. Эффективность цитологической диагностики злокачественных опухолей щитовидной железы // Вопр. Онкол. — 1988.— №4.— С. 468-471.

50. Тахтамыш А.Н., Лосев О.Э. Динамика заболеваемости раком щитовидной железы в Саратове // Рак щитовидной железы (профилактика, заболеваемость): Тез. межгос. симпоз.— Псков, 1994.— С. 97-98.

51. Точилин В.И. Узловой зоб и рак щитовидной железы // Вестн. Хир. — 1989—№ 11.— С. 18-20.

52. Холдин С.А. Лечебная тактика при злокачественных новообразованиях щитовидной железы / В кн.: «Современные проблемы онкологии». — Л., 1965.- 162- 167.

53. Яйцев C.B., Привалов В.А., Осипов C.B. и др. Клинико-морфологические особенности рака щитовидной железы у детей и подростков //

54. Современные аспекты хирургической эндокринологии: Тез. VIII (X) Росс, симпоз. по хирургич. эндокринологии.— Казань, Москва, 1999.— С. 358 -362.

55. Amino N., Pysher Т., Cohen Е.Р., Degroot LJ. Immunologic aspects of human thyroid cancer: Humoral and cell-mediated immunity and a trial of immunotherapy // Cancer. —1975. — Vol. 36, № 3. p. 963 973.

56. Attie J.N., Moscowitz G.W., Margoulett D., Levy L.M. Feasibility of total thyroidectomy in the treatment of thyroid carcinoma. Postoperative radioactive iodine evaluation of 140 cases // Am. J. Surg. — 1979. —Vol. 138, № 4. — P. 555 560.

57. Bakiri F., Djemli F.K., Mokrane L.A., Djidel F.K. The relative roles of endemic goiter and socioeconomic development status in the prognosis of thyroid carcinoma//Cancer.— 1998 — Vol. 82,№ 6. — P. 1146 1153.

58. Baylin S.B., Wells S.A. Jr. Management of hereditary medullary thyroid carcinoma // Clin. Endocrinol. Metab. 1981. - Vol. 10 №2. - P.367-378.

59. Bellantone R., Bossherini M., Lombardi C.P., Alesina P.F. Medullary thyroid carcinoma: surgical treatment of primary tumour and locoregional occurrence // Rays. 2000. - Vol.25.№2. - P.267-271.

60. Bennedbaek F.N., Perrild H., Hegedüs L. Diagnosis and treatment of solitary thyroid nodule. Results of European survey // Clin. Endocr.— 1999.— Vol. 50, №3. —P. 357-363.

61. Bergholm U., Adami H. -O., Bergstrom R. et al. Clinical characteristics in sporadic and familial medullary thyroid carcinoma: A nationwide study of 249 patients in Sweden from 1959 through 1981 // Cancer.— 1989 — Vol. 63, № 6.—P. 1196-1204.

62. Bergholm U., Adami H. -O., Telenius-Berg M. et al. Incidence of sporadic and familial medullary thyroid carcinoma in Sweden 1959 through 1981 // Acta Oncol. — 1990.— Vol. 29, № 1. — P. 9 15.

63. Block M.A. Primary treatment of well-differentiated thyroid cancer // J. Surg. Oncol. — 1981.— Vol. 16, № 3. — P. 279 288.

64. Blum M. The diagnosis of the thyroid nodule using aspiration biopsy and cytology. // Arch. Entern. Med. 1984. - Vol.144. - P.234-242.

65. Bugalho M.J., Mendon9a E., Sobrinho L.G. Medullary thyroid carcinoma: an accurate pre-operative diagnosis by reverse transcription-PCR // Eur. J. Endocrinol. — 2000.— Vol. 143, № 3. — P. 335 338.

66. Buhr H.J., Kallinowski F., Raue F. et al. Microsurgical neck dissection for occultly metastasizing medullary thyroid carcinoma // Cancer.— 1993.— Vol. 72, № 12. —P. 3685-3993.

67. Bussolati G., Papotti M., Pagani A. Diagnostic problems in medullary carcinoma of the thyroid. // Pathol. Res. Pract. (Germany). 1995. -Vol. 191.№4. -P.332-334.

68. Cady B., Sedwick C.E., Meissner W.A. et al. Changing clinical, pathologic, therapeutic, and survival patterns in differentiated thyroid carcinoma // Ann. Surg. — 1976. — Vol. 184, № 5. — P. 541 552.

69. Cady B., Cohn K., Rossi R.L. et al. The effect of thyroid hormone administration upon survival in patients with differentiated thyroid carcinoma // Surgery.— 1983 — Vol. 94, № 6.— P. 978 983.

70. Carney J.A. Familial multiple endocrine neoplasia syndromes: Components, classification, and nomenclature // J. Intern. Med.— 1998.— Vol. 243, № 6. — P. 425-432.

71. Carney J.A., Sizemore G.W., Hayles A.B. C-cell disease of the thyroid gland in multiple endocrine neoplasia, type 2b // Cancer. — 1979.— Vol. 44, № 6. — P. 2173-2184.

72. Cascone E., Vitale G., Arlotta F. et al. Effects of one year continuous administration of octreotide and interferon alpha in patients affected by medullary thyroid carcinoma // J. Endocr. Invest.— 1996.— Vol. 19, № 6, suppl.— P. 33.

73. Chang T.C., Lai S.M., Wen C.Y. Hsiao Y.L., Huang S.H. Three-dimensional cryptomorphology in fine needle aspiration biopsy of medullary thyroid carcinoma. // Acta Citol. 2001. - Vol.4. - P.5980-5984.

74. Chen H., Roberts J.R., Ball D.W. Effective long-term palliation of symptomatic, incurable metastatic medullary thyroid cancer by operative resection // Ann. Surg — 1998 — Vol. 227, № 6. — P. 887 895.

75. Chong G.C., Beahrs O.H., Sizemore G.W., Woolner L.H. Medullary thyroid carcinoma of the thyroid gland // Cancer.— 1975.— Vol. 35, № 3.— P. 695 -704.

76. Colcock B.P. Modern indications for thyroidectomy // Am. J. Surg.— 1971.— Vol. 122, № 3.— P. 296 299.

77. Costa M.A., Sousa O., Azevodo I., Castro C., Fernandes T., Vieira E. The role of external radiotherapy in the treatment of medullary carcinoma of the thyroid.// Acta Med. Port. 1998. - Vol.11.№6. - P.539-542.

78. Decker R.A., Peacock M.L. Occurence of MEN 2a in familial Hirschprung's disease: A new indication for genetic testing of RET proto-oncogene // J. Pediatr. Surg.— 1998.— Vol. 33, № 2. — P. 207 214.

79. De Jong S.A., Demeter J.G., Lawrence A.M., Paloyan E. Necessity and safety of completion thyroidectomy for differentiated thyroid carcinoma // Surgery.— 1992.— Vol. 112, № 4.— P. 734 739.mi

80. Doi S.A., Woodhouse N.J. Ablation of the thyroid remnant and I dose in differentiated thyroid cancer // Clin. Endocr.— 2000.— Vol. 52, № 6. — P. 765 -773.

81. Dottorini M.E., Assi A., Sironi M. et al. Multivariate analysis of patients with medullary thyroid carcinoma: Prognostic significance and impact on treatment of clinical and pathologic variables // Cancer.— 1996.— Vol. 77, № 8.— P. 1556- 1565.

82. Dralle H., Scheumann G.F., Proye C. et al. The value of lymph node dissection in hereditary medullary thyroid carcinoma: A retrospective, European, multicentric study // J. Intern. Med.— 1995.— Vol. 238, № 4. — P. 357 361.

83. Dralle H., Gimm O., Simon D. et al. Prophylactic thyroidectomy in 75 children and adolescents with hereditary medullary thyroid carcinoma: German and Austrian experience // World J. Surg — 1998.— Vol. 22, № 7. — P. 744 751.

84. Droz J.P., Morardet N., Charbord P. et al. Chemotherapy of differentiated thyroid carcinomas: Clinical results and effects on the granulocytic stem cell (CFUc) compartment // Ann. Radiol. — 1977.— Vol. 20, № 8. — P. 814 818.

85. Duffield R.G., Lowe D., Burnard K.G. Treatment of well-differentiated carcinoma of the thyroid based on initial staging // Brit. J. Surg. — 1982.— Vol. 69, № 7. — P. 426 428.

86. Durick K., Gill G.N., Taylor S.S. She and Enigma are both required for mitogenic signaling by Ret/ptc2. // Mol. Cell. Biol. 1998. - Vol.18. - P.2298-2308.

87. Edington H.D., Watson C.G., Levine G. et al. Radioimmunoimaging of metastatic medullary carcinoma of the thyroid gland using an indium-111-labeled monoclonal antibody to CEA // Surgery.— 1988.— Vol. 104, № 6.— P. 1004- 1010.

88. Ekman E.T., Bergholm U., Backdahl M. et al. Nuclear DNA content and survival in medullary thyroid carcinoma // Cancer.— 1990.— Vol. 65, № 3. — P. 511-517.

89. Ellenhorn J.D., Shah J.P., Brennan M.F. Impact of the therapeutic regional lymph node dissection for medullary carcinoma of the thyroid gland // Surgery. — 1993.— Vol. 114, №6. —P. 1078-1082.

90. E1-Naggar A.K., Ordonez N.G., McLemore D. et al. Clinicopathologic and flow cytometric DNA study of medullary thyroid carcinoma // Surgery.— 1990.— Vol. 108, №> 6 — P. 981 985.

91. Endo K., Shiomi K., Kasagi J. et al. Imaging of medullary thyroid carcinoma with J131 -MIBG // Lancet. — 1984 — Vol. 2 — P. 233.

92. Eng C., Thomas G.A., Neuberg D.S. et al. Mutation of the RET proto-oncogene is correlated with RET immunostaining in subpopulations of cells in sporadic medullary thyroid carcinoma // J. Clin. Endocr. Metab.— 1998.— Vol. 83, № 12. —P. 4310-4313.

93. Eroglu A., Berberoglu U., Buruk F., Yildirim E. Completion thyroidectomy for differentiated thyroid carcinoma // J. Surg. Oncol.— 1995.— Vol. 59, № 4.— P. 261-267.

94. Flemming J.B., Lee J.E., Bouvet M. et al. Surgical Strategy for the treatment of medullary thyroid carcinoma // Ann. Surg.— 1999.— Vol. 230, № 5. — P. 697-707.

95. Franc B., Rosenberg-Bourgin M., Caillou B., Dutrieux-Berger N. et al. Medullary thyroid carcinoma: search for histological predictors of survival (109 proband cases analysis). // Hum-Pathol. 1998. - Vol.29№10. - P. 1078-1084.

96. Frilling A., Dralle H., Eng C. et al. Presymptomatic DNA screening in families with multiple endocrine neoplasia type 2 and familial medullary thyroid carcinoma // Surgery.— 1995 — Vol. 118, № 6. — P. 1099-1104.

97. Frilling A., Bockhorn M., Kalinin V. et al. Somatische RET-Protoonkogenmutationen bei sporadischenC-Zell-Carcinom der Schilddrüse // Der Chirurg.— 1997.— Bd. 68, H. 8. — S. 789 793.

98. Gagel R.F., Tashjan A.H.Jr., Cummings T. et al. The clinical outcome of prospective screening for multiple endocrine neoplasia type 2a: An 18-year experience //N. Engl. J. Med — 1988 — Vol. 318, № 8. — P. 478 484.

99. Gagel R.F., Cote G.J., Bugalho M.J. et al. Clinical use of molecular information in the management of multiple endocrine neoplasia type 2A // J. Intern. Med.— 1995.— Vol. 238, № 4. — P. 333 341.

100. Gasparoni P., Rubello D., Ferlin G. Potential role of fluorine-18-deoxygluucose (FDG) positron emission tomography (PET) in the staging ofprimitive and recurrent medullary thyroid carcinoma // J. Endocr. Invest.— 1997.— Vol. 20, № 9.— P. 527 530.

101. Gavrailov M., Petkov R., Mladenov B., Todorov G., Kutev N. The routine immunohistochemical diagnosis and surgical treatment of medullary carcinoma of the thyroid, // Khirurgiia (Sofiia, Bulgaria). 1995. - Vol.48№2. - P.17-19.

102. Gharib H., McConahey W.M., Tiegs R.D. et al. Medullary thyroid carcinoma: Clinicopathologic features and long-term follow-up of 65 patients treated during 1946 through 1970 // Mayo Clin. Proc.— 1992.— Vol. 67, № 10.— P. 934-940.

103. Giammanco M., Cimino G. Lymphadenectomy in well differentiated thyroid carcinoma // Minerva Chir.— 2001.— Vol. 56, № 1. — P. 77 84.

104. Gimm O., Perren A., Weng L.-P. et al. Differential nuclear and cytoplasmic expression of PTEN in normal thyroid tissue, and benign and malignant epithelial thyroid tumors // Am. J. Pathol.— 2000.— Vol. 156, № 5. — P. 1693 -1700.

105. Gimm O., Ukkat J., Dralle H. Determinative factors of biochemical cure after primary and reoperative surgery for sporadic medullary thyroid carcinoma // World J. Surg.— 1998.— Vol. 22, № 6. — P. 562 568.

106. Giuffrida D., Ferrau F., Bordonaro R. Mattina M. et. al. Medullary carcinoma of the thyroid: diagnosis and therapy. // Clin. Ther. (Italy). 2000. -Vol.151. №l.-P.29-35.

107. Giuffrida D., Gharib H. Controversies in the management of cold, hot and occult thyroid nodules // Am. J. Med.— 1995.— Vol. 99, № 6 — P. 642 650.

108. Giuffrida D., Gharib H. Current diagnosis and management of medullary thyroid carcinoma. // Ann. Oncol. (Nitherlands). 1998. - Vol.9.№7. - P.695-701.

109. Gorlin J.B., Sallan S.E. Thyroid cancer in childhood // Endocr. Metab. Clin. North Am.— 1990.— Vol. 19, № 3 — P. 649 662.

110. Gottlieb J.A., Hill C.S., Ibanez M.L., Clark R.L. Chemotherapy of thyroid cancer: An evaluation of experience with 37 patients // Cancer.— 1972.— Vol. 30, №3.—P. 848-853.

111. Grauer A., Raue F., Gagel R. Changing concepts in the management of hereditary and sporadic medullary thyroid carcinoma // Endocr. Metab. Clin. North Am.— 1990.— Vol. 19, № 3.— P. 613 635.

112. Graze K., Spiler I J., Tashjan A.H. et al. Natural history of familial medullary thyroid carcinoma: Effect of a program for early diagnosis // New Engl. J. Med.— 1978.— Vol. 299, № 18.— P. 980 985.

113. Greenspan F.S. Tumor markers in thyroid cancer // Prog. Surg.— 1988.— Vol. 19.—P. 54-77.

114. Grohn P., Kumpulainen E., Jakobsson M. Response of medullary thyroid cancer to low-dose alpha-interferon therapy // Acta Oncol.— 1990.— Vol. 29, №7 —P. 950-951.

115. Grunwald F., Briele B., Biersack H. -J. Non- I-scintigraphy in the treatment and follow-up of thyroid cancer // Quart. J. Nucl. Med.— 1999.— Vol. 43, №3. —P. 195-206.

116. Guignat L., Bidart J.M., Nocera M., Comoy E., Schlumberger M., Baudi. Chromographin A and the alpha-subunit of glycoprotein hormones in medullary thyroid carcinoma and pheochromocytoma. // Br. J. Cancer. 2001. -Vol.84.№6. - P.808-812.

117. Hamming J.F., Vriens M.R., Goslings B.M. et al. Role of fine-needle aspiration biopsy and frozen section examination in determining the extent of thyroidectomy // World J. Surg.— 1998.— Vol. 22, № 6. — P. 575 580.

118. Harwood J., Clark O.H., Dunphy J.E. Significance of lymph node metastasis in differentiated thyroid carcinoma // Amer. J. Surg. — 1978. — Vol. 136,№ 1. — P. 107-110.

119. Hay I.D., Ryan J.J., Grant C.S. et al. Prognostic significance of nondiploid DNA determined by flow cytometry in sporadic and familial medullary thyroid carcinoma // Surgery — 1990.— Vol. 108, № 6.— P. 972 980.

120. Hazard J.B., Hawk W.A., Crile GJr. Medullary (solid) carcinoma of the thyroid A clinicopathologic entity // J. Clin. Endocr. Metab.— 1959.— Vol. 19, № 1. —P. 152-161.

121. Hazard J.B. The C cells (parafollicular cells) of the thyroid and medullary thyroid carcinoma // Am. J. Pathol — 1977.— Vol. 88, № 1.— P. 214 249.

122. Hazard J.B. Classification and staging of thyroid cancer // J. Surg. Oncol. —r 1981.— Vol. 16, № 3. — P. 255 257.

123. Hedinger C. Histological classification of thyroid cancer // Ann. Radiol. — 1977 — Vol. 20, № 8. — P. 696 699.

124. Hedinger C.E. Epidemiology of thyroid carcinoma / In: Thyroid cancer. -Amsterdam, 1985.-P. 14-19.

125. Henry J. F., Denizot A., Puccini M. et al. Latent subclinical medullary thyroid carcinoma: Diagnosis and treatment // World J. Surg.— 1998.— Vol. 22, №7. —P. 752-757.

126. Heitz P., Moser H., Staub J.J. Thyroid cancer: A study of 573 thyroid tumors and 161 autopsy cases observed over a thirty-year period // Cancer. — 1976.— Vol. 37, № 5. — P. 2329 2337.

127. Hillyard C.J., Evans I.M., Hill P.A. Familial medullary thyroid carcinoma // Lancet. — 1978.— Vol. 1, № 8072. — P. 1009 1010.

128. Hoffman E. Carcinoma of the thyroid: Review of 304 cases // South. Med. J — 1987. — Vol. 80,№ 6. — P. 741 752.

129. Hofstra R.M., Landsvater R.M., Ceccherini I. et al. A mutation of the RET proto-oncogene associated with multiple endocrine neoplasia type 2B and sporadic medullary thyroid carcinoma //Nature.— 1994.— Vol. 367, № 6461. — P. 375-376.

130. Horn R.C.Jr. Carcinoma of the thyroid: Description of a distinctive morphological variant and report of seven cases // Cancer. — 1951.— Vol. 4, №4. —P. 697-707.

131. Jackson C.E., Talpos G.B., Kambouris A. et al. The clinical course after definitive operation for medullary thyroid carcinoma // Surgery.— 1983.— Vol. 94, №6.— P. 995-1001.

132. Jackson C.E., Norum R.A. Genetics of the multiple endocrine neoplasia type 2b syndrome // Henry Ford Hosp. Med. J.— 1992 — Vol. 40, № 3-4.— P. 232 -235.

133. Juweid M.E., Sharkey R.M., Behr T. et al. Radioimmunotherapy of patients with small-volume tumors using Iodine-131-labeled anti-CEA monoclonal antibody NP-4(ab')2 // J. Nucl. Med— 1996.— Vol. 37, № 9.— P. 1504 -1510.

134. Kakudo K., Carney J.A., Sizemore G.W. Medullary carcinoma of thyroid: Biologic Behavior of the sporadic and familial neoplasm // Cancer.— 1985.— Vol. 55, № 12.—P. 2818-2821.

135. Kallinowski F., Buhr H.F., Meybier H. et al. Medullary carcinoma of the thyroid therapeutic strategy derived from fifteen years of experience // Surgery. — 1993.— Vol. 114, № 3. — P. 491 - 496.

136. Kameda Y., Harada T., Ito K., Ikeda A. Immunohistochemical study of the medullary thyroid carcinoma with reference to C-thyroglobulin reaction of tumor cells // Cancer. — 1979.— Vol. 44, № 6. — P. 2071 2082.

137. Kaplan E.L., Beahrs O.H., Clark O.H. et al. Thyroid carcinoma // Contemp. Surg. — 1986,— Vol. 29. — P. 75 100.

138. Kaplan M.M. Progress in thyroid cancer // Endocr. Metab. Clin. North Am.— 1990.— Vol. 19, № 3 — P. 469 478.

139. Kebebew E., Clare O.H. Medullary thyroid cancer. Curr Treat Options. // Oncol. 2000. - Vol.1 №4. - P.359-367.

140. Kelemen P.R., Van Herle A.J., Giuliano A.E. Sentinel lymphadenectomy in thyroid malignant neoplasms // Arch. Surg.— 1998.— Vol. 133, № 3. — P. 288 -292.

141. Kiss R., Lada G., Rácz K. et al. Demonstration of ectopic ACTH production causing Cushing's syndrome in a patient with medullary carcinoma of the thyroid // Acta Med. Acad. Sci. Hung. — 1979.— Vol. 36, № 3. — P. 319.

142. Komminoth P., Roth J., Muletta- Feurer S. et al. RET proto-oncogene point mutations in sporadic neuroendocrine tumors. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1996. Vol.81. -P.2041-2046.

143. Krueger J.E., Maitra A., Albores-Saavedra J. Inherited medullary microcarcinoma of the thyroid: A study of 11 cases // Am. J. Surg. Pathol.— 2000.— Vol. 24, № 6. — P. 853 858.

144. Kuma K., Matsuzuka F., Yokozawa T. et al. Fate of untreated benign thyroid nodules: Results of long-term follow-up // World J. Surg.— 1994.— Vol. 18, № 4. — P. 495 499.

145. Kumar P.V., Hodjati H., Monabati A., Talei A. Medullary thyroid carcinoma: Rare cytologic findings // Acta Cytol.— 2000.— Vol. 44, № 2. — P. 181-184.

146. Lairmore T.C., Wells S.A. Medullary carcinoma of the thyroid: Current diagnosis and management // Semin. Surg. Oncol.— 1991.— Vol. 7, № 2.— P. 92 99.

147. Lallier M., St-Vil D., Giroux M. et al. Prophylactic thyroidectomy for medullary thyroid carcinoma in gene carriers of MEN2 syndrome // J. Pediatr. Surg.— 1998.— Vol. 33, № 6. — P. 846 848.

148. Lamothe E., Narod S.A., Miller S. et al. Screening for multiple endocrine neoplasia type 2a with DNA-polymorphism analysis // Henry Ford Hosp. Med. J. — 1992.— Vol. 40, № 3-4.— P. 224 226.

149. La Perle K.M., Jhiang S.M., Capen C.C. Loss of p53 promotes anaplasia and local invasion in ret/PTC-induced thyroid carcinomas // Am. J. Pathol.— 2000.— Vol. 157, № 2. — P. 671 677.

150. Lenoir G.M. Predisposition genetique au cancer: L'apport de l'etude des formes familiales de cancer médullaire de la thyroïde et de cancer du sein // Bull. Acad. Natl. Med. —1994.—Vol. 178, № 1.—P. 123 132.

151. Lichter J.B., Difilippantonio M., Wu J. et al. Localization on the gene for MEN 2a // Henry Ford Hosp. Med. J. — 1992.— Vol. 40, № 3-4.— P. 199 -204.

152. Lips C.J., Landsvater R.M., Hôppener J.W. et al. From medical history and biochemical tests to presymptomatic treatment in a large MEN 2A family // J. Intern. Med.— 1995.— Vol. 238, № 4. — P. 347 356.

153. Machens A., Gimm O., Ukkat J. et al. Improved prediction of calcitonin normalization in medullary thyroid carcinoma patients by quantitative lymph node analysis // Cancer — 2000.— Vol. 88, № 8. — P. 1909 1915.

154. Mack E. Management of patients with substernal goiters // Surg. Clin. North Am. —1995.— Vol. 75, № 3.—P. 377 394.

155. Magnani P., Paganelli G., Songini C. et al. Pretargeted immunoscintigraphy in patients with medullary thyroid carcinoma // Brit. J. Cancer.— 1996.— Vol. 74, №5.—P. 825-831.

156. Mahler C., Verhelst J., De Longueville M., Harris A. Long-term treatment of metastatic medullary thyroid carcinoma with the somatostatin analogue octreotide // Clin. Endocr.— 1990.— Vol. 33, № 2 — P. 261 269.

157. Maruyama S., Iwashita T., Imai T. et al. Germ line mutations of the ret proto-oncogene in Japanese patients with multiple endocrine neoplasia type 2B // Jap. J. Cancer Res — 1994.— Vol. 85, № 9. — P. 879 882.

158. Marzano L.A., Porcelli A., Biondi B. et al. Surgical management and follow-up of medullary thyroid carcinoma // J. Surg. Oncol.— 1995.— Vol. 59, №3.— P. 162-168.

159. Mathew C.G., Chin K.S., Easton D.F. et al. A linked genetic marker for multiple endocrine neoplasia type 2a on chromosome 10 //Nature. — 1987.— Vol. 328, № 6130 — P. 527 530.

160. Mathew C.G., Smith B.A., Thorpe K. et al. Deletion of genes on chromosome 1 in endocrine multiple neoplasia //Nature. —1987.— Vol. 328, №6130.— P. 524-526.

161. Mato E., Matias-Guiu X., Chico A. et al. Somatostatin and somatostatin receptor subtype gene expression in medullary thyroid carcinoma // J. Clin. Endocr. Metab.— 1998.— Vol. 83, № 7. — P. 2417 2420.

162. Mazzaferri E.L. Treating differentiated thyroid carcinoma: Where do we draw the line? // Mayo Clin. Proc.— 1991.— Vol. 66, № 1. — P. 105 111.

163. Mazzaferri E.L., Young R.L. Papillary thyroid carcinoma: A 10-year follow-up report of the impact of therapy in 576 patients // Am. J. Med. — 1981.— Vol. 70,№3. — P. 511-518.

164. McCall A., Jarosz H., Lawrence A.M., Paloyan E. The incidence of thyroid carcinoma in solitary cold nodules and in multinodular goiters // Surgery.— 1986.— Vol. 100, № 6. — P. 1128 1132.

165. McHenry C.R., Oppenheim D.S., Murphy T. et al. Familial nonmultiple endocrine neoplasia medullary thyroid carcinoma: An evolving clinical entity // Surgery.— 1992.— Vol. 112, № 4.— P. 728 733.

166. Messina M., Yu D.M., Both G.W., Molloy P.L., Robinson B.G. Calcitonin-specific transcription and splicing targets gene-directed enzyme prodrugtherapy to medullaiy thyroid carcinoma cells. // J. Clin. Endociynol. Metab. -2003. Vol.88№3. - P.1310-1318.

167. Miya A., Yamamoto M., Morimoto H. et al. Expression of the ret proto-oncogene in human medullaiy thyroid carcinomas and pheochromocytomas of MEN 2a // Henry Ford Hosp. Med. J.— 1992.— Vol. 40, № 3-4.— P. 199 -204.

168. Modigliani E., Cohen R., Campos J. -M. et al. Prognostic factors for survival and for biochemical cure in medullary thyroid carcinoma: Results in 899 patients // Clin. Endocr.— 1998.— Vol. 48, № 3. — P. 265 273.

169. Moley J.F., Wells S.A., Dilley W.G., Tisell L.E. Reoperation for recurrent or persistent medullary thyroid cancer // Surgery.— 1993.— Vol. 114, № 6. — P. 1090-1096.

170. Moley J.F. Medullary thyroid cancer // Surg. Clin. North Am. — 1995.— Vol. 75, № 3. — P. 405 420.

171. Moley J.F., De Benedetti M.K. Patterns of nodal metastases in palpable medullary thyroid carcinoma: Recommendations for extent of node dissection // Ann. Surg.— 1999.— Vol. 229, № 6. — P. 880 888.

172. Nakada T., Shigematsu H., Nagayama T. et al. Carcinoembryotic antigen and endocrine response in a patient with Sipple's syndrome following surgery // Endocr. Jap. — 1981.— Vol. 28, № 5.— P. 551 562.

173. Nishida T., Nakao K., Hamaji M. et al. Overexpression of p53 protein and DNA content are important biologic prognostic factors for thyroid cancer // Surgery.— 1996.— Vol. 119, № 5. — P. 568 575.

174. Norton J.A., Froome L.C., Farrell R.E., Wells S.A.Jr. Multiple endocrine neoplasia type lib: The most aggressive form of medullary thyroid carcinoma // Surg. Clin. North Am.— 1979.— Vol. 59, № 1.— p. 109 118.

175. O'Connell M.E.A., A'Hern R.P., Harmer C.L. Results of external beam radiotherapy in differentiated thyroid carcinoma: A retrospective study from the

176. Royal Marsden Hospital // Eur. J. Cancer.— 1994 — Vol. 30A, № 6. — P. 733 -739.

177. Ohashi M., Yanase T., Fujio N. et al. a-Neoendorphin-like immunoreactivity in medullary carcinoma of the thyroid // Cancer.— 1987.— Vol. 59, № 2.— P. 277-280.

178. O'Riordain D.S., O'Brien T., Weaver A.L. et al. Medullary thyroid carcinoma in multiple endocrine neoplasia types 2A and 2B // Surgery.—1994.—Vol. 116, №6. —P. 1017-1023.

179. Pacini F., Elisei R., Anelli S. et al. Somatostatin in medullary thyroid cancer: In vitro and in vivo studies // Cancer.— 1989 — Vol. 63, № 6.— P. 1189 -1195.

180. Pacini F., Elisei R., Romei C., Pinchera A. RET proto-oncogene mutations in thyroid carcinomas: Clinical prevalence // J. Endocr. Invest.— 2000.— Vol. 23, №5. —P. 328-338.

181. Papotti M., Volante M., Giuliano A. et al. RET/PTC activation in hyalinizing trabecular tumors of the thyroid // Am. J. Surg. Pathol.— 2000.— Vol. 24, № 12. — P. 1615 1621.

182. Park K.Y., Koh J.M., Kim Y.I. et al. Prevalences of Gsa, ras, p53 mutations and ret/PTC rearrangement in differentiated thyroid tumours in a Korean population // Clin. Endocr.— 1998.— Vol. 49, № 3. — P. 317 323.

183. Pati M., Sperti P., Magiar A.V., Bonifacio V. Medullary carcinoma of the thyroid: a case of multiple endocrine neoplasia type 2A. // Minerva Endocrinol. (Italy). 1994. - Vol.19. №1. -P.29-32.

184. Pearse A.G.E. The diffuse neuroendocrine system and the APUD concept. // Med. Biol. 1977. - Vol.55.№3. - P.149-156.

185. Pearson P.L., Van Der Luijt R.B. The genetic analysis of cancer // J. Intern. Med.— 1998.— Vol. 243, № 6. — P. 413 417.

186. Phay J.E., Moley J.F., Lairmore T.C. Multiple endocrine neoplasias. // Semin. Surg. Oncol. (United States). 2000. - Vol.l8.№4. - P.324-332.

187. Pusiol E., Roque M., Perinetti H.A., Mayorga L.S. Uso combinado de calcio y pentagastrina en el diagnostico y seguimento del cancer medular de tiroides // Endocr. Nutr — 2001.— Vol. 48, № 3. — P. 63 69.

188. Pyke C.M., Hay I.D., Goellner J.R. et al. Prognostic significance of calcitonin immunoreactivity, amyloid staining, and flow cytometric DNA measurements in medullary thyroid carcinoma // Surgery.— 1991.— Vol. 110, №6.—P. 964-971.

189. Rasmusson B., Hanson H. Treatment of medulläre carcinoma of the thyroid.// Acta Radiol. Oncol. 1979. - Vol.18. - P.521-534.

190. Riccabona G., Oberladstatter M., Fill H. et al. Incidence of thyroid cancer in families: some case report // Acta Endocr. — 1983.— Vol. 102, suppl. 252. — P. 19.

191. Roediger W.E. Thyroidectomy for non-familial medullary carcinoma // Brit. J. Surg.— 1976.— Vol. 63, № 5.— P. 632 642.

192. Roggli V., Exstrada R., Fechner R. Thyroid neoplasia following irradiation for medulloblastoma. Report of the two cases // Cancer. — 1979.— Vol. 48. — P. 2232-2238.

193. Ross D.S. Long-term management of differentiated thyroid cancer // Endocr. Metab. Clin. North Am.— 1990.— Vol. 19, № 3.— P. 719 739.

194. Rossi R.L., Cady B., Meissner W.A. et al. Nonfamilial medullary thyroid carcinoma // Am. J. Surg. — 1980.— Vol. 139, № 4. — P. 554 560.

195. Russel C.F., Van Heerden J.A., Sizemore G.W. et al. The surgical management of medullary thyroid carcinoma // Ann. Surg. — 1983.— Vol. 197, № 1. — P. 42-48.

196. Russo F., Spina C., Arturi A. et al. Il carcinoma midollare della tiroide: Presentazione di quattoro casi e revisione della letteratura // Minerva Chir.— 1997.— Vol. 52, № 4. — P. 475 484.

197. Saad M.F., Fritshe H.A., Samaan N.A. Diagnostic values of carcinoembryonic antigen in medullary carcinoma of the thyroid // J. Clin. Endocr. Metab. — 1984.— Vol. 58, № 5. — P. 889 894.

198. Sabel M.S., Haque D., Velasco J.M., Staren E.D. Use of ultrasound-guided fine needle aspiration biopsy in the management of thyroid disease // Am. Surg.— 1998.— Vol. 64, № 8. — P. 738 742.

199. Saint-Andre J.P., Guyetant S. Non-neoplastic hypercalcitoninemia. Pathological anatomy. // Ann. Endocrynol. (France). 1996. - Vol.57.№l. -P.23-26.

200. Schimke R.N., Hatmann W.H. Familial amyloid-producing thyroid carcinoma and pheochromocytoma: A distinct genetic entity // Ann. Intern. Med. — 1965.— Vol. 63, № 6.— P. 1027 1039.

201. Schlumberger M.J., Abdelmoumene N., Delisle M.J. et al. Treatment of advanced medullary thyroid cancer with an alternating combination of 5FU — streptozocine and 5FU-dacarbazine // Brit. J. Cancer.— 1995.— Vol. 71, № 2.— P. 363-365.

202. Schlumberger M., Pacini F. Thyroid tumors. — Nucléon, Paris, 1999.— 317 P

203. Schottenfeld D., Gershman S.T. Epidemiology of thyroid cancer Part 1 // Clin. Bull. — 1977.— Vol. 7. — P. 47 - 54.

204. Schreiner B.F., Murphy W.T. Malignant neoplasms of the thyroid gland // Ann. Surg.— 1934.—Vol. 99.— P. 116-125.

205. Schwerk W.B., Grün R., Wahl R. Ultrasound diagnosis of C-cell carcinoma of the thyroid // Cancer.— 1985.— Vol. 55, № 3.— P. 624 630.

206. Scopsi L., Sampietro G., Boracchi P. et al. Multivariate analysis of prognostic factors in sporadic medullary carcinoma of the thyroid: A retrospective study of 109 consecutive patients // Cancer.— 1996.— Vol. 78, № 10 —P. 2173-2183.

207. Simpson W.J., Carruthers J.S., Malkin D. Results of a screening program for C-cell disease (medullary thyroid cancer and C-cell hyperplasia) // Cancer.— 1990.— Vol. 65, № 7. — P. 1570 1576.

208. Singer P.A., Cooper D.S., Daniels G.H. et al. Treatment guidelines for patients with thyroid nodules and well-differentiated thyroid cancer // Arch. Intern. Med.— 1996.— Vol. 156, № 19. — P. 2165 2172.

209. Sone T., Fukunaga M., Otsuka N. et al. Metastatic medullary thyroid cancer: Localization with iodine-131 metaiodobenzylguanidine // J. Nucl. Med. — 1985 — Vol. 26. — P. 604 608.

210. Spiro R.H., Strong E.W., Shah J.P. Classification of neck dissection: Variation on a new theme // Am. J. Surg — 1994.— Vol. 168, № 5.— P. 415 -418.

211. Steinfeld A.D. The role of radiation therapy in medullary carcinoma of the thyroid // Radiology.— 1977.— Vol. 123, № 3.— P. 745 746.

212. Stepanas A.V., Samaan N.A., Hill C.S.J., Hickey R.C. Medullary thyroid carcinoma: Importance of serial serum calcitonin measurement // Cancer. — 1979.— Vol. 43, № 3. — P. 825 837.

213. Takahashi M., Iwashita T., Santoro M. et al. Co-segregation of MEN 2 and Hirschsprungs disease: the same mutation of RET with both gain and loss-of-function? // Hum. Mutat. 1999. - Vol.13. - P.331-336.

214. Talpos G.B., Jackson C.E., Froelich J.W. et al. Localization of residual medullary thyroid cancer by thallium / technetium scintigraphy // Surgery.— 1985 — Vol. 98, № 6. — P. 1189-1196.

215. Tateishi R., Takahashi Y., Noguchi A. Histologic and ultracytochemical studies on thyroid medullary carcinoma: Diagnostic significance of argyrophil secretory granules // Cancer.— 1972.— Vol. 30, № 3.— P. 755 763.

216. Thakker R.V. Multiple endocrine neoplasia — syndromes of the twentieth century // J. Clin. Endocr. Metab.— 1998.—Vol. 83, № 8.—P. 2617 2620.

217. Tisell L.-E., Hansson G., Jansson S., Salander H. Reoperation in the treatment of asymptomatic metastasizing medullary thyroid carcinoma // Surgery. — 1986.— Vol. 99, № 1. — P. 60 66.

218. Tisell L.-E., Dilley W.G., Wells S.A. Progression of postoperative residual medullary thyroid carcinoma as monitored by plasma calcitonin levels // Surgery.— 1996.— Vol. 119, № 1. — P. 34 39.

219. Travagli J.P., Gardet P., Blazquez D., Rougier Rh., Schlumberger M., Caillou B., Parmentier C. Surgical treatment of medullary thyroid carcinoma. // Cancer (Paris). 1984. - Vol.71. №3. -P. 192-194.

220. Udelsam R., Ball D., Baulin S.B. et al. Preoperative localization of occult medullary carcinoma of the thyroid gland with single-photon emission tomography dimercaptosuccinic acid // Surgery.— 1993.— Vol. 114, № 6. — P. 1083-1089.

221. Van Heerden J.A., Grant S.C., Gharib H. et al. Long-term course of patients with persistent hypercalcitoninemia after apparent curative primary surgery for medullary thyroid carcinoma // Ann. Surg.— 1990.— Vol. 212, № 4. — P. 395 -401.

222. Van Zyl J. A., Muller A. G. S., Rossouw D. J., Van Velden D. J. J. Multiple endocrine neoplasia type lib: A clinicopathological report // J. Surg. Oncol. — 1990. — Vol. 45, № 4.— P. 282 288.

223. Voutilainen P. E., Multanen M., Haapiainen R. K. et al. Long-term prognosis of medullary thyroid carcinoma in 39 patients // Ann. Chir. Gynaec. — 2000. — Vol. 89, № 4. — P. 292 297.

224. Wade J.S. The aetiology and diagnosis of malignant tumours of the thyroid // Brit. J. Surg.— 1975.— Vol. 62, № 10.— P. 760 764.

225. Wahl R.A., Roher H.-D. Surgery of C cell carcinoma of the thyroid // Prog. Surg.— 1988 —Vol. 19.—P. 100-112.

226. Wang W., Johansson H. E., Bergholm U. I. et al. Expression of c-Myc, TGF-a and EGF-receptor in sporadic medullary thyroid carcinoma // Acta Oncol. — 1997. — Vol. 36, № 4. — P. 407 411.

227. Wells S.A., Dilly W.G., Farndon J.A. et al. Early diagnosis and treatment of medullary thyroid carcinoma// Arch. Intern. Med.— 1985.— Vol. 145, № 7.— P. 1248 1252.

228. Williams E.D. Histogenesis of medullary carcinoma of the thyroid // J. Clin. Pathol — 1966.—Vol. 19, №2.—P. 114-118.

229. Williams E.D. The pathology of thyroid malignancy // Brit. J. Surg.— 1975.— Vol. 62, № 10.— P. 757 759.

230. Wohllk N., Cote G.J., Evans D.B. et al. Application of genetic screening information to the management of medullary thyroid carcinoma and multiple endocrine neoplasia type 2 // Endocr. Metab. Clin. North Am.— 1996.— Vol. 25, № 1.—P. 1-25.

231. Wohllk N., Cote G. J., Bugalho M. M. et al. Relevance of RET proto-oncogene mutations in sporadic medullary thyroid carcinoma // J. Clin. Endocr. Metab. — 1996. — Vol. 81, № 10. — P. 3740 3745.

232. Wolfe H.J., Melvin E.W., Cervi-Skinner S.J. et al. C-cell hyperplasia preceeding medullary thyroid carcinoma // New Engl. J. Med.— 1973.— Vol. 289, №9.—P. 437-441.

233. Zedenius J., Larsson C., Bergholm U. et al. Mutations of codon 918 in the RET proto-oncogene correlate to poor prognosis in sporadic medullary thyroid carcinomas // J. Clin. Endocr. Metab. — 1995. — Vol. 80, № 10. — P. 3088 -3090.

234. Zhang R., Minemura K., DeGroot L. J. Immunotherapy for medullary thyroid carcinoma by a replication-defective adenovirus transducing murine Interleukin-2 // Endocrinology. — 1998. — Vol. 139, № 2. — P. 601 608.

235. Zhang R., DeGroot L. J. Genetic immunotherapy of established tumours with adenoviral vectors transducing murine Interleucin-12 (mil-12) subunits in a rat medullary thyroid carcinoma model // Clin. Endocr.— 2000. — Vol. 52, № 6. — P. 687 694.