Влияние различных типов адъювантов на эффективность вакцин против инфекционных болезней свиней тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 06.02.02, кандидат ветеринарных наук Шемельков, Евгений Владимирович

• Шемельков, Евгений Владимирович
• кандидат ветеринарных наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат ветеринарных наук Шемельков, Евгений Владимирович

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. Производство и виды вакцинных препаратов.

2.2. Строение и свойства антигенов.

2.3. Специфический иммунный ответ.

2.4. Механизм действия адъювантов и характеристика основных типов адъювантов

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

4. ВЛИЯНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ТИПОВ АДЪЮВАНТОВ НА АНТИГЕННУЮ АКТИВНОСТЬ ВАКЦИН ПЛАР И ПЛА.

4.1. Изготовление экспериментальных серий вакцин с различными адъювантами. Изучение безвредности и стабильности изготовленных образцов в процессе хранения.

4.2. Оценка гуморального иммунного ответа у лабораторных животных, иммунизированных экспериментальными образцами вакцин ПЛАР и ПЛА.

4.3. Контроль антигенной активности вакцины ПЛА в процессе хранения.

4.4. Оценка гуморального иммунного ответа у свиней, иммунизированных экспериментальными образцами вакцин ПЛАР и ПЛА.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние различных типов адъювантов на эффективность вакцин против инфекционных болезней свиней»

Инфекционные болезни занимают одно из ведущих мест в патологии свиней и причиняют значительный экономический ущерб отрасли. Поэтому, во многих странах мира вакцинопрофилактика, наряду с диагностическими и карантинными мероприятиями, является важнейшим звеном в системе мер борьбы и самым эффективным методом эпизоотического контроля за этими болезнями [34, 35]. Специфическая профилактика инфекционных болезней свиней основана на применении живых, инактивированных или субъединичных вакцин с целью создания у животных напряженного иммунитета, и спектр как живых (аттенуированных), так и инактивированных вакцин отличается большим разнообразием [42]. Живые вакцины весьма эффективны, но для профилактики многих инфекционных болезней пока не удаётся получить аттенуированные штаммы возбудителей, которые обеспечивали бы высокую иммуногенную активность и, вместе с тем, были бы полностью безопасны. В связи с этим возникает необходимость использования инактивированных вакцин, которые требуют использования в своем составе, так называемых, адъювантов - веществ, действующих неспецифически и повышающих специфический иммунный ответ [1, 6, 7].

Согласно ранее существовавшим представлениям, роль адъювантов сводилась только к удержанию антигена на месте введения, благодаря чему последующее его освобождение приводило к вторичному иммунному ответу после первичной стимуляции [6, 63]. Понимание неоднозначности действия адъювантов пришло сравнительно недавно, в процессе изучения надмолекулярной организации и презентации антигенов. Установлено, что адъюванты взаимодействуют с наиболее важными антигенпрезентирующими клетками (макрофаги, клетки Лангерганса, дендритные клетки) и эффекторными клетками (плазматические клетки и естественные киллеры), Т-хелперами и клетками воспаления (полиморфно-ядерные базофилы, эозинофилы) [46]. В зависимости от адъюванта и способа его введения каждый тип клеток может вести себя по-разному: пролиферировать, дифференцироваться, менять клеточные рецепторы и т.д. Различные адъюванты влияют на индукцию и регуляцию синтеза разных классов антител, образование В-клеток памяти и развитие клеточного иммунитета. Комплексное взаимодействие иммунокомпетентных клеток с адъювантами находится под частичным или полным генетическим контролем организма, но сложность и гетерогенность строения антигенов и адъювантов затрудняет выяснение механизма иммунного ответа [77, 147].

Традиционно наиболее используемыми адъювантами при производстве инактивированных вакцин для животных являются минеральные масла и гидроокись алюминия [6, 60, 153].

Однако на сегодняшний день имеется большой выбор новых коммерческих готовых адъювантных продуктов, а также адъювантов на стадии разработки и испытаний, предназначенных для разных видов животных, направленных на инициацию различных типов иммунного ответа, сочетающих в себе различные уровни показателей эффективности и безопасности. Поэтому исследования по включению различных типов адъювантов в состав инактивированных вакцин весьма актуальны, их проводят большинство европейских фирм, занимающихся производством биопрепаратов для ветеринарии [25, 79, 119].

На отечественном ветеринарном рынке существует достаточно большой ассортимент вакцин против экономически значимых инфекционных болезней свиней. Так, в частности, известны вакцина инактивированная концентрированная против парвовирусной болезни, лептоспироза, болезни Ауески и репродуктивно-респираторного синдрома свиней (ПЛАР), вакцина инактивированная концентрированная против парвовирусной болезни, лептоспироза и болезни Ауески (ПЛА), вакцина инактивированная против болезни Ауески и рожи свиней и другие, выпускаемые НПО НАРВАК [41]. Однако современные успехи в области разработки новых типов адъювантов обусловливают дальнейшие исследования, направленные на повышение иммуногенных свойств и улучшение технологии производства традиционных и разрабатываемых вакцин против инфекционных болезней свиней за счет включения в их состав наиболее эффективных адъювантов [1,60].

Целью работы является сравнительная оценка влияния различных типов адъювантов на эффективность поливалентных (комбинированных) вакцин против инфекционных болезней свиней.

Основные задачи исследований.

1. Изготовить опытные образцы вакцин ПЛАР и ПЛА с различными типами адъювантов.

2. Изучить стабильность изготовленных препаратов в процессе хранения. Дать сравнительную оценку безвредности опытных образцов вакцин ПЛАР и ПЛА.

3. Определить иммуностимулирующий эффект различных типов адъювантов в составе вакцин ПЛАР и ПЛА в опытах на лабораторных животных.

4. Изучить формирование поствакцинального гуморального иммунного ответа у свиней на введение опытных образцов вакцин ПЛАР и ПЛА.

5. Разработать схему изготовления инактивированной вакцины против парвовирусной болезни и рожи свиней при включении в ее состав различных типов адъювантов.

6. В опытах на лабораторных и естественно-восприимчивых животных определить безвредность, антигенную и иммуногенную активность опытных образцов вакцины против парвовирусной болезни и рожи свиней, содержащих различные типы адъювантов. Выбрать наиболее эффективный в иммунологическом отношении препарат.

7. Провести оценку эффективности вакцины против парвовирусной болезни и рожи свиней, приготовленной с выбранным адъювантом, в свиноводческом хозяйстве промышленного типа.

Научная новизна работы.

Впервые дана сравнительная оценка влияния новых (MONTANIDE ISA 773, ISA 763а, ISA 28; MONTANIDE IMS 1313, IMS 2214, IMS 251c, IMS 1335; MONTANIDE GEL 01 PR; MONTANIDE IMP 01) и традиционных адъювантов (PIONEER 7028P и ГО А) на формирование поствакцинального иммунного ответа у лабораторных и естественно-восприимчивых животных. Получены новые данные и показан различный иммуностимулирующий эффект адъювантов при их включении в состав вакцин против инфекционных болезней свиней. На основании сравнительных исследований подтверждены некоторые закономерности формирования поствакцинального иммунного ответа у свиней.

На основе наиболее иммунологически эффективного адъюванта нового поколения MONTANIDE GEL 01 PR разработан новый вакцинный препарат, предназначенный для специфической профилактики парвовирусной болезни и рожи свиней.

Практическая значимость исследований.

Опытным путем установлены различия в антигенной активности вариантов вакцин ПЛАР и ПЛА, изготовленных на основе различных типов адъювантов. По результатам проведенных экспериментов из девяти новых адъювантных продуктов был выбран MONTANIDE GEL 01 PR, использование которого позволяет конструировать инактивированные вакцины для свиней, не уступающие по своей эффективности вакцинам на основе минеральных масел, а по показателям безвредности и простоте использования - вакцинам на основе гидроокиси алюминия.

Для ветеринарной практики предложена инактивированная вакцина против парвовирусной болезни и рожи свиней. Экспериментально установлена безвредность, иммунологическая эффективность вакцины и возможность оценки ее качества на лабораторных животных. Показана высокая антигенная и иммуногенная активность препарата для хряковпроизводителей, свиноматок и возможность его использования для формирования колострального иммунитета у поросят. Установлено, что в экспериментальных и производственных условиях вакцинация предлагаемым препаратом обеспечивает выраженный протективный эффект, снижая количество нарушений воспроизводительной функции у свиноматок, вызываемых парвовирусом свиней, и показатель заболеваемости рожей свиней.

На вакцину против парвовирусной болезни и рожи свиней разработана и утверждена нормативная документация.

Основные положения, выносимые на защиту.

Полученные экспериментальные данные позволяют вынести на защиту следующие основные положения: результаты исследований по сравнительной оценке иммуностимулирующего эффекта различных типов адъювантов в составе экспериментальных образцов вакцин ПЛАР и ПЛА; результаты исследований по разработке и определению эффективности экспериментальных образцов вакцины против парвовирусной болезни и рожи свиней, изготовленных с использованием MONTANIDE GEL 01 PR, MONTANIDE IMS 1313, PIONIER 7028P и ГОА в качестве адъювантов; эффективность применения разработанной вакцины против парвовирусной болезни и ролей свиней, изготовленной на основе адъюванта MONTANIDE GEL 01 PR, в лабораторных и производственных условиях.

Апробация работы.

Основные положения диссертационной работы доложены на международной научно-практической конференции «Современные средства и методы диагностики, профилактики и лечения инфекционных, протозойных и микотических болезней сельскохозяйственных и промысловых животных, рыб и пчел», посвященной 100-летию со дня рождения академика ВАСХНИЛ Саркисова А.Х. (г.Москва, 2009г.); научно-производственных совещаниях «НПО НАРВАК» и АНО «НИИ ДПБ» (г.Москва, 2008-2009гг.); межлабораторном совещании сотрудников ВИЭВ им. Я.Р. Коваленко (г.Москва, 2009г.).

Публикации.

По материалам диссертации опубликованы 4 научные работы, в том числе 3 работы в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Личный вклад соискателя.

Работа выполнена соискателем самостоятельно.

Автор приносит благодарность за оказание научно-методической помощи в организации и проведении исследований научным руководителям д.б.н. профессору Верховскому О.А., и д.б.н. Алиперу Т.И., научному консультанту «НПО НАРВАК» д.в.н. профессору Орлянкину Б.Г., сотрудникам отдела биологического контроля «НПО НАРВАК» во главе с руководителем отдела д.б.н. Соболевой Г.Л., сотрудникам ВИЭВ им. Я.Р. Коваленко.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 158 стр. машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований,

Заключение диссертации по теме «Кормление сельскохозяйственных животных и технология кормов», Шемельков, Евгений Владимирович

7. ВЫВОДЫ.

1. На основе прототипных вакцин ПЛАР (вакцина инактивированная концентрированная против парвовирусной болезни, лептоспироза, болезни Ауески и репродуктивно-респираторного синдрома свиней) и ПЛА (вакцина инактивированная концентрированная против парвовирусной болезни, лептоспироза и болезни Ауески) были изготовлены четыре экспериментальные серии вакцин, содержащие в своем составе различные типы адъювантов.

2. Установлено, что все изготовленные образцы вакцин (за исключением вариантов на основе адъюванта MONTANIDE IMS 251с) оставались стабильными в течение длительного времени хранения (срок наблюдения 12 месяцев).

3. В опытах на лабораторных животных установлено, что варианты вакцин, изготовленные на основе минерального масла и смеси минерального и неминерального масел отличались довольно высокой реактогенностью. Образцы вакцин, в состав которых в качестве адъювантов включены ГОА, MONTANIDE GEL 01 PR, продукты серии MONTANIDE IMS (иммунозоли), MONTANIDE IMP 01, MONTANIDE ISA 763a были безвредны.

4. В экспериментальных условиях на лабораторных животных установлено, что изготовленные образцы вакцин, на основе разных типов адъювантов, обладали различной антигенной активностью, что обусловило различия в содержании специфических антител у иммунизированных кроликов и морских свинок. Показано, что наиболее антигенно активными оказались варианты вакцин, изготовленные с применением адъювантов MONTANIDE GEL 01 PR, MONTANIDE IMS 1313, MONTANIDE ISA 773 и минерального масла PIONIER 7028P с добавлением эмульгатора MONTANIDE 888. Хранение экспериментальных образцов вакцины при температуре 4-6°С в течение 12 месяцев не вело к снижению антигенной активности компонентов, входящих в ее состав.

5. В опытах на естественно-восприимчивых животных было установлено, что различные типы адъювантов в составе вакцин ПЛАР и ПЛА обладали различным иммуностимулирующим эффектом на формирование поствакцинального гуморального иммунного ответа. Образцы вакцин, изготовленные на основе адъювантов MONTANIDE GEL 01 PR, PIONIER 7028P с добавлением эмульгатора MONTANIDE 888 и MONTANIDE IMS 1313, вызывали наиболее напряженный и продолжительный иммунный ответ у вакцинированных поросят.

6. Разработана схема изготовления инактивированной вакцины против парвовирусной болезни и рожи свиней. Определена оптимальная концентрация вирусного и бактериального компонентов в одной иммунизирующей дозе вакцины. Изготовлено четыре экспериментальных варианта вакцины на основе адъювантов: MONTANIDE GEL 01 PR, MONTANIDE IMS 1313, PIONIER 7028P с добавлением эмульгатора MONTANIDE 888 и ГОА.

7. В опытах на лабораторных и естественно-восприимчивых животных установлено, что по показателям безвредности, антигенной и иммуногенной активности, технологичности изготовления вакцины и использования готового продукта наиболее оптимальным оказался вариант вакцины, изготовленный на основе адъюванта MONTANIDE GEL 01 PR.

8. В производственных условиях установлена профилактическая эффективность вакцинации свиноматок и хряков-производителей разработанной вакциной. Использование вакцины против парвовирусной болезни и рожи свиней позволило получать в среднем от каждой вакцинированной свиноматки на 0,26 поросенка больше, чем от животных в контрольных группах (привитых коммерческими вакцинами) и снизить число прохолостов примерно в 1,08 раза. Случаев регистрации рожи у вакцинированных животных, а так же у поросят-сосунов, полученных от иммунизированных свиноматок не наблюдали.

8. ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ.

Материалы проведенных исследований вошли в следующие нормативные документы:

- СТО 76418883-0001-2009 «Вакцина против рожи и парвовирусной болезни свиней инактивированная (ВЕРРЕС-ЭП)», от 17 декабря 2009 года, согласовано с Россельхознадзором МСХ РФ 17 декабря 2009 года.

- Инструкция по применению вакцины против рожи и парвовирусной болезни свиней инактивированной (ВЕРРЕС-ЭП), утверждено Россельхознадзором 17 декабря 2009 года.

Список литературы диссертационного исследования кандидат ветеринарных наук Шемельков, Евгений Владимирович, 2010 год

1. Адъюванты для ветеринарных вакцин / F. Bertrand, G. Ionkoff, S. Deville, L. Dupuis, J. Aueouturier // Проблемы биотехнологии, стандартизации и обеспечения контроля препаратов, кормов и кормовых добавок.- Киев: Дорадо, 2008.- 95с.

2. Ашмарин, Н.П. Быстрые методы статистической обработки и планирование экспериментов / Н.П. Ашмарин, И.П. Васильев, В.А. Амбросов.- Л.: Изд-во Ленингр. ун-та, 1974,- 76с.

3. Балышева, В.И. Ассоциированная инактивированная вакцина против болезней Ауески и Тешена / В.И. Балышева, А.А. Шишкова, В.И. Жестерев // Ветеринария.- 2007.- №6. с.20-23.

4. Баян, Д. Дуламсурен. Разработка инактивированной эмульсионной вакцины против пастереллеза рогатого скота, лошадей и свиней: автореф. дисс. . канд. вет. наук / Баян Дуламсурен.- Владимир., 2005.- 12с.

5. Биотехнология / под ред. Е.С. Воронина.- Спб., 2005.- 474с.

6. Биотехнология клеток животных. Т. 1, 2. / под ред. R.E. Spier, J.B. Griffiths; перевод с англ. В.М. Тарасенко, под ред. Г.А. Сафонова.- М., 1990.-с.138-287.

7. Большакова, М.В. Эффективность противоящурных вакцин в зависимости от используемого адъюванта: автореф. дисс. . канд. биол. наук / М.В. Большакова.- Щелково., 2000. 20с.

8. Ветеринарные препараты: справочник / под ред. Д.Ф. Осидзе.- М.: Колос, 1981.- 266с.

9. Ветеринарная микробиология / под. ред. Е.В. Козловского и П.А, Емельяненко.- М.: Колос, 1982.- 198с.

10. Вирусология. Методы. / Баррет Т., Берд. П, Клегг Дж. и др. под ред. Б. Мейхи.- М.: Мир, 1988.- 173с.

11. Вирусология в 3-х тт.: уч. пособие / под ред. Б. Филдса, Д. Найпа.-М.: Мир, 1988.

12. Воробьев, В. А. Адъюванты (неспецифические стимуляторы иммуногенеза) / В.А. Воробьев, Н.Н. Васильев.- М.: Медицина, 1969.- 206с.

13. Галактионов, В.Г. Иммунология / В.Г. Галактионов.- М.: Академия, 2004,-216с.

14. Диагностика вирусных болезней животных: справочник / В.Н. Сюрин, Р.В. Белоусова, Н.В. Фомина.- М.: Агропромиздат, 1991.- 312с.

15. Иммунологические методы / X. Амброзиус, X. Фибих, 3. Вихнер. под ред. Г. Фримеля.- М.: Медицина, 1987.- 375с.

16. Иммуногенетика и искусственные антигены / под ред. Р.В. Петрова М., 1988.-198 с.

17. Иммунология / под ред. Е.С. Воронина.- М.: Колос-пресс, 2002.89с.

18. Калюкина, А.И. изучение возможности применения рекомбинантного белка HSP70 туберкулезной микобактерии в профилактики

19. Каплун, А.П. Липосомы и другие наночастицы как средство доставки лекарственных веществ / А.П. Каплун, Ле Банг Шон, Ю.М. Краснопольский и др. М., 2005.- 34с.

20. Клюкина, Н.Д. Полиакриловая кислота как адъювант в противоящурной вакцины: автореф. дисс. . канд. вет. наук / Н.Д. Клюкина.-Владимир., 2007.- 16с.

21. Кукушкин, С.А. Нарушение функций воспроизводства у свиней / С.А. Кукушкин, A.M. Рахманов //Вет. консультант.- 2003.- №3(51). с.3-4.

22. Кукушкин, С.А. Разработка средств специфической профилактики репродуктивно-респираторного синдрома свиней: автореф. дисс. . докт. вет. наук / С.А. Кукушкин,- М., 2009.- 16с.

23. Лихолетов, С.М. современные аспекты разработки вакцин, адъювантов и иммуномодуляторов / С.М. Лихолетов // Успехи современной биологии.-М., 1988.-Т. 105. с.83-97.

24. Малахов, Ю.А. Лептоспироз животных / Ю.А. Малахов, А.Н. Панин, Г.Л. Соболева.- Ярославль: ДИА-пресс, 2000.- 375с.

25. Мамков, Н.С. Масляные адъюванты для противоящурных вакцин: автореф. дисс. . докт. вет. наук / Н.С. Мамков.- Владимир., 1999.- 19с.

26. Медуницын, Н.В. Вакцинология / Н.В. Медуницын.- М.: Триада-Х, 2004.- 146с.

27. Мертвецов, Н.П. Современные подходы к конструированию молекулярных вакцин/Н.П. Мертвецов.- Новосибирск, 1987.- 182с.

28. Михайлов, В.В. Иммобилизированные препараты в вирусологии и вакцинологии / В.В. Михайлов, Р.А. Хамитов, Б.В. Кравцов // Вопросы вирусологии.- 1995.- №5. с. 194-197.

29. Нургалиев, Ф.М. Ассоциированная инактивированная вакцина против парвовирусной болезни, стрептококкоза и сальмонеллеза свиней,оценка ее иммуногенных свойств: автореф. дисс. . канд. вет. наук / Ф.М. Нургалиев.- Казань., 2006.- с.18.

30. Орлянкин, Б.Г. Диагностика и специфическая профилактика парвовирусной болезни свиней: автореф. дисс. . докт. вет. наук / Б.Г. Орлянкин.- М., 1988.- 27с.

31. Орлянкин, Б.Г., Инфекционные респираторные болезни свиней / Б.Г. Орлянкин, Т.И. Алипер, Е.А. Непоклонов // Ветеринария.- 2005.- №11 с.3-6.

32. Орлянкин, Б.Г. Патология репродукции свиней / Б.Г. Орлянкин // Российский ветеринарный журнал.- 2009.- №2 с.4-6.

33. Особенности иммунитета свиней и стратегия разработки вакцин против инфекционных болезней / JI. Энхуанес // мат. секц. Проблемы инфекционной патологии свиней / XV Московский международный ветеринарный конгресс.- М., 2007.- 15с.

34. Раев, С.А. Вакцина против вирусной лейкемии кошек / С.А. Раев, Е.А. Непоклонов, R. Herwijnen, А.Н. Мухин, Т.И. Алипер // Ветеринария.-2009.- №3 с.22-25.

35. Петров, Р.В., Хаитов, P.M. Искусственные антигены и вакцины / Р.В. Петров, P.M. Хаитов.- М., 1988.- 145с

36. Противовирусные вакцины будущего / Б.Г. Орлянкин, Т.И. Алипер, Е.А. Непоклонов // сборник научных работ специалистов «НПО НАРВАК».-М., 2001.-91с.

37. Профилактика болезней молодняка свиней / А.Н. Кракосевич // мат. секц. Проблемы инфекционной патологии свиней / XIII Московский международный ветеринарный конгресс.- М., 2005.- 29с.

38. Прудников, В. С. Изучение иммуноморфогенеза при болезнях и вакцинациях животных / В. С. Прудников, Ф.Д. Гуков, И.М. Луппова, А.И. Жуков, В.Н. Грушин // Ветеринария. 2005.- №4 с.20-22.

39. Сафонов, Н.А., Физиология иммунной системы / Н.А. Сафонов, В.Д, Фомина. М.: Изд-во MB А, 2002- 24с.

40. Сергеев, В.А. Вирусы и вирусные вакцины / В.А. Сергеев, Е.А. Непоклонов, Т.И. Алипер.- М.: Библионика, 2007.- 186с.

41. Скворцова, И.И. Биологические свойства парвовируса свиней и его антигенная активность в ассоциации с Leptospira interrogans: автореф. дисс. . канд. вет. наук/И.И. Скворцова.- М., 1992.- 24с.

42. Сюрин, В.Н. Вирусные болезни животных / В.Н. Сюрин, Р.В. Белоусова, Б.В. Соловьев, Н.В. Фомина.- М.: ВНИИТИБП, 1998.- 573с.

43. Теоретические и экспериментальные обоснования разработки новых вакцин / В.П. Риженко и др. // Проблемы биотехнологии, стандартизации и обеспечения контроля препаратов, кормов и кормовых добавок.- Киев: Дорадо, 2008.- 51с.

44. Шутов, А.Э. Адъювантные свойства некоторых биостимуляторов при вакцинопрофилактике вирусного трансмиссивного гастроэнтеритакоронавирусной инфекции) свиней: автореф. дисс. . канд. вет. наук / А.Э. Шутов.- СПб., 1996. 16с.

45. Abel G., Szollosi J., Chihara G. and Fachet J. Effect of Lentinan and Mannan on phagocytosis of fluorescent latex microbeads by mouse peritoneal macrophages: a flow cytometric study, tnt. J. tmmunophannac. 1989.- №11. p.615-621.

46. Adam A., Ciorbaru R., Petit J.F. and Lederer E. Isolation and properties of a macromolecular, water soluble, immuno-adjuvant fraction from the cell wall of Mycobacterium smegmatis. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 39. p.851-854.

47. Allison A.C. and Byars N.E. An adjuvant formulation that selectively elicits the formation of antibodies of protective isotypes and of cell-mediated immunity. J. Irnrnun. Meth. 1986,- №95. p. 157-168.

48. Allison A.C. and Byars N.E. Adjuvants for a new generation of vaccines. In: New Generation Vaccines (Eds Woodrow, G.C. and Levine, M.M.). Marcel Dekker, Inc. New York, 1990.- p. 129-140

49. Allison A.C. and Byars N.E. Syntex adjuvant formulation. Res. Immun. 1992.-№143. p.519-525.

50. Alving C.R. and Richards R.L. Liposomes containing lipid A: a potent nontoxic adjuvant for a human malaria sporozoite vaccine. Immun. Lett. 1990.-№25. p.275-280.

51. Alving C.R. Immunologic aspects of liposomes: presentation and processing of liposomal protein and phospholipid antigens. Biochim. Biophys. Acta Rev. Biomembr. 1992.- №113. p.307-322.

52. Alving C.R., Verma J.N., Rao M. et al. Liposomes containing lipid A as a potent non-toxic adjuvant. Res. Immun. 1992,- №143. p.197-1 98.

53. Alving C.R. Liposomal vaccines: Clinical status and immunological presentation for humoral and cellular immunity. Ann N Y Acad Sci 1995.- №754. p.143-152.

54. Aucouturier J., Dupuis L., Ganne V. Adjuvants designed for veterinary and human vaccines. Vaccine. 2001.- №19. p.2666-2672.

55. Barr I.G. and Mitchell G.F. ISCOMS (immunostimulating complexes): the first decade. Immun. Cell Biol. 1996,- №74. 8-25.

56. Beacock-Sharp H., Donachie A.M., Robson N.C., Mowat A.M. A role for dendritic cells in the priming of antigen-specific CD4+ and CD8+ Tlymphocytes by immune-stimulating complexes in vivo. Int Immunol. 2003.-№15. p.711-720.

57. Bennett В., Check I.J., Olsen M.R. and Hunter R.L. A comparison of commercially available adjuvants for use in research. J. Immun. Meth. 1992.-№153. p.31-40.

58. Bomford R., Stapleton M., Winsor S. et al. Adjuvanticity and ISCOM formation by structurally diverse saponins. Vaccine 1992.- №10. p.572-577.

59. Bradfield J.W., Souhami R.L. and Addison I.E. The mechanism of the adjuvant effect of dextran sulphate. Lmmunoiogy 1974.- №26. p.383-392.

60. Brewer J.M., Richmond J. and Alexander J. The demonstration of an essential role for macrophages in the in vivo generation of IgG2a antibodies. Cin. Exp. Immun. 1994.-№97. p.164-171.

61. Brey R.N. Development of vaccines based on formulations containing nonionic block copolymers. In: Powell MF, Newman MJ, ed. Vaccine Design: The Subunit and Adjuvant Approach. New York, NY: Plenum Press; 1995.- p.297-311.

62. Brey R.N. Copolymer adjuvants. Adv. Exp. Med. Biol. 1995.- №383 p.23-34.

63. Cambier J.C., Pleiman C.M. and Clark M.R. Signal transduction by the В cell antigen receptor and its coreceptors. A. Rev Immun. 1994.- №12 p.457-486.

64. Call D., Knight P.A., Hampson F. Adjuvant activity of polyelectrolytes. J. Immunol. 1972,- №23. p.569-575.

65. Chinnah A.D., Baig M.A., Tizard I.R. and Kemp M.C. Antigen dependent adjuvant activity of a polydispersed 6-(l,4)-linked acetylated mannan (acemannan). Vaccine. 1992.- №10. p.551-557.

66. Chu R.S., Targoni O.S., Krieg A.M., et al. CpG oligodeoxynucleotides act as adjuvants that switch on T helper (Thl) immunity. J. Exp. Med. 1997.-№186. p.1623-1631.

67. Cooper P.D. and Steele E.J. Algammulin, a new vaccine adjuvant comprising gamma inulin particles containing alum: preparation and in vitro properties. Vaccine. 1991.- № 9. p.351-357.

68. Cox J.C. and Coulter A.R. Advances in adjuvant technology and application, In: Animal Parasite Control Utilizing Biotechnology (Ed. Yong, W.K.). CRC Press, Boca Raton, 1992.- p.49-112.

69. Cox J.C, Coulter A.R. Adjuvants a classification and review of their modes of action. Vaccine. 1997.- №15. p.248-256.

70. Cox J.C., Sparks R.E., Jacobs I.C. and Mason N.S. Patent. Vaccine preparations. 1994.- PCT/AU93/00677.

71. Deville S., Laval A. and Parker R. Adjuvant formulation for influenza H1N1 and H3N2 pig vaccines. Vaccine. 2009.- №7. p.451-457.

72. Den Haan JMM, Bevan M.J. Antigen presentation to CD81 T cells: Cross-priming in infectious diseases. Curr Opin Immunol. 2001.- №13. p.437-441.

73. Dozmorov I.M., Kuzin I.I., Lutsan N.I. et al. Comparative study of immunomodulatory properties of muramyl peptides on immune system cells of young and old mice. Immunopharmac. Immunotoxic. 1994.- №16. p. 149-1 63.

74. Ellouz F., Adam A., Ciorbaru R, and Lederer E. Minimal structural requirements for adjuvant activity of bacterial peptidoglycan derivatives. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1974.- №59. p. 1317-1325.

75. Freund J., Casals J., Hosmer E.P. Sensitization and antibody formation after injection of tubercle bacilli and paraffin oil. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1937.-№37. p.509-513.

76. Freund J., Thomson K.J., Hough H.B., Sommer H.E. and Pisani T.M. Antibody formation and sensitization with the aid of adjuvants. J. Immun. 1948.-№60. p.383-398.

77. Freund J. The effect of paraffin oil and mycobacteria on antibody formation and sensitization. A review. Am. J. Clin. Pathol. 1951.- №21. p.645-656.

78. Fruh K., Gossen M., Wang K., Bujard H., Peterson P.A. and Yang Y. Displacement of housekeeping proteasome subunits by МНС-encoded LMPs: a newly discovered mechanism for modulating the multicatalytic proteinase complex. EMBO JI. 1994.- №13. p.3236-3244.

79. Gallucci S., Lolkema M., Matzinger P. Natural adjuvants: Endogenous activators of dendritic cells. Nat. Med. 1999.- №5. p.1249-1255.

80. Glenn G.M., Scharton-Kersten Т., Vassell R., et al. Transcutaneous immunization with bacterial ADP-ribosylating exotoxins as antigens and adjuvants. Infect. Immun. 1999.- №67. p. 1100-1106.

81. Glenny A.T, Pope C.G., Waddington H., Wallace U., The antigenic value of toxoid precipitated by potassium alum., Journal of Pathology and Bacteriology. 1926.-№29. p.38-45.

82. Glenny A.T., Pope C.G., Waddington H. and Wallace, Lt. Immunological notes. J. Path. Bact. 1926.- №29. p.31-39.

83. Goldberg A.L. and Rock K.L. Proteolysis, proteasomes and antigen presentation. Nature. 1992.- №357. p.375-379.

84. Gradon J.D., Lutwick L.I. Maintaining and enhancing vaccine immunogenicity. Infect. Dis. Clin. North. Am. 1999.- №13. p.39-60.

85. Gregoriadis G. and Panagiotidi C. lmmunoadjuvant action of liposomes; comparison with other adjuvants. Immun. Left. 1989.- №20. p.237-240.

86. Gupta R K., Relyveldt E.H., Lindblad E.B., Bizzini В., Ben-Efraim S. and Gupta C.K. Adjuvants a balance between toxicity and adjuvanticity. Vaccine. 1993.- №11. p.293-306.

87. Hamaoka Т., Katz D.H. and Benacerraf B. Hapten-specific IgE antibody responses in mice. Cooperative interactions between adoptively transferred T and В lymphocytes in the development of IgE response. J. Exp. Med. 1973.- №138. p.538-556.

88. Harold F., Stills Jr., Adjuvants and antibody production: Dispelling the Myths Associated with Freund's Complete and Other Adjuvants. J. Biotechnol. 1993.-№9. p.153-162.

89. Heath A.W. and Playfair J.H. Cytokines as immunological adjuvants. Vaccine. 1992. №10. p.427-434.

90. Hoskinson R.M., Rigby R.D.G., Mattner P.E. et al. Vaxstrate: an anti-reproductive vaccine for cattle. Aust. J. Biotechnol. 1990.- №4. p. 166-170.

91. Hovanessian A.G., Galabru J., Riviere Y. and Montagnier L. Efficiency ofpoly(A) poly(U) as an adjuvant. Immun. Today. 1988.- №9. p.161-162.

92. Hughes H.P. Cytokine adjuvants: Lessons from the past-Guidelines for the future? Vet. Immunol. Immunopathol. 1998.- №63. p. 131-138.

93. Hunter R., Strickland F. and Kezdy F. The adjuvant activity of nonionic block polymer sutfactants. The role of hydrophile-lipophile balance. J. Immun. 1981.-№127. p.1244-1250.

94. Hunter R., Olsen M. and Buynitzky S. Adjuvant activity of non-ionic block copolymers. Effect of molecular weight and formulation on titre and isotype of antibody. Vaccine. 1991.- №9. p.250-256.

95. Hunter R.L., Kidd M.R., Olsen M.R., Patterson P.S. and Lai A.A. Induction of long-lasting immunity to Plasmodium yoelii malaria with whole blood-stage antigens and copolymer adjuvants. J. Immun. 1995.- №154. p. 17621769.

96. Jiang W., Swiggard W.J., Heufler C. ef al. The receptor DEC-205 expressed by dendritic cells and thymic epithelial cells is involved in antigen processing. Nature 1995.- №375. p.151-155.

97. Johnson A.G. and Tomai M.A. A study of the cellular and molecular mediators of the adjuvant action of a nontoxic monophosphoryl lipid A. Adv. fxp. Med. Biof. 1990,- №256. p.567-579.

98. Kensil C.R. Saponins as vaccine adjuvants. In: Critical Previews In: Therapeutic Drug Carrier Systems. 1996.- №13. p.1-55.

99. Kersten G.F., Crommelin. D.J. Liposomes and ISCOMs as vaccine formulations. Biochim. Biophys. Act. 1995,- №1241. p. 117-138.

100. Klinman D.M., Barnhart K.M., Conover J. CpG motifs as immune adjuvants. Vaccine. 1999.- №17 p. 19-23.

101. Kreuter J. Possibilities of using nanoparticles as earners for drugs and vaccines. J. Microencaps. 1988.- №5. p.115-127.

102. Krishnan L., Dicaire C.J., Patel G.B., Sprott G.D. Archaeosome vaccine adjuvants induce strong humoral, cell-mediated, and memory responses: Comparison to conventional liposomes and alum. Infect. Immun. 2000.- №68. p.54-63.

103. Lanzavecchia A. Receptor-mediated antigen uptake and its effect on antigen presention to class 11-restricted T lymphocytes. A. Rev. Immun. 1990.-№6. p.773-793.

104. Lofthouse S.A., Andrews A.E., Elhay M.J., et al. Cytokines as adjuvants for ruminant vaccines. Int. J. Parasitol. 1996.- №26. p.835-842.

105. Lowell G.H. Proteosomes, hydrophobic anchors, iscoms, and liposomes for improved presentation of peptide and protein vaccines. In: New Generation Vaccines. (Eds. Woodrow G.C. and Levine M.M.). Marcel Dekker, Inc. New York, 1990.- p.141-160.

106. Lefrancier P., Derrien M., Lederman I., Niff F., Choay J. and Lederer E. Synthesis of some new analogs of the immunoadjuvant glycopeptide MDP (Nacetyl-muramyl-L-alanyl-Disoglutamine). Int. J. Pep. Prot. Res. 1978.- №11. p.289-296.

107. Lefrancier P., Derrien M., Jamet X. et al. Apyrogenic, adjuvant-active Nacetylmuramy 1-dipeptides. J. Med. Chem. 1982.- №25. p.87-90.

108. Linbland E.B. Aluminium adjuvants in retrospect and prospect. Vaccine. 2004.- №22. p.358-368.

109. Liu C., Wei Y., Zhang C., Zhang Z. and Yuan J. Comparison of adjuvant for porcine circovirus type 2 inactivated vaccines. J. of Preventive Vet. Medicine. 2007.- №9. p.690-672.

110. Macy D.W. Vaccine adjuvants. Semin. Vet. Med. Surg. (Small Anim). 1997.- №12. p.206-211.

111. Mancino D., Ovary Z. Adjuvant effects of amorphous silica and of aluminium hydroxide on IgE and IgGl antibody production in different inbred mouse strains, tnt. Arch. Allergy Appl. Immun. 1980.- №61. p.253-258.

112. Mark A., Bjorksten B. and Granstrom M. Immunoglobulin E responses to diphtheria and tetanus toxoids after booster with aluminium-adsorbed and fluid DT-vaccines. Vaccine. 1995.- №13. p.669-673.

113. Meyer ЕюК. Vaccine-associated adverse events. Vet. Clin. North. Am. Small Anim. Pract. 2001.- №31. p.493-514.

114. Morein В., Liivgren K., Hoglund S. and Sundquist B. The ISCOM: an immunostimulating complex. Immun. Today. 1987.- №8. p.333-338.

115. Morein В., Villacres-Eriksson M., Sjolander A., Lovgren Bengtsson K. Novel adjuvants and vaccine delivery systems. Vet. Immunol. Immunopathol. 1996.- №54. p.373-384.

116. Morein В., Lovgren-Bengtsson К. and Cox J. Modem adjuvants. Functional aspects. In: Concepts in Vaccine Devetopment (Ed. Kaufmann, S.H.E.). Walter de Gruyter, Berlin. New York, 1996.- p.243-263.

117. Neeijes J.J. and Momburg F. Cell biology of antigen presentation. Curr. Opin. Immun. 1993.- №5. p.27-34.

118. Nicklas W. Aluminum salts. Res. Immun. 1992.- №143. p.489-494.

119. Niblack J.F., Otterness I.G., Hemsworth G.R., Wolff J.S., Hoffman W.W. and Kraska A.R. CP-20,961: a structurally novel, synthetic adjuvant. J. Reticuloendofh. Sot. 1979.- №26. p.655-666.

120. Oxenius A., Martinic M.A., Hengartner H., Klenerman P. CpG containing oligonucleotides are efficient adjuvants for induction of protective antiviral immune responses with T-cell peptide vaccines. J. Virol. 1999.- №73. p.4120-4126.

121. Park S.J., Kim W.H., Han K.H., Chon C.Y. et al. Adjuvant effect of Polyadenylic. Polyuridylic acid on antibody production of recombinant Hepatitis В surface antigen in mice. Inf. J. Immunopharmac. 1995.- №17. p.513-516.

122. Pederson N.C., Black J.W. Attempted immunization of cats against feline infectious peritonitis, using avirulent live virus or sublethal amounts of virulent virus. Am. J. Vet. Res. 1983.- №44. p.229-234.

123. Playfair J.H. and DeSouza J.B. Vaccination of mice against malaria with soluble antigens. The effect of detergent, route of injection, and adjuvant. Parasite Immun. 1986.- №8. p.409-414.

124. Ramon G. Sur laugmentation anormale de lantitoxine chez lechevaux producteurs de serum antidiphterique. Bull. Soc. Cent. Med. Vet. 1925.- №101. p.227-234.

125. Ramon G. Procedures pour acroitre la production des antitoxines. Ann Inst Pasteur (Paris). 1926. №40. p. 1-10.

126. Ribi E., Cantrell J. and Takayama K. A new immunomodulator with potential clinical applications: monophosphotyl lipid A, a detoxified endotoxin. Cin. Immun. Newslett. 1985.- №6. p.33-36.

127. Ribi H.O., Ludwig D.S., Mercer K.L., Schoolnik G.K. and Kornberg R.D. Three-dimensional structure of Cholera toxin penetrating a lipid membrane. Science. 1988.- №239. p. 1272-1276.

128. Ronnberg В., Fekadu M. and Morein B. Adjuvant activity of non-toxic Quillaia saponaria Molina components for use in ISCOM matrix. Vaccine. 1995.-№13. p.1375-1382.

129. Roth J.A. Mechanistic bases for adverse vaccine reactions and vaccine failures. Adv. Vet. Med. 1999.- №41. p.681-700.

130. Salk J.E. and Laurent A.M. The use of adjuvants in studies on influenza immunization. I. Measurements in monkeys of the dimensions of antigenicity of virus-mineral oil emulsions. J. Exp. Med. 1952.- №95. p.429-447.

131. Schijns VEJC. Immunological concepts of vaccine adjuvant activity. Curr. Opin. Immunol. 2000.- №12. p.456-463.

132. Shu Q., Hillard M.A., Bindon B.M., et al. Effects of various adjuvants on efficacy of a vaccine against Streptococcus bovis and Lactobacillus spp. in cattle. Am. J. Vet. Res. 2000.- №61. p.839-843.

133. Sjolander A., Cox J. C. and Barr I. G. ISCOMs: an adjuvant with multiple functions., Journal of Leukocyte Biology. 1998.- v.64. p.123-134.

134. Sjolander A., Drane D., Maraskovsky E., et al. Immune responses 280 Spickler and Roth to ISCOMt formulations in animal and primate models. Vaccine. 2001.- №19. p.2661-2665.

135. Sjolander A., Cox J.C., Barr I.G. ISCOMs: An adjuvant with multiple functions. J. Leukoc. Biol. 1998.- №64. p.713-723.

136. Spickler A. R., Roth J. A. Adjuvants in Veterinary Vaccines: Modes of Action and Adverse effects. J. Vet. Intern. Med. 2003.- №17. p.273-281.

137. Stewart-Tull D.E. (Ed.) The Theory and Practical Applicationof Adjuvants. John Wiley and Sons Ltd., Chichester, 1994.

138. Suna H.X., Xiea Y., Ye Y.P. Advances in saponin-based adjuvants. Vaccine. 2009.- №27. p. 1787-1796.

139. Tsuda Т., Sugimura Т., Murakami Y. Evaluation of glycoprotein gll ISCOMs subunit vaccine for pseudorabies in pig. Vaccine. 1991.- №9. p.648-652.

140. Usinger W.R. A comparison of antibody responses to veterinary vaccine antigens potentiated by different adjuvants. Vaccine. 1997.- №15. p. 192197.

141. Vogel F.R. and Powell M.F. A compendium of vaccine adjuvants and excipients. In: Vaccine Design. The Subunit and Adjuvant Approach (Eds. Powell, M.F. and Newman, M.J.). Plenum Press, New York, 1995.- p. 141-228

142. Vogel F.R. Improving vaccine performance with adjuvants. Clin. Infect. Dis. 2000.- №30. p.266-270.

143. Zeidner N.S., Belasco D.L., Dreitz M.J., et al. Gliding bacterial adjuvant stimulates feline cytokines in vitro and antigen-specific IgG in vivo. Vaccine. 1995.- №13. p.1294-1299.