Комплексная оценка и критерии выбора адъювантов при разработке вакцин для свиней и крупного рогатого скота тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Шемельков Евгений Владимирович

• Шемельков Евгений Владимирович
• доктор наук
• 2024

Оглавление диссертации доктор наук Шемельков Евгений Владимирович

Оглавление:

1. Введение

1.1 Актуальность темы исследования

1.2 Степень разработанности проблемы

1.3 Цель работы и задачи исследования

1.4 Научная новизна

1.5 Теоретическая и практическая значимость работы

1.6 Методология и методы исследований

1.7 Положения, выносимые на защиту

1.8 Степень достоверности и апробация результатов

1.9 Публикация материалов исследований

1.10 Личный вклад автора в проведенные исследования

1.11 Объем и структура диссертации

2. Обзор литературы

2.1 Механизмы иммунного ответа и развитие поствакцинального иммунитета

2.2 Особенности активации и развития врожденного и адаптивного иммунного ответа

2.3. Вакцины и их особенности

2.4 Механизм действия адъювантов

2.5 Типы адъювантов 40 СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

3. Материалы и методы

4. Определение критериев выбора типа и вида адъюванта при конструировании вакцинных препаратов

4.1 Общие критерии. Типы и виды изученных адъювантов

4.2 Влияние разных адъювантов на иммунобиологические и физико-химические свойства экспериментальных вакцин против

парвовирусной болезни, лептоспироза, болезни Ауески и 108 репродуктивно-респираторного синдрома свиней

4.3 Влияние разных адъювантов на иммунобиологические и физико-химические свойства вакцины против рожи и парвовирусной болезни свиней

4.4 Изучение иммунобиологических и физико-химических свойств разных адъювантов в составе экспериментальной вакцины против болезни Ауески и рожи свиней

4.5 Сравнительная оценка безвредности, эффективности и физико-химических свойств экспериментальных образцов рекомбинантной вакцины против цирковирусной болезни свиней, изготовленных с использованием разных адъювантов

4.6 Характеристика иммунобиологических и физико-химических свойств разных адъювантов в составе экспериментальной вакцины против аденовирусной инфекции КРС

4.7 Влияние адъювантов ISA 61 и ISA 50 на антигенную активность, способность формировать колостральный иммунитет и эффективность экспериментальных образцов семикомпонентной вакцины против вирусных болезней КРС

4.8. Заключение по разделу определение критериев выбора типа и вида адъюванта при конструировании вакцинных препаратов

5. Разработка технологии изготовления вакцин на основе синтетического полимерного адъюванта. Сравнительная оценка активности и эффективности вакцин, содержащих карбомер

5.1 Разработка технологии изготовления вакцин на основе адъюванта карбомер

5.2 Разработка инактивированной вакцины против лептоспироза, рожи и парвовирусной болезни свиней на основе адъюванта карбомер

971

5.3 Адъювантные свойства карбомера 971 в составе маркированных вакцинных препаратов против болезни Ауески

5.4 Заключение по разделу разработка технологии изготовления вакцин на основе синтетических полимерных адъювантов. Сравнительная оценка активности и эффективности таких препаратов

6. Изучение эффективности масляных адъювантов, предназначенных для изготовления эмульсий типа масло в воде в составе субъединичной маркированной вакцины против классической чумы свиней

6.1 Подбор рекомбинантного белка Е2 вируса КЧС и его иммунизирующей дозы

6.2 Подбор адъюванта для субъединичной маркированной вакцины против классической чумы свиней

6.3 Доклинические исследования субъединичной маркированной вакцины против КЧС

6.4 Клинические исследования субъединичной маркированной вакцины против КЧС в условиях свиноводческих хозяйств промышленного типа

6.5 Отработка технологии изготовления вакцин на основе адъюванта ISA

6.6 Заключение по разделу изучение эффективности масляных адъювантов, предназначенных для изготовления эмульсий типа масло в воде в составе субъединичной маркированной вакцины против классической чумы свиней

7. Оценка влияния масляных адъювантов, предназначенных для изготовления эмульсий типа вода в масле, на безвредность, активность и эффективность противовирусных вакцин для КРС

7.1 Влияние адъюванта ISA 61 на иммунобиологические и физико-химические свойства многокомпонентной противовирусной вакцины

для КРС

7.2 Отработка технологии изготовления вакцин на основе адъюванта ISA

8. Оценка эффективности полисахаридного адъюванта растительного происхождения в составе вакцины против некробактериоза животных

8.1 Изучение возможности использование рекомбинантных фрагментов лейктоксина F.necrophorum в качестве антигенных компонентов в составе вакцины

8.2 Использование культурального антигена F.necrophorum в составе вакцины

8.3 Разработка вакцины против некробактериоза животных на основе полисахаридного адъюванта растительного происхождения

8.4 Отработка технологии изготовления вакцин на основе полисахаридного адъюванта растительного происхождения

9. Обсуждение полученных результатов и заключение

9.1 Обсуждение полученных результатов

9.2 Заключение

10. Выводы

11. Перспективы дальнейшей разработки темы

12. Список сокращений

13. Список использованной литературы

14. Приложения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комплексная оценка и критерии выбора адъювантов при разработке вакцин для свиней и крупного рогатого скота»

1. Введение 1.1 Актуальность темы исследования

Специфическая профилактика инфекционных заболеваний, посредством использования вакцин, по праву заслуживает быть одним из самых значимых достижений иммунобиологии. Вакцинация - наиболее массовая форма врачебного вмешательства, как в медицинской, так и в ветеринарной практике, которое касается практически каждого человека или домашнего животного соответственно [7, 34].

В настоящее время в ветеринарной практике наиболее часто применяемыми являются следующие типы вакцин [3, 49]:

- живые вакцины (классические аттенуированные или содержащие гетерологичные штаммы вирусов или бактерий);

- инактивированные вакцины;

- анатоксины, изготовленные на основе инактивированных токсинов;

- субъединичные вакцины на основе рекомбинантных белков-антигенов, экспрессированных in vitro в клетках эукариотов или прокариотов.

Три последних типа вакцинных препаратов в своем составе не содержат живые микроорганизмы, т.е. они не способны имитировать субклиническую инфекцию при введении в организм животного. Поэтому, для усиления антигенных и иммуногенных свойств и повышения эффективности применения такие вакцины, как правило, требуют включения в состав адъювантов [17, 47].

В целом, необходимость использования адъювантов не вызывает сомнений, поскольку более высокая эффективность антигенов в комплексе с адъювантом доказана столетней историей их применения. Однако, расширение спектра возбудителей, внедрение новых технологий получения антигенов (например, рекомбинантных белков), применение более глубоких методов очистки антигенов, развитие и интенсификация животноводства (выведение новых пород, сокращение сроков содержания животных), требуют повышения эффективности и безопасности новых вакцинных препаратов, что

во многом обеспечивается за счет включения в их состав современных адъювантов [6, 249].

Выбор адъюванта при конструировании вакцины должен быть обоснован спецификой и характерными особенностями строения возбудителя, направленностью иммуногенеза, развивающегося в организме животного в ответ на действие конкретного патогена [56, 227]. Кроме того, должны быть учтены особенности целевых животных, для которых предназначен препарат (видовая чувствительность, сроки выращивания, возраст целевой группы) и цели создания активного иммунитета (непосредственная защита вакцинированных животных, обеспечение получения здорового потомства, создание колострального иммунитета) [187, 237].

В условиях промышленного выращивания продуктивных животных, немаловажным фактором, оказывающим существенное влияние на экономическую эффективность вакцинации, является себестоимость вакцинного препарата и трудозатрат на проведение вакцинации, которые складываются, в том числе, из стоимости адъювантного компонента, затрат на изготовление готовой формы лекарственного средства, физико-химических свойств вакцины. При этом технология изготовления готовой формы вакцины напрямую зависит от используемого адъюванта и его физико-химических свойств [3].

Исследования по изучению иммунобиологических и физико-химических свойств различных адъювантов и их сочетаний, в составе вакцинных препаратов, предназначенных для специфической профилактики распространенных инфекционных заболеваний сельскохозяйственных животных, являются весьма актуальными и открывают возможности по конструированию новых и усовершенствованию уже имеющихся вакцин ветеринарного назначения [7, 26, 46].

Таким образом, выполненная работа имеет большую научную новизну и практическую значимость. Адъюванты, которые были изучены в ходе проведенных исследований вошли в состав 13 вакцинных препаратов,

предназначенных для специфической профилактики различных инфекционных заболеваний свиней и крупного рогатого скота.

1.2 Степень разработанности проблемы Теме изучения адъювантов посвящено большое количество исследований, как отечественных, так и зарубежных ученых, проведенных в области ветеринарии и гуманной медицины. В том числе, данной проблеме были посвящены многочисленные исследования, проведенные в ФГБНУ ФНЦ ВИЭВ РАН, НПО «НАРВАК», ФГБУ «ВНИИЗЖ», ФГБНУ «ВНИТИБП», ФГБНУ ФИЦВиМ, ФГБУ «ВГНКИ», ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи», ФГАНУ «ФНЦИРИП им. М.П. Чумакова РАН», ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России и др. Изучены десятки возможных кандидатов на роль адъювантов в вакцинах, некоторые из них нашли применение в составе вакцинных препаратов.

Однако, развитие технологий ведет к тому, что, с одной стороны, появляются новые способы получения и очистки антигенов (например, рекомбинантные технологии получения белков), которые в нативном виде могут быть гораздо менее иммуногенны, чем цельные возбудители и, соответственно, требуют гораздо более эффективного адъюванта. С другой стороны, появляются новые химические вещества и соединения, обладающие, в том числе, адъювантными свойствами, которые несут в себе перспективные возможности для повышения эффективности готовой вакцины.

Не до конца изученными остаются механизмы действия различных адъювантов, т.е. не вскрыты все аспекты, посредством которых они оказывают положительное влияние на развитие поствакцинального иммуногенеза.

До выполнения данной работы, в нашей стране не было исследований, посвященных комплексному изучению разных типов и видов адъювантов в составе вакцин для свиней и крупного рогатого скота, которые охватывали бы столь широкий спектр различных антигенов, включая цельновирионные вирусы, цельноклеточные бактерии, бактериальные токсины и отдельные антигены, рекомбинантные белки.

1.3 Цель работы и задачи исследований

Цель - определить критерии выбора и дать сравнительную оценку влияния разных типов адъювантов на безопасность и практическую эффективность вакцин для животных. Разработать и внедрить в ветеринарную практику вакцины, изготовленные на основе изученных адъювантов.

Задачи исследования

1. Определить критерии выбора адъюванта при конструировании ветеринарных вакцинных препаратов.

2. Выбрать панель адъювантов для исследования. Изготовить экспериментальные и опытно-промышленные серии одно- и многокомпонентных инактивированных вакцин для свиней и крупного рогатого скота с исследуемыми адъювантами. Путем проведения сравнительных испытаний (в том числе на разных моделях животных) изучить их иммунобиологические и физико-химические свойства. Дать общую характеристику исследуемым адъювантам, в составе экспериментальных образцов вакцин.

3. Дать сравнительную оценку практической эффективности синтетических полимерных адъювантов в составе вакцин, предназначенных для иммунопрофилактики вирусных и бактериальных болезней свиней.

4. Разработать технологию промышленного изготовления вакцинных препаратов на основе синтетических полимерных адъювантов.

5. Дать оценку влияния масляного адъюванта, предназначенного для изготовления эмульсий типа масло в воде на безопасность и иммуногенную активность субъединичной маркированной вакцины против классической чумы свиней.

6. Определить влияние масляного адъюванта, предназначенного для изготовления эмульсий типа вода в масле на безопасность и антигенную активность многокомпонентной противовирусной вакцины для крупного рогатого скота.

7. Оценить эффективность полисахаридного адъюванта растительного происхождения в составе вакцины против некробактериоза животных.

8. Разработать нормативные и технологические документы на вакцины (СТО, Технологические инструкции, Промышленные рецептуры, Инструкции по применению), изготовленные на основе изученных адъювантов.

1.4 Научная новизна

Впервые в сравнительном аспекте изучены физико-химические параметры синтетических полимерных, масляных и растительных адъювантов, экспериментальных и промышленных образцов инактивированных вакцин для животных, изготовленных на их основе.

Научно обоснованы и экспериментально подтверждены подходы к выбору адъюванта при конструировании вакцинных препаратов с учетом особенностей антигенов, животных и целей иммунизации. Предложены наиболее безопасные и эффективные адъюванты по их типовой принадлежности, определены сходства и различия иммунобиологических свойств вакцин, изготовленных на их основе.

В опытах на лабораторных и естественно-восприимчивых животных экспериментально установлено влияние разных типов адъювантов на безвредность, уровень и продолжительность поствакцинального иммунного ответа, возможность и сроки формирования выраженного иммунитета, производственные показатели разработанных вакцин. Показана практическая эффективность вакцин, изготовленных с использованием синтетического полимерного адъюванта карбомер 971; масляного адъюванта, предназначенного для изготовления эмульсий типа масло в воде ISA 28; масляного адъюванта, предназначенного для изготовления эмульсий типа вода в масле ISA 61; полисахаридного адъюванта растительного происхождения (альгината натрия).

Впервые установлена иммунобиологическая эффективность масляного адъюванта, предназначенного для изготовления эмульсий типа масло в воде в

составе субъединичной маркированной вакцины против классической чумы свиней.

Впервые научно обоснована технология изготовления поливалентных инактивированных вакцин для профилактики инфекционных болезни свиней на основе синтетического полимерного адъюванта карбомер 971.

1.5 Теоретическая и практическая значимость работы Теоретическая значимость работы заключается в разработке комплексного подхода к оценке иммунобиологических, физических и химических свойств синтетических полимерных, масляных и растительных адъювантов; научно-практическом обосновании критериев их выбора для включения в состав вакцин для животных, отличающихся по этиологическому составу возбудителей, с учетом особенностей их применения для различных видов и половозрастных групп животных.

Сформулированы и обоснованы рекомендации по использованию разных типов адъювантов при конструировании вакцинных препаратов с учетом структурных и биологических особенностей антигенов, целевых животных и целей иммунизации.

Практическая значимость работы состоит в том, что в результате проведенных исследований разработаны, зарегистрированы и внедрены в ветеринарную практику нашей страны вакцины против опасных и экономически значимых инфекционных болезней КРС и свиней. Так результаты работы по оценке эффективности синтетического полимерного адъюванта карбомер 971 отражены в нормативно-технических документах по изготовлению (промышленные регламенты, технологические инструкции, рецептуры) и контролю (стандарты организации) следующих вакцин, имеющих широкое практическое применение в отечественном свиноводстве: - вакцина против рожи и парвовирусной болезни свиней инактивированная ВЕРРЕС-ЭП, РУ 77-1-12.14-2434№№ПВР-1-9.9/02491, СТО76418883-1023-2014;

- вакцина против цирковирусной болезни свиней рекомбинантная ВЕРРЕС-ЦИРКО, РУ 77-1-7.15-2745№°ПВР-1-5.0/02582, СТО 76418883-10262015;

- вакцина ассоциированная против пастереллеза, гемофилезного полисеросерозита и актинобациллезной плевропневмонии свиней ВЕРРЕС-ПГА, РУ 77-1-6.15-2716№ПВР-1 -4.0/02575, СТО 76418883-1024-2015;

- вакцина инактивированная против лептоспироза, рожи и парвовирусной болезни свиней ВЕРРЕС-ЛЭП, РУ 77-1-14.21-4764№°ПВР-1-7.16/03275, СТО 76418883-1035-2015;

- вакцина против энзоотической пневмонии свиней инактивированная ВЕРРЕС-M.hyo, РУ 77-1-8.17-3856№°ПВР-1-8.17/03377, СТО 76418883-10372016;

- растворитель для вакцины против болезни Ауески живой маркированной ВЕРРЕС-SAgE-, РУ 77-1-13.18-4262№°ПВР-1-5.18/034431, СТО76418883-1038-2017;

- вакцина против эшерихиоза свиней инактивированная ВЕРРЕС-КОЛИ, РУ 77-1-7.19-4461№ПВР-1-7.19/03470, СТО 76418883-1039-2017;

- вакцина против эшерихиоза и клостридиозов свиней инактивированная ВЕРРЕС-КОЛИКЛОСТ, РУ 77-1-1.19-5088№ПВР-1-1.19/03459, СТО 76418883-1040-2017;

- вакцина против стрептококкозов свиней инактивированная ВЕРРЕС-СТРЕПТО, РУ 77-1-13.20-4686, СТО 76418883-1041-2018;

- вакцина против репродуктивного и респираторного синдрома свиней инактивированная ВЕРРЕС-РРСС, РУ 77-1-23.19-4589№ПВР-1-23.19/03518, СТО 76418883-1043-2019.

Результаты изучения свойств масляного адъюванта типа масло в воде ISA 28 включены в комплект нормативных документов на вакцину субъединичную маркированную против классической чумы свиней ВЕРРЕС-КЧС-Е2, СТО 76418883-1052-2024.

Результаты работы по изучению физических и иммунобиологических свойств масляного адъюванта типа вода в масле ISA 61 включены в комплект нормативных документов на вакцину инактивированную комбинированную против инфекционного ринотрахеита, парагриппа-3, вирусной диареи, респираторно-синцитиальной, рота-, коронавирусной болезней и аденовирусной инфекции крупного рогатого скота КОМБОВАК-А, РУ 77-1-14.18-4278№°ПВР-1-35.13/02985, СТО 76418883-1020-2013.

Полисахаридный адъювант растительного происхождения включен в состав вакцины инактивированной против некробактериоза животных УНГОВАК-FN, РУ 77-1 -26.21 -4820№ПВР-1-11.15/03203, СТО 764188831025-2015.

Серийный выпуск указанных препаратов осуществляет ООО «Ветбиохим», г. Москва. На конец 2023 года общее количество выпущенных и реализованных доз вакцин составило более 65 миллионов, что является наглядным примером эффективного импортозамещения биологических препаратов для животных и одним из основных факторов обеспечения ветеринарного благополучия нашей страны.

1.6 Методология и методы исследований

Методологической основой диссертации стали: поиск, изучение и систематизирование данных в различных источниках литературы по вопросам разработки вакцинных препаратов, изучения эффективности адъювантов, технологии изготовления вакцин.

Предметом научного исследования являлось изучение влияния адъювантов на активность, эффективность и безопасность (безвредность) инактивированных вакцинных препаратов, с учетом особенностей используемых антигенов и целевых видов животных.

Согласно постановленным цели и задачам, были выбраны объекты исследования (адъюванты, вирусные и бактериальные антигены, вакцины против инфекционных болезней животных, лабораторные и естественно-восприимчивые животные, а также пробы биологического материала и

комплекс методов исследования (серологические, иммунологические, вирусологические, микробиологические, биотехнологические, молекулярно-биологические, клинические, статистические и другие научно-исследовательские методы).

1.7 Положения, выносимые на защиту

- - результаты комплексной оценки физико-химических и иммунобиологических свойств различных типов адъювантов в составе одно-и многокомпонентных инактивированных вакцин для животных;

- теоретическое и экспериментальное обоснование критериев выбора адъюванта для вакцин, предназначенных для профилактики инфекционных болезней свиней и крупного рогатого скота в зависимости от типа антигена, возраста и хозяйственного назначения животных, с учетом особенностей патогенеза конкретных инфекционных заболеваний и цели вакцинации;

- технология промышленного производства инактивированных вакцин для животных, изготовленных на основе синтетического полимерного адъюванта карбомер 971; масляных адъювантов ISA 61 и ISA 28, предназначенных для изготовления эмульсий разных типов; полисахаридного адъюванта растительного происхождения - альгината натрия.

1.8 Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность данных, полученных в ходе работы, определяется достаточным числом исследований, проведенных на большой выборке лабораторных и естественно-восприимчивых животных, длительным сроком наблюдений, комплексным подходом к проведению исследований, выполненных с использованием современных методов и сертифицированного оборудования. Достоверность результатов подтверждена статистической обработкой данных. Значения критерия достоверности оценивали по таблице вероятностей Стьюдента-Фишера.

Основные положения диссертационной работы были представлены и обсуждены на:

- Научно-производственных совещаниях ООО «Ветбиохим» и АНО «НИИ ДПБ», Москва, 2006-2024 гг.;

- Международной научно-практической конференции «Современные средства и методы диагностики, профилактики и лечения инфекционных, протозойных и микотических болезней сельскохозяйственных и промысловых животных, рыб и пчел», посвященной 100-летию А.Х. Саркисова, Москва, 2009;

- Международной научно-практической конференции, посвященной 95-летию Армавирской биофабрики «Научные основы производства и обеспечения качества биологических препаратов для АПК», Армавир, 2016;

- Х Международном ветеринарном конгрессе, Москва, 2021;

- Международной научно-практической конференции, посвященной 100-летию Армавирской биофабрики: «Научные основы производства и обеспечения качества биологических препаратов», Армавир, 2021;

- Межрегиональной конференции по биологической безопасности «Актуальные вопросы обеспечения здоровья животных», Саранск, 2022;

- Конференции «Прогрессивная генетика - залог экономического успеха», Москва, 2022;

- II-ом Международном Ветеринарном Форуме по свиноводству, Москва 2023;

- Межлабораторном совещании сотрудников ФГБНУ ФНЦ ВИЭВ РАН, Москва, 2024.

1.9 Публикация материалов исследований

По материалам диссертации опубликованы 27 научных работ, в том числе 16 работ в изданиях, рекомендованных ВАК РФ, 1 работа в журнале, индексируемом в базе SCOPUS. Получены 2 патента Российской Федерации.

1.10 Личный вклад автора в проведенные исследования

Все этапы представленной работы, включая: планирование исследований, изготовление экспериментальных образцов вакцин, подбор методов испытаний, осуществление исследований, анализ и статистическая

обработка полученных результатов выполнены при непосредственном участии автора диссертационной работы. Выбор научной проблемы, цели, задач исследования, обсуждение, обоснование и формулирование выводов, подготовка к публикациям результатов исследований и апробация их на научно-практических конференциях были проведены автором лично или при его определяющем участии.

Участие соавторов отражено в совместно опубликованных научных работах.

1.11 Объем и структура диссертации

Работа изложена на 398 страницах компьютерного текста, включает разделы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследований, результаты собственных исследований, обсуждение результатов, заключение, выводы, перспективы дальнейшей разработки темы, список использованной литературы, приложения. Материалы диссертации содержат 59 таблиц и 60 рисунков. Список литературы включает 267 источников (77 отечественных и 190 иностранных авторов).

2. Обзор литературы 2.1 Механизмы иммунного ответа и развитие поствакцинального

иммунитета

Основная цель вакцинации - запустить развитие механизмов адаптивного иммунного ответа с последующим формированием невосприимчивости организма к тем патогенам, антиген(ы) которых содержатся в составе конкретного вакцинного препарата. При этом, как и при развитии естественного инфекционного процесса, запуск адаптивного иммунного ответа обусловлен механизмами врожденного иммунного ответа [2, 18].

Т.е., развитие поствакцинального иммунного ответа имитирует естественный инфекционный процесс и включает следующие ключевые этапы [3, 34, 62, 77, 79, 110, 248]:

1. Антигенные компоненты вакцинного препарата подвергаются захвату специализированными клетками - АПК (антигенпрезентирующие клетки).

2. Внутри антигенпрезентирующих клеток антигены подвергаются деградации до отдельных антигенных эпитопов, после чего, в зависимости от природы этих эпитопов, они включаются в комплекс с молекулами ГКГС (главный комплекс гистосовместимости) класса I или класса II. Комплексы, содержащие антигенные эпитопы перемещаются к мембране АПК, в дальнейшем представляются на наружной поверхности клетки.

3. Наивные лимфоциты Т- или В-типа, имеющие специфический рецептор к конкретному эпитопу, распознают комплекс антиген+молекула ГКГС класса I или класса II экспрессированый на поверхности антигенпрезентирующих клеток.

4. После специфического распознавания соответствующие Т- или В-лимфоциты активизируются, происходит пролиферация и дифференцировка, в результате чего, в дальнейшем:

- в случае Т-лимфоцитов - образуются разные классы клеток: Т-хелперы (регуляторные лимфоциты), цитотоксические лимфоциты (эффекторные клетки), Т-клетки памяти;

- в случае В-лимфоцитов - образуются плазматические клетки, основная функция которых синтез специфических антител, появляются В-клетки памяти.

5. На завершающем этапе, после выполнения своих функций эффекторные Т- и В-лимфоциты подвергаются апоптозу.

Основой эффективности вакцинации является иммунологическая память, которая возможна за счет образования в ходе развития иммунного ответа клеток памяти. Они представляют собой долгоживущие специализированные популяции Т- и В-клеток, специфичные к антигенам, с которыми организм животного уже встречался. Другой отличительной чертой данных лимфоцитов, является то, что они находятся на стадии G1 клеточного цикла, за счет чего они быстрее и активнее реагируют на повторное введение антигена, при этом значительно сокращаются временные рамки необходимые для образования эффекторных клеток, специфических к данному антигену [3, 14, 41, 63].

Для вторичного иммунного ответа, в том числе и на введение вакцинных препаратов, характерны свои особенности [3, 14, 17, 63, 70, 77, 110, 248]:

- иммунный ответ запускается гораздо меньшими дозами антигена;

- иммунологические процессы развиваются быстрее;

- увеличивается продолжительность, выраженность и напряженность иммунитета;

- происходит более быстрый переход к синтезу иммуноглобулинов G и А плазматическими клетками;

- уровень синтеза антител возрастает в 5-10 раз, увеличение происходит за счет более специфичных иммуноглобулинов классов G и А, рисунок 2.1.

Продолжительность латентной фазы в цикле синтеза антител уменьшается, но увеличивается продолжительность фаз плато и снижения;

- происходит увеличение аффинности секретируемых антител, за счет чего кратно повышается специфичность гуморального иммунитета;

- антигенпрезентирующие клетки значительно повышают экспрессию молекул ГКГС класса I и класса II на своей поверхности;

- активированные иммунокомпетентные клетки секретируют большее количество эффекторных цитокинов.

Рисунок 2.1. - Первичный и вторичный гуморальный иммунный ответ [248].

2.2 Особенности активации и развития врожденного и адаптивного

С точки зрения изучения поствакцинального иммуногенеза (для вакцинных препаратов с парентеральным способом введения) барьерные функции кожи и слизистых оболочек не представляют интереса. В данном случае запускаются механизмы врожденного иммунного ответа на введение антигенов в ткани организма.

Большинство видов микроорганизмов (вирусы, бактерии, грибы, простейшие) имеют общие антигенные комплексы, получившие название

•-► •

•-

•-► •

•-

В-клеткн памяти

иммунного ответа

патогенассоциированные молекулярные паттерны (ПАМП). Процесс захвата антигена АПК специфический, при этом они распознают не отдельные виды микроорганизмов или возбудителей, а ПАМП, что и обеспечивает быстрое вовлечение иммунокомпетентных клеток врожденного иммунитета в борьбу с патогеном. При этом ПАМП отсутствуют у многоклеточных организмов [2, 41, 79, 248].

Для распознавания ПАМП антигенпрезентующие клетки имеют специальные паттернраспознающие рецепторы (ПРР), которые делятся на насколько видов, в зависимости от распознаваемых антигенных комплексов [3, 34, 41, 79, 110, 248]:

1. Toll-like receptors (TLR) / Toll-подобные рецепторы играют ключевую роль в распознавании патогенов и активации антигенпрезентирующих клеток. Различают две группы рецепторов подобного типа: рецепторы, находящиеся на поверхности клеток, основная их функция - это распознавание патогенассоциированных молекулярных паттерн различных микроорганизмов и рецепторы, находящиеся внутри клеток, их специализация - нуклеиновые кислоты микроорганизмов.

2. Лектиновые рецепторы находятся на поверхности антигенпрезентирующих клеток, направлены на специфическое распознавание различных углеводных остатков.

3. Рецепторы «мусорщики» - большая группа рецепторов, специфически распознающих модифицированные липопротеины низкой плотности, играют важную роль в удалении апоптотических клеток.

4. Группы внутриклеточных паттернраспознающих рецепторов, такие как DAI-рецепторы, NOD-подобные рецепторы, RIG-подобные рецепторы распознают молекулы нуклеиновых кислот (РНК и ДНК) микроорганизмов.

Кроме того, паттернраспознающие рецепторы разделяются в зависимости от выполняемых функций. Разные ПРР активируют клетки врожденной иммунной системы, активируют комплемент (опсонины и рецепторы), опосредуют фагоцитоз и эндоцитоз.

В результате специфического взаимодействия ПРР со своими лигандами (патогенассоциированные молекулярные паттерны, нуклеиновые кислоты микроорганизмов и пр.) происходит активизация антигенпрезентирующих клеток, что приводит к запуску всего каскада иммунологических реакций, включая эффекторные механизмы (направленные на обезвреживание и элиминацию патогенов), как врожденного иммунитета, так и адаптивного иммунного ответа [41, 248].

Запустить механизмы активации врожденного иммунитета могут не только внешние антигены, но и вещества или комплексы молекул эндогенного происхождения, которые образуются в результате повреждения и/или гибели отдельных клеток и тканей, они получили общее название аларминов или ДАМП (от английского Damage-Associated Molecular Patterns - молекулярные паттерны, ассоциированные с повреждением), которые сигнализируют об эндогенной опасности [3, 79, 110, 248].

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Шемельков Евгений Владимирович, 2024 год

13. Список использованной литературы

1. Алексеев, К.П. Разработка и испытание образцов рекомбинантной субъединичной вакцины против классической чумы свиней / К.П. Алексеев, С.А. Раев, А.Г. Южаков, Е.В. Шемельков, О.Е. Латышев, О.В. Елисеева, Л.В. Костина, В.В. Цибезов, В.В. Стаффорд, К.Ю. Кунаков, О.А. Верховский, А.Д. Забережный, Т.И. Алипер // Сельскохозяйственная биология. - 2019. - №2 6 (54).

- С. 1236-1246.

2. Алипер, Т.И. Актуальные инфекционные болезни свиней / Т.И. Алипер и др. - М.: ЗооВетКнига, 2019. - 400 с.

3. Алипер, Т.И. Актуальные инфекционные болезни крупного рогатого скота / Т.И. Алипер и др. - М.: Сельскохозяйственные технологии, 2021. - 832 с.

4. Алпатова, Н.А. Общая характеристика адъювантов и механизм их действия (часть 1) / Н.А. Алпатова, Ж.И. Авдеева, С.Л. Лысикова, О.В. Головинская, Л.А. Гайдерова // Биопрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. - 2020. - Т. 20. - № 4. - С. 245-256.

5. Алпатова, Н.А. Общая характеристика адъювантов и механизм их действия (часть 2) / Н.А. Алпатова, Ж.И. Авдеева, С.Л. Лысикова, О.В. Головинская, Л.А. Гайдерова, В.П. Бондарев // Биопрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. - 2021. - Т. 21. - № 1. - С. 20-30.

6. Алпатова, Н.А. Цитокины как адъюванты противовирусных вакцин: дис. ... докт. биол. наук: 03.03.03 / Алпатова Наталья Александровна.

- М., 2019. - 277 с.

7. Андреев, Ю.Ю. Адъюванты и иммуномодуляторы в составе вакцин / Ю.Ю. Андреев, А.П. Топтыгина // Иммунология. - 2021. - Том 42. - №2 6. - С. 720-726.

8. Бабинцева, Т.В Сравнительный анализ эффективности вакцинации против некробактериоза крупного рогатого скота / Т.В. Бабинцева, Е.А. Михеева // Материалы Национальной научно-практической конференции молодых ученых: Интеграционные взаимодействия молодых

ученых в развитии аграрной науки. - 2020. - Том I. - С. 301-304.

9. Баборенко, Е.П. Изучение поствакцинального иммунитета при использовании вакцин против вируса болезни Ауески свиней из маркированного штамма / Е.П. Баборенко // Ветеринария сегодня. - 2016. - .№4. - С. 49-52.

10. Балашов, А.Н. Изучение гуморального иммунитета собак при использовании антирабических инактивированных вакцин, изготовленных с применением адъювантов Montanide ISA 70 VG и GEL 01 / А.Н. Балашов, М.И. Доронин, А.В. Борисов, Д.А. Лозовой, Д.В. Михалишин, В.А. Стариков // Ветеринария сегодня. - 2020. - № 1 (32). - С. 25-30.

11. Балашов, А.Н. Оценка эффективности и безопасности применения для крупного рогатого скота инактивированных антирабических вакцин из штамма «ВНИИЗЖ» с использованием разных адъювантов / А.Н. Балашов, Д.А. Лозовой, А.В. Борисов, Д.В. Михалишин, М.И. Доронин // Ветеринария сегодня. - 2019. - № 4 (31). - С. 37-42.

12. Белоусова, Р.В. Ветеринарная вирусология. / Р.В. Белоусова, Э.А. Преображенская, И.В. Третьякова // М.: КолосС - 2007. - 424 с.

13. Брюханов, А.Л. Молекулярная микробиология: Учебник для вузов. - А.Л. Брюханов, К.В. Рыбак, А.И. Нетрусов // М.: Издательство Московского Университета - 2012. - 480 с.

14. Верховский, О.А. Поли- и моноклональные антитела в анализе гуморального иммунного ответа, структуры и функциональных свойств иммуноглобулинов животных: автореф. дисс. ... докт. биол. наук: 03.00.04, 03.00.23 / Верховский Олег Анатольевич - М., 1998. - 280 с.

15. Викторова, А.С. Интерполимерные комплексы на основе Carbopol и поли(2-этил-2-оксазолина) как носители для трансбуккальной доставки метформина / А.С. Викторова, Е.С. Елизарова, Р.С. Романова, В.Р. Тимергалиева, В.В. Хуторянский, Р.И. Мустафин // Фармацевтическая технология. - 2021. - т. 10. - № 1. - С. 48-55.

16. Гурьянова, С.В. Глюкозаминилмурамлдипептид - ГМДП:

воздействие на мукозальный иммунитет (к вопросуммунотерапии и иммунопрофилактики) / С.В. Гурьянова, Р.М. Хаитов // Иммунология. -2020. -№ 41 (2). - С. 74-83.

17. Зверев, В.В. Вакцины и вакцинация / В.В. Зверев, Р.М. Хаитов и др. - М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2014. - 640 с.

18. Зверев, В.В. Медицинская микробиология, вирусология и иммунология / В.В. Зверев, А.С. Быков - М.: «Медицинское информационное агентство», 2016. - 816 с.

19. Исаенко, Е.Ю. Адъюванты в современной вакцинологии / Е.Ю. Исаенко, Е.М. Бабич, И.В. Елисеева, Л.А. Ждамарова, В.И. Белозерский, С.А. Колпак // Annals of Mechnikov Institute, 2013. - № 4. - С. 5-21.

20. Каральник, Б.В. Влияние иммуномодуляции на иммуногенную и протективную активность живой чумной вакцины / Б.В. Каральник, Т.С. Пономарева, П.Н. Дерябин и др. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 2014. - № 91(6). - С. 108-12.

21. Каширина, Е.И. Разработка системы гипоаллергенной упаковки белков в полимерный матрикс: дис. ... канд. хим.наук: 03.01.06 / Каширина Елена Игоревна. - М., 2017. - 149 с.

22. Кетлинский, С.А. Цитокины / С.А. Кетлинский, А.С. Симбирцев -СПб.: Фолиант, 2008. - 549 с.

23. Клюкина, Н.Д. Полиакриловая кислота как адъювант в противоящурные вакцины: автореф. дисс. ... канд. вет. наук: 16.00.03 / Клюкина Надежда Дмитриевна. - Владимир, 2007. - 24 с.

24. Козлов, В.Г. Адъюванты в современной медицине и ветеринарии / В.Г. Козлов, С.В. Ожерелков, А.В. Санин, Т.Н. Кожевникова // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2014. - № 1. - С. 91-102.

25. Концевая, Н.Н., Разработка вакцины против инфекционного ринотрахеита, вирусной диареи, рот-, коронавирусной болезней и лептоспироза крупного рогатого скота: автореф. дисс. ... канд. вет. наук: 06.02.02 / Концевая Наталья Николаевна. - М., 2016. - 25 с.

26. Красочко, П.А. Адъюванты при конструировании ассоциированных вакцин против инфекционных энтеритов молодняка крупного рогатого скота / П.А. Красочко, Я.П. Яромчик, П.П. Красочко, В.П. Красочко, Н.В Синица., Ю.А. Шашкова, А.А. Тарасов // Ветеринарна бютехнолопя. - 2019. - № 35. - С. 90-99.

27. Кузнецова, Т.А. Адъюванты гриппозных вакцин: новые возможности применения сульфатированных полисахаридов из морских бурых водорослей / Т.А. Кузнецова, Е.В. Персиянова, Т.С. Запорожец, Н.Н. Беседнова // Вопросы Вирусологии. - 2018. - № 64(1). - С.5-11.

28. Кузнецова, Т.А. Повышение иммуногенности инактивированного вируса гриппа А/Калифорния/7/09 (H1N1) при использовании в качестве адъюванта фукоидана из бурой водоросли Fucus evanescens / Т.А. Кузнецова, Л.А. Степанова, С.П. Ермакова // Материалы Научно-практической конференции «Фундаментальная дальневосточная наука - медицине». Здоровье. Медицинская экология. Наука. - 2017. - № 3(70). - С. 57-59.

29. Кукушкин, С.А. Основы контроля и искоренения болезни Ауески в свинокомплексах России / С.А. Кукушкин, Д.В. Малов, Т.В. Оковытая // Ветеринария. - 2015. - №4. - С.13-18.

30. Курашова, С.С. Адъюванты на основе углеводов для производства вакцин / С.С. Курашова, Т.К. Дзагурова, А.А. Ишмухаметов, М.С. Егорова, М.В. Баловнев, С.Е. Соцкова, Е.А. Ткаченко // Биопрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. - 2018. - № 2. - С.81-91.

31. Курашова, С.С. Оценка эффективности адъювантов различного происхождения, методов инактивирования вирусов и контроля специфической активности хантавирусных вакцинных препаратов: дис. ... канд. мед. наук: 03.02.02 / Курашова Светлана Сергеевна. - М., 2021. - 162 с.

32. Лусс, Л.В. Роль Полиоксидония как иммуномодулятора и иммуноадъюванта при профилактике гриппа / Л.В. Лусс // Медицинский совет. - 2013. - № 8. - С. 50-5.

33. Львов, Д.К. Вирусы и вирусные инфекции человека и животных /

Д.К. Львов // М.: «Медицинское информационное агентство», 2013. - 1200 с.

34. Медуницын, Н.В. Теория и практика вакцинологии / Н.В. Медуницын, А.Н. Миронов, А.А. Мовсесянц // М.: РЕМЕДИУМ, 2015. - 496 с.

35. Мельник, Р.Н. Усовершенствование промышленной технологии производства сорбированной инактивированной вакцины против некробактериоза с последующем ее масштабированием / Р.Н. Мельник, С.Н. Ярцев, Н.В. Мельник, Е.В. Сусский, Е.А. Маклецова, С.Ю. Пигина, В.Н. Боровой, Я.Г. Панков, Е.М. Захарова // Ветеринарный врач. - 2022. - № 2. - С. 49-55.

36. Мурадян, Ж.Ю. Эффективность применения хитозана в составе вакцины против некробактериоза животных / Ж.Ю. Мурадян, Р.В. Рогов, Ю.С. Круглова //Сб. науч. тр. 11-й международной межвузовской конференции по клинической ветеринарии в формате purina partners. - 2021. - С. 301-304.

37. Непоклонов, Е.А. Классическая чума свиней: разработка методов лабораторной диагностики и средств специфической профилактики: дис. ... докт. биол. наук: 03.00.06 / Непоклонов Евгений Анатольевич. - М., 2000. - 386 с.

38. Никифорова, А.Н. Вакцинопрофилактика и поиск новых адъювантов / А.Н. Никифорова, А.Н. Миронов // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2011. - № 104 (5). - С. 15-9.

39. Нургазиев, Р.З. Подбор адъюванта бивалентой инактивированной вакцины против РРСС / Р.З. Нургазиев, Ж.С. Абсатова, К.К. Табынов, Н.Б. Есимбекова, С.С. Килибаев, М.А. Арзыбаев, А.Р. Сансызбай, М.М. Мамбеталиев // Вестник кыргызского национального аграрного университета им. К.И. Скрябина. - 2016. - № 1 (37). - С. 118-127.

40. Орлянкин, Б.Г. Диагностика и специфическая профилактика парвовирусной болезни свиней: автореф. дисс. ... докт. вет. наук: 16.00.03 / Орлянкин Борис Григорьевич. - М., 1988. - 27 с.

41. Орлянкин, Б.Г. Основы противовирусного иммунитета / Б.Г. Орлянкин, Е.А. Непоклонов, Т.И. Алипер. - М.: «ЗооВетКнига», 2015. - 356 с.

42. Патент № 2808703, 2023.12.01. Вакцина субъединичная маркированная против классической чумы свиней, способ ее получения и применения.: № 2023105741: заявл. 13.03.2023 / Алексеев К.П., Забережный А.Д., Верховский О.А., Мусиенко М.И., Шемельков Е.В., Южаков А.Г., Алипер Т.И. - 35 с.

43. Пинегин, Б.В. Иммуномодулятор Полиоксидоний: механизмы действия и аспекты клинического применения / Б.В. Пинегин, А.В. Некрасов, Р.М. Хаитов // Цитокины и воспаление. - 2004. - № 3. - С. 41-7.

44. Половинкина, В.С. Структура и иммуноадъювантные свойства CPG-ДНК / В.С. Половинкина, Е.Ю. Марков // Медицинская иммунология. -2010. - № 12(6). - С. 469-76.

45. Прохорятова, Е.В. Изучение токсических и иммуногенных свойств различных адъювантов на модели вируса классической чумы свиней / Е.В. Прохорятова, М.В. Бабкин, Е.Л. Борисова, Е.В. Кольчик, А.В. Годовский, Н.В. Явников // Труды международной научно-практической конференции, посвященной 50-летию ВНИИВВиМ. Покров. - 2008. - С.144-147.

46. Пукач, Ю.С. Применение адъювантов и иммуностимуляторов в современном производстве вирусных вакцин (ОБЗОР) / Ю.С. Пукач, А.В. Виршич, В.И. Герасименко // Эпизоотология, иммунобиология, фармакология и санитария. - 2018. - № 1. - С. 18-24.

47. Самуйленко, А.Я. Адъюванты / А.Я. Самуйленко и др. - М.: ВНИТИБП, 2016. - 167 с.

48. Свитич, О.А. Перспективы использования агонистов рецепторов врожденного иммунитета и дефектных вирусных интерферирующих частиц в качестве адъювантов нового поколения / О.А. Свитич, В.Ф. Лавров, П.И. Кукина, А.А. Скандарян, Л.В. Ганковская, В.В. Зверев // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2018. - № 17(1). - С.76-86.

49. Сергеев, В.А. Вирусы и вирусные вакцины / В.А. Сергеев, Е.А. Непоклонов, Т.И. Алипер. - М.: Библионика, 2007. - 524 с.

50. Сергеев, В.А. Вакцины и стратегия вакцинации против

классической чумы свиней / В.А. Сергеев, Б.Г. Орлянкин, К.П. Алексеев, А.Д. Забережный, Т.И. Алипер, Е.А. Непоклонов // Ветеринария. - 2018. - № 4. - С. 3-11.

51. Сущих, В.Ю. Определение оптимальной дозы введения инактивированной вакцины против некробактериоза для крупного рогатого скота / В.Ю. Сущих, Н. Егорова, А. Розямов, А.А. Каримов, С.М. Дюсенов // International Independent Scientific Journal. - 2022. - № 40. - С. 26-28

52. Сущих, В.Ю. Опыт изготовления и применения инактивированной вакцины против некробактериоза животных / В.Ю. Сущих, А.А. Каримов, Б. Канатов, М.Р. Юсупов, С.М. Дюсенов // Ветеринария Кубани. - 2023. - № 1. -С. 16-18.

53. Сюрин, В.Н. Вирусные болезни животных / В.Н. Сюрин, А.Я. Самуйленко, Б.В. Соловьев, Н.В. Фомина - М.: ВНИИТИБП, 1998. - 603-630 с.

54. Сюрин, В.Н. Методы лабораторной диагностики вирусных болезней животных / В.Н. Сюрин, Р.В. Белоусова, Н.В. Фомина. // М.: Наука -1986. - 351 с.

55. Уилсон, К. Принципы и методы биохимии и молекулярной биологии / ред. К. Уилсон, Дж. Уолкер; пер. с англ. - 2-е изд. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний - 2015. - 848 с.

56. Филиппенко, А.В. Основные группы адъювантов и перспективы их использования для специфической профилактики особо опасных и других инфекционных болезней / А.В. Филиппенко, А.А. Труфанова, И.А. Иванова, Н.Д. Омельченко // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2023. - № 100(3). - С. 237-246.

57. Хаитов, Р.М. Иммунология: структура и функции иммунной системы: учебное пособие / Р.М. Хаитов. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019. - 328 с.

58. Цибезов, В.В. Применение рекомбинантного белка Е2 вируса классической чумы свиней для иммунизации животных / В.В. Цибезов, В.С. Богданова, А.Д. Забережный, Т.В. Гребенникова, А.В. Кривонос, Л.А. Дудников, С.Л. Кальнов, Т.И. Алипер, Е.А. Непоклонов // Вопросы

вирусологии. - 2000. - № 2. - С. 36-41.

59. Цымбалов, А.С. Влияние поверхностно-активных веществ на диспергирование и стабильность водомасляных эмульсий / А.С. Цымбалов // Современные наукоемкие технологии. Региональное приложение. - 2018. - № 3 (55). - С. 108-118.

60. Шамшева, О.В. Клиническая вакцинология / О.В. Шамшева, В.Ф. Учайкин, Н.В. Медуницин. - М.: «ГЭОТАР-Медиа». - 2016. - 576 с.

61. Шарыпов, А.С. Усовершенствование технологии изготовления эмульсионной противоящурной вакцины: дисс. . канд. вет. наук: 06.02.02 / Шарыпов Андрей Сергеевич. - Владимир, 2019. - 101 с.

62. Шемелькова, Г.О. Выделение и изучение биологических свойств аденовируса крупного рогатого скота I-го типа / Г.О. Шемелькова, Е.В. Шемельков, А.Г. Южаков, Г.Л. Соболева, М.А. Корицкая, Е.В. Иванов, Т.И. Алипер // Ветеринария. - 2013. - № 4. - С. 8-11.

63. Шемелькова, Г.О. Выделение и анализ биологических свойств аденовируса крупного рогатого скота в качестве компонента инактивированной комбинированной вакцины: дисс. ... канд. биол. наук: 06.02.02 / Шемелькова Галина Олеговна. - Москва, 2020. - 134 с.

64. Шемелькова, Г.О. Специфическая профилактика аденовирусной инфекции крупного рогатого скота с использованием комбинированной вакцины / Г.О. Шемелькова, А.Е. Верховская, Г.Л. Соболева, Е.В. Шемельков, Е.В. Иванов, И.В. Непоклонова, Т.И. Алипер // Ветеринария Кубани. - 2013. -№ 3. - С. 3-5.

65. Шемельков, Е.В. Влияние адъювантов ISA 61 и ISA 50 на антигенную активность, способность формировать колостральный иммунитет и эффективность, экспериментальных образцов вакцины КОМБОВАК-А / Е.В. Шемельков, Г.О. Шемелькова, Е.В. Иванов, О.А. Верховский, А.Д. Булгаков, Т.И. Алипер // Аграрная наука. - 2024. - №6. - С. 44-48.

66. Шемельков Е.В., Влияние различных типов адъювантов на эффективность вакцин против инфекционных болезней свиней: дисс. . канд.

вет. наук: 06.02.02 / Шемельков Евгений Владимирович. - Москва, 2010. - 158 с.

67. Шемельков, Е.В. Доклинические исследования субъединичной маркированной вакцины против КЧС по показателям безвредности, антигенной активности и иммуногенности / Е.В. Шемельков, О.А. Верховский, Т.И. Алипер, К.Ю. Кунаков, К.П. Алексеев // Свиноводство. -2022. - № 2. - С. 29-33.

68. Шемельков, Е.В., Изучение продолжительности поствакцинального иммунного ответа при использовании субъединичной маркированной вакцины против классической чумы свиней / Е.В. Шемельков, А.Д. Булгаков, Т.С. Куликова, О.А. Верховский, К.Ю. Кунаков, А.П. Котельников, Т.И. Алипер // Аграрная наука. - 2022. - №3. - С. 23-27.

69. Шемельков, Е.В. Инактивированная маркированная вакцина против болезни Ауески / Е.В. Шемельков, О.А. Верховский, Т.И. Алипер, Т.С. Куликова, С.А. Афанасьев // Аграрная наука. - № 4S. - 2021. - С. 85-88.

70. Шемельков, Е.В. Основы специфической профилактики инфекционных болезней животных / Е.В. Шемельков, О.А. Верховский, Т.И. Алипер, // Аграрная наука. - № 4S. - 2021. - С. 79-84.

71. Шемельков, Е.В. Подбор адъюванта для субъединичной маркированной вакцины против классической чумы свиней / Е.В. Шемельков, Т.И. Алипер, Т.С. Куликова, К.Ю. Кунаков, А.Д. Булгаков, О.А. Верховский // Ветеринария. - 2022. - №4. - С. 32-40.

72. Шемельков, Е.В. Разработка и оценка эффективности живой маркированной вакцины «ВЕРРЕС-БАgE-» против болезни Ауески / Е.В. Шемельков, А.П. Котельников, Т.С. Куликова, А.М. Мишин, О.А. Верховский, Т.И. Алипер // Ветеринария. - 2018. - № 6. - С. 21-27.

73. Шемельков, Е.В. Разработка инактивированной вакцины против лептоспироза, рожи и парвовирусной болезни свиней «ВЕРРЕС-ЛЭП» / Е.В. Шемельков, А.М. Мишин, А.П. Котельников, Г.Л. Соболева, А.В. Капустин, Т.И. Алипер // Материалы международной научно-практической

конференции, посвященной 95-летию Армавирской биофабрики «Научные основы производства и обеспечения качества биологических препаратов для АПК». - 2016. - С. 446-453.

74. Шемельков, Е.В. Эффективность применения вакцины против некробактериоза животных УНГОВАК-FN / Е.В. Шемельков, Е.В. Иванов, А.В. Капустин, А.Д. Булгаков, Ю.А. Баранова, О.А. Верховский, Т.И. Алипер // Вестник ульяновской государственной сельскохозяйственной академии. -2024. №.2(66) - С. 149-155.

75. Шемельков, Е.В. Эффективность разных схем применения вакцины КОМБОВАК-А в хозяйстве, неблагополучном по респираторным и кишечным болезням телят / Е.В. Шемельков, Г.О. Шемелькова, Е.В. Иванов, О.А. Верховский, А.Д. Булгаков, Т.И. Алипер // Ветеринария. - 2024. - №26. - С. 10-15.

76. Чеботарева, Т.А. Современные возможности повышения эффективности вакцинации против гриппа у детей высокого риска заболеваемости / Т.А. Чеботарева, С.К. Каряева, В.В. Малиновская и др. // Иммунология. - 2011. - № 32(3). - С. 146-50.

77. Ярилин, А.А. Иммунология: учебник / А.А. Ярилин. - Москва: ГЭОТАРМедиа, 2010. - 752 с.

78. Abasalizadeh, F. Alginate-based hydrogels as drug delivery vehicles in cancer treatment and their applications in wound dressing and 3D bioprinting / F. Abasalizadeh, S. Moghaddam, E. Alizadeh, E. АИ^п, E. Kashani, S. Fazljou, M. Torbati, A. Akbarzadeh // Journal of Biological Engineering. - 2020. - V. 14. -Article number. 8. - P. 1-22.

79. Abbas, A.K. Cellular and Molecular Immunology, ninth edition / A.K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Shiv Pillai. - ELSEVIER, 2017. - 600 p.

80. AbdelAllah, N.H. Alginate-coated chitosan nanoparticles act as effective adjuvant for hepatitis A vaccine in mice / N.H. AbdelAllah, Y. Gaber, M.E. Rashed, A.F. Azmy, H.A. AbouTaleb, S. AbdelGhani // Int. J. Biol. Macromol. -2020. - V. 152. - P. 904-12.

81. Abdelkader, H. Niosomes and discomes for ocular delivery of naltrexone hydrochloride: morphological, rheological, spreading properties and photo-protective effects / H. Abdelkader, Z. Wu, R. Al-Kassas, R.G. Alany // Int. J. Pharm. - 2012. - V. 433 (1-2). - P. 142-8.

82. Adjuvants are an important component of vaccines [Electronic resource] // Biopreparaty. - 2010. - № 4. - P. 40. - Access mode: http: //www.biopreparaty magazine.ru/review/40_01 /

83. Aimanianda, V. Novel cellular and molecular mechanisms of induction of immune responses by aluminum adjuvants / V. Aimanianda, J. Haensler, S. Lacroix-Desmazes, S.V. Kaveri, J. Bayry // Trends Pharmacol Sci. - 2009. - V. 30 (6). - P. 287-95.

84. Alexia, C. Polyoxidonium® activates cytotoxic lymphocyte responses through dendritic cell maturation: clinical effects in breast cancer / C. Alexia, M. Cren, P. Louis-Plence, D.N. Vo, Y. El Ahmadi, E. Dufourcq-Lopez, et al // Front Immunol. - 2019. - V10 (2693). - P. 1-15.

85. Aly N.E. Immunogenicity of a freeze-dried combined vaccine against Rift Valley fever and bovine ephemeral fever in cattle / N.E. Aly, M.H. Atwa, A.M. Abbas, D.M. Abulmagd, Z.T. Salem, T.A. Sayed // Open Vet J. - 2023. - V. 13(7). -P. 826-833.

86. Apostólico, J.S. Adjuvants: classification, modus operandi, and licensing / J.S. Apostólico, V.A. Lunardelli, F.C. Coirada, S.B. Boscardin, D.S. Rosa // J Immunol Res. - 2016. - V. 2016. - P. 1-16.

87. Awate, S. Mechanisms of action of adjuvants / S. Awate, L.A. Babiuk, G. Mutwiri // Front Immunol. - 2013. - V. 4. - P. 114.

88. Bachelder, E.M. In vitro Analysis of Acetalated Dextran Microparticles as a Potent Delivery Platform for Vaccine Adjuvants / E.M. Bachelder, T.T. Beaudette, K.E. Broaders, J.M. Frechet, M.T. Albrecht, A.J. Mateczun, et al. // Mol Pharm. - 2010. - V. 7(3). - P. 826-35.

89. Barton, G.M. A cell biological view of Toll-like receptor function: regulation through compartmentalization / G.M. Barton, J.C. Kagan // Nat Rev

Immunol. - 2009. - V. 9(8). - P. 535-42.

90. Bernasconi, V. A vaccine combination of lipid nanoparticles and a cholera toxin adjuvant derivative greatly improves lung protection against influenza virus infection / V. Bernasconi, K. Norling, I. Gribonika, et al. // Mucosal Immunol.

- 2021. - V. 14(2). - P. 523-36.

91. Bi, Y. The combinations chitosan-Pam3CSK4 and chitosan-monophosphoryl lipid A: promising immune-enhancing adjuvants for anticaries vaccine PAc / Y. Bi, Q. Xu, L. Su, J. Xu, Z. Liu, Y. Yang, et al. // Infect. Immun. 2019. - V. 87 (12). - P. 651-19.

92. Blom, R. Virosome-bound antigen enhances DC-dependent specifi c CD4+ T cell stimulation, inducing a Th1 and Treg profi le in vitro / R. Blom, M. Amacker, C. Moser, R. M. van Dijk, R. Bonetti, E. Seydoux, et al. // Nanomedicine.

- 2017. - V. 13 (5). - P. 1725-37.

93. Blome, S. Classical swine fever vaccines — State-ofthe-art. / S. Blome, C. Mos, I. Reimann, P. König, M. Beer // Veterinary Microbiology. - 2017. - V. 206.

- P. 10-20.

94. Boudreau, C.M. Selective induction of antibody effector functional responses using MF59-adjuvanted vaccination / C.M. Boudreau, W.H. Yu, T.J. Suscovich, H.K. Talbot, K.M. Edwards, G. Alter // J. Clin. Invest. - 2020. - V. 130 (2). - P. 662-72.

95. Brito, L.A. Designing and building the next generation of improved vaccine adjuvants / L.A. Brito, D.T. O'Hagan // J. Control. Rel. - 2014. - V. 190. -P. 563-579.

96. Bron, R. Preparation, properties, and applications of reconstituted influenza virus envelopes (virosomes) / R. Bron, A. Ortiz, J. Dijkstra, T. Stegmann, J. Wilschut // Methods Enzymol. - 1993. - V. 220. - P. 313-31.

97. Burny, W. Different adjuvants induce common innate pathways that are associated with enhanced adaptive responses against a model antigen in humans / W. Burny, A. Callegaro, V. Bechtold, F. Clement, S. Delhaye, L. Fissette, et al. // Front Immunol. - 2017. - V. 8. - P. 943.

98. Calabro, S. Vaccine adjuvants alum and MF59 induce rapid recruitment of neutrophils and monocytes that participate in antigen transport to draining lymph nodes / S. Calabro, M. Tortoli, B.C. Baudner, A. Pacitto, M. Cortese, D.T. O'Hagan, et al. // Vaccine. - 2011. - V. 29(9). - P. 1812-23.

99. Campbell, J.D. Development of the CpG adjuvant 1018: a case study / J.D. Campbell // Methods in Molecular Biology - 2017. - V. 1494 - P. 15-27.

100. Cekic, C. Selective Activation of the p38 MAPK Pathway by Synthetic Monophosphoryl Lipid A / C. Cekic, C.R. Casella, C.A. Eaves, A. Matsuzawa, H. Ichijo, T.C. Mitchell // J Biol Chem. - 2009. - V. 284(46). - P. 31982-91.

101. Channappanavar, R. Virus-specific memory CD8 T cells provide substantial protection from lethal severe acute respiratory syndrome coronavirus infection. / R. Channappanavar, C. Fett, J. Zhao, D.K. Meyerholz, S. Perlman // J Virol. - 2014. - V. 88(19). - P. 11034-44.

102. Checkley, S.L. Efficacy of vaccination against Fusobacterium necrophorum infection for control of liver abscesses and footrot in feedlot cattle in western Canada / S.L. Checkley, E.D. Janzen, J.R. Campbell, J.J. McKinnon // Can Vet J. - 2005. - V.46(11). - P.1002-7.

103. Chen, S. Recent advances in non-ionic surfactant vesicles (niosomes): fabrication, characterization, pharmaceutical and cosmetic applications / S. Chen, S. Hanning, J. Falconer, M. Locke, J. Wen // Eur. J. Pharm. Biopharm. - 2019. - V. 144. - p. 18-39.

104. Ciabattin, A. Modulation of Primary Immune Response by Different Vaccine Adjuvants / A. Ciabattini, E. Pettini, F. Fiorino, G. Pastore, P. Andersen, G. Pozzi, D. Medaglini // Front Immunol. - 2016. - V. 7. - P. 427.

105. Cioncada, R. Vaccine adjuvant MF59 promotes the intranodal differentiation of antigen-loaded and activated monocyte-derived dendritic cells / R. Cioncada, M. Maddaluno, H.T.M. Vo, M. Woodruff, S. Tavarini, C. Sammicheli, et al. // PLoS One. - 2017. - V. 12(10). - P. 1-19.

106. Clemens, E.A. An R848 conjugated infl uenza virus vaccine elicits robust IgG to hemagglutinin stem in a newborn nonhuman primate model / E.A.

Clemens, B.C. Holbrook, M. Kanekiyo, J.W. Yewdell, B.S. Graham, M.A. Alexander-Miller // J. Infect. Dis. - 2021. - V. 224 (2). - P. 351-9.

107. Coccia, M. Cellular and molecular synergy in AS01adjuvanted vaccines results in an early IFNy response promoting vaccine immunogenicity / M. Coccia, C. Collignon, C. Hervé, A. Chalon, I. Welsby, S. Detienne, et al. // NPJ Vaccines. - 2017. - V. 2. - P. 25.

108. Cranage, M.P. Antibody responses after intravaginal immunisation with trimeric HIV-1 CN54 clade C gp140 in Carbopol gel are augmented by systemic priming or boosting with an adjuvanted formulation / M.P. Cranage, C.A. Fraser, A. Cope, P.F. McKay, M.S. Seaman, T. Cole, et al. // Vaccine. - 2011. - V. 29(7) - P. 1421-1430.

109. Cui, B. Flagellin as a vaccine adjuvant / B. Cui, X. Liu, Y. Fang, P. Zhou, Y. Zhang, Y. Wang // Expert Rev. Vaccines. - 2018. - V. 17 (4). - P 335-49.

110. Day, M.J. Veterinary Immunology - Principles and Practice, Second edition. / M.J. Day, R.D. Schultz. - Department of Pathobiological Sciences School of Veterinary Medicine University of Wisconsin-Madison, USA, 2014. - 336 p.

111. De Gregorio, E. Vaccine adjuvants: mode of action / E. De Gregorio, E. Caproni, J.B. Ulmer // Front Immunol. - 2013. - V. 4. - P. 214.

112. Deepti, K.P. Leukotoxic activity of Fusobacterium necrophorum of cattle origin / K.P. Deepti, G.A. Raghavendra, B. Giovanna, N. Sanjeev, T.G. Nagaraja //Anaerobe. - 2019. - V. 56. - P. 51-56.

113. Del Giudice, G. Correlates of adjuvanticity: a review on adjuvants in licensed vaccines / G. Del Giudice, R. Rappuoli, A.M. Didierlaurent // Semin Immunol. - 2018. - V. 39. - P. 14-21.

114. Deville, S. Adjuvant formulation for influenza H1N1 and H3N2 pig vaccines / S. Deville, A. Laval, R. Parker // Vaccine. - 2009. - V. 7. - P. 451-457.

115. Dey, A.K. Use of a polyanionic carbomer, Carbopol 971P, in combination with MF59, improves antibody responses to HIV-1 envelope glycoprotein / A.K. Dey, B. Burke, Y. Sun, K. Hartog, J.L. Heeney, D. Montefiori, I.K. Srivastava, S.W. Barnett // Vaccine. - 2012. - V. 30(17). - P. 2749-2759.

116. Didierlaurent, A.M. Adjuvant system AS01: helping to overcome the challenges of modern vaccines / A.M. Didierlaurent, B. Laupèze, A. Di Pasquale, N. Hergli, C. Collignon, N. Garçon // Expert Rev Vaccines. - 2017. - V. 16(1). - P. 5563.

117. Didierlaurent, A.M. AS04, an aluminum salt- and TLR4 agonist-based adjuvant system, induces a transient localized innate immune response leading to enhanced adaptive immunity / A.M. Didierlaurent, S. Morel, L. Lockman, S.L. Giannini, M. Bisteau, H. Carlsen, et al. // J Immunol. - 2009. - V. 183(10). - P. 618697.

118. Dong, W. Monophosphoryl lipid A-adjuvanted virosomes with Ni-chelating lipids for attachment of conserved viral proteins as cross-protective influenza vaccine / W. Dong, Y. Bhide, S. Marsman, M. Holtrop, T. Meijerhof, J. de Vries-Idema, et al. // Biotechnol J. - 2018. - V. 13(4). - P. 1-9.

119. Dong, X.N. Marker vaccine strategies and candidate CSFV marker vaccines / X.N. Dong, Y.H. Chen // Vaccine. - 2007. - V. 25(2). - P. 205-230.

120. Dowling, D.J. Recent advances in the discovery and delivery of TLR7/8 agonists as vaccine adjuvants / D.J. Dowling // Immunohorizons. - 2018. - V. 2 (6).

- P. 185-97.

121. Duthie, M.S. Use of defined TLR ligands as adjuvants within human vaccines / M.S. Duthie, H.P. Windish, C.B. Fox, S.G. Reed // Immunol Rev. - 2011.

- V. 239(1). - P. 178-96.

122. Ebensen, T. The combination vaccine adjuvant system alum/c-di-AMP results in quantitative and qualitative enhanced immune responses post immunization / T. Ebensen, S. Delandre, B. Prochnow, C.A. Guzman, K. Schulze // Front Cell Infect Microbiol. - 2019. - V. 9. - P. 31.

123. Eisenbarth, S.C. Crucial role for the Nalp3 inflammasome in the immunostimulatory properties of aluminium adjuvants / S.C. Eisenbarth, O.R. Colegio, W. O'Connor, F.S. Sutterwala, R.A. Flavell // Nature. - 2008. - V. 453(7198). - P. 1122-6.

124. Elbahnasawy, M.A. Co-delivery of a CD4 T cell helper epitope via

covalent liposome attachment with a surface-arrayed B cell target antigen fosters higher affinity antibody responses / M.A. Elbahnasawy, L.R. Donius, E.L. Reinherz, M. Kim // Vaccine - 2018. - V. 36 (41). - P. 6191-201.

125. Ellebedy, A.H. Adjuvanted H5N1 influenza vaccine enhances both cross-reactive memory B cell and strain-specifi c naive B cell responses in humans / A.H. Ellebedy, R. Nachbagauer, K. Jackson, Y.N. Dai, J. Han, W.B. Alsoussi, et al. // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 2020. - V. 117 (30). - P. 17 957-64.

126. Embgenbroich, M. Current concepts of antigen cross-presentation / M. Embgenbroich, S. Burgdorf // Front Immunol. - 2018. - V. 9. - P. 1643.

127. Esensten, J.H. CD28 costimulation: from mechanism to therapy / J.H. Esensten, Y.A. Helou, G. Chopra, et al // Immunity. - 2016. - V. 44. - P. 973-988.

128. Flach, T.L. Alum interaction with dendritic cell membrane lipids is essential for its adjuvanticity / T.L. Flach, G. Ng, A. Hari, M.D. Desrosiers, P. Zhang, S.M. Ward, et al. // Nat Med. - 2011. - V. 17(4). - P. 479-87.

129. Gai, W. Effects of different immunization protocols and adjuvant on antibody responses to inactivated SARS-CoV vaccine / W. Gai, W. Zou, L. Lei, J. Luo, H. Tu, Y. Zhang, et al. // Viral Immunol. - 2008. - 21(1). - P. 27-37.

130. Galassie, A.C. Proteomics show antigen presentation processes in human immune cells after AS03-H5N1 vaccination / A.C. Galassie, J.B. Goll, P. Samir, T.L. Jensen, K.L. Hoek, L.M. Howard, et al. // Proteomics. - 2017. - V. 17 (12). - P. 453.

131. Garçon, N. Development and evaluation of AS03, an Adjuvant System containing a-tocopherol and squalene in an oil-in-water emulsion / N. Garçon, D.W. Vaughn, A.M. Didierlaurent // Expert Rev Vaccines. - 2012. - V. 11(3). - P. 349-66.

132. Garçon, N. GlaxoSmithKline adjuvant systems in vaccines: concepts, achievements and perspectives / N. Garçon, P. Chomez, M. Van Mechelen // Expert Rev Vaccines. - 2007. - V. 6(5). - P. 723-39.

133. Garçon, N. Vaccine adjuvants / N. Garçon, G. Leroux-Roels, W.-F. Cheng // Perspectives in Vaccinology. - 2011. - V. 1, № 1. - P. 89-113.

134. Gartlan, K.H. Sterile inflammation induced by Carbopol elicits robust

adaptive immune responses in the absence of pathogen-associated molecular patterns / K.H. Gartlan, G. Krashias, F. Wegmann, W.R. Hillson, E.M. Scherer, P.D. Greenberg, S.C. Eisenbarth, A.E. Moghaddam, Q.J. Sattentaua // Vaccine. - 2016. - V. 34(19). - P. 2188-2196.

135. Gasper, D.J. Effective Respiratory CD8 T-Cell Immunity to Influenza Virus Induced by Intranasal Carbomer-Lecithin-Adjuvanted Non-replicating Vaccines / D.J. Gasper, B. Neldner, E.H. Plisch, H. Rustom, E. Carrow, H. Imai, Y. Kawaoka, M. Suresh. // PLoS Pathog. - 2016. - V. 12(12). - P. 1-36.

136. Ghimire, T.R. Alum increases antigen uptake, reduces antigen degradation and sustains antigen presentation by DCs in vitro / T.R. Ghimire, R.A. Benson, P. Garside, J.M. Brewer // Immunol Lett. - 2012. - V. 147(1-2). - P. 55-62.

137. Giannini, S.L. Enhanced humoral and memory B cellular immunity using HPV16/18 L1 VLP vaccine formulated with the MPL/aluminium salt combination (AS04) compared to aluminium salt only / S.L. Giannini, E. Hanon, P. Moris, M. Van Mechelen, S. Morel, F. Dessy, et al.// Vaccine. - 2006. - V. 24(33-34). - P. 5937-49.

138. Givord, C. Activation of the endoplasmic reticulum stress sensor IRE1a by the vaccine adjuvant AS03 contributes to its immunostimulatory properties / C. Givord, I. Welsby, S. Detienne, S. Thomas, A. Assabban, V. LimaSilva, et al. // NPJ Vaccines. - 2018. - V. 3. - P. 20.

139. Glenny, A.T. Immunology notes. XXIII. The antigenic value of toxoid precipitated by potassium alum / A.T. Glenny, C.G. Pope, H. Waddington, U. Wallace // J Pathol Bacteriol. - 1926. - V. 29. - P. 31-40.

140. Guo, D.H. An indirect ELISA for serodiagnosis of cattle footrot caused by Fusobacterium necrophorum / D.H. Guo, D.B. Sun, R. Wu, H.M. Yang, J.S. Zheng, C.L. Fan, B. Sun, J.F. Wang // Anaerobe. - 2010. - V. 16. - P. 317-320

141. Gupta, T. Potential adjuvants for the development of a SARS-CoV-2 vaccine based on experimental results from similar coronaviruses / T. Gupta, S.K. Gupta // Int Immunopharmacol. - 2020. - V. 86. - P. 1-13.

142. Gursel, M. Development of CpG ODN based vaccine adjuvant

formulations / M. Gursel, I. Gursel //Methods Mol. Biol. - 2016. - V. 1404. - P. 28998.

143. Harandi, A.M. Systems analysis of human vaccine adjuvants / A.M. Harandi // Semin Immunol. - 2018. - V. 39. - P. 30-4.

144. He, P. Advances in aluminum hydroxide based adjuvant research and its mechanism / P. He, Y. Zou, Z. Hu // Hum Vaccin Immunother. - 2015. - V. 11(2).

- P. 477-88.

145. Heath, A.W. Cytokines as immunological adjuvants / A.W. Heath, J.H. Playfair // Vaccine. - 1992. - V. 10. - P. 427-434.

146. Heath, M.D. Shaping Modern Vaccines: Adjuvant Systems Using MicroCrystalline Tyrosine (MCT) / M.D. Heath, M.O. Mohsen, P.J. Kam, T.L. Carreno Velazquez, S.J. Hewings, M.F. Kramer, T.M. Kündig, M.F. Bachmann, M.A. Skinner // Frontiers in Immunology. - 2020. - V. 11. - 594911. - P. 1-12.

147. Heinimäki, S. Live baculovirus acts as a strong B and T cell adjuvant for monomeric and oligomeric protein antigens / S. Heinimäki, K. Tamminen, M. Malm, T. Vesikari, V. Blazevic // Virology. - 2017. - V. 511. - P. 114-22.

148. Heo, Y. L-Pampo™, a Novel TLR2/3 Agonist, Acts as a Potent Cancer Vaccine Adjuvant by Activating Draining Lymph Node Dendritic Cells / Y. Heo, E. Ko, S. Park, S. Park, B. Ahn, J. Yum, E. Chun // Cancers (Basel). - 2023. - V. 15(15).

- P. 3978.

149. HogenEsch, H. Optimizing the utilization of aluminum adjuvants in vaccines: you might just get what you want / H. HogenEsch, D.T. O'Hagan, C.B. Fox // NPJ Vaccines. - 2018. - V. 3. - P. 51.

150. Honegr, J. mechanisms of TLR3 and TLR4 TLR4 ligands by in silico screening and their functional and structural characterization in vitro / J. Honegr, D. Malinak, R. Dolezal, O. Soukup, M. Benkova, L. Hroch, et al. // Eur. J. Med. Chem.

- 2018. - V. 146. - P. 38-46.

151. Huckriede, A. The virosome concept for influenza vaccines / A. Huckriede, L. Bungener, T. Stegmann, T. Daemen, J. Medema, A.M. Palache, J. Wilschut //Vaccine. - 2005. - V. 23(Suppl 1). - P. 26-38.

152. Hughes, H.P. Cytokine adjuvants: Lessons from the past-Guidelines for the future? / H.P. Hughes // Vet. Immunol. Immunopathol. - 1998. - V. 63. - P.131-138.

153. Hutchison, S. Antigen depot is not required for alum adjuvanticity / S. Hutchison, R.A. Benson, V.B. Gibson, A.H. Pollock, P. Garside, J.M. Brewer // FASEB J.- 2012. - V. 26(3). - P. 1272-9.

154. Hyer, R. Safety of a two-dose investigational hepatitis B vaccine, HBsAg-1018, using a toll-like receptor 9 agonist adjuvant in adults / R. Hyer, D.K. McGuire, B. Xing, S. Jackson, R. Janssen // Vaccine. - 2018. - V. 36(19). - P. 260411.

155. Jackson, L.A. Effect of varying doses of a monovalent H7N9 influenza vaccine with and without AS03 and MF59 adjuvants on immune response: a randomized clinical trial / L.A. Jackson, J.D. Campbell, S.E. Frey, K.M. Edwards, W.A. Keitel, K.L. Kotloff, et al. // JAMA. - 2015. - V. 314(3). - P. 237-46.

156. Jacobs, A.A. Safety and efficacy of a new octavalent combined Erysipelas, Parvo and Leptospira vaccine in gilts against Leptospira interrogans serovar Pomona associated disease and foetal death/ A.A. Jacobs, F. Harks, M. Hoeijmakers, M. Collell, R.P. Segers/ Vaccine. - 2015. - V. 33(32). - P. 3963-9.

157. Jardim, K.V. The role of the lecithin addition in the properties and cytotoxic activity of chitosan and chondroitin sulfate nanoparticles containing curcumin / K.V. Jardim, J.L.N. Siqueira, S.N. Bao, M.H. Sousa, A.L. Parize // Carbohydr Polym. - 2020. - V. 227. - 115351. - P. 1-10.

158. Kasturi, S.P. Adjuvanting a simian immunodeficiency virus vaccine with Toll-like receptor ligands encapsulated in nanoparticles induces persistent antibody responses and enhanced protection in TRIM5a restrictive macaques / S.P. Kasturi, et al. // J. Virol. - 2017. - V. 91. - e01844-16.

159. Kaurav, M. Combined adjuvant-delivery system for new generation vaccine antigens: alliance has its own advantage / M. Kaurav, J. Madan, M.S. Sudheesh, R.S. Pandey // Artificial Cells, Nanomedicine, and Biotechnology. - 2018. - V. 46(3). - P.818-831.

160. Keam, S.J. Human papillomavirus types 16 and 18 vaccine (recombinant, AS04 adjuvanted adsorbed) [Cervarix™] / S.J. Keam, D.M. Harper // Drugs. - 2008. - V. 68(3). - P. 359-72.

161. Krashias, G. Potent adaptive immune responses induced against HIV-1 gp140 and influenza virus HA by a polyanionic carbomer / G. Krashias, A. Simon, F. Wegmann, W.-L. Kok, L.-P. Ho, D. Stevens, J. Skehel, J.L. Heeney, A.E. Moghaddam, Q.J. Sattentau // Vaccine. - 2010. - V. 28(13). - P. 2482-9. Epub 2010 Feb 2.

162. Kensil, C.R. Structural and Immunological Characterization of the Vaccine Adjuvant QS-21 / C.R. Kensil, J.Y. Wu, S. Soltysik // Pharm Biotechnol. -1995. - V. 6. - P. 525-41

163. Ko, E.J. Effects of MF59 adjuvant on induction of isotypeswitched IgG antibodies and protection after immunization with T-dependent influenza virus vaccine in the absence of CD4+ T cells / E.J. Ko, Y.T. Lee, K.H. Kim, Y.J. Jung, Y. Lee, T.L. Denning, S.M. Kang // J Virol. - 2016. - V. 90(15). - P. 6976-88.

164. Ko, E.J. Immunology and efficacy of MF59adjuvanted vaccines / E.J. Ko, S.M. Kang // Hum Vaccin Immunother. - 2018. - V. 14(12). - P. 3041-5.

165. Ko, E.J. MPL and CpG combination adjuvants promote homologous and heterosubtypic cross protection of inactivated split influenza virus vaccine / E.J. Ko, Y. Lee, Y.T. Lee, Y.J. Kim, K.H. Kim, S.M. Kang // Antiviral Res. 2018. -V. 156. - P. 107-15.

166. Ko, E.J. Roles of aluminum hydroxide and monophosphoryl lipid A adjuvants in overcoming CD4+ T cell deficiency to induce isotype-switched IgG antibody responses and protection by T-dependent influenza vaccine / E.J. Ko, Y.T. Lee, K.H. Kim, Y. Lee, Y.J. Jung, M.C. Kim, et al. // J Immunol. - 2017. - V. 198(1).

- P. 279-91.

167. Komai-Koma, M. Monophosphoryl lipid a directly regulates Th1 cytokine production in human CD4(+) T-cells through toll-like receptor 2 and 4 / M. Komai-Koma, Y. Ji, H. Cao, Z. Liu, C. McSharry, D. Xu // Immunobiology. - 2021.

- V. 226(5). - P. 152132.

168. Kooijman, S. Novel identified aluminum hydroxide-induced pathways prove monocyte activation and pro-inflammatory preparedness / M. Komai-Koma, Y. Ji, H. Cao, Z. Liu, C. McSharry, D. Xu // J Proteomics. - 2018. - V. 175. - P. 14455.

169. Kooijman, S. Vaccine antigens modulate the innate response of monocytes to Al(OH)3 / S. Kooijman, J. Brummelman, C.A.C.M. van Els, F. Marino, A.J.R. Heck, E. van Riet, et al. // PLoS One. - 2018. - V. 13(5). - P. 1-22.

170. Krashias, G. Potent adaptive immune responses induced against HIV-1 gp140 and influenza virus HA by a polyanionic carbomer / G. Krashias, A.K. Simon, F. Wegmann, W.L. Kok, L.P. Ho, D. Stevens, et al. // Vaccine. - 2010. - V. 28(13). P. 2482-2489.

171. Lacaille-Dubois, M-A. Bioactive Saponins with Cancer Related and Immunomodulatory Activity: Recent Developments / M-A. Lacaille-Dubois // Bioactive Natural Products. Elsevier. - 2005. - V. 32, Part L. - P. 209-246.

172. Lacaille-Dubois, M-A. Updated insights into the mechanism of action and clinical profile of the immunoadjuvant QS-21: A review / M-A. Lacaille-Dubois, // Phytomedicine. - 2019. - V. 60. - 152905. - P. 1-12.

173. Lai, R.P. Mixed adjuvant formulations reveal a new combination that elicit antibody response comparable to freund's adjuvants / R.P. Lai, M.S. Seaman, P. Tonks, F. Wegmann, D.J. Seilly, S.D. Frost, et al. // PloS One. - 2012. - V. 7(4). - e35083. - P. 1-10.

174. Lamkanfi, M. Fungal Zymosan and Mannan Activate the Cryopyrin Inflammasome / M. Lamkanfi, R.K. Malireddi, T.D. Kanneganti // J Biol Chem. -2009. - V. 284(31). - P. 20574-81.

175. Laurens, M.B. RTS,S/AS01 vaccine (Mosquirix™): an overview / M.B. Laurens // Hum Vaccin Immunother. - 2020. - V. 16(3). - P. 480-9.

176. Lebedeva, E. The differences in immunoadjuvant mechanisms of TLR3 and TLR4 agonists on the level of antigen-presenting cells during immunization with recombinant adenovirus vector / E. Lebedeva, A. Bagaev, A. Pichugin, M. Chulkina, A. Lysenko, I. Tutykhina, et al. // BMC Immunol. - 2018. - V. 19 (1). - P. 26.

177. Lee, B.R. Combination of TLR1/2 and TLR3 ligands enhances CD4(+) T cell longevity and antibody responses by modulating type I IFN production / B.R. Lee, S.K. Jeong, B.C. Ahn, B.J. Lee, S.J. Shin, J.S. Yum, et al. // Sci. Rep. - 2016.

- V. 6. - 32526. - P. 1-11.

178. Lee, W. Vaccine adjuvants to engage the cross-presentation pathway / Lee W., Suresh M. // Front. Immunol., Sec. Vaccines and Molecular Therapeutics.

- 2022. - V. 13. - P. 1-20.

179. Leroux-Roels, G. Unmet needs in modern vaccinology: adjuvants to improve the immune response / G. Leroux-Roels // Vaccine. - 2010. - V. 28 (Suppl 3). - P. 25-36.

180. Liang, F. Vaccine priming is restricted to draining lymph nodes and controlled by adjuvant-mediated antigen uptake / F. Liang, G. Lindgren, K.J. Sandgren, E.A. Thompson, J.R. Francica, A. Seubert, et al. // Sci Transl Med. -2017. - V. 9(393). - eaal2094. - P. 1-10.

181. Liang, Z. Adjuvants for coronavirus vaccines / Z. Liang, H. Zhu, X. Wang, B. Jing, Z. Li, X. Xia, et al. // Front Immunol. - 2020. - V. 11. - 589833.

182. Liao, X. Carbopol dispersed PAA-modified UIO-66 with high colloidal stability as a combination nano-adjuvant boosts immune response and protection against pseudorabies virus in mice and pigs / X. Liao, J. Nie, X. Yuan , Z. Feng, E. Cui, Y. Wu, Y. Li, D. Scherman, Y. Liu // Acta Biomater. - 2023. - V. 168. - P. 540550.

183. Liao, X. Hypervariable antigenic region 1 of classical swine fever virus E2 protein impacts antibody neutralization / X. Liao , Z. Wang , T. Cao , C. Tong , S. Geng , Y. Gu , Y. Zhou , X. Li , W. Fang // Vaccine. - 2016. - V. 34(33). - P. 3723-30.

184. Lovgren-Bengtsson, K. ISCOM technologybased Matrix M™ adjuvant: success in future vaccines relies on formulation / K. Lovgren-Bengtsson, B. Morein, A.D. Osterhaus // Expert. Rev. Vaccines. - 2011. - V. 10(4). - P. 401-3.

185. Lu, F. Kinetics of the inflammatory response following intramuscular injection of aluminum adjuvant / F. Lu, H. Hogenesch // Vaccine. - 2013. - V. 31(37).

- P. 3979-86.

186. Madera, R. Pigs immunized with a novel E2 subunit vaccine are protected from subgenotype heterologous classical swine fever virus challenge / R. Madera, W. Gong, L. Wang, Y. Burakova, K. Lleellish, A. Galliher-Beckley, J. Nietfeld, J. Henningson, K. Jia, P. Li, J. Bai, J. Schlup, S. McVey, C. Tu, J. Shi // BMC Veterinary Research. - 2016. - V. 12(1). - P. 197.

187. Mair, K.H. Carbopol improves the early cellular immune responses induced by the modified-life vaccine Ingelvac PRRS® MLV / K.H. Mair, H. Koinig, W. Gerner, A. Höhne, J. Bretthauer, J.J. Kroll, M.B. Roof, A. Saalmüller, K. Stadler, R. Libanova // Vet Microbiol. - 2015. - V. 176(3-4). - P. 352-7.

188. Maisonneuve, C. Unleashing the potential of NOD- and toll-like agonists as vaccine adjuvants / C. Maisonneuve, S. Bertholet, D.J. Philpott, E. De Gregorio // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2014. - V. 111(34). - P. 12294-9.

189. Manosroi, A.Transdermal absorption enhancement of papain loaded in elastic niosomes incorporated in gel for scar treatment / A. Manosroi, C. Chankhampan, W. Manosroi, J. Manosroi // Eur. J. Pharm. Sci. - 2013. - V. 48 (3).

- P. 474-83.

190. Manual of Diagnostic Tests and Vaccines for Terrestrial Animals chapter 2.1.2. [Electronic resource] Available from: http: //www.oie.int/fileadmin/Home/eng/Health_standards/tahm/2.01.02_AUJESZ KYS_DIS.pdf

191. Marciani, D.J. Elucidating the mechanisms of action of saponinderived adjuvants / D.J. Marciani // Trends Pharm Sci. - 2018. - V. 39(6). - P. 573-85.

192. Marichal, T. DNA released from dying host cells mediates aluminum adjuvant activity / T. Marichal, K. Ohata, D. Bedoret, C. Mesnil, C. Sabatel, K. Kobiyama, et al. // Nat Med. - 2011. - V. 17(8). - P. 996-1002.

193. Marinaik, C.B. Programming multifaceted pulmonary T cell immunity by combination adjuvants / C.B. Marinaik, B. Kingstad-Bakke, W. Lee, M. Hatta, M. Sonsalla, A. Larsen, et al. // Cell Rep Med. - 2020. - V. 1(6). - 100095. - P.1-18.

194. Marty-Roix, R. Identification of QS-21 as an inflammasome-activating

molecular component of saponin adjuvants / R. Marty-Roix, G.I. Vladimer, K. Pouliot, D. Weng, R. BuglioneCorbett, K. West, et al. // J Biol Chem. - 2016. - V. 291(3) - P. 1123-36.

195. Masson, J.D. Critical analysis of reference studies on the toxicokinetics of aluminum-based adjuvants / J.D. Masson, G. Crepeaux, F.J. Authier, C. Exley, R.K. Gherardi // J. Inorg. Biochem. - 2018. - V. 181. - P. 87-95.

196. Mastelic, B. Mode of action of adjuvants: implications for vaccine safety and design. / B. Mastelic, S. Ahmed, W.M. Egan, G. Del Giudice, H. Golding, I. Gust, et al. // Biologicals. - 2010. - V. 38(5). - P. 594-601.

197. McKee, A.S. Host DNA released in response to aluminum adjuvant enhances MHC class II-mediated antigen presentation and prolongs CD4 T-cell interactions with dendritic cells / A.S. McKee, M.A. Burchill, M.W. Munks, L. Jin, J.W. Kappler, R.S. Friedman, et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2013. -V. 110(12). - P.1122-31.

198. McKee, A.S. Old and New Adjuvants / A.S. McKee, P. Marrack // Curr Opin Immunol. - 2017. - V. 47. - P. 44-51.

199. Miller, S.M. Novel Lipidated imidazoquinoline TLR7/8 adjuvants elicit infl uenza-specifi c Th1 immune responses and protect against heterologous H3N2 infl uenza challenge in mice / S.M. Miller, V. Cybulski, M. Whitacre, L.S. Bess, M.T. Livesay, et al. // Front. Immunol. - 2020. - V. 11. - P. 406.

200. Mokhtar, M. Effect of some formulation parameters on flurbiprofen encapsulation and release rates of niosomes prepared from proniosomes / M. Mokhtar, O.A. Sammour, M.A. Hammad, N.A. Megrab // Int. J. Pharm. - 2008. - V. 361 (1-2). - P. 104-11.

201. Mori, A. The vaccine adjuvant alum inhibits IL-12 by promoting PI3 kinase signaling while chitosan does not inhibit IL-12 and enhances Th1 and Th17 responses / A. Mori, E. Oleszycka, F.A. Sharp, M. Coleman, Y. Ozasa, M. Singh, et al. // Eur J Immunol. - 2012. - V. 42(10). - P. 2709-19.

202. Moser, C. Influenza virosomes as vaccine adjuvant and carrier system / C. Moser, M. Müller, M.D. Kaeser, U. Weydemann, M. Amacker // Expert Rev

Vaccines. - 2013. - V. 12(7). - P. 779-91.

203. Moyer, T.J. Engineered immunogen binding to alum adjuvant enhances humoral immunity / T.J. Moyer, Y. Kato, W. Abraham, J. Chang, D.W. Kulp, N. Watson, et al. // Nat. Med. - 2020. - V. 26 (3). - P. 430-40.

204. Mumford, J.A. Antigenicity and immunogenicity of equine influenza vaccines containing a Carbomer adjuvant / J.A. Mumford, H. Wilson, D. Hannant, D.M. Jessett // Clinical Trial, Epidemiol Infect. - 1994. - V. 112(2). - P. 421-37.

205. Muzzalupo, R. Pharmaceutical versatility of cationic niosomes derived from amino acid-based surfactants: skin penetration behavior and controlled drug release / R. Muzzalupo, L. Pérez, A. Pinazo, L. Tavano // Int. J. Pharm. - 2017. - V. 529 (1-2). - P. 245-52.

206. Naud, P.S. Sustained efficacy, immunogenicity, and safety of the HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine: final analysis of a long-term follow-up study up to 9.4 years post-vaccination / P.S. Naud, et al. // Hum. Vaccin Immunother. - 2014. -V. 10(8). - P. 2147-62.

207. O'Hagan, D.T. The mechanism of action of MF59 - an innately attractive adjuvant formulation / D.T. O'Hagan, G.S. Ott, E. De Gregorio, A. Seubert // Vaccine. - 2012. - V. 30 (29). - P. 4341-8.

208. O'Hagan, D.T. Towards an evidence based approach for the development of adjuvanted vaccines / D.T. O'Hagan, L.R. Friedland, E. Hanon, A.M. Didierlaurent // Curr. Opin. Immunol. - 2017. - V. 47. - P. 93-102.

209. OIE Terrestrial Manual 2019. Chapter 3.8.3. [Electronic resource] Available from: https: //www.oie. int/fileadmin/Home/eng/Health_standards/tahm/3.08.03_CSF. pdf.

210. Oleszycka, E. The vaccine adjuvant alum promotes IL-10 production that suppresses Th1 responses / E. Oleszycka, S. McCluskey, F.A. Sharp, N. Munoz-Wolf, E. Hams, A.L. Gorman, et al. // Eur J Immunol. - 2018. - V. 48(4). - P. 70515.

211. Orr M.T. AS03 stresses out macrophages: commentary on 'Activation of the endoplasmic reticulum stress sensor IRE1a by the vaccine adjuvant AS03

contributes to its immunostimulatory properties' / M.T. Orr, C.B. Fox // NPJ Vaccines. - 2018. - V. 3. - P. 27.

212. Park, D.B. Construction of a bivalent vaccine against anthrax and smallpox using the attenuated vaccinia virus KVAC103 / D.B. Park, B.E. Ahn, H. Son, et al. // BMC Microbiol. - 2021. - V. 21(1). - P. 76.

213. Pavot, V. Cutting edge: New chimeric NOD2/TLR2 adjuvant drastically increases vaccine immunogenicity / V. Pavot, N. Rochereau, J. Resseguier, A. Gutjahr, C. Genin, G. Tiraby, et al. // J. Immunol. - 2014. - V. 193 (12). - P. 5781-5.

214. Petrovsky, N. Comparative Safety of Vaccine Adjuvants: A Summary of Current Evidence and Future Needs / N. Petrovsky // Drug Saf. - 2015. - V. 38(11). - P. 1059-74.

215. Petrovsky, N. Vaccine adjuvants: current state and future trends / N. Petrovsky, J.C. Aguilar // Immunol Cell Biol. - 2004. - V. 82(5). - P. 488-96.

216. Pham, H.L. Saponins from Quillaja Saponaria Molina: Isolation, Characterization and Ability to Form Immuno Stimulatory Complexes (ISCOMs) / H.L. Pham, B.P. Ross, R.P. McGeary, P.N. Shaw, A.K. Hewavitharana, N.M. Davies // Curr Drug Deliv. - 2006. - V. 3(4). - P. 389-97.

217. Pillet, S. Humoral and cell-mediated immune responses to H5N1 plant-made virus-like particle vaccine are differentially impacted by alum and GLA-SE adjuvants in a Phase 2 clinical trial / S. Pillet, É. Aubin, S. Trépanier, J.F. Poulin, B. Yassine-Diab, J. Ter Meulen, et al. // NPJ Vaccines. - 2018. - V. 3. - P. 3.

218. Powell, B.S. Polyionic vaccine adjuvants: another look at aluminum salts and polyelectrolytes / B.S. Powell, A.K. Andrianov, P.C. Fusco // Clin Exp Vaccine Res. - 2015. - V. 4(1). - P. 23-45.

219. Pruzinec, P. The safety profi le of Polyoxidonium in daily practice: results from postauthorization safety study in Slovakia / P. Pruzinec, N. Chirun, A. Sveikata // Immunotherapy. - 2018. - V.10 (2). - P. 131-7.

220. Pulendran, B. Emerging concepts in the science of vaccine adjuvants / B. Pulendran, P. SA, D.T. O'Hagan // Nat Rev Drug Discovery. - 2021. - V. 20(6).

- P. 454-75.

221. Lai, R.P.J. Mixed adjuvant formulations reveal a new combination that elicit antibody response comparable to Freund's adjuvants / R.P.J. Lai, M.S. Seaman, P. Tonks, F. Wegmann, D.J. Seilly, S.D.W. Frost, C.C. LaBranche, D.C. Montefiori, A.K. Dey, I.K. Srivastava, Q. Sattentau, S.W. Barnett, J.L. Heeney // PLoS One. -2012. - V. 7(4). - e35083. - P. 1-10.

222. Raphael, T.J. Effect of Naturally Occurring Triterpenoids Glycyrrhizic Acid, Ursolic Acid, Oleanolic Acid and Nomilin on the Immune System / T.J. Raphael, G. Kuttan // Phytomedicine. - 2003. - V. 10(6-7). - P. 483-9.

223. Reed, S.G. Key roles of adjuvants in modern vaccines / S.G. Reed, M.T. Orr, C.B. Fox // Nat Med. - 2013. - V. 19(12). - P. 1597-608.

224. Saini, N. Intravaginal administration of metformin hydrochloride loaded cationic niosomes amalgamated with thermosensitive gel for the treatment of polycystic ovary syndrome: in vitro and in vivo studies / N. Saini, R.K. Sodhi, L. Bajaj, R.S. Pandey, U.K. Jain, O.P. Katare, et al. // Colloids Surf. - 2016. - V. 144.

- P. 161-9.

225. Sanjeev, K.N. Immunogenicity and protective effects of truncated recombinant leukotoxin proteins of Fusobacterium necrophorum in mice / K.N. Sanjeev, M.M. Chengappa, C.S. George, T.G. Nagaraja // Veterinary Microbiology.

- 2003. - V. 93. - P. 335-347.

226. Sanjeev, K.N. Leukotoxins of gram-negative bacteria / K.N. Sanjeev, T.G. Nagaraja, M.M. Chengappa, C.S. George // Veterinary Microbiology. - 2002.

- V. 84. - P. 337-356.

227. Sarkar, I. Selection of adjuvants for vaccines targeting specific pathogens / I. Sarkar, R. Garg, S. van Drunen Littel-van den Hurk // Expert Rev Vaccines. - 2019. - V. 18(5). - P. 505-21.

228. Savelkoul, H.F. Choice and Design of Adjuvants for Parenteral and Mucosal Vaccines / H.F. Savelkoul, V.A. Ferro, M.M. Strioga, V.E. Schijns // Vaccines (Basel). - 2015. - V. 3(1). - P. 148-71.

229. Sayers, S. Vaxjo: A Web-Based Vaccine Adjuvant Database and Its

Application for Analysis of Vaccine Adjuvants and Their Uses in Vaccine Development / S. Sayers, G. Ulysse, Z.Xiang, et al. // Journal of Biomedicine and Biotechnology. - 2012. - V. 10. - P.13.

230. Sheng, K.C. Mannan Derivatives Induce Phenotypic and Functional Maturation of Mouse Dendritic Cells / K.C. Sheng, D.S. Pouniotis, M.D. Wright,

C.K. Tang, E. Lazoura, G.A. Pietersz, V. Apostolopoulos // Immunology. - 2006. -V. 118(3). - P. 372-83.

231. Scheiermann, J. Clinical evaluation of CpG oligonucleotides as adjuvants for vaccines targeting infectious diseases and cancer / J. Scheiermann,

D.M. Klinman // Vaccine. - 2014. - V. 32(48). - P. 6377-89.

232. Schleimann, M.H. TLR9 agonist MGN1703 enhances B cell differentiation and function in lymph nodes / M.H. Schleimann, M.L. Kobbero, L.K. Vibholm, K. Kjaer, L.B. Giron, K. Busman-Sahay, et al. // EBioMedicine. - 2019. -V. 45. - P. 328-40.

233. Seubert, A. Adjuvanticity of the oil-in-water emulsion MF59 is independent of Nlrp3 inflammasome but requires the adaptor protein MyD88 / A. Seubert, S. Calabro, L. Santini, B. Galli, A. Genovese, S. Valentini, et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2011. - V. 108(27). - P. 11169-74.

234. Seydoux, E. Effective combination adjuvants engage both TLR and infl ammasome pathways to promote potent adaptive immune responses / E. Seydoux, H. Liang, N. Dubois Cauwelaert, M. Archer, N.D. Rintala, R. Kramer, et al. // J. Immunol. - 2018. - V. 201 (1). - P. 98-112.

235. Shi, S. Vaccine adjuvants: understanding the structure and mechanism of adjuvanticity / S. Shi, H. Zhu, X. Xia, Z. Liang, X. Ma, B. Sun // Vaccine. - 2019. - V. 37(24). - P. 3167-78.

236. Speer, E.M. Pentoxifylline inhibits TLR- and infl ammasome-mediated in vitro infl ammatory cytokine production in human blood with greater effi cacy and potency in newborns / E.M. Speer, D.J. Dowling, L.S. Ozog, J. Xu, J. Yang, G. Kennady, et al. // Pediatr. Res. - 2017. - V. 81 (5). - P. 806-16.

237. Spickler, A. R. Adjuvants in Veterinary Vaccines: Modes of Action and

Adverse effects / A.R. Spickler, J.A. Roth // J. Vet. Intern. Med. - 2003. - V. 17. -P.273-281.

238. Steinhagen, F. TLR-based immune adjuvants / F. Steinhagen, T. Kinjo,

C. Bode, D.M. Klinman // Vaccine. - 2011. - V. 29(17). - P. 3341-55.

239. Stephen, J. Neutrophil swarming and extracellular trap formation play a significant role in Alum adjuvant activity / J. Stephen, H.E. Scales, R.A. Benson,

D. Erben, P. Garside, J.M. Brewer // PJ Vaccines. - 2017. - V. 2. - P.1.

240. Suhail, M. Using carbomer-based hydrogels for control the release rate of diclofenac sodium: Preparation and In vitro evaluation / M. Suhail, P.C. Wu, M.U. Minhas // Pharm (Basel). - 2020. - V. 13(11). - P. 1-17.

241. Sun, D.B. Identification of three immunodominant regions on leukotoxin protein of Fusobacterium necrophorum / D.B. Sun, R. Wu, G.L. Li, J.S. Zheng, X.P. Liu, Y.C. Lin, D.H. Guo // Vet Res Commun. - 2009. - V.33(7). - P.749-55.

242. Sun, H.X. Advances in saponin-based adjuvants / H.X. Sun, Y. Xiea, Y.P. Ye // Vaccine. - 2009. - V. 27. - P. 1787-1796.

243. Sun, H.X. ISCOMs and ISCOMATRIX / H.X. Sun, Y. Xie, Y.P. Ye // Vaccine. - 2009. - V. 27(33). - P. 4388-401.

244. Talayev, V. Low-dose influenza vaccine Grippol Quadrivalent with adjuvant Polyoxidonium induces a T helper-2 mediated humoral immune response and increases NK cell activity / V. Talayev, I. Zaichenko, M. Svetlova, A. Matveichev, O. Babaykina, E. Voronina, A. Mironov // Vaccine. - 2020. -V. 38(42). - P. 6645-55.

245. Takahara, K. C-type Lectins / K. Takahara, Y. Yashima, Y. Omatsu, H. Yoshida, Y. Kimura, Y.S. Kang, et al. // Int Immunol. - 2004. - V. 16(6). - P. 81929.

246. Tenchov, R. Lipid nanoparticles-from liposomes to mRNA vaccine delivery, a landscape of research diversity and advancement / R. Tenchov, R. Bird, A.E. Curtze, Q. Zhou // ACS Nano. - 2021. - V. 15. - P. 16982-17015.

247. Tizard, I.R. Comparative Mammalian Immunology. The Evolution and

Diversity of the Immune systems of Mammals. / I.R. Tizard, et al. - ELSEVIER, 2023. - 458 p.

248. Tizard, I.R. Veterinary Immunology, ten edition / I.R. Tizard, et al. -ELSEVIER, 2018. - 539 p.

249. Tizard, I.R. Vaccines for Veterinarians / I.R. Tizard. - ELSEVIER. 2021. - 361 p.

250. Trier, N.H. Comparison of immunological adjuvants / N.H. Trier, E. Güven, K. Skogstrand, E. Ciplys, R. Slibinskas, G. Houen // APMIS. - 2019. - V. 127(9). - P. 635-41.

251. Tong, N.K.C. Immunogenicity and safety of an adjuvanted hepatitis B vaccine in pre-hemodialysis and hemodialysis patients / N.K.C. Tong, J. Beran, S.A. Kee, J.L. Miguel, C. Sánchez, J.M. Bayas, A. Vilella, J.R. de Juanes, P. Arrazola, F. Calbo-Torrecillas, E. López de Novales, V. Hamtiaux, M. Lievens, M. Stoffel // Kidney Int. - 2005. - V. 6. - P. 2298-2303.

252. Toussi, D.N. Immune adjuvant effect of molecularlydefíned toll-like receptor ligands / D.N. Toussi, P. Massari // Vaccines (Basel). - 2014. - V. 2(2). - P. 323-53.

253. Van der Meeren, O. Phase 2b controlled trial of M72/AS01E vaccine to prevent tuberculosis / O. Van der Meeren, M. Hatherill, V. Nduba, R.J. Wilkinson, M. Muyoyeta, E. Van Brakel, et al. // N Engl J Med. - 2018. - V. 379(13). - P. 162134.

254. Vo, H. Alum/toll-like receptor 7 adjuvant enhances the expansion of memory B cell compartment within the draining lymph node / H. Vo, B.C. Baudner, S. Sammicheli, M. Iannacone, U. D'Oro, D. Piccioli // Front. Immunol. - 2018. - V. 9. - P. 641.

255. Vollmer, J. Immunotherapeutic applications of CpG oligodeoxynucleotide TLR9 agonists / J. Vollmer, A.M. Krieg // Adv Drug Deliv Rev. - 2009. - V. 61(3). - P. 195-204.

256. Vrieling, H. Activation of human monocytes by colloidal aluminum salts / H. Vrieling, S. Kooijman, J.W. de Ridder, D. Thies-Weesie, P.C. Soema, W.

Jiskoot, et al. // J. Pharm. Sci. - 2020. - V. 109 (1). - P. 750-60.

257. Wang, F.I. Structures and Functions of Pestivirus Glycoproteins: Not Simply Surface Matters / F.I. Wang, M.C. Deng, Y.L. Huang, C.Y. Chang // Viruses. - 2015. - V. 7(7). - P. 3506-3529.

258. Wegmann, F. The Carbomer-Lecithin Adjuvant Adjuplex Has Potent Immunoactivating Properties and Elicits Protective Adaptive Immunity against Influenza Virus Challenge in Mice / F. Wegmann, A.E. Moghaddam, T. Schiffner, K.H. Gartlan, T.J. Powell, R.A. Russell, M. Baart, E.W. Carrow, Q.J. Sattentau // Clin Vaccine Immunol. - 2015. - V. 22(9). - P. 1004-12.

259. Welsby, I. Lysosome-dependent activation of human dendritic cells by the vaccine adjuvant QS-21 / I. Welsby, S. Detienne, F. N'Kuli, S. Thomas, S. Wouters, V. Bechtold, et al. // Front. Immunol. - 2017. - V. 7. - P. 663.

260. Wilschut, J. Influenza vaccines: the virosome concept / J. Wilschut // Immunol Lett. - 2009. - V. 122(2). - P. 118-21.

261. Younes, M. Safety evaluation of crosslinked polyacrylic acid polymers (Carbomer) as a new food additive / M. Younes, G. Aquilina, K.H.Engel, P. Fowler, M.J.F. Fernandez, P. Fürst, et al. // EFSA J. - 2021. - V. 19(8). - e06693. - P. 1-26.

262. Zedda, L. Dissecting the immune response to MF59-adjuvanted and nonadjuvanted seasonal influenza vaccines in children less than three years of age / L. Zedda, E. Forleo-Neto, A. Vertruyen, M. Raes, A. Marchant, W. Jansen, et al. // Pediatr Infect Dis J. - 2015. - V. 34(1). - P. 73-8.

263. Zhang, J. Evaluation of carbopol as an adjuvant on the effectiveness of progressive atrophic rhinitis vaccine / J. Zhang, M. Wang, N. Zhou, Y. Shen, Y. Li // Vaccine. - 2018. - V. 36 (30). - P. 4477-4484.

264. Zhang, L. Targeted co-delivery of antigen and dual-agonists by hybrid nanoparticles for enhanced cancer immunotherapy / L. Zhang, S. Wu, Y. Qin, F. Fan, Z. Zhang, C. Huang, et al. // Nano Letters. - 2019. - V. 19 (7). - P. 4237-49.

265. Zhou, B. Classical swine fever in China — an update minireview / B. Zhou // Frontiers in Veterinary Science. - 2019. - V. 6. - P. 187.

266. Zhou, C.J. The immunological functions of muramyl dipeptide

compound adjuvant on humoral, cellular-mediated and mucosal immune responses to PEDV inactivated vaccine in mice / C.J. Zhou, J. Chen, J.B. Hou, Y. Zheng, Y.N. Yu, H. He, et al. // Protein Peptide Lett. - 2018. - V. 25(10). - P. 908-13.

267. Zhou, G. Protease-activated receptor 2 agonist as adjuvant: augmenting development of protective memory CD8 T cell responses induced by influenza virosomes / G. Zhou, M.D. Hollenberg, H. Vliagoftis, K.P. Kane // J. Immunol. -2019. - V. 203(2). - P. 441-52.

Таблица 14.1. - Перечень приложений

Приложение № Наименование препарата Перечень копий документов

1 Вакцина ВЕРРЕС-ЭП РУ, листы из СТО и ТИ

2 Вакцина ВЕРРЕС-ЦИРКО РУ, листы из СТО и ТИ

3 Вакцина ВЕРРЕС-ПГА РУ, листы из СТО и ТИ

4 Вакцина ВЕРРЕС-ЛЭП РУ, листы из СТО и ТИ

5 Вакцина ВЕРРЕС-М^уо РУ, листы из СТО и ТИ

6 Вакцина ВЕРРЕС-БAgE- с растворителем РУ, листы из СТО и ТИ

7 Вакцина ВЕРРЕС-КОЛИ РУ, листы из СТО и ТИ

8 Вакцина ВЕРРЕС-КОЛИКЛОСТ РУ, листы из СТО и ТИ

9 Вакцина ВЕРРЕС-СТРЕПТО РУ, листы из СТО и ТИ

10 Вакцина ВЕРРЕС-РРСС РУ, листы из СТО и ТИ

11 Вакцина ВЕРРЕС -КЧС -Е2 Листы из СТО и ТИ

12 Вакцина КОМБОВАК-А РУ, листы из СТО и ТИ

13 Вакцина УНГОВАК^ РУ, листы из СТО и ТИ

14 Вакцина ВЕРРЕС-СТРЕПТО, Вакцина ВЕРРЕС -КЧС -Е2 Патенты

Благодарность.

Автор выражает искреннюю благодарность:

- председателю диссертационного совета Академику РАН, д.в.н., профессору Гулюкину М.И., ученому секретарю д.б.н. Ездаковой И.Ю., директору ФГБНУ «ФНЦ ВИЭВ РАН» Члену-корреспонденту РАН д.в.н., Гулюкину А.М., заместителю директора по научной работе ФГБНУ «ФНЦ ВИЭВ РАН», д.б.н., доценту Капустину А.В. за возможность проведения защиты в данном диссертационном совете;

за поддержку и помощь на всех этапах выполнения работы:

- научному консультанту, д.б.н. профессору Алиперу Т.И.;

- сотрудникам ООО «Ветбиохим»: д.б.н., профессору Верховскому О.А., д.б.н. Соболевой Г.Л., д.в.н., профессору Орлянкину Б.Г., Куликовой Т.С., к.б.н. Иванову Е.В., к.б.н. Алексееву К.П., к.б.н. Южакову А.Г., к.б.н. Шемельковой Г.О., к.б.н. Блиновой Л.С., к.в.н. Булгакову А.Д., Терехову П.Ю., к.в.н. Концевой Н.Н., коллективу ОКК;

- директору ФГБНУ «ВНИТИБП» Члену-корреспонденту РАН, д.б.н., профессору Забережному А.Д.;

- к.в.н. Раеву С.А.

ВЕРРЕС-КЧС-Е2

ВЕРРЕС-СТРЕПТО

ЮОШЙСЖАЖ ФЕДШРАЩШШ