Взаимосвязь генетических и социальных факторов в модуляции гормональной функции семенников у лабораторных мышей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат биологических наук Зарубина, Екатерина Александровна

• Зарубина, Екатерина Александровна
• кандидат биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Зарубина, Екатерина Александровна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Репродуктивная физиология самцов млекопитающих.

1.1.1. Тестостерон.

1.1.2. Основные механизмы гормональной регуляции половой функции у самцов млекопитающих. 1.1.3. Хорионический гонадотропин.

1.2. Роль генетических и социальных факторов в регуляции гормональной функции семенников млекопитающих.

1.2.1. Влияние генотипа на гормональную функцию семенников млекопитающих.

1.2.2. Влияние межполовых отношений на репродуктивную систему самцов млекопитающих.

1.2.3. Влияние социальной иерархии на репродуктивную систему самцов млекопитающих.33 '

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1 Общие сведения об экспериментальных животных.

2.2. Экспериментальные подходы и процедуры.

2.2.1. Препараты, забор и хранение материала.

2.2.2. Оценка гормональной реакции семенников на действие хориопического гонадотропина у самцов мышей 8 инбредных линий.

2.2.3. Изучение особенностей развития гормонального ответа на введение ХГ у мышей инбредных линий СВA/Lac и РТ.

2.2.4. Изучение влияния длительного содержания с самкой на гормональную реакцию семенников на действие хориопического гонадотропина у самцов инбредных линий мышей РТ и СВ A/Lac.

2.2.5. Изучение гормональной реакции семенников на действие хорионического гонадотропина в условиях стабильной социальной иерархии у самцов мышей инбредных линий СВA/Lac и РТ.

2.3. Иммуноферментный метод определения тестостерона в сыворотке крови и гомогенатах семенников.

2.4. Статистический анализ данных.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Феногенетическая оценка гормональной реакции семенников па действие хорионического гонадотропина у самцов мышей 8 инбредных линий.

3.2. Гормональная реакция семенников на действие хорионического гонадотропина у мышей инбредных линий CBA/Lac и РТ: эффект дозы и времени после введения препарата.

3.3. Гормональная реакция семенников на действие хорионического гонадотропина при длительном содержании с самкой у мышей инбредных линий РТ и CBA/Lac.

3.4. Влияние домииантно-субординантных отношений на гормональную функцию семенников у самцов мышей инбредных линий CBA/Lac и РТ.

3.4.1. Гормональная функция семенников в условиях стабильной социальной иерархии у самцов мышей инбредных линий CBA/Lac и РТ.

3.4.2. Гормональная реакция семенников на действие хорионического гонадотропина в условиях стабильной социальной иерархии у самцов мышей инбредных линий CBA/Lac и РТ.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Взаимосвязь генетических и социальных факторов в модуляции гормональной функции семенников у лабораторных мышей»

Актуальность темы

Тестостерон является главным андрогеном семенника и синтезируется из ацетата и холестерина в клетках Лейдига (Saez, 1994; Johnson, Everett, 1995). Тестостерон принимает участие в формировании и поддержании мужской репродуктивной функции: половой дифференцировке, развитии вторичных половых признаков и структур, анаболических процессах и половом поведении, осуществляет регуляцию гипоталамо-гипофизарной оси по принципу обратной отрицательной связи и необходим для нормального протекания сперматогенеза (Hall, 1994; Saez, 1994; MacLusky et al., 1997; Hiort, Holterhus, 2000;- Nef, Parada, 2000; Eacker et al., 2008). Продукция тестостерона в клетках Лейдига находится под контролем лютеинизирующего гормона (ЛГ) гипофиза (Saez, 1994; Johnson, Everett, 1995; Eacker et al., 2008). Хорионический гонадотропин (ХГ) является функциональным аналогом лютеинизирующего гормона. Изучение механизмов, регулирующих гормональную реакцию семенников при стимуляции ХГ, является актуальной общебиологической и медицинской проблемой из-за широкого применения в медицине и сельском хозяйстве для стимуляции тестикулярной функции, и при исследовании гормональных резервов семенников. Препараты ХГ назначают мужчинам при нарушениях сперматогенеза, дефиците андрогенов или гонадотропных гормонов любой этиологии (Bhasin, 2007; Oldereid, Tanbo, 2008; Valdes-Socin et al., 2009; Depenbusch, 2002; Chudnovsky, 2007). ХГ используется для усиления тестикулярного стероидогенеза и сперматогенеза у домашних животных, крупного и мелкого рогатого скота, при разведении в неволе пушных зверей, рыб, земноводных (Geary et al., 2001; Browne et al., 2006; Sahoo et al., 2009).

В клетках Лейдига отсутствуют сколько-нибудь значительные запасы тестостерона, но при необходимости они способны быстро повысить его биосинтез за счет увеличения экспрессии генов ферментов стероидогснсза (Нишлаг, Берс, 2005). Гормональный потенциал семенников — характеристика резервных возможностей семенников продуцировать тестостерон, т.е. способности экстренной мобилизации гормональных ресурсов клеток Лейдига. В частности, это необходимо в условиях социальной конкуренции (Mazur, Booth, 1998; Trainor et al., 2003; Oyegbilie, Marler, 2005) и при размножении (Amstislavskaya, Popova, 2004; Осадчук и др., 2007; Амстиславская, 2008).

Общеизвестно, что уровни тестостерона в крови и его содержание в семенниках являются прямыми показателями гормональной активности семенников. Однако рядом исследователей показано, что исходный уровень андрогеиной активности семенников в условиях физиологического «покоя», как правило, не предсказывает резервных возможностей эндокринной функции семенников и не дает полного представления о гормональном потенциале клеток Лейдига (Осадчук, Свечников, 1995; Marchlewska-Koj, 1997). О гормональном потенциале семенников можно судить rio реакции семенников па введение ХГ in vivo или инкубируя выделенные клетки Лейдига или ткань семенников in vitro с определенными дозами ХГ (Пишлаг, Бере, 2005).

Известно, что индивидуальный фармакологический отвеч на лекарственное средство зависит от пола, возраста, сопутствующих заболеваний, совместно применяемых лекарственных препаратов, вредных привычек, фотопериода, социальных условий (Hipkin L. J., 1972; Нишлаг, Бере, 2005). Еще одним важным фактором, влияющим на эффективность лекарственных препаратов, является генетический потенциал — наследственные различия, выражающиеся в определенной реакции на лекарства. г

Установлены генотипические различия в эндокринной функции семенников (Bartke, 1974; Selmanoff et al., 1977; Осадчук, Науменко, 1981; Stalvey, Payne, 1984; Осадчук, Свечников, 1995, 1998; Бусыгина, Осадчук, 2001а, Ахмерова и др., 2002). У самцов лабораторных мышей наблюдаются генотипические различия по уровню тестостерона в крови (Bartke, 1974; Selmanoff et al., 1977; Осадчук, Науменко, 1981), а также по продукции тестостерона семенниками in vitro в ответ на стимуляцию ХГ (Осадчук, Науменко, 1981; Stalvey, Payne, 1984; Осадчук, Свечников, 1994, 1995; Бусыгина, Осадчук, 2001а; Ахмерова и др., 2002). Осадчуком А.В. с соавторами проводился сравнительный анализ продукции тестостерона изолированными клетками Лейдига в покое и при действии ХГ у мышей шести инбредных линий А/Не, CBA/Lac, C57BL/6J, DD, YT и РТ. Стимуляция ХГ дифференцировала линии мышей, при этом наибольшей реакцией на ХГ характеризовалась линия РТ, наименьшей - CBA/Lac, остальные линии занимали промежуточное положение (Осадчук, Свечников, 1995; Бусыгина, Осадчук, 2001а).

Исследования in vitro позволяют изучать молекулярные аспекты действия ХГ, например особенности рецепции ХГ (Saez, 1994) и внутриклеточной передачи сигнала (Kicman et al., 1991; Нишлаг, Бере, 2005). Однако исследование генотипических различий в реакции изолированых клеток Лейдига на ХГ имеет ряд ограничений. Важно, что эндокринная функция семенников регулируется не только гормонами гипоталамуса и гипофиза, но и паракринными механизмами (Verhoeven, 1991; Bilinska et al., 2006), поэтому стимуляция ХГ гормональной функции клеток Лейдига in vitro не включает одну из важнейших регуляторных компонент -паракринную. Кроме того, изучение генотипических различий в реакции клеток Лейдига на действие ХГ проводилось на определенном количестве клеток, выделенных из семенника (Осадчук, Науменко, 1981; Stalvey, Payne, 1984; Осадчук, Свечников, 1994, 1995; Бусыгина, Осадчук, 2001а; Ахмерова и др., 2002), тогда как количество клеток Лейдига в нативных семенниках может отличаться у разных генотипов.

Воздействие ХГ в условиях in vivo позволяет оценить гормональный потенциал семенников в целостном организме, при функционировании всех звеньев гипоталамо-гипофизарно-семенниковой оси. Однако остается неизвестным, сохраняется ли в условиях целостного организма генотипические различия в реакции семенников на введение ХГ и совпадает ли гормональная реакция на действие ХГ in vivo и in vitro. Генетическая предрасположенность к реакции на ХГ остается главной и пока малоизученной проблемой фармакогенетики.

Одним из необходимых условий существования сообществ является структура поведенческих отношений. В частности, социальная иерархия -структура поведенческих отношений, проявляющаяся в конкуренции за лимитированные экологические ресурсы (пищу, территорию, полового партнера и др.), когда доминантные особи декларируют свое право первенства за доступ к ним. Формирование социальной иерархии происходит главным образом в результате агрессивных столкновений между животными за тот или иной ограниченный экологический ресурс. Сложившаяся таким образом структура доминантно-субординантных отношений (стабильная социальная иерархия) сохраняется, как правило, в течение длительного периода (Осадчук, Науменко, 1981; Науменко и др., 1983)

Известно, что социальное окружение — важный регулятор репродуктивной функции (Mackintosh 1981; Осадчук, Науменко, 1981; Науменко и др., 1983; Амстиславская и др. 1989; Wysocki, Lepri, 1991; Gore et a]., 2000; Koyama, 2004; James et al., 2006; Осадчук и др., 2007, 2010). Исследования лаборатории эндокринологической генетики Института цитологии и генетики СО РАН, проведенные на инбредных линиях мышей, указывают на существенную связь между генетическими особенностями, апдрогенным статусом, положением в иерархической структуре и дифференциальным размножением (Осадчук, Науменко, 1981; Осадчук, Свечников, 1995, 1998; Бусыгина, Осадчук, 2001а; Науменко, Осадчук и др., 1983; Осадчук и др., 2010). Опыт лаборатории показывает, что лабораторные мыши являются удобным объектом для моделирования эффектов генотипа и социальных отношений на репродуктивную функцию, поскольку имеется достаточно широкий набор инбредных линий.

Доминантно-субординантные отношения, которые складываются между особями в сообществе, являются важными модуляторами эндокринной функции семенников (McKinney, Desjardins, 1973; Bronson et al., 1973; Selmanoff et al., 1977; Garrett, Campbell, 1980; Осадчук, Науменко, 1981, 1983, 1986; Marchlewska-Koj, 1997; Бусыгина, Осадчук, 2001a; Осадчук и др., 2007). У животных, находящихся в группе, эндокринная функция половых желез снижена (Науменко, Осадчук и др., 1983; Marchlewska-Koj, 1997). В некоторых случаях показано, что у мышей угнетение репродуктивной оси может наблюдаться у субординантных особей, у которых понижается уровень гонадотропных гормонов и тестостерона в периферической крови по сравнению с доминантными особями (McKinney, Desjardins, 1973; Bronson, 1973). Однако другие авторы не выявили прямой зависимости между уровнем тестостерона и социальным рангом особи и не обнаружили ранговой асимметрии по ряду других репродуктивных параметров, например, по характеристикам полового поведения (Осадчук и др., 2007, 2010). С другой стороны, формирование доминантно-субординантных отношений может сопровождаться стрессом, который ослабляет репродуктивную ось как у доминантов, так и у подчиненных особей (Осадчук, 1990; Rivier, Rivest, 1991; Tamashiro et al., 2005).

Таким образом, у особей, живущих в социальных группах, складываются сложные взаимоотношения между социальным статусом и состоянием гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной оси. С одной стороны данные литературы предполагают, что установление социальной иерархии в сообществе животных может модифицировать эндокринную функцию семенников, с другой стороны известно, что генотип оказывает влияние на гормональную функцию семенников, но взаимосвязь генетических и социальных факторов в регуляции эндокринной функции семенников изучена слабо. Исследования лаборатории эндокринологической генетики Института цитологии и генетики СО РАН дали возможность предполагать, что эндокринная функция семенников в микропопуляциях мышей разных инбредных линий зависит не только от положения животного в иерархической структуре, но и от генотипа особи (Науменко и др., 1983). В частности, показано, что генетически детерминированная повышенная гормональная активность семенников является одним из факторов, обусловливающих наследственную предрасположенность к социальному доминированию (Бусыгина, Осадчук, 20016). В дальнейшем установлено, что па первых этапах формирования доминантно-субординантных отношений в группе из 6 самцов мышей инбредных линий происходило снижение реакции семенников на ХГ, далее следовала ее нормализация. Однако порядок межлинейных различий по стимулированной ХГ продукции тестостерона семенниками in vitro был одинаков как в условиях одиночного содержания, так и в условиях микропопуляции (Бусыгина, Осадчук, 2001а).

Таким образом, остается не ясным, какова взаимосвязь между генотипом особи, ее социальным рангом и гормональным потенциалом семенников. Представляет интерес изучение связи социальной иерархии и гормональной реакции семенников на введение стимулятора тестикулярной функции - ХГ с учетом генетически-детерминированных особенностей тестикулярного стероидогенеза.

Взаимоотношения между особями противоположного пола - другой важнейший вид социальных отношений. У самцов млекопитающих присутствие самки оказывает активирующее влияние на андрогенную функцию семенников, которое индуцируется феромонами самки и опосредуется вомероназальной системой самца (Wysocki, Lepri,

1991; Gore et al., 2000; Amstislavskaya, IChrapova, 2002; Amstislavskaya, Popova, 2004; Koyama, 2004; James et al., 2006; Осадчук и др., 2008). Интересно отметить, что стимулирующий эффект самки на эндокринную функцию семенников наблюдается в течение короткого периода времени. Например, у самцов мышей через 20 минут после предъявления самки наблюдалось повышение уровня тестостерона в крови, но к 60-ой минуте он уже не отличался от контрольных значений (Amstislavskaya, Popova, 2004). Если самцы мышей находились с самкой в течение недели, то уровень тестостерона в крови также не отличался от контроля (Macrides et al., 1975; Bartke, Dalterio, 1975). Активация эндокринной функции семенников в ответ на кратковременное помещение самки зависит от генотипа животного (Осадчук, 1990; Amstislavskaya, Khrapova, 2002; James et al., 2006; Осадчук и др. 2008). В то же время не проводилось исследований, проясняющих эффекты длительного содержания самцов с самками на резервные возможности гормональной функции семенников. То есть, остается неясным, каковы эффекты длительного содержания самцов с самками на индивидуальный фармакологический ответ на введение ХГ. Поэтому представляло интерес, используя инбредные линии мышей, изучить у самцов различных генотипов влияние длительного содержания с самками на реакцию семенников к действию ХГ.

Для исследования генетических и физиологических аспектов социального доминирования предложены различные экспериментальные этологические модели. В нашем институте было разработано несколько моделей с использованием инбредных линий мышей (Осадчук, Пауменко, 1981; Науменко, Осадчук и др., 1983; Брагин и др., 2006). Например, изменение уровня тестостерона в крови при формировании и поддержании доминантно-субординантпых отношений изучалось на генетически гетерогенных микропопуляциях, состоящих из 6 самцов мышей разных генотипов (Осадчук, Наумеико, 1981; Науменко, Осадчук и др., 1983). Широко используется модель социальной иерархии, состоящая из 4-5 самцов и 2 самок крыс, содержащихся в условиях, приближенных к естественным (Blanchard et al., 1995; Tamashiro et al., 2005). Недостатком таких моделей является большое количество животных в социальной группе, что затрудняет мониторинг поведения и четкое определение социального ранга каждой особи, или делает невозможным анализ генетических эффектов. Наиболее простой и перспективной моделью для изучения эффектов генотипа и социального статуса на эндокринную функцию семенников у лабораторных мышей представляется генетически гетерогенная отологическая модель социальной иерархии, состоящая из 3-х особей: 2-х самцов и самки. Модель имитирует основную социальную ячейку сообщества мышей, которая как минимум имеет разнополый состав, с другой стороны генетическая гетерогенность самцов дает возможность изучить эффект генотипа. Цель и задачи исследования

Цель настоящего исследования - изучить взаимосвязь генетических и социальных факторов в модуляции гормонального потенциала семенников в условиях in vivo у лабораторных мышей.

Были сформулированы следующие задачи:

1. Провести оценку гормональной реакции семенников на действие ХГ in vivo у мышей 8 ипбредных линий A/Sn, CBA/Lac, С57В1, CC57Br, DBA, GR, PT и YT.

2. Изучить особенности формирования гормональной реакции семенников на введение ХГ in vivo самцам мышей инбредных линий РТ и CBA/Lac в зависимости от дозы препарата, времени, прошедшего после его введения и генотипа животных.

3. Исследовать генотип-зависимые изменения тестикулярного ответа на действие ХГ у самцов мышей инбредных линий CBA/Lac и РТ при длительном (5 дней) содержании с самкой.

4. Изучить влияние стабильной социальной иерархии на реакцию семенников к действию ХГ in vivo у мышей инбредных линий

CBA/Lac и РТ в зависимости от генотипа.

Научная новизна исследования

Впервые получены доказательства существенного влияния генотипа на гормональный ответ семенников на ХГ in vivo. У самцов мышей 8 инбредных линий показаны генотипические различия в реакции семенников на действие ХГ.

Впервые показано, что у самцов мышей инбредных линий РТ и CBA/Lac, не отличающихся по базальному уровню тестостерона в крови и его содержанию в семенниках, генотипические различия по гормональной реакции семенников на введение ХГ обусловлены особенностями формирования гормонального ответа семенников па введение ХГ. Максимальные уровень тестостерона в крови и его содержание в семенниках у самцов линии CBA/Lac наблюдались при введении меньшей дозы ХГ и через более короткий промежуток времени по сравнению с РТ. Реакция семенников на введение одной и той же дозы препарата различалась — у самцов линии РТ она существенно превосходила таковую у CBA/Lac. У самцов мышей инбредных линий РТ и CBA/Lac введение ХГ in vivo в дозах 10 МЕ и выше через 120-240 мин вызывает активацию тестикулярного стероидогепеза, приводящую к выявлению межлинейных различий по гормональному потенциалу семенников.

Впервые установлено, что у самцов мышей инбредных линий РТ и CBA/Lac длительное (5 дней) содержание самца с самкой не изменяет базальный уровень тестостерона в крови и его содержание в семенниках, но усиливает реакцию семенников к действию ХГ у самцов линии РТ, но не CBA/Lac.

С применением оригинальной экспериментальной модели социальной иерархии впервые установлено снижение стимулированного ХГ уровня тестостерона в крови и его содержания в семенниках у самцов мышей инбредных линий РТ и CBA/Lac вне зависимости от социального ранга. Однако приобретение доминантного ранга у самцов линии РТ оказывало стимулирующее влияние на базальный уровень тестостерона в крови и его содержание в семенниках.

Теоретическая и практическая значимость исследования Теоретическое значение работы состоит в получении новых фундаментальных знаний о гормональном ответе организма на классический стимулятор тестикулярного стероидогенеза - хорионический гонадотрогшн. Принципиальную теоретическую значимость имеет установление роли генотипа, а также социальных взаимодействий между особями в сообществе в формировании индивидуального фармакологического ответа на ХГ.

Выявленный геиотип-зависимый эффект ХГ на тестикулярный стероидогенез может быть рекомендован к дальнейшему использованию в клинической и ветеринарной практике для прогнозирования фармакологического ответа на ХГ и разработки индивидуальных способов коррекции тестостерондефицитных состояний, что позволит повысить эффективность и безопасность его применения. Следует так же учитывать, что эффект ХГ на тестикулярный стероидогенез может быть модифицирован социальными условиями.

Результаты исследования используются в курсе лекций по репродуктивной физиологии на кафедре физиологии, анатомии и безопасности жизнедеятельности Новосибирского государственного педагогического университета и могут быть использованы в других университетах биологического и медицинского профилей. Основные положения, выносимые на защиту 1. Введение хорионического гонадотропина in vivo самцам мышей инбредных линий выявляет генотипические различия в гормональном потенциале семенников и расширяет диапазон генетической изменчивости, указывая па генетическую предрасположенность к реакции на данный лекарственный препарат.

2. Особенности формирования гормональной реакции семенников на введение ХГ in vivo зависят от генотипа. Выраженная ХГ-зависимая активация тестикулярного стероидогенеза у мышей инбредных линий, выявляющая межлинейные различия в гормональном потенциале семенников наблюдается при введении 10 ME ХГ спустя 120 мин после введения препарата.

3. У самцов мышей инбредных линий РТ и СВA/Lac при длительном (5 дней) содержании с самкой происходит повышение гормональной реакции семенников на введение ХГ в зависимости от генотипа самца.

4. Условия стабильной социальной иерархии модифицируют гормональную функцию семенников. У самцов мышей инбредных линии РТ и СВ A/Lac наблюдается снижение реакции семенников па введение ХГ. Направленность и выраженность изменений базальных гормональных параметров зависят от генотипа и социального статуса самца.

Апробация работы

Представленные в работе данные обсуждались на VI Сибирском физиологическом съезде (Барнаул, 2008), XLVII Международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, 2009), V Съезде Вавиловского общества генетиков и селекционеров (Москва, 2009), 12-th Rodens et Spatium The International Conference on Rodents Biology (Zonguldalc, Turkey, 2010), XXI Съезде физиологического общества им. И.П. Павлова (Калуга, 2010). Публикации

По результатам исследований опубликовано 8 работ, в том числе 3 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации основных научных результатов диссертации па соискание ученой степени кандидата наук

Структура и объем диссертации

Работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов работы, обсуждения, выводов, списка литературы включающего 112 источников, в том числе 86 на английском языке, а также списка используемых в работе сокращений. Материал изложен на 90 страницах, содержит 13 рисунков и 3 таблицы.

Благодарности

Представленные в диссертации материалы получены в лаборатории эндокринологической генетики Института цитологии и генетики СО РАН. Выражаю искреннюю благодарность всем коллегам за совместный труд и поддержку и в первую очередь - руководителю лаборатории к.б.н. А.В. Осадчуку. Благодарю моего научного руководителя д.б.н. Л.В. Осадчук за труд наставничества и дружеское расположение.

Автор искренне признателен всем, взявшим на себя труд ознакомиться с рукописью, и давшим рекомендации по ее улучшению.

Финансовая поддержка

Задачи настоящей работы являются дополнением к теме работ, выполняемых по плану Института цитологии и генетики СО РАН 012.01.000797 - Физиологическая генетика эндокринных функций поведения и доместикации. Исследования проводились при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (гранты № 06-04-48937 и 09-0400930) и Президиума СО РАН (Комплексный интеграционный проект СО РАН — № 5.11).

Заключение диссертации по теме «Физиология», Зарубина, Екатерина Александровна

ВЫВОДЫ

1. У самцов мышей 8 инбредных линий при стимуляции тестикулярного стероидогенеза хорионическим гонадотропином in vivo наблюдаются генотипические различия в реакции на данный препарат и происходит усиление фенотипического проявления наследственной изменчивости гормональной функции семенников.

2. Дозозависимый эффект и временная динамика гормонального ответа на введение ХГ in vivo определяются генотипом. У самцов линии CBA/Lac максимальная гормональная реакция семенников наблюдается при введении меньшей дозы ХГ и через более короткий промежуток времени по сравнению с РТ. В исследованном диапазоне доз самцы линии РТ характеризуются более выраженной гормональной реакцией на стимуляцию ХГ по сравнению с CBA/Lac.

3. Под влиянием длительного содержания с самками реакция семенников на действие ХГ усиливается только у самцов линии РТ, но не CBA/Lac, в то время как базальпый уровень тестостерона в крови и его содержание в семенниках не меняется у самцов обеих линий.

4. В условиях стабильной социальной иерархии наблюдается повышение базального уровня тестостерона в крови и его содержания в семенниках у доминантных самцов мышей инбредных линий РТ и CBA/Lac по сравнению субординантами. В тех же условиях происходит ослабление реакции снижение стимулированных ХГ уровня тестостерона в крови и его содержания в семенниках у самцов обеих линий вне зависимости от социального ранга, более выраженное у самцов линии РТ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Зарубина, Екатерина Александровна, 2011 год

1. Амстиславская Т.Г. Роль центрального серотонина в регуляции полового поведения самцов // Психофармакология и биологическая наркология. 2008. - Т. 8. - № 1-2 (Ч. 1). - С. 2271-2279.

2. Амстиславская Т.Г., Осадчук A.B., Науменко Е.В. Пути активации и изменения эндокринной функции семенников, вызванные присутствием самки. // Пробл. эндокринологии. 1989. - Т. 35. - № 6. - С. 63-66.

3. Амстиславская Т.Г., Храпова М.В. Влияние генотипа на поведенческую и гормональную компоненты половой активации самцов мышей //Бюлл. Экспер. Биол. Мед. 2002. - Т. 133. - № 5. - С. 475-477.

4. Ахмерова Л.Г., Свечников К.В., Осадчук A.B. Влияние генотипа на формирование гормональной функции клеток Лейдига в постнатальном развитии мышей // Онтогенез. 2002. - Т. 33. - № 4. - С. 268-275.

5. Белых O.A., Кочеткова Е.А., Гельцер Б.И., Калинин A.B. Репродуктивная система и гормоны // Вестник ДВО РАН. 2005. - № 3. - С. 102-108.

6. Брагин A.B., Осадчук Л.В., Осадчук A.B. Конкурентные отношения за лимитированные ресурсы среды у лабораторных мышей в модели социального доминирования // Журн. высш. нервн. деят. 2007. - Т. 57. - № 2. - С. 229-236.

7. Брагин A.B., Осадчук Л.В., Осадчук A.B. Симметричные территориальные условия и домипантно-субордииаитиые отношения у самцов лабораторных мышей (Mus musculus) в модели социального доминирования // Зоологический журнал. 2009. - Т. 88. - № 3. - С. 344-356.

8. Брагин A.B., Осадчук Л.В., Осадчук A.B. Экспериментальная модель формирования и поддержания социальной иерархии у лабораторных мышей // Журн. высш. нервн. деят. 2006. - Т. 56. - № 56.- № 3. - С. 393-400.

9. Бусыгина Т.В., Осадчук A.B. Роль генотипа, социального стресса и сезона года в регуляции гормональной функции семенников in vitro у мышей //Генетика. 2001а. - Т. 37. - № 1. - С. 97-106.

10. Бусыгина Т.В., Осадчук A.B. Влияние генотипа и социального стресса на цАМФ- и субстрат-зависимые механизмы регуляции гормональной функции семенников у мышей // Генетика. 20016. - Т. 37 - № 5. - С. 649-656.11.

11. Мошкин М.П., Герлинская J1.A., Нагатоми Р. Химическая коммуникация полов и физическое здоровье // Наука из первых рук. 2005. -Т. 56 - № 2. - № 5. - С. 43-53.

12. Мужское здоровье и дисфункция репродуктивной системы / Под ред. Нишлаг Э., Бере Г.М. М.: МИА, 2005. 551 с.

13. Науменко Е.В., Попова Н.К., Обут Т.А. Функция половой системы и ее влияние на гипофизарно-надпочечниковый комплекс у самцов белых крыс в группе и изоляции // Журн. Общ. Биол. 1974. - Т. 56 - № 35. - № 3. - С. 440447.

14. Науменко Е.В., Осадчук A.B., Серова Л.И., Шишкина Г.Т. Генетико-физиологические механизмы регуляции функции семенников. Нск: Наука, 1983. 203 с.

15. Осадчук A.B., Науменко Е.В. Роль генотипа и некоторых видов зоосоциального поведения в регуляции эндокринной функции семенников у мышей // ДАН СССР. 1981. Т. 258. - № 3. - С. 746-749.

16. Осадчук A.B., Свечников К. В. Генетический контроль активностей микросомальных ферментов стероидогенеза в клетках Лейдига инбредных линий мышей // Генетика. 1998. - Т. 34. - № 9. - С. 1277-1285.

17. Осадчук A.B., Свечников K.B. Генетические основы аденилатциклазной регуляции продукции тестостерона клетками Лейдига лабораторных мышей // Бголл. Экспер. Биол. Мед. 1994. - № пв. - с. 177180.

18. Осадчук A.B., Свечников К.В. Генетический контроль стероидогенеза в клетках Лейдига лабораторных мышей // ДАН СССР. 1995. - Т. 343. - № 2. -С. 281-283.

19. Осадчук Л.В. Тестикулярная функция у мышей инбредных линий BALB/cLac, РТ и CBA/Lac // Рос. физиол. журн. им. Сеченова. 2010. - Т. 96. - № 2. - С. 183-190.

20. Осадчук Л.В., Саломачева И.Н., Брагин A.B., Осадчук A.B. Онтогенез полового поведения у самцов лабораторных мышей: роль генотипа // Журн. высш. нерв. деят. 2008. - Т. 56 - № 58. - № 1. - С. 71-79.

21. Осадчук Л.В., Саломачева И.Н., Брагин A.B., Осадчук A.B. Репродуктивные корреляты социальной иерархи усамцов лабораторных мышей // Журн. высш. нерв. деят. 2007. - Т. 56 - № 57. - № 5. - С. 604-612.

22. Осадчук Л.В., Саломачева И.Н., Осадчук A.B. Зависимые от генотипа изменения репродуктивной функции при формировании социальной иерархии у самцов лабораторных мышей // Журн. высш. нервн. деят. 2010. -Т. 56. - № 60. - № 3. - С. 339-351.

23. Свечников К.В., Свечникова И.Г., Ахмерова Л.Г., Ос0дчук A.B. Влияние генотипа на гормональную активность клеток Лейдига при стрессе у инбредных линий мышей // Бюлл. Экспер. Биол. Мед. 1997. - Т. 56. - № 10. -С. 436-439.

24. Физиология обмена веществ и эндокринной системы / Теппермен Д., Теппермен X. Под ред. Ажипы Я. И. М.: Мир, 1989.

25. Achermann J.С., Jameson J.L. Fertility and infertility: genetic contributions from the hypothalamic-pituitary-gonadal axis // Mol. Endocrinol. 1999. - Vol. 13. .-N. 6. -P. 812-818.

26. Amstislavskaya T.G., Popova N.K. Female- induced sexual arousal in male mice and rats: behavioral and testosterone response // Iiorm Behv. 2004. - Vol. 46. -N. 5. - P. 544-550.

27. Bain J. The many faces of testosterone // Clin. Interv. Aging. 2007. - Vol. 2. -N. 4. - P. 567-576.

28. Bartke A. Increased sensitivity of seminal vesicles to testosterone in a mouse strain with low plasma testosterone levels // J. Endocrinol. 1974. - Vol. 60. - N. 1. -P. 145-148.

29. Bartke A., Dalterio S. Evidence for episodic secretion of testosterone in laboratory mice // Steroids. 1975. - Vol. 26. - N. 6. - P. 749-756.

30. Bhasin S.J. Approach to the infertile man // Clin. Endocrino.l Metab. 2007.- Vol. 92. N. 6. - P. 1995-2004.

31. Blanchard D.C., Spencer R.L., Weiss S.M., Blanchard R.J., McEwen B., Sakai R.R. Visible burrow system as a model of chronic social stress: behavioral and neuroendocrine correlates // Psychoneuroendocrinology. 1995. - Vol. 20. - N. 2. - P. 117-134.

32. Brain P.F. Pituitary-gonadal influences on social aggression / P.F. Brain // Hormones and Aggressive Behavior / Ed. by B. B. Svare. New York.: Plenum Press, 1983. - P. 3-25.

33. Bronson F.Ii. The reproductive ecology of house mouse // Quart. Rev. Biol.- 1979. Vol. 54. - N. 3. - P. 265-299.

34. Bronson F.Ii., Stetson M.H., Stiff M.E. Serum FSH and LH in male mice following aggressive and nonaggressive interaction // Physiol. Behav. 1973. -Vol. 10. -N. 2.- P. 369-372.

35. Browne R.K., Seratt J., Vance C., Kouba A. Hormonal priming, induction of ovulation and in- vitro fertilization of the endangered Wyoming toad (Bufo baxteri) // Reprod. Biol. Endocrinol. 2006. 4:34 doi: 10.1186/1477-7827-4- 34.

36. Cattanach B.M., Iddon C.A., Charlton H.M., Chiappa S.A., Fink G. Gonadotrophin-releasing hormone deficiency in a mutant mouse with hypogonadism // Nature. 1977. - Vol. 269. - N. 5625. - P. 338-340.

37. Chudnovsky A., Niederberger C.S. Gonadotropin therapy for infertile men with hypogonadotropic hypogonadism // J Androl. 2007. - Vol. 28. - N. 5. - P. 644-646.

38. Cole L.A. New discoveries on the biology and detection of human chorionic gonadotropin // Reprod. Biol. Endocrinol. 2009. 7:8 doi: 10.1186/1477-7827-7-8.

39. Creel S. Social dominance and stress hormones // Trends Ecol. Evol. -2001.- Vol. 16.-P. 491-497.

40. Demas G.E., Moffat C.A., Drazen D.L., Nelson R.J. Castration does not inhibit aggressive behavior in adult mail prairie voles (Microtus ochrogaster) // Physiol. Behav. 1999. - Vol. 66. - N. 1. - P. 56-62.

41. Depenbusch M.5 von Eckardstein S., Simoni M., Nieschlag E. Maintenance of spermatogenesis in hypogonadotropic hypogonadal men with human chorionic gonadotropin alone // Eur. J. Endocrinol. 2002. - Vol. 147. - N. 5. - P. 617-624.

42. Dufau M.L. The luteinizing hormone receptor // Annu. Rev. Physiol. -1998. -Vol. 60,- P. 461-496.

43. Eacker S.M., Agrawal N., Qian K., Dichek Ii.L., Gong E.Y., Lee K., Braun R.E. Hormonal regulation of testicular steroid and cholesterol homeostasis // Mol. Endocrinol. 2008. - Vol. 22. - N. 3. - P. 623-635.

44. Evans J.J. Modulation of gonadotropin levels by peptides acting at the anterior pituitary gland // Endocr. Rev. 1999. - Vol. 20. - N. 1. - P. 46-67.

45. Garrett J.W., Campbell C.S. Changes in social behavior of the male golden hamster accompanying photoperiodic changes in reproduction // Ilorm. Behav. -1980. Vol. 14. - P. 303-318.

46. Geary T.W., Salverson R.R., Whittier J.C. Synchronization of ovulation using GnRH or hCG with the CO-Synch protocol in suckled beef cows // J. Anim. Sci. 2001. - Vol. 79. - N. 10. - P. 2536- 2541.

47. Hall P.F. Testicular steroid synthesis: organization and regulation / P.F. Hall // The Physiology of Reproduction / Ed. by E. Knobil, J. D. Neill. New York.: Raven Press, 1994. - P. 975-998.

48. Plammond G.L., Bocchinfuso W.P. Sex hormone- binding globulin: gene organization and structure/function analyses // Horm. Res. 1996. - Vol. 45. - P. 197-201.

49. Hermsteiner M., Zoltan D.R., Doetsch J., Rascher W., Kuenzel W. Human chorionic gonadotropin dilates uterine and mesenteric resistance arteries in pregnant and nonpregnant rats // Pflugers. Arch. 1999. - Vol. 439. - N. 1-2/ - P. 186-194.

50. Hiort O., Holterhus P.M. The molecular basis of male sexual differentiation // Eur. J. Endocrinol. 2000. - Vol. 142. - P. 101- 110.

51. Hipkin L. J. Normal responses to human chorionic gonadotrophin in rats and mice reared in different lighting regimens // J. Reprod. Fertil. 1972. - Vol. 31. -N. l.-P. 151-153.

52. James P.J., Nyby J.G., Saviolakis G.A. Sexually stimulated testosterone release in male mice (Mus musculus): roles of genotype and sexual arousal // I-Iorm. Behav. 2006. - Vol. 50. - N. 3. - P. 424-431.

53. Jasnow A.M., Iiuhman K.L., Bartness T.J., Demas G.E. Short- day increases in aggression are inversely related to circulating testosterone concentrations in male Siberian hamsters (Phodopus sungorus). // Horm Behav. 2000. - Vol. 38. -P. 102- 110.

54. Johnson M.H. Essential Reproduction / M.H. Johnson, B.J. Everitt. -Blackwell Science, 1995. 285 p.

55. Kendall S.K., Samuelson L.C., Saunders T.L., Wood R.I., Camper S.A. Targeted disruption of the pituitary glycoprotein hormone alpha- subunit produces hypogonadal and hypothyroid mice // Genes Dev. 1995. - Vol. 9. - P. 2007-2019.

56. Keveme E.V. Importance of olfactory and vomeronasal systems for male sexual function //Physiol. Behav. 2004. - Vol. 83. - N. 2. - P. 177-187.

57. Kicman A.T., Brooks R.V., Cowan D.A. Human chorionic gonadotrophin and sport//Br. J. Sports. Med. 1991. - Vol. 25. - N. 2. - P. 73-80.

58. Koyama S. Primer effects by conspecific odors in house mice: a new perspective in the study of primer effects on reproductive activities // Horm. Behav. 2004. - Vol. 46. - N. 3. - P. 303-310.

59. Leckie C.M., Welberg L.A., Seckl J.R. llbeta- hydroxysteroid dehydrogenase is a predominant reductase in intact rat Leydig cells // J. Endocrinol. 1998. - Vol. 159. - N. 2. - P. 233- 238.

60. Lee S., Miselis R., Rivier C. Anatomical and functional evidence for a neural hypothalamic- testicular pathway that is independent of the pituitary // J. Endocrinol. 2002. - Vol. 143. - P. 4447-4454.

61. Lei Z.M., Mishra S., Zou W., Xu B., Foltz M., Li X., Rao C.V. Targeted disruption of luteinizing hormone/human chorionic gonadotropin receptor gene // Mol. Endocrinol. 2001. - Vol. 15. - P. 184-200.

62. Lu S.F., McKenna S.E., Cologer- Clifford A., Nau E.A., Simon N.G. Androgen receptor in mouse brain: sex differences and similarities in autoregulation //J. Endocrinol. 1998. - Vol. 139. - P. 1594-1601.

63. Mackintosh J. IT., Behaviour of the house mouse // Symp. Zool. Soc. 1981. -Vol. 47.-P. 337-365.

64. MacLusky N.J., Bowlby D.A., Brown T.J., Peterson R.E., Hochberg R.B. Sex and the developing brain: suppression of neuronal estrogen sensitivity bydevelopmental androgen exposure // Neurochem. Res. 1997. - Vol. 22. - P. 395-414.

65. Macrides F., Bartke A., Dalterio S. Strange females increase plasma testosterone levels in male mice // Science. 1975. - Vol. 189. - P. 1104-1106.

66. Mangelsdorf D.J, Thummel C., Beato M., Herrlich P., Schütz G., Umesono K., Blumberg B., Kastner P., Mark M., Chambon P., Evans R.M. The nuclear receptor superfamily: the second decade // Cell. 1995. - Vol. 83. - N. 6. - P. 835839.

67. Marchlewska-Koj A. Sociogenic stress and rodent reproduction // Neurosci. Biobehav. Rev. 1997. - Vol. 21. - P. 699-703.

68. Mazur A., Booth A. Testosterone and dominance in men // Behav. Brain. Sei. 1998. - Vol. 21. - N. 3. - P. 353-397.

69. McKinney T.D., Desjardins C. Intermale stimuli and testicular function in adult and immature house mice // Biol. Reprod. 1973. - Vol. 9. - P. 370- 378.

70. Nef S., Parada L.F. ITormones in male sexual development // Genes Dev. -2000. Vol. 14. - P. 3075- 3086.

71. Ogawa S., Washburn T.F., Taylor J., Lubahn D.B., Korach K.S., Pfaff D.W. Modifications of testosterone-dependent behaviors by estrogen receptor- a gene disruption in male mice // Endocrinology. 1998. - Vol. 139. - N. 12. - P. 50585069.

72. Oldereid N.B., Tanbo T., Laegeforen T.N. Induction of spermatogenesis in hypogonadotrophic hypogonadism // Tidsskr. Nor. Laegeforen. 2008. - Vol. 128. -N. 3. - P. 327-329.

73. Osadchuk A.V. Phenogenetic control pituitary-testicular axis responsivness in mice // Reprod. Abstr. Ser. 2002. Vol. 28.- P. 21-22.

74. Oyegbilie T.O., Marler C.A. Winning fights elevates testosterone levels in California mice and future ability to win fights. // Horm. and Behav. 2005. - Vol. 48. - P. 259-267.

75. Perez-Palacios G., Chavez B., Mendez J.P., McGinley J.I., Ulloa-Aguirre A. The syndromes of androgen resistance revisited // J. Steroid Biochem. 1987. -Vol. 27.-P. 1101-1108.

76. Poisbleau M., Fritz H., Guillemain M. and Lacroix A. Testosterone and linear social dominance status in captive male dabbling ducks in winter // Ethology. 2005. - Vol. 111. - P. 493-509.

77. Rao C.V., Alsip N.L. Use of the rat model to study hCG/LH effects on uterine blood flow// Semin. Reprod. Med. 2001. - Vol. 19. - N. 1. - P. 75-85.

78. Rauchenwald M., Steers W.D., Desjardins C. Efferent innervation of the rat testis //Biol. Reprod. 1995. - Vol. 52. - P. 1136-1143.

79. Rivier C., Rivest S. Effect of stress on the activity of the hypothalamic-pituitary- gonadal axis: peripheral and central mechanisms // Biol Reprod. 1991. -Vol. 45. -N. 4. - P. 523-532.

80. Saez J. Leydig cells: endocrine, paracrin, and autocrine regulationm // Endocrine Reviews. 1994. - Vol. 15. - N. 5. - P. 574-626.

81. Scordalakes E.M., Rissman E.F. Aggression in male mice lacking functional estrogen receptor alpha // Behav. Neurosci. 2003. - Vol. 117. - N. 1. - P. 38-45.

82. Selmanoff M.K., Abreu E., Goldman B.D., Ginsburg B.E. Manipulation of aggressive behavior in adult DBA/2/Bg and C57BL/10/Bg male mice implanted with testosterone in silastic tubing // Iiorm. Behav. 1977a. - Vol. 8. - N. 3. - P. 377-390.

83. Selmanoff M.K., Goldman B.D., Ginsburg B.E. Serum testosterone, agonistic behavior, and dominance in inbred strains of mice // Horm. Behav. -19776. Vol. 8. - P. 107-119.

84. Stalvey J.R., Payne A.H. Luteinizing hormone receptors and testosterone production in whole testes and purified Leydig cells from the mouse: differences among inbred strains // J. Endocrinol. 1983. - Vol. 112. - P. 1696- 1701.

85. Stenman U.Ii., Hotakainen K., Alfthan H. Gonadotropins in doping: pharmacological basis and detection of illicit use // Br. J. Pharmacol. 2008. - Vol. 154. -N. 3. - P. 569-583.

86. Stenman U.H., Hotakainen K., Alfthan H. Gonadotropins in doping: pharmacological basis and detection of illicit use // Br. J. Pharmacol. 2008. - Vol. 154. -N. 3. -P. 569-583.

87. Tamashiro K.L., Nguyen M.M., Sakai R.R. Social stress: from rodents to primates // Front. Neuroendocrinol. 2005. - Vol. 26. - N. 1. - P. 27-40.

88. Toth P., Lukacs PI., Gimes G., Sebestyen A., Pasztor N., Paulin F., Rao C.V. Clinical importance of vascular LH/hCG receptors-a review // Reprod. Biol. -2001.-Vol. 1. N. 2.-P. 5-11.

89. Trainor B.C., Bird I.M., Marler C.A. Opposing hormonal mechanisms of aggression revealed through short-lived testosterone manipulations snd multiple winning experiences // Horm. Behav. 2003. - Vol. 45. - P. 115- 121.

90. Trainor B.C., Greiwe K.M., Nelson R.J. Individual differences in estrogen receptor alpha in select brain nuclei are associated with individual differences in aggression // Horm Behav. 2006. - Vol. 50. - P. 338-345.

91. Trainor B.C., Marler C.A. Testosterone, paternal behavior, and aggression in the monogamous California mouse (Peromyscus californicus) // Horm. Behav. -2001. Vol. 40. - P. 32- 42.

92. Verhoeven G. Paracrine interactions between the interstitial and the tubular compartment of the testis // Bull. Assoc. Anat. (Nancy). 1991. - Vol. 75. - N. 228. -P. 167-169.

93. Wysocki C. J., Lepri J.J. Consequences of removing the vomeronasal organ // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1991. - Vol. 39. - N. 4B. - P. 661-669.

94. Zhang F.P., Poutanen M., Wilbertz J., Huhtaniemi I. Normal prenatal but arrested postnatal sexual development of luteinizing hormone receptor knockout (LuRKO) mice//Mol. Endocrinol. 2001. - Vol. 15. - P. 172-183.

95. Zhou Q., Nie R., Prins G.S., Saunders P.T., Katzenellenbogen B.S., Fless R.A. Localization of androgen and estrogen receptors in adult male mouse reproductive tract // J. Androl. 2002. - Vol. 23. - P. 870-881.