Влияние медико-биологических и социально-эпидемиологических факторов на риск развития туберкулеза у пациентов с ВИЧ-инфекцией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат наук Кулабухова Екатерина Игоревна

• Кулабухова Екатерина Игоревна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Кулабухова Екатерина Игоревна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ФАКТОРАХ РИСКА РАЗВИТИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА У БОЛЬНЫХ ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Особенности течения туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией

1.2 Влияние медико-биологических факторов на риск развития туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией

1.2.1 Риск развития туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией в зависимости от количества СБ4-лимфоцитов

1.2.2 Роль антиретровирусной терапии в профилактике развития туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией

1.2.3 Генетические факторы, влияющие на риск развития туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией

1.2.4 Влияние употребления психоактивных веществ на риск развития туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией

1.2.5 Другие медико-биологические факторы, влияющие на риск развития туберкулеза у больных с ВИЧ-инфекцией

1.2.6 Химиопрофилактика туберкулеза у лиц, живущих с ВИЧ

1.3 Влияние социально-эпидемиологических факторов на риск развития туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общие положения

2.2 Характеристика больных

2.3 Методы исследования

2.4 Методы статистической обработки данных

ГЛАВА 3. ВЛИЯНИЕ МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ НА РИСК РАЗВИТИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА У БОЛЬНЫХ ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ

3.1 Влияние состояния клеточного иммунитета на риск развития туберкулеза у больных исследуемых групп

3.2 Влияние генетических факторов на риск развития туберкулеза у больных исследуемых групп

3.2 Влияние употребления ПАВ на риск развития туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией

ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИХ И СОЦИАЛЬНО-ЭКОНОМИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ НА РИСК РАЗВИТИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА У БОЛЬНЫХ ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ

ГЛАВА 5. ОЦЕНКА ДОСТУПНОСТИ ХИМИОПРОФИЛАКТИКИ ТУБЕРКУЛЕЗА СРЕДИ ПАЦИЕНТОВ С ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПРИВЕРЖЕННОСТЬ С ТОЧКИ ЗРЕНИЯ ПАЦИЕНТА

ГЛАВА 6. ОЦЕНКА КОМПЛЕКСНОГО ВЛИЯНИЯ ФАКТОРОВ НА РИСК РАЗВИТИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА У БОЛЬНЫХ ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ

Заключение и обсуждение

Выводы

Практические рекомендации

Перспективы дальнейшей разработки темы

Список литературы

Приложения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние медико-биологических и социально-эпидемиологических факторов на риск развития туберкулеза у пациентов с ВИЧ-инфекцией»

Актуальность темы исследования

Согласно данным, опубликованным в глобальном отчете Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в 2019 году, несмотря на предпринимаемые усилия, проблема туберкулеза продолжает оставаться серьезной: в 2018 г. в мире зарегистрировано около 10 миллионов новых случаев туберкулеза, при этом 87% из них приходится на 30 стран с высоким бременем туберкулеза, в число которых входит Российская Федерация [105].

Отдельно эксперты ВОЗ выделяют проблему распространения коинфекции ВИЧ/туберкулез (ВИЧ/ТБ): ТБ продолжает оставаться лидирующей причиной смерти среди лиц, умерших на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, несмотря на успехи применения и увеличение доступа к антиретровирусной терапии: в 2018 г. туберкулез стал причиной около 251000 смертей среди пациентов с ВИЧ-инфекцией, что составляет треть всех летальных исходов в мире, связанных с ВИЧ-инфекцией [105]. Проблема коинфекции ВИЧ/ТБ актуальна и для нашей страны в связи с продолжающимся развитием эпидемии ВИЧ-инфекции и высоким уровнем заболеваемости туберкулезом среди пациентов с ВИЧ-инфекцией. По данным Центра мониторинга противодействия распространению туберкулеза, заболеваемость туберкулезом среди пациентов с ВИЧ-инфекцией в 2018 г. составила 1 764,3 на 100 тыс. пациентов, что в 59 раз больше, чем среди основного населения России (30 на 100 000 населения) [52]. Учитывая то, что несмотря на предпринимаемые усилия, сохраняется неблагоприятная эпидемическая ситуация по ТБ у пациентов с ВИЧ, становится актуальным дополнительное изучение значимых для этого контингента больных факторов, на которые необходимо обращать внимание при планировании профилактических мероприятий, направленных на предотвращение развития туберкулеза.

Известно, что у больных ВИЧ-инфекцией вероятность заболеть активным туберкулезом в 21 раз больше по сравнению с общей популяцией [108], во многом это обусловлено снижением CD4+-лимфоцитов, постепенно развивающимся на

фоне естественного течения ВИЧ-инфекции при отсутствии антиретровирусной терапии (АРТ): к примеру, снижение количества СВ4-лимфоцитов менее 200 клеток/мкл у больных ВИЧ-инфекцией увеличивает риск развития туберкулеза, способствует более тяжелому течению и высокой летальности от данного заболевания [98]. Значение других факторов, таких как социально-экономический статус, употребление психоактивных веществ, генетические факторы, роль которых хорошо изучена в общей популяции, у больных с ВИЧ-инфекцией подробно не изучалась. Также к настоящему времени не изучен вопрос влияния данных факторов на риск развития ТБ в зависимости от количества CD4+-лимфоцитов, снижение которого у пациентов с ВИЧ-инфекцией является ведущим предиктором развития ТБ и учитывается наряду с эпидемиологическими факторами при решении вопроса о назначении химиопрофилактики ТБ [8]. Понимание комплексной роли факторов риска в развитии туберкулеза у пациентов с ВИЧ может способствовать выявлению дополнительных групп повышенного риска развития ТБ, индивидуальному подходу при планировании противотуберкулезных профилактических мероприятий и как следствие -повышению их эффективности.

Отдельно следует отметить роль химиопрофилактики туберкулеза, как значимого протективного фактора, эффективность которого в снижении заболеваемости туберкулезом, была доказана в крупных международных научных исследованиях [97], однако несмотря на доступность этого метода, значительного снижения заболеваемости туберкулезом среди больных ВИЧ-инфекцией не наблюдается. Согласно кумулятивным данным ВОЗ, в 2018 году 49% больных ВИЧ получили ХП ТБ. При этом в РФ охват профилактикой среди пациентов с ВИЧ-инфекцией, состоящих на учете на окончание 2017 года, составил 19,5% [52]. В связи с этим вопрос о доступности и приверженности химиопрофилактике среди больных ВИЧ-инфекцией также заслуживает дополнительного изучения.

Степень разработанности темы

В научной литературе имеются ссылки на отдельные исследования, посвященные влиянию количества CD4-лимфоцитов на риск развития туберкулеза, а также роли употребления алкоголя и инъекционных наркотиков, социально-экономических характеристик в риске развития туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией. Влияние табакокурения на риск развития туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией было исследовано в двух работах зарубежных авторов, а в Российской Федерации не изучалось. Тема роли генетических полиморфизмов в развитии ТБ у больных ВИЧ-инфекцией исследована более подробно, была показана достоверная ассоциация полиморфизмов ряда генов системы главного комплекса гистосовместимости (HLA-A*11, HLA-B*40, HLA-DR2 и др.); взаимосвязи полиморфизмов генов VDR, CD209, SDF1, SP110, MBL2, TLR 4 и 6 и развития активного туберкулеза, однако большинство этих исследований были проведены в странах Азии и Африки, и роль полиморфизмов указанных генов в развитии туберкулеза у европеоидов изучена мало. В 2018 году было опубликовано единственное на данный момент исследование, посвященное роли генетических маркеров в развитии ТБ у больных ВИЧ-инфекцией в России, проведенное на небольшой выборке пациентов [3]. Изучение влияния совокупности факторов на риск развития туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией в России не проводилось.

Цель исследования: Определение наиболее значимых факторов риска активного туберкулеза и их совокупности с целью разработки предложений по оптимизации противотуберкулезных профилактических мероприятий у больных ВИЧ-инфекцией.

Задачи исследования:

1. Выявить наиболее информативные генетические маркеры, ассоциирующиеся с развитием туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией с учетом результатов полногеномных ассоциативных исследований и оценить их влияние на вероятность развития активного туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией.

2. Оценить влияние употребления психоактивных веществ (алкоголя, наркотиков, табакокурения) на вероятность развития активного туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией с различным иммунным статусом.

3. Определить влияние социально-эпидемиологических факторов (социально-экономический статус, контакт с больным туберкулезом, пребывание в учреждениях ФСИН), на риск развития активного туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией с различным исходным числом CD4+ - лимфоцитов

4. Оценить доступность химиопрофилактики туберкулеза для больных ВИЧ-инфекцией в Российской Федерации и установить факторы, влияющие на приверженность химиопрофилактике туберкулеза.

5. Определить совокупность наиболее значимых факторов риска для выработки предложений по совершенствованию профилактических противотуберкулезных мероприятий у больных ВИЧ-инфекцией.

Научная новизна

На основании проведенного молекулярно-генетического анализа получены не известные ранее данные о распределении аллелей и генотипов по генам TLR4, ТЬЯ2, МВЬ2 у больных ВИЧ-инфекцией и коинфекцией ВИЧ/туберкулез у обследованных больных. Установлено, что частота генотипа AG (^4986790, ген ТЬЯ4) в группе ВИЧ/ТБ в 4,2 раза превышает частоту указанного генотипа у больных моноинфекцией ВИЧ.

В результате анализа комплексного влияния факторов риска развития туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией установлена достоверная ассоциация табакокурения, наличия генотипа АО гена ТЬЯ4 гб4986790, уровня образования не выше среднего с клинической манифестацией туберкулеза независимо от количества С04-лимфоцитов и эпидемиологических факторов риска.

Выявлено значение индекса курения более 10 в качестве предиктора развития активного туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией в исследуемой группе.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость заключается в определении дополнительных факторов риска развития активного туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией, что дополняет знания об эпидемиологических, социальных, иммунологических предикторах, а также патогенетических механизмах сочетанной инфекции ВИЧ/ТБ.

Данные о факторах риска клинической манифестации туберкулеза позволяют среди больных ВИЧ-инфекцией выделить дополнительные категории больных, нуждающихся в проведении химиопрофилактики туберкулеза.

Составлено уравнение логистической регрессии для расчета индивидуального риска развития активного туберкулеза при решении вопроса о назначении курса химиопрофилактики больным ВИЧ-инфекцией.

Данные о факторах, влияющих на приверженность больных химиопрофилактике туберкулеза, могут быть использованы при организации диспансерного наблюдения больных ВИЧ-инфекцией.

Методология и методы исследования

Предметом исследования явилось изучение факторов риска развития туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией.

Объект исследования: больные ВИЧ-инфекцией и ВИЧ-ассоциированным туберкулезом.

Предмет исследования: эпидемиологические, социально-экономические, медико-биологические факторы, оказывающие влияние на риск развития туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией.

Гипотеза исследования: выявление наиболее значимых факторов риска развития активного туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией, позволит выделить дополнительные группы риска развития активного туберкулеза и оптимизировать профилактические мероприятия, что должно повысить их эффективность.

Дизайн исследования: ретроспективное исследование по типу «случай-контроль». В ходе исследования были применены клинические, лабораторные, аналитические и статистические методы.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Аллель G гена (^4986790) ассоциируется с повышенным риском развития активного туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией исследуемой группы.

2. Употребление психоактивных веществ достоверно увеличивает риск развития туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией, среди проанализированных психоактивных веществ в исследуемой группе наиболее выраженное влияние на риск развития туберкулеза оказывало табакокурение.

3. Социально-экономические факторы оказывают достоверное влияние на риск развития туберкулеза у пациентов с ВИЧ-инфекцией: в исследуемой группе низкий уровень образования, отсутствие постоянной работы увеличивают риск развития туберкулеза, а большая жилая площадь, доход не ниже прожиточного минимума, напротив, снижают риск развития ТБ.

4. Больные ВИЧ-инфекцией имеют низкую приверженность химиопрофилактике туберкулеза. Организация оказания медицинской помощи и необходимость регулярного приема антиретровирусной терапии оказывают влияние на приверженность пациентов химиопрофилактике туберкулеза. Согласно данным опроса пациентов, химиопрофилактика туберкулеза больным ВИЧ-инфекцией, находящимся на диспансерном наблюдении в территориальных центрах ПБ СПИД, проводится не в полном объеме.

5. Комплекс факторов: табакокурение, наличие аллеля G гена (^4986790), образование не выше среднего, независимо от количества CD4-лимфоцитов и контакта с больным туберкулезом, достоверно ассоциируются с развитием туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией в исследуемой группе.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.16 - «Фтизиатрия»: область диссертационного исследования соответствует пунктам 1,

4, 5, и специальности 14.01.09 - «Инфекционные болезни»: область диссертационного исследования соответствует пунктам 1, 2, 3.

Степень достоверности и апробация результатов

Дизайн исследования, соответствующий поставленной цели и решаемым задачам, использование современных методик исследования и статистического анализа, соответствующего критериям доказательной медицины, делают результаты и выводы диссертационного исследования обоснованными и достоверными.

Основные положения диссертации представлены на 8 научно-практических конференциях: Х Ежегодный Всероссийский Конгресс по инфекционным болезням с международным участием, Москва (26-28 февраля 2018 года); Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные вопросы противотуберкулезной помощи в Российской Федерации: консолидация усилий в борьбе с туберкулезом» (31 мая - 1 июня 2018 года); Научно-практическая конференция «Будущее без туберкулёза: достижения и перспективы», г. Екатеринбург (27-28 сентября 2018 года); X Всероссийская научно-практическая конференция молодых учёных и специалистов Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека «Современные проблемы эпидемиологии, микробиологии и гигиены» (24-26 октября 2018 года); Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные проблемы туберкулеза и инфекционных заболеваний», Москва (2830 ноября 2018 года), XI Ежегодный Всероссийский Конгресс по инфекционным болезням с международным участием «Инфекционные болезни в современном мире: эволюция, текущие и будущие угрозы», Москва (1-3 апреля 2019 года), 29-й ежегодный международный конгресс Европейского респираторного общества (ERS), Мадрид, Испания (с 28 сентября по 2 октября 2019), Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Россия на пути ликвидации туберкулеза: реалии и перспективы» (13-15 ноября 2019 года).

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, 5 из них в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России, из них - 3 статьи в журналах из Международной базы данных Scopus.

Внедрение результатов диссертационной работы в практику Результаты научной работы внедрены в учебный процесс кафедры инфекционных болезней с курсами эпидемиологии и фтизиатрии Медицинского института Российского университета дружбы народов, а также используются на сертификационном цикле последипломного образования Центрального НИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора.

Личное участие диссертанта в получении научных результатов Автором изучены научные публикации по теме исследования, проведен анализ первичной медицинской документации, отбор пациентов для исследуемой и контрольной группы, анкетирование и интервьюирование пациентов, создание электронной базы данных, выполнен сравнительный анализ, обобщены полученные данные и научно обоснованы выводы.

Объём и структура диссертации Диссертация изложена на 119 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов, 4 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка, включающего 109 источников, в том числе 49 иностранных, приложения с анкетами. Диссертация иллюстрирована 17 рисунками и документирована 21 таблицами, 2 клиническими примерами.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ФАКТОРАХ РИСКА РАЗВИТИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА У БОЛЬНЫХ ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Особенности течения туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией

В процессе естественного течения ВИЧ-инфекции, вирус иммунодефицита человека поражает СЭ4+ Т-лимфоциты, в результате чего происходит постепенное снижение их количества. Поскольку Т-клеточное звено иммунитета является ведущим в формировании иммунного ответа против туберкулезной инфекции, на особенности течения заболевания у больных ВИЧ-инфекцией главным образом влияет степень снижения количества СЭ4+ лимфоцитов.

При количестве СЭ4+ лимфоцитов более 350 клеток/мкл ВИЧ-инфекция практически не влияет на течение туберкулезного процесса и заболевание протекает классически: наблюдается тропность микобактерии к I, II и VI сегментам легкого, характерно подострое малосимптомное начало заболевания с постепенным развитием синдрома туберкулезной интоксикации, который, как правило, соответствует объему туберкулезного поражения. Морфологически характерен преимущественно продуктивный тип реакций с классическим гранулематозным воспалением. У таких пациентов туберкулез часто обнаруживают при плановом флюорографическом обследовании [14]. Для рентгенологической картины характерна инфильтрация из сливающихся очаговых теней с формированием полостей распада [18]. Наиболее часто встречающиеся клинические формы: инфильтративный и подострый диссеминированный туберкулез. При неадекватном лечении или низкой приверженности терапии наблюдают тенденцию к хронизации процесса и развитию фиброзно-кавернозного, хронического диссеминированного или цирротического туберкулеза легких [15].

По мере размножения ВИЧ в клетках иммунной системы и прогрессирования иммунодефицита, нарушается соотношение между Т-хелперами 1 и 2 типа, что приводит к переключению противотуберкулезной защиты с клеточной на

гуморальную [32]. Это в свою очередь ведет к преобладанию экссудативного компонента воспаления над продуктивным. Течение туберкулезного процесса постепенно приобретает характер первичного с высокой наклонностью к поражению лимфоидной ткани, серозных оболочек и генерализации процесса [31].

При снижении количества CD4+ лимфоцитов менее 350 клеток/мкл можно выделить следующие особенности течения туберкулеза: невозможность локализации инфекции в очаге и быстрая диссеминации возбудителя туберкулеза в связи со снижением уровня клеточной защиты, отсутствие классических гранулем, наличие некротических масс, наводненных микобактериями туберкулеза. Для рентгенологической картины характерно увеличение корней легких и верхнего средостения за счет поражения внутригрудных лимфоузлов [88]. Обнаруживают одинаково частое поражение верхних, средних и нижних отделов легких, снижение частоты выявления деструктивных форм туберкулеза, вовлечение в специфический процесс серозных оболочек (плеврит, перикардит) [18]. В клинической картине на первый план выступают явления выраженной интоксикации с фебрильной температурой, астенизация. Характерно быстрое прогрессирование заболевания и внелегочные поражения [54].

Наиболее выраженные особенности течения туберкулеза имеют место у больных ВИЧ-инфекцией при снижении количества CD4+ лимфоцитов менее 200 клеток/мкл. Клиническая картина характеризуется быстрым и злокачественным течением. Клинические симптомы нередко опережают рентгенологические проявления туберкулеза, в некоторых случаях изменения на рентгенограмме отсутствуют. У 30-70% больных с количеством CD4+ лимфоцитов менее 200 клеток/мкл, регистрируют внелегочные проявления туберкулеза с развитием таких тяжелых угрожающих жизни состояний как менингоэнцефалит, туберкулез кишечника, брюшины, абсцедирующий мезаденит [14]. Основными клиническими формами туберкулеза органов дыхания на фоне ВИЧ-ассоциированной иммуносупрессии являются туберкулез внутригрудных лимфоузлов, туберкулезный плеврит, острый милиарный туберкулез, острейший туберкулезный

сепсис (генерализованная форма, характеризующаяся молниеносным течением, тяжелой интоксикацией с наличием в органах и тканях множественных мельчайших участков казеоза без грануляционного вала) [13]. Указанные особенности течения туберкулеза в совокупности с большим количеством лиц в РФ, имеющих поздние стадии ВИЧ-инфекции и выраженную иммуносупрессию, обуславливают высокую смертность от туберкулеза среди лиц, живущих с ВИЧ. По данным Федерального центра мониторинга туберкулеза, в 2017 году в Российской Федерации от туберкулеза умерло 8203 больных ВИЧ-инфекцией, что составляет 36,4% от всех умерших пациентов с ВИЧ-инфекцией [28].

1.2 Влияние медико-биологических факторов на риск развития туберкулеза у

больных ВИЧ-инфекцией

1.2.1 Риск развития туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией в зависимости от

количества СБ4-лимфоцитов

Из всех показателей иммунного статуса, количество CD4+ лимфоцитов в периферической крови является наиболее важным фактором, определяющим вероятность развития оппортунистических заболеваний у больных ВИЧ-инфекцией. Особенностью туберкулеза является то, что это заболевание не является истинно оппортунистическим, так как может развиться при любом количестве CD4+ лимфоцитов. Однако у больных с количеством CD4+ лимфоцитов более 500 кл/мкл вероятность заболеть туберкулезом не отличается от таковой в общей популяции [14]. По мере снижения количества CD4+ лимфоцитов вероятность развития туберкулеза увеличивается. Согласно результатам ряда исследований наибольшая степень риска имеет место при количестве CD4+ лимфоцитов менее 200 клеток/мкл [57]. В двух крупных исследованиях, проведенных в Уганде, Европе и Северной Америке, участвовало более 20 000 человек с ВИЧ-инфекцией, из которых у 539 развился активный ТБ. Авторами исследования было показано, что туберкулез чаще развивался в течение первого

года после начала антиретровирусной терапии (АРТ) при исходном количестве CD4+ лимфоцитов менее 200 клеток/мкл [78, 77]. В исследовании, проведенном в Великобритании с участием 1824 пациентов, было показано, что риск развития активного туберкулеза при количестве CD4+ лимфоцитов менее 200 клеток/мкл был в 23 раза выше, чем при CD4 более 500 клеток/мкл [86]. Согласно данным A. Giorgio и соавторов, полученным в исследовании с участием 3397 человек с ВИЧ-инфекцией, у 83 из которых был диагностирован ТБ, повышенный риск развития туберкулеза имели как больные с количеством CD4+лимфоцитов менее 200 клеток/мкл (ОР 4,87; 95% ДИ: 2,35-10,11), так и с количеством CD4+ лимфоцитов 200-350 клеток/мкл (ОР 2,35; 95% ДИ: 1,09-5,05) [92]. Российскими учеными при оценке частоты возникновения туберкулеза среди больных, получающих АРТ (n=590), в зависимости от степени иммуносупрессии, было показано, что туберкулез чаще развивается у лиц с количеством CD4+ лимфоцитов менее 350 клеток/мкл, по сравнению с теми, кто имел число CD4 клеток более 350 клеток/мкл, ОР составил соответственно 0,59 (95% ДИ: 0,25-0,75) и 0,19 (95% ДИ: 0,11-0,59) [42]. Нужно отметить, что в национальных рекомендациях по химиопрофилактике (ХП) туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией как показание к назначению ХП ТБ в качестве порогового значения также указано количество CD4-лимфоцитов 350 клеток/мкл и менее [8]. Однако нужно принимать во внимание тот факт, что по данным официальной статистики, в 2017 году из пациентов с ВИЧ, обследованных на иммунный статус, туберкулезом заболели 28,5% пациентов, имевших количество CD4+ лимфоцитов более 350 клеток/мкл, что указывает на важность роли других состояний и факторов, предрасполагающих к развитию ВИЧ -ассоциированного туберкулеза [28].

1.2.2 Роль антиретровирусной терапии в профилактике развития туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией

Антиретровирусная терапия представляет собой назначение пациенту комбинации препаратов, подавляющих размножение ВИЧ. Эффективное

подавление репликации ВИЧ приводит к снижению вирусной нагрузки (количества копий РНК ВИЧ в 1 мл плазмы крови) до неопределяемого уровня, вследствие чего происходит восстановление популяции CD4+ лимфоцитов и их функциональной активности, что в свою очередь способствует предотвращению развития вторичных заболеваний, в том числе туберкулеза [57, 26]. Более того, результаты исследований последних показали, что АРТ способствует снижению показателя заболеваемости туберкулезом среди больных ВИЧ-инфекцией на 63%, вне зависимости от количества CD4 клеток [67].

Группа исследователей START подтвердила преимущество раннего начала АРТ для снижения риска заболевания туберкулезом среди ВИЧ-позитивных пациентов [81]. В исследовании, проведенном в Псковской области, применение АРТ у больных ВИЧ-инфекцией, заразившихся преимущественно гетеросексуальным путем, несмотря на низкий уровень CD4+ лимфоцитов, снижало риск заболевания туберкулезом на 56,9%. При раннем начале АРТ у пациентов с количеством CD4+ лимфоцитов более 350 клеток/мл риск развития туберкулеза уменьшается на 38,5% [42]. Однако несмотря на повышение охвата АРТ в России в последние годы, заболеваемость туберкулезом среди больных ВИЧ-инфекцией продолжает оставаться высокой.

1.2.3 Генетические факторы, влияющие на риск развития туберкулеза у

больных ВИЧ-инфекцией

Благодаря исследованиям последних десятилетий стало очевидно, что генетические факторы в значительной мере определяют восприимчивость организма к различным заболеваниям, в том числе к туберкулезу. Данные, свидетельствующие о важной роли генетических факторов в восприимчивости к туберкулёзу у человека, достаточно убедительны. Прежде всего, на это указывает тот факт, что при чрезвычайно высокой инфицированности М. tuberculosis заболевание развивается лишь у небольшой части людей. Об этом же говорят разный уровень восприимчивости к инфекции у различных этнических групп и

характер наследования восприимчивости и устойчивости к туберкулёзу в семьях с множественными случаями заболевания. Кроме того, доказательством значения генетического фактора в развитии ТБ является достоверно повышенная конкордантность возникновения клинически выраженного туберкулёза у монозиготных близнецов по сравнению с дизиготными [32]. Полиморфизм генов, кодирующих основные факторы иммунитета, принимающие участие в предотвращении размножения M. tuberculosis влияет на эффективность иммунной защиты и может, как защищать, так и предрасполагать к развитию заболевания. В качестве генетических маркеров в иммуногенетических исследованиях широко используются однонуклеотидные полиморфизмы (SNP, single nucleotide polymorphism) - замены в геноме с частотой редкого аллеля не менее 1%. Вся информация о генетических полиморфизмах объединена в международные базы данных, где каждому SNP присвоен свой номер - rs-обозначение (reference SNP) [6]. Полногеномный поиск ассоциаций (genome wide association study, GWAS) применяется для определения взаимосвязи между генотипом и заболеванием и основан на определении частот SNP, распределенных по всему геному, с использованием технологий, которые позволяют одновременно генотипировать от нескольких десятков тысяч до нескольких миллионов SNP в одном образце. Сравнение частот аллелей SNP у заболевших по сравнению с контрольной группой после соответствующей статистической обработки позволяет сделать вывод о генетической предрасположенности к тому или иному заболеванию.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кулабухова Екатерина Игоревна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Антонов, Н.С. Табакокурение и активный туберкулез: влияние и лечение / Антонов Н.С., Сахарова Г.М // Русский медицинский журнал. - 2014. - №5.

- C. 3-7.

2. Багишева, Н.В. Оценка влияния курения на развитие и течение специфического процесса в легких (обзор литературы) / Багишева Н.В., Мордык А.В., Мордык Д.И // Медицинский Альянс. - 2017. - №4. - C. 15-22.

3. Байке, Е.Е. Роль генетического полиморфизма ТоП-подобных рецепторов в развитии туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией / Байке Е.Е., Богодухова Е.С // Забайкальский медицинский вестник. - 2018. - № 2. - C. 1-6.

4. Богодухова, Е.С. Полиморфизм генов Toll-подобных рецепторов как возможный фактор предрасположенности к развитию туберкулеза / Богодухова Е.С., Байке Е.Е // Туберкулез и болезни легких. - 2018. - Т. 96, №9 - C. 11-16.

5. Бондаренко, В.Н. Медико-социальная характеристика больных с ВИЧ-ассоциированным туберкулезом / Бондаренко В.Н // Проблемы здоровья и экологии. - 2008. - Т. 16, № 2 - C. 65-69.

6. Вардуни Т.В. Биоинформационные подходы в поиске геномных маркеров (учебно-методическое пособие) / Вардуни Т.В., Белик Т.В. Амелина С.С. -Ростов-на-Дону: ФГАОУ ВО «Южный федеральный университет», 2011. -24 с.

7. Васильева И.А. Воронин Е.Е. Покровский В.В. Инструкция по химиопрофилактике туберкулеза у взрослых больных ВИЧ-инфекцией [Электронный ресурс] // 2016. - 8 c. URL: http://roftb.ru/netcat files/doks2016/him.pdf (дата обращения 25.05.2019)

8. Васильева, И.А. Федеральные клинические рекомендации по профилактике, диагностике и лечению туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией/ Васильева И.А. Воронин Е.Е. Покровский В.В и др. // Российское общество фтизиатров.

- 2016. - 42 с.

9. Влияние возраста, пола и социальных факторов на риск выявления туберкулеза легких / Наркевич А.Н., Корецкая Н.М., Виноградов К.А. и др. // Пульмонология. - 2013. - №4. С. 73-76.

10. Всемирная организация здравоохранения. Интеграция совместного оказания услуг в связи с ТБ и ВИЧ во всеобъемлющий пакет помощи для потребителей инъекционных наркотиков. Сводное руководство [Электронный ресурс]. -Женева: Всемирная организация здравоохранения, 2016. - 58 с. URL: https: //www. who. int/tb/publications/integrating-collaborative-tb-and-hiv_services_for_pwid/ru/ (дата обращения 28.05.2019)

11. Генетические факторы подверженности туберкулезу / Рудко А.А., Брагина Е.Ю., Бабушкина и др, под ред. Пузырева В.П // СО РАН. Новосибирск. -2017. - 121 с.

12. Горный, Б.Э. Выявление лиц с риском пагубного употребления алкоголя в ходе диспансеризации: методологические аспекты / Горный Б.Э., Калинина

A.М., Бойцов С.А // Профилактическая медицина. - 2015. - Т. 18, №24. - C. 1216.

13. Диагностика туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией. / Зимина В.Н., Васильева И.А., Кравченко А.В // Туберкулез и болезни легких. - 2014. - №210. - С. 3-10.

14. Зимина, В.Н. Туберкулез и ВИЧ-инфекция у взрослых: руководство / Зимина

B.Н., Кошечкин В.А., Кравченко А.В // Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 224 c.

15. Зимина, В.Н. Эпидемиология, течение и особенности лечения туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией / Зимина В.Н., Кравченко А.В., Викторова И.Б // Медицина в Кузбассе. - 2011. - Т.10, № 3. - C. 6-13.

16. Инфекционные социально значимые заболевания в местах лишения свободы / Михайлова Ю.В., Нечаева О.Б., Самарина Е.А. и др. // Здравоохранение Российской Федерации. - 2017. - Т.61, № 1. - C. 29-35.

17. Исследование генетической компоненты при разных клинических проявлениях туберкулеза / Гараева А.Ф., Рудко А.А., Брагина Е.Ю и др. // Медицинская генетика. - 2018. - Т.17, № 2. - C. 29-34.

18. Клинико-рентгенологические особенности течения впервые выявленного туберкулеза у больных с ВИЧ-инфекцией в зависимости от исходного количества CD4+лимфоцитов / Зимина В.Н., Батыров Ф.А., Кравченко А.В. и др. // Туберкулез и болезни легких. - 2011. - № 12. - C. 35-41.

19. Коморбидные и тяжелые формы ВИЧ-инфекции в России / Беляков Н.А., Рассохин В.В., Трофимова Т.Н // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2016. Т.8, № 3. - C. 9-25.

20. Коморбидность туберкулеза, алкоголизма и наркомании / Загдын З.М., Браженко Н.А., Браженко О.П. // Пульмонология. - 2007. - № 2. - C. 40-44.

21.Корецкая, Н.М. Туберкулез и табакокурение / Корецкая, Н.М., Наркевич А.Н., Наркевич А.А., Гринь Е.Н // Пульмонология. - 2017. - Т. 27, № 1. - C. 51-55.

22.Короткий 3-месячный курс сочетания изониазида и пиразинамида в сравнении с 6-месячным режимом изониазида в профилактике туберкулеза среди ВИЧ-инфицированных взрослых: рандомизированное клиническое исследование / Загдын З.М., Дырул С.И, Шенои Ш. и др. // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2017. - Т.9, № 3. - C. 54-64.

23. Медико-социальные особенности пациентов с ко-инфекцией ТБ/ВИЧ / Аликеева Э.А., Арингазина А.М., Берикова Э.А и др. // Инфекционные болезни. - 2018. - Т.16, № 1. - C. 22-27.

24. Мордык, А.В. Основные факторы, определяющие заболеваемость туберкулезом контактных лиц в очагах инфекции / Мордык А.В., Пузырева Л.В // Туберкулез и болезни легких. - 2013. - №1. - C. 9-13.

25. Надеждин, А.В. Зависимость от никотина: диагностика и лечение / Надеждин А.В., Тетенова Е.Ю., Шарова Е.В // Медицина. - 2016. - № 3. - C. 164-189.

26. Национальные рекомендации по лечению ВИЧ - инфекции и связанных с ней заболеваний, химиопрофилактике заражения ВИЧ // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2018. - № 4 (приложение), - 87 с.

27. Нечаева, О.Б. Социально значимые инфекционные заболевания, представляющие биологическую угрозу населению России / Нечаева О.Б // Туберкулез и болезни легких. - 2019. - Т.97, №11. - С. 7-17.

28. Нечаева, О.Б. Эпидемическая ситуация по ВИЧ-инфекции в России (справка) / Нечаева О.Б. [Электронный ресурс] // ФГБУ "Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения". - 2017. - 103 с. URL: https://mednet.ru/images/stories/fîles/miac/2017_vich.pdf (дата обращения 25.05.2019)

29. Нечаева, О.Б. Влияние миграционных процессов на эпидемическую ситуацию по туберкулезу и ВИЧ-инфекции в России / Нечаева О.Б., Казанец И.Э. Сергеев Б..И // Туберкулез и болезни легких. - 2015. - № 8. - C. 4-10.

30. Опыт использования систем генетического анализа на основе технологии пиросеквенирования / Миронов К.О., Дунаева Е.А., Дрибноходова О.П. и др. // Справочник заведующего КДЛ. - 2016. - № 5. - C. 33-43.

31.Пантелеев, А.М. Туберкулез органов дыхания у больных ВИЧ-инфекцией / Пантелеев, А.М // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2010. - Т.2, № 1. -C. 16-22.

32.Перельман М.И. Фтизиатрия. Национальное руководство // Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 512 с.

33.Подымова А.С. Результаты химиопрофилактики туберкулеза у больных с ВИЧ-инфекцией в Свердловской области / Подымова А.С., Жуков.В.В // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2016. - Т.8, № 3. - C. 101-107.

34. Постановление Правительства РФ от 06.09.2014 N 905. "Об установлении величины прожиточного минимума на душу населения и по основным

социально-демографическим группам населения в целом по Российской Федерации за II квартал 2014 г."

35. Постановление Правительства РФ от 05.12.2014 N 1321 "Об установлении величины прожиточного минимума на душу населения и по основным социально-демографическим группам населения в целом по Российской Федерации за III квартал 2014 г."

36. Постановление Правительства РФ от 28.08.2015 N 902 «Об установлении величины прожиточного минимума на душу населения и по основным социально-демографическим группам населения в целом по Российской Федерации за II квартал 2015 г.»

37. Постановление Правительства РФ от 19.09.2017 N 1119 «Об установлении величины прожиточного минимума на душу населения и по основным социально-демографическим группам населения в целом по Российской Федерации за II квартал 2017 г.»

38.Приказ Министерства здравоохранения РФ от 24 апреля 2018 г. N 186 "Об утверждении Концепции предиктивной, превентивной и персонализированной медицины"

39.Проблема старения и инвалидизации ВИЧ-инфицированных пациентов / Рассохин В.В., Бузунова С.А., Врацких Т.В // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2015. - Т.7, № 1. - С. 7-15.

40.Пьянзова, Т.В. Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя у пациентов с сочетанием туберкулеза и ВИЧ-инфекции / Пьянзова, Т.В., Конончук О.Н. Примкулова М.В // Туберкулез и болезни легких. - 2014. - № 9. - С. 58-59.

41. Репина, О. В. К вопросу заболеваемости туберкулезом контактных в семейно-квартирных очагах туберкулезной инфекции / Репина О.В., Скорняков С.Н., Голубкова А.А // Вестник уральской медицинской академической науки. - 2015. - № 1. - С. 13-17.

42. Роль антиретровирусной терапии в профилактике туберкулеза среди людей , живущих с вирусом иммунодефицита человека (ретроспективное когортное клиническое исследование) / Загдын З.М., Сивачева И.Л., Зверкова Е.А // Журнал инфектологии. - 2018. - Т.10, №1. - C. 89-95.

43.Русановская, Г.Ф. Медико-социальные факторы риска развития туберкулеза органов дыхания у женщин репродуктивного возраста / Русановская, Г.Ф., Камаев И.А. Шпрыков А.С // Профилактическая и клиническая медицина. -2015. -Т54, № 1. - C. 41-49.

44.Сельцовский, П.П. Факторы риска развития ранних рецидивов туберкулеза органов дыхания / Сельцовский, П.П., Плиев С.Л. Свистунова А.С // Туберкулез и социально-значимые заболевания. - 2009. - № 3. - C. 4-10.

45.Скачкова, Е.И. Динамика и социально-демографическая структура туберкулёза в Российской Федерации, его зависимость от уровня жизни / Скачкова Е.И., Шестаков М.Г. Термиджанова С.Ю // Туберкулез и болезни легких. - 2009. - Т6, № 7. - C. 2005-2009.

46. Скачкова, Е.И. Оценка социальной дезадаптации как фактора риска развития туберкулеза / Скачкова Е.И., Кучерявая Д.А // Информационно-аналитический вестник «Социальные аспекты здоровья населения». - 2008. -Т6, № 2. - C. 1-6.

47.Смольникова, М.В. Генетические дефекты иммунного реагирования при осложненной и рецидивирующей пневмококковой инфекции у детей / Смольникова М.В Терещенко.С.Ю // Современные проблемы науки и образования. [Электронный ресурс] - 2017. - № 5. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=26764 (дата обращения 07.06.2019)

48.Социально-экономические аспекты туберкулеза / Нечаева О.Б., Шестаков М.Г., Скачкова Е.И и др. // Проблемы управления здравоохранением. - 2010. - № 55. - C. 16-22.

49.Социально-демографический портрет пациента, живущего с ВИЧ и посещающего центры СПИД в России / Покровская А.В., Козырина Н.В., Гущина Ю.Ш. и др. // Терапевтический архив. - 2016. - № 11. - C. 12-16.

50.Социальные факторы риска туберкулеза у пациентов с психиатрической патологией / Рашкевич, Е.Е., Мякишева Т.В., Бочарова И.В. и др. // Смоленский медицинский альманах. - 2016. - № 4. - C. 77-81.

51. Сравнение трех молекулярно-генетических методик для определения основных мутаций в гене HFE, связанных с развитием наследственного гемохроматоза / Аксельрод Э.В., Миронов К.О., Дунаева Е.А. и др. // Клиническая лабораторная диагностика. - 2016. Т.61, № 5. - C. 316-320.

52.ТБ/ВИЧ в Российской Федерации. эпидемиология, особенности клинических проявлений и результаты лечения / В.Б. Галкин, Ж.В. Еленкина, Н.А. Епифанцева и др., С.А. Стерликова. - М.: РИО ЦНИИОИЗ. - 2017. - 52 с.

53. Терещенко, С.Ю. Дефицит маннозосвязывающего лектина при заболеваниях респираторного тракта / Терещенко С.Ю., Э.В. Каспаров, М.В. Смольникова Кувшинова Е.В // Пульмонология. - 2016. - Т.26, № 6. - C. 748-752.

54.Туберкулез множественных локализаций у больных ВИЧ-инфекцией: особенности течения и диагностики / Зимина В.Н., Батыров Ф.А., Зюзя Ю.Р. и др. // Вестник российского государственного медицинского университета. - 2012. - № 2. - C. 45-50.

55.Факторы риска развития туберкулеза легких в современных условиях. Наркевич А.Н., Корецкая Н.М., Виноградов К.А. и др. / Красноярск: Версо, 2016. - 155 с.

56.Фролова О.П. Организационно-методические проблемы профилактики туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией и наркоманией / Фролова О.П., Полесский В.А., Новоселова О.А., Щукина И.В. Казенный А.Б. // Здравоохранение Российской Федерации. - 2014. - Т.58,№ 5. - C. 22-25.

57.Хоффманн С.К. Рокштро Ю.К. ВИЧ 2014/2015. [Электронный ресурс] URL: www.hivbuch.de. - 2014. - 924 с. (дата обращения 27.05.2019)

58.. Эпидемиологические, медико-социальные и психологические аспекты ко-инфекции ВИЧ/туберкулез в Волгоградской области по материалам социологического исследования / Быхалов Л.С., Деларю В.В., Быхалова Ю.А. и др. // Современные проблемы науки и образования. -2014. - № 5. - C. 1-8.

59. Эпидемическая ситуация по ВИЧ-инфекции в России (справка) / Нечаева О.Б. [Электронный ресурс] // ФГБУ "Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения". - 2017. - 103 с. - URL: https://mednet.ru/images/stories/files/miac/2017_vich.pdf. (дата обращения 31.05.2019)

60.Яблонский П.К. Табакокурение и туберкулез (обзор литературы) / Яблонский П.К. Суховская О.А // Туберкулез и болезни легких. - Т.89, №12. - 2012. - С.51-56.

61.Ярилин. Иммунология. Учебник. М: ГЭОТАР-Медиа. - 2010. - 752 с.

62.Adherence to treatment of latent tuberculosis infection in a clinical population in New York City / Li J., Munsiff S.S., Tarantino T. et al. // International journal of infectious diseases. - 2010. - Vol. 14, № 4 - P. - 292-297.

63.Adherence with isoniazid for prevention of tuberculosis among HIV-infected adults in South Africa / Szakacs T.A., Wilson D., Cameron D.W [Электронный ресурс] // BMC infectious diseases. - 2006. - №6. - P. 1-7. URL: https://bmcinfectdis.biomedcentral.com/track/pdf/10.1186/1471-2334-6-97 (дата доступа 22.05.2019)

64.Allen J.P. National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism. Assessing alcohol problems. A Guide for Clinicians and Researchers, Second Edition. / Allen J.P., Wilson V.B // 2003. - 667 p.

65.Alcohol use accelerates HIV disease progression / Baum M., Rafie C., Lai S. et al. // AIDS Research and Human Retroviruses. - 2010. - Vol. 26, № 5. - P. 511-518.

66.Analysis of protein-coding genetic variation in 60,706 humans / Lek M. Karczewski K.J., Minikel E.V // Nature. - 2016. - Vol. 536, № 7616. - P. 285291.

67.Antiretroviral Therapy for Prevention of Tuberculosis in Adults with HIV: A Systematic Review and Meta-Analysis [Электронный ресурс] / Suthar A.B., Lawn D.L., Amo J et al // PLoS Medicine. - 2012. Vol. - № 7. - P. e1001270. URL: https://journals.plos.org/plosmedicine/article?id=10.1371/journal.pmed.1001270 (дата доступа 21.05.2019).

68.A Meta-analysis of MBL2 Polymorphisms and Tuberculosis Risk [Электронный ресурс] / Mandal R.K., Akhter N. et al // Scientific Reports. - 2016. - №6. - P. 35728. URL: https://www.researchgate.net/publication/310718517_A_Meta-analysis_of_MBL2_Polymorphisms_and_Tuberculosis_Risk_OPEN (дата доступа 21.05.2019)

69.A scoring strategy for progression risk and rates of treatment completion in subjects with latent tuberculosis / Scolarici M. Dekitani K, Chen L, Sokol-Anderson M. et al // PloS ONE. - 2018. - Vol. 13. - № 11. - P. 1-12.

70.Chaisson R.E. Preventing tuberculosis in people with HIV-no more excuses / Chaisson R.E., Golub J.E // The Lancet. Global health. 2017. - Vol.5, № 11. - P. e1048-e1049.

71.David R.L. Transcriptomic analysis of monocytes from HIV-positive men on antiretroviral therapy reveals effects of tobacco smoking on interferon and stress response systems associated with depressive symptoms / David R. L., Misra V., Gabuzda D. Hum Genomics // 2019. - №13. - P.59

72.Efficacy and completion rates of rifapentine and isoniazid (3HP) compared to other treatment regimens for latent tuberculosis infection: a systematic review with network meta-analyses / Pease C., Hutton B., Yazdi F et al // BMC Infectious Diseases. 2017. - Vol.17, № 1. - P. 265.

73.Factors associated with noncompletion of latent tuberculosis infection treatment: Experience from the PREVENT TB trial in the United States and Canada / Moro

R.N. Borisov AS, Saukkonen J et al // Clinical Infectious Diseases. - 2016. -Vol.62, № 11. - P. 1390-1400.

74.Focus on: Alcohol and the immune system / Molina P.E., Happel K.I., Zhang P. et al // Alcohol research & health : the journal of the National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism. - 2010. Vol., № 1-2. - P. 97-108.

75.Global lung health: the colliding epidemics of tuberculosis, tobacco smoking, HIV and COPD HHS Public Access Author manuscript / Van R.N., Smit Z., Pai M. et al // Eur Respir J. - 2010. - Vol. 35, № 1. - P. 27-33.

76.Incarceration experiences among a community-recruited sample of injection drug users in Bangkok, Thailand / Hayashi K, Milloy M.J., Fairbairn N., et al // BMC Public Health. - 2009. - № 9. - P. 492.

77.Incidence of Tuberculosis among HIV-Infected Patients Receiving Highly Active Antiretroviral Therapy in Europe and North America / Girardi E., Sabin C.A., d'Arminio M., et al // 2005. - Vol.41,№ 12. - P. 1772-82.

78.Incident Tuberculosis during Antiretroviral Therapy Contributes to Suboptimal Immune Reconstitution in a Large Urban HIV Clinic in Sub-Saharan Africa / Hermans S.M., Kiragga A.N., Schaefer P. et al.// 2010. - Vol.5, № 5. - P. 1-8.

79.Increased Risk of Pneumocystis Carinii and Community-Acquired Pneumonia With Tobacco Use in HIV Disease / Miguez-Burbano M.J., Ashkin D, Allan Rodriguez F. et al // Int J Infect Dis. - 2005. - Vol.9, № 4. - P. 208-217.

80.Influence of mannose-binding lectin on HIV infection and tuberculosis in a Western-European population / Garcialaorden M, Pena M, Caminero J, et al // Molecular Immunology. - 2006. - Vol.43, № 14. - P. 2143-2150.

81.INSIGHT START Study Group. Initiation of Antiretroviral Therapy in Early Asymptomatic HIV Infection // New England Journal of Medicine. - 2015. -Vol.373, № 9. - P. 795-807.

82.Interferon-ß induced in female genital epithelium by HIV-1 glycoprotein 120 via Toll-like-receptor 2 pathway acts to protect the mucosal barrier / Nazli A., Dizzell

S., Zahoor M.A. et al // Cellular and Molecular Immunology. - 2019. - Vol.16,№ 2. - P. 178-194.

83.International Journal of Infectious Diseases Preventive therapy for latent tuberculosis infection — the promise and the challenges / Fox G.J., Dobler C.C., Marais B.J., et al // International Journal of Infectious Diseases. - 2017. - №56. -P. 68-76.

84.Impacts of 12-dose regimen for latent tuberculosis infection: Treatment completion rate and cost-effectiveness in Taiwan / Huang Y.-W. Huang Y-W, Yang S-F, Yeh Y-P et al // Medicine. - 2016. - Vol. 95, № 34. - P. e4126.

85.Impact of tobacco use on the development of opportunistic respiratory infections in HIV seropositive patients on antiretroviral therapy / Miguez-Burbano M.J, Burbano X, Ashkin D, et al. // Addiction biology. - 2003. - Vol.8, № 1. - P. 39-43.

86.Kaveh Manavi J.H. An observational study on the incidence of tuberculosis among a cohort of HIV infected adults in a setting with low prevalence of tuberculosis / Kaveh Manavi J.H. // 2016. - HIV Clin Trials. - Vol.17, №5. - P. 181-188.

87.Latent tuberculous infection in the United States and Canada: who completes treatment and why? / Hirsch-Moverman Y, Shrestha-Kuwahara R, Bethel J et al // The international journal of tuberculosis and lung disease : the official journal of the International Union against Tuberculosis and Lung Disease. - 2015. - Vol. 19, № 1. - P. 31-8.

88.Marchie T.T. Comparing the level of CD4 T-lymphocytes , to pulmonary features of tuberculosis in HIV patients in a local hospital / Marchie T.T., Akhigbe O.T. // Pubfacts. - 2010. - Vol.13, № 3. - P. 254-259.

89.Marshall M.M. Effect of cigarette smoking on HIV acquisition, progression, and mortality / Marshall M.M., McCormack M.C., Kirk G.D // AIDS Education and Prevention. - 2009. - Vol.21, №3 SUPPL. - P. 28-39.

90.MBL2 gene polymorphisms and susceptibility to tuberculosis in a northeastern Brazilian population / Da Cruz, Da Silva R.C., Segat L et al // Infection, Genetics and Evolution. 2013. - №19. - P. 323-329.

91.Raghavan S. Immunogenetics of HIV and HIV associated tuberculosis / Raghavan S., Alagarasu K., Selvaraj P // Tuberculosis. - 2012. - Vol. 92, № 1. - P. 18-30.

92.Risk Factors for Tuberculosis in HIV-lnfected Persons / Giorgio A., Enrico G. M.C. et al // Jama. - 2015. - №274. - P. 143-148.

93.Rodriguez S. Hardy-Weinberg equilibrium testing of biological ascertainment for Mendelian randomization studies / Rodriguez S., Gaunt T.R., Day I // Am J Epidemiol. - 2009. - Vol.169, № 4. - P. 505-514.

94.Smoking cessation in patients with respiratory diseases: A high priority, integral component of therapy / T0nnesen P, Carrozzi L, Fagerström KO, et al. // European Respiratory Journal. - 2007. - Vol.29, № 2. - P. 390-417.

95.Survival of HIV-positive patients starting antiretroviral therapy between 1996 and 2013: a collaborative analysis of cohort studies / Trickey A., May M.T., Vehreschild J-J et al // The Lancet HIV. - 2017. - Vol.4, № 8. - P. e349-e356.

96.The TLR4 ASP299GLY polymorphism is a risk factor for active tuberculosis in Caucasian HIV-infected patients / Pulido I, Leal M, Genebat M, Pacheco YM et al // Curr HIV Res. - 2010. - Vol.8, № 3. - P. 253-258.

97.TEMPRANO ANRS 12136 Study Group. A Trial of Early Antiretrovirals and Isoniazid Preventive Therapy in Africa // The New England journal of medicine. 2015. - Vol.373, № 9. - P. 808-822.

98.Treatment of latent tuberculosis infection in HIV infected persons [Электронный ресурс] / Akolo C, Adetifa I, Shepperd S et al // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2010. - № 1. - P. CD000171. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7043303/ (дата обращения 30.05.2019).

99.Tobacco Smoking and Tuberculosis among Men Living with HIV in Johannesburg, South Africa: A Case-Control Study [Электронный ресурс] / Bronner Murrison L, Martinson N, Moloney R.M., et al. // PLOS ONE. - 2016. - Vol. 11, № 11. - P. e0167133. URL:

https: //j ournals. plos. org/plosone/article?id=10.1371/j ournal .pone .0167133 (дата обращения 30.05.2019).

100. Tobacco Smoking, Alcohol Drinking, Diabetes, Low Body Mass Index and the Risk of Self-Reported Symptoms of Active Tuberculosis: Individual Participant Data (IPD) Meta-Analyses of 72,684 Individuals in 14 High Tuberculosis Burden Countries [Электронный ресурс] / Patra J., Jha P., Rehm J., Suraweera W. et al // PLOS ONE. - 2014. - Vol.9, № 5 (9). - P. e96433. URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0096433 (дата обращения 25.05.2019).

101. Tobacco use among people living with HIV: analysis of data from Demographic and Health Surveys from 28 low-income and middle-income countries / Mdege N.D., Shah S., Ayo-Yusuf O.A. et al // Lancet GlobHealth. 2017. - Vol.5 № 6. - P. 578-592.

102. Tobacco smoking increases immune activation and impairs T-cell function in HIV infected patients on antiretrovirals: A cross-sectional pilot study / Valiathan R., Miguez M.J., Patel B. // PLoS ONE. - 2014. - Vol.9,№ 5. - P. 1-10.

103. Toll-like receptor 3 activation selectively reverses HIV latency in microglial cells / Alvarez-Carbonell D, Garcia-Mesa Y, Milne S, et al // Retrovirology. - 2017. - Vol.14, № 4. - P. 1-25.

104. World Health Organization. WHO consolidated guidelines on tuberculosis: module 1: prevention: tuberculosis preventive treatment [Электронный ресурс] / Geneva: World Health Organization. - 2020. - 56 p. URL: https://www.who.int/publications-detail/who-consolidated-guidelines-on-tuberculosis-module-1 -prevention-tuberculosis-preventive-treatment (дата доступа 03.03.2019)

105. World Health Organization. Global Tuberculosis Report 2019 [Электронный ресурс] / Geneva: World Health Organization. - 2019. - 283 p. URL: https://www.who.int/tb/publications/global_report/en/ (дата обращения 11.12.2019)

106. World Health Organization. International Agency for Research on Cancer Methods for Evaluating Tobacco Control Policies / WHO. International Agency for Research on Cancer // 2008. - 459 p.

107. World Health Organization. The Union monograph on TB and tobacco control: joining efforts to control two related global epidemics [Электронный ресурс] / Geneva: World Health Organization. - 2007. URL: https: //www. who. int/tb/publications/tb-tobacco-monograph/en/ (дата обращения 02.03.2019)

108. World Health Organization. Latent TB Infection: Updated and consolidated guidelines for programmatic management [Электронный ресурс] / Geneva: World Health Organization. - 2018. URL: http://www.who.int/tb/publications/2018/latent-tuberculosis-infection/en/ (дата обращения 11.12.2019)

109. Xin Ji. Mannose Binding Lectin (MBL) and HIV / Xin Ji , Gewurz H., Spear G.T // Mol Immunol. - 2005. - Vol.42. № 2. - P. 145-152.

Приложение 1 Анкета для заполнения пациентом Пожалуйста, внимательно прочитайте вопросы.

Обдумайте ответ и после этого, выберите один из представленных ниже вариантов, который наиболее точно совпадает с Вашим мнением. Отметьте его знаком «Х»

1. Ваш пол: муж_ жен_

2. Ваш возраст:_

3. Ваше образование:

□ среднее образование

□ среднее специальное образование

□ незаконченное высшее образование

□ высшее образование

4. Род занятий:

□ учащийся, студент

□ работаю

□ временно не работаю

□ пенсионер

□ домохозяйка

□ инвалид по ТБ

□ инвалид по другому заболеванию

5. Ваша специальность/ профессия (указать)

6. Ваше семейное положение:

□ не замужем/ холост

□ замужем/ женат

□ разведена/разведен

□ вдова/вдовец

□ состою в гражданском браке

7. Вы проживаете: один _ c семьёй_

8. На Вашем иждивении находятся:

Никого_1 чел._2-З чел._Более 3 чел._

9. Вы проживаете:

□ в благоустроенной квартире

□ в отдельном доме

□ в общежитии

□ постоянного жилья не имею, живу, где придется

10. Укажите, пожалуйста, примерную жилую площадь, приходящуюся на одного человека в месте Вашего постоянного проживания_м2

11. Среднемесячный доход на одного члена семьи составляет:

□ менее 2000 рублей

□ от 2000 до 5000 рублей

□ от 5000 до 10000 рублей

□ более 10000 рублей

□ не имею постоянного дохода, заработки случайные

12. Вам когда-нибудь ставили диагноз «Туберкулез»?_

Если да, укажите, в каком году был установлен диагноз?_

В каком регионе Вы тогда проживали?

Вопросы структурированного интервью

1) Вредные привычки.

По данным Всемирной организации здравоохранения и научных источников, вредные привычки (такие как курение, алкоголь, наркотики) способствуют развитию туберкулеза. Ответьте, пожалуйста, на следующие вопросы о вредных привычках:

• Вы курите?_

Если да, то сколько сигарет (пачек в день)_

Как давно?_

Если Вы бросили курить, скажите, как долго Вы курили до этого?

• Сейчас я задам Вам несколько вопросов об употреблении алкоголя, на которые нужно ответить «да» или «нет». (Опросник CAGE/CAGE-AID)

о Возникало ли у Вас когда-либо ощущение, что Вы должны постараться

уменьшить количество употребляемого алкоголя/наркотиков? _

о Вызывали ли у Вас раздражение упреки окружающих по поводу Вашего

употребления алкоголя/наркотиков?_

о Испытывали ли Вы когда-либо чувство тоски или вины по поводу

употребления алкоголя/наркотиков?_

о Принимали ли Вы когда-либо алкоголь/наркотики сразу после пробуждения (только открыв глаза) для успокоения нервов, для преодоления похмелья или для того, чтобы приобрести способность что-либо делать?_

• Принимали ли Вы наркотики?_

Если да, скажите, пожалуйста, какие

именно_

Когда Вы принимали наркотики последний раз?_

2) Контакт с больным туберкулезом

• Скажите, пожалуйста, был ли у Вас когда-нибудь в жизни контакт с больным туберкулезом?

• Если человек побывал в тюрьме, повышается вероятность того, что он

заразится туберкулезом. Был ли у Вас в жизни такой опыт?_

Если да, назовите, пожалуйста, общий срок заключения_

3) Национальность

Считается, что у людей разных народностей туберкулез встречается с разной частотой из-за генетической предрасположенности. Скажите, пожалуйста, откуда родом Ваша семья?_

4) Назначались ли Вам когда-нибудь лекарства для профилактики туберкулеза (например, изониазид) Да__Нет_

Оценка доступа к профилактике туберкулеза среди людей, живущих с ВИЧ

Для участия в анкетировании допускаются респонденты, имеющие положительный ВИЧ-статус и проживающие в России.

Вопросы фильтры

Вы живете в России? Да - продолжаем опрос, нет - заканчиваем Вы живете с ВИЧ? Да - продолжаем опрос, Нет - заканчиваем

Социо-демографические характеристики

1. Город проживания

2. Ваш возраст_

3. Ваш пол?

• Мужчина

• Женщина Вопросы о ВИЧ

4. Какое минимальное количество CD4-клеток было у вас в течении жизни?

A) До 50 Б) 50-99

B)100-199 Г) 200-349 Д) 350-499 Е) Более 500 Ж) не знаю

5. В настоящее время вы принимаете антиретровирусную терапию? А) Да (переходим к вопросу 7) Б) Нет (переходим к вопросу 6)

6. Причины, по которым вы не принимаете антиретровирусную терапию?

A) Доктор считает, что еще нет показаний для назначения

Б) Я самостоятельно прекратил прием

B) Другое_

7. Хотя бы на одном визите к врачу в СПИД-центр вам задавали следующие вопросы (отметьте все возможные варианты ответа):

A) Наблюдается ли у вас кашель с мокротой в течение более 2 недель Б) Есть ли у Вас одышка, боль в груди, чувство усталости

B) Снизился ли ваш аппетит в последнее время

Г) Отмечаете ли вы у себя потерю веса, лихорадку, потливость в ночное время

Д) Ни одного из указанных вопросов не прозвучало

Вопросы о химиопрофилактике туберкулеза

8. Работает ли в вашем центре СПИД врач-фтизиатр?

А) да (переходим к вопросу 10) Б) нет (переходим к вопросу 9)

9. Кто вас консультирует по вопросам туберкулеза?

А) инфекционист Б) фтизиатр в противотуберкулезном диспансере В) Никто Г) Другое_

10. Предлагали ли вам когда-либо пройти курс химиопрофилактики туберкулеза (то есть принимать противотуберкуезные препараты для того чтобы предотвратить развитие туберкулеза)?

A) да, и я принимал препараты (переходим к вопросу 12) Б) да, но я отказался (переходим к вопросу 11)

B) нет, никогда не предлагали (переходим к вопросу 12)

11. Почему вы отказались от курса химиопрофилактики? (конец опроса)

A) я не верю, что это помогает

Б) я знаю людей, которые прошли этот курс, но все равно заболели туберкулезом

B) я считаю, что это вредит организму

Г) я и так плохо переношу антиретровирусную терапию, которую мне назначили для лечения ВИЧ-инфекции, и боюсь дополнительных побочных эффектов от химиопрофилактики туберкулеза Д) другое

12. Когда вы принимали препараты для химиопрофилактики туберкулеза?

A) Менее года назад Б) 1 -3 года назад

B) 3-5 лет назад Г) Другое

13. Что послужило основанием для назначения химиопрофилактики? (отметьте все возможные варианты ответа)

A) Контакт с больным ТБ

Б) Низкое количество клеток СД4

B) Результат пробы Манту/Диаскин-теста Г) Не знаю

Д) Другое

14. Объяснил ли вам лечащий врач-фтизиатр важность приема всех назначенных противотуберкулезных препаратов для химиопрофилактики без пропусков?

А) Да Б) Нет

15. Какие препараты вы принимаете/принимали для химиопрофилактики туберкулеза

А) Изониазид В) Изониазид+этамбутол Б) Изониазид+ Пиразинамид Г) Другое_

16. На какой период времени вам была назначена химиопрофилактика?_мес.

17. Какой период времени вы действительно принимали химиопрофилактику_

18. Сколько раз в неделю вы принимаете/принимали препараты для химиопрофилактики латентной туберкулезной инфекции?

А) Ежедневно В) 2 раза в неделю Б) Через день Г) Другое_

19. Где Вы получаете/получали противотуберкулезные препараты для химиопрофилактики?

A) СПИД-Центр

Б) противотуберкулезный диспансер

B) другое

20. На какой период времени вам выдавали таблетки для самостоятельного приема?

A) выдавали/выдают на 5-10 дней Г) мне не выдавали препараты на руки, Б) выдавали/выдают более чем на 10 я принимал их под контролем

дней медицинского работника

B) выдали сразу на весь курс

21. Вы принимаете таблетки так, как назначил лечащий врач? А) Да

Б) Нет

22. У Вас были перерывы в приеме препаратов (пропуск более недели)? А) Да (переходим к вопросу 22)

Б) Нет (переходим к вопросу 24)

23. Какое приблизительное количество дней в курсе химиопрофилактикивы пропустили?_дней

24. Если перерывы в приеме химиопрофилактики были, то укажите все возможные причины:

A) По медицинским показаниям была временная отмена приема препаратов Б) У меня были побочные эффекты, и я самостоятельно отказался от приема препаратов

B) Надоело пить таблетки, решил отдохнуть

Г) Не мог прийти за препаратами из-за занятости на работе/других причин Д) Я уехал из города, в котором получал препараты Е) Другое

25. Как для вас предпочтительнее было бы принимать препараты для профилактики латентной туберкулезной инфекции?

А) принимать 1 таблетку в день на протяжении 6 месяцев Б) принимать 4 таблетки в день на протяжении 3 мес

Вопросы о мотивации пациентов

26. Почему вы принимали химиопрофилактику туберкулеза?

A) я понимаю что это поможет мне избежать развития туберкулеза Б) сначала я не верил(а) в это лечение, но доктор меня убедил

B) меня убедил равный консультант в СПИД-центре Г) другое

27. Что помогло вам пройти курс химиопрофилактики до конца? (отметьте все подходящие варианты ответов)

A) поддержка доктора Б) поддержка близких

B) уверенность в том, что препараты помогут мне избежать туберкулеза Г) информация, полученная в СПИД-центре

Д) информация, полученная в сети Интернет Д) использование таблетницы, дневника лечения Е) другое_